RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imipenem/Cilastatin Venus Pharma 500 mg/500 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab imipeneemmonohüdraati, mis vastab 500 mg veevabale imipeneemile ja tsilastatiinnaatriumi, mis vastab 500 mg tsilastatiinile.

INN: Imipenemum, cilastatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 37,6 mg naatriumi (toimeaines tsilastatiinnaatrium ja naatriumvesinikkarbonaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber. Valge kuni helekollane pulber. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahus värvitu kuni kahvatukollane, milles ei ole nähtavaid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imipeneem/tsilastatiin on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja 1-aastastel ning vanematel lastel (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
• raske pneumoonia, sh haiglatekkene pneumoonia ja ventilaatorpneumoonia;
• sünnitusaegsed ja –järgsed infektsioonid;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;
• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Imipeneem/tsilastatiini võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse esinevat baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Imipenem/Cilastatin Venus Pharma 500 mg/500 mg soovitatavad annused põhinevad manustatava imipeneemi/tsilastatiini kogustel.

Imipeneem/tsilastatiini ööpäevase annuse juures peab arvestama infektsiooni tüübiga ja seda tuleb

manustada võrdselt jagatud annustes, arvestades patogeeni(de) tundlikkust ning patsiendi neerufunktsiooni (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Täiskasvanud ja noorukid Normaalse neerufunktsiooniga patsiendile (kreatiniini kliirens ≥ 90 ml/min) on soovitatav annustamisskeem järgmine: 500 mg/500 mg iga 6 tunni järel VÕI 1000 mg/1000 mg iga 8 tunni järel VÕI iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajana kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa) ning väga raskeid infektsioone (nt palavikuga ja neutropeeniaga patsiendid), tuleb ravida annusega 1000 mg/1000 mg, mida manustatakse iga 6 tunni järel.

Annust peab vähendama, kui kreatiniini kliirens on < 90 ml/min (vt tabel 1).

Maksimaalne ööpäevane koguannus ei tohi ületada 4000 mg/4000 mg.

Neerukahjustus Vähendatud annuse määramiseks neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel

1. Valida ööpäevane koguannus (st 2000/2000, 3000/3000 või 4000/4000 mg), mida tavaliselt kasutatakse normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

2. Valida tabelist 1 sobiv vähendatud annustega raviskeem vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile. Infusiooni kestuse kohta vt lõik „Manustamisviis“.

Tabel 1 Kreatiniini kliirens Kui ÖÖPÄEVANE Kui ÖÖPÄEVANE Kui ÖÖPÄEVANE (ml/min) KOGUANNUS on KOGUANNUS on KOGUANNUS on ≥ 90 500 1000 1000 (normaalne) iga 6 h järel iga 8 h järel iga 6 h järel neerukahjustusega patsientidel vähendatud annus (mg)

< 90 ... ≥ 60 400 500 750 < 60 ... ≥ 30 300 500 500 < 30 ... ≥ 15 200 500 500

Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min Neile patsientidele tohib Imipenem/Cilastatin Venus Pharmat manustada ainult siis, kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi tegemist.

Hemodialüüsi saavad patsiendid Ravides patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min ja kes saavad hemodialüüsi, tuleb lähtuda annustamissoovitustest, mis kehtivad patsientidele kreatiniini kliirensiga 15...29 ml/min (vt tabel 1).

Hemodialüüsiga eemaldatakse vereringest nii imipeneem kui ka tsilastatiin. Imipenem/Cilastatin Venus Pharmat tuleb patsiendile manustada pärast hemodialüüsi ja 12-tunniste intervallidega, alustades pärast hemodialüüsi seansi lõppu. Hemodialüüsi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti kesknärvisüsteemi (KNS) põhihaiguse korral. Hemodialüüsi saavatele patsientidele on Imipenem/Cilastatin Venus Pharma manustamine soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku krambihoogude riski (vt lõik 4.4).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et soovitada ravimi Imipenem/Cilastatin Venus Pharma kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni häirete korral ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses ≥ 1 aastat Lastele vanuses ≥ 1 aastat on soovitatav annus 15/15 või 25/25 mg/kg manustatuna iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajana kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa) ja väga raskeid infektsioone (nt palavikuga ja neutropeeniaga patsiendid), tuleb ravida annusega 25/25 mg, mida manustatakse iga 6 tunni järel.

Lapsed vanuses < 1 aastat Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada annustamist alla 1 aasta vanustele lastele.

Neerukahjustusega lapsed Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada annustamist neerukahjustusega lastele (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl). Vt lõik 4.4.

Manustamisviis Enne manustamist tuleb Imipenem/Cilastatin Venus Pharma muuta manustamiskõlblikuks ja edasi lahjendada (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Iga ≤ 500 mg/500 mg annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 20...30 minuti jooksul. Iga > 500 mg/500 mg annus tuleb manustada infusioonina 40...60 minuti jooksul. Patsientidel, kellel tekib infusiooni ajal iiveldus, võib infusiooni kiirust vähendada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus mis tahes muu karbapeneemantibiootikumi suhtes.
• Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes muud tüüpi beeta-laktaamantibiootikumi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Imipeneem/tsilastatiini valimisel konkreetse patsiendi ravimiseks peab kaaluma karbapeneemantibiootikumide kasutamise sobivust, võttes arvesse infektsiooni raskust, resistentsuse esinemist teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja ohtu, et tegemist on karbapeneemi suhtes resistentsete bakteritega. Ülitundlikkus Patsientidel, kes on saanud ravi beetalaktaamantibiootikumidega, on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (anafülaktilised reaktsioonid). Nende reaktsioonide tekke tõenäosus on suurem isikutel, kes on tundlikud mitmete allergeenide suhtes. Enne imipeneem/tsilastatiiniga ravi alustamist tuleb patsienti põhjalikult küsitleda varem esinenud ülitundlikkusreaktsioonide suhtes karbapeneemide, penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste beetalaktaamantibiootikumide ja teiste allergeenide suhtes (vt lõik 4.3). Allergilise reaktsiooni ilmnemisel imipeneem/tsilastatiini suhtes tuleb ravi kohe lõpetada. Tõsised anafülaktilised reaktsioonid nõuavad kohe vältimatut abi.

Maksafunktsioon Ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga tuleb tähelepanelikult jälgida maksafunktsiooni, sest esineb

maksatoksilisuse risk (nt transaminaaside aktiivsuse tõus, maksapuudulikkus ja fulminantne hepatiit).

Kasutamine maksahaigusega patsientidel: olemasolevate maksahaigustega patsientidel tuleb imipeneem/tsilastatiiniga ravimise ajal jälgida maksatalitlust. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Hematoloogia Imipeneem/tsilastatiiniga ravi ajal võib otsene või kaudne Coombsi test muutuda positiivseks.

Antibakteriaalne spekter Eeskätt eluohtlike seisundite puhul tuleb võtta arvesse imipeneem/tsilastatiini antibakteriaalset spektrit, enne kui kiirustada mis tahes empiirilise raviga. Veelgi enam, tuleb rakendada ettevaatust, sest näiteks bakteriaalseid naha ja pehmete kudede infektsioone põhjustavate spetsiifiliste patogeenide puhul esineb vähenenud tundlikkust imipeneem/tsilastatiini suhtes. Imipeneem/tsilastatiin ei sobi seda tüüpi infektsioonide raviks, välja arvatud juhul, kui patogeen on juba dokumenteeritud ja on teada, et see on tundlik, või kui on väga kindel oletus, et kõige tõenäolisem(ad) patogeen(id) alluvad ravile. Näidustatud võib olla samaaegne ravi sobiva MRSA (metitsilliinresistentne stafülokokk) vastase ainega, kui kahtlustatakse või on kinnitatud MRSA infektsiooni osalus heakskiidetud näidustuse puhul. Arvatavate või kinnitatud Pseudomonas aeruginosa infektsioonide puhul võib olla näidustatud aminoglükosiidide samaaegne kasutamine (vt lõik 4.1).

Koostoime valproehappega Imipeneem/tsilastatiini ei soovitata kasutada koos valproehappe/naatriumvalproaadiga (vt lõik 4.5).

Clostridium difficile Imipeneem/tsilastatiiniga ja peaaegu kõigi teiste antibakteriaalsete ainete kasutamisel on teatatud antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mis võib raskuse poolest ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Selle diagnoosiga tuleb kindlasti arvestada patsientide puhul, kellel tekib kõhulahtisus ravi ajal või pärast ravi imipeneem/tsilastatiiniga (vt lõik 4.8). Kaaluda tuleb ravi lõpetamist imipeneem/tsilastatiiniga ja Clostridium difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi anda.

Meningiit Imipeneem/tsilastatiini ei soovitata kasutada meningiidi raviks.

Neerukahjustus Imipeneem/tsilastatiin kumuleerub vähenenud neerufunktsiooniga patsientide organismis. Kui annust ei ole kohandatud neerufunktsiooni järgi, võivad tekkida KNS kõrvaltoimed, vt lõigud 4.2 ja 4.4 ning „Kesknärvisüsteem“ selles lõigus. Kesknärvisüsteem Teatatud on KNS kõrvaltoimetest, nagu müokloonus, segasusseisundid või krambihood, eeskätt juhtudel, kui on ületatud neerufunktsioonil ja kehakaalul põhinevat soovitatavat annust. Neist kõrvaltoimetest on teatatud kõige sagedamini patsientidel, kellel juba on KNS häireid (nt ajukahjustus või anamneesis krambihood) ja/või neerufunktsiooni kahjustus, kui võib esineda manustatud koguste kumuleerumine. Seega on eriti nende patsientide puhul vajalik rangelt kinni pidada soovitatavast annustamisskeemist (vt lõik 4.2). Teadaoleva krambihoogudega patsientidel tuleb jätkata antikonvulsantravi.

Neuroloogilisi sümptomeid ja krampe tuleb eriti hoolikalt silmas pidada lastel, kellel teatakse olevat krambihoogude riskitegured või keda samal ajal ravitakse krambiläve alandavate ravimitega.

Fokaalse treemori, müokloonuse või krambihoogude tekkimisel tuleb hinnata patsiendi neuroloogilist seisundit ja alustada krambivastast ravi, kui seda ei ole juba varem tehtud. KNS sümptomite püsimisel tuleb imipeneem/tsilastatiini annust vähendada või ravi lõpetada.

Patsientidele kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min tohib imipeneem/tsilastatiini manustada ainult siis, kui

48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi. Hemodialüüsi saavatele patsientidele on imipeneem/tsilastatiin soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku krambiohu (vt lõik 4.2).

Lapsed Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada imipeneem/tsilastatiini kasutamist alla 1-aastastel või neerufunktsiooni kahjustusega (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl) lastel. Vt ka eespool lõik „Kesknärvisüsteem“.

Ravim sisaldab 37,6 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,88%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Imipeneem/tsilastatiini ja gantsükloviiri saanud patsientidel on kirjeldatud generaliseerunud krambihooge. Neid ravimpreparaate tohib samal ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles riskid.

Valproehappe manustamisel koos karbapeneemidega on kirjeldatud valproehappe kontsentratsioonide vähenemist, mis võib langeda allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe sisalduse vähenemine võib põhjustada krambihoogude ebapiisava kontrolli. Seetõttu ei soovitata imipeneemi ja valproehapet/naatriumvalproaati samal ajal kasutada ning tuleb kaaluda teisi antibakteriaalseid või krambivastaseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Varfariini kasutamine koos antibiootikumidega võib selle hüübimisvastast toimet tugevdada.

On arvukalt teateid suukaudselt manustatud antikoagulantide, sealhulgas varfariini hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes samal ajal saavad antibakteriaalseid ravimeid. Oht sõltub ravitavast infektsioonist, patsiendi vanusest ja üldseisundist, mistõttu on keeruline hinnata antibiootikumi osatähtsust rahvusvahelise standardsuhte (international normalised ratio, INR) suurenemisel. Antibiootikumi ja suukaudse antikoagulandi koosmanustamisel ajal ja kohe pärast seda on soovitatav määrata INR.

Imipeneem/tsilastatiini ja probenetsiidi samaaegne manustamine tõi kaasa imipeneemi plasmakontsentratsioonide ja plasma poolväärtusaja minimaalse suurenemise. Imipeneem/tsilastatiini manustamisel koos probenetsiidiga vähenes aktiivse (mittemetaboliseeritud) imipeneemi eritumine uriiniga ligikaudu 60%-ni annusest. Imipeneem/tsilastatiini ja probenetsiidi koosmanustamine kahekordistas tsilastatiini plasmakontsentratsioone ja poolväärtusaega, kuid ei mõjutanud tsilastatiini eritumist uriiniga. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Imipeneem/tsilastatiini mõju kohta rasedatele puuduvad piisavad kontrollitud uuringud.

Loomkatsed tiinete ahvidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imipeneem/tsilastatiini tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine Imipeneem ja tsilastatiin erituvad rinnapiima väikestes kogustes. Suukaudse manustamise järel

imendub kumbagi komponenti vähesel määral. Rinnapiima saava imiku kokkupuude oluliste kogustega on seetõttu ebatõenäoline. Kui imipeneem/tsilastatiini kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb võimalikke riske lapsele võrrelda rinnapiimast saadava kasuga.

Fertiilsus Puuduvad piisavad andmed imipeneem/tsilastatiini ravi võimaliku mõju kohta meeste või naiste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Siiski on ravimil mõned kõrvaltoimed (nt hallutsinatsioonid, pearinglus, unisus ja peapööritus), mis võivad kahjustada mõne patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, milles imipeneem/tsilastatiini manustati intravenoosselt 1723 patsiendile, kirjeldati kõige sagedamini järgmisi ravist tuleneda võivaid süsteemseid kõrvaltoimeid: iiveldus (2,0%), kõhulahtisus (1,8%), oksendamine (1,5%), nahalööve (0,9%), palavik (0,5%), hüpotensioon (0,4%), krambihood (0,4%) (vt lõik 4.4), pearinglus (0,3%), kihelus (0,3%), urtikaaria (0,2%), unisus (0,2%). Samamoodi olid kõige sagedasemateks lokaalseteks kõrvaltoimeteks flebiit/tromboflebiit (3,1%), süstekoha valu (0,7%), süstekoha erüteem (0,4%) ja veenide kõvastumine (0,2%). Sageli kirjeldatakse ka seerumi transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist.

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse kogemuse käigus on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus K õrvaltoime Infektsioonid ja Harv Pseudomembranoosne koliit, kandidiaas infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Sage Eosinofiilia häired Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktilised reaktsioonid Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Psüühilised häired, sh hallutsinatsioonid ja Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Krambihood, müokloonus, pearinglus, unisus

Kõrva ja labürindi Harv Kuulmislangus kahjustused Südame häired Väga harv Tsüanoos, tahhükardia, palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage Tromboflebiit

Organsüsteemi klass Esinemissagedus K õrvaltoime Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Düspnoe, hüperventilatsioon, neeluvalu mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Harv Maksapuudulikkus, hepatiit

Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve (nt eksantematoosne) kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga harv Polüartralgia, lülisamba rinnaosa valu kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv Äge neerupuudulikkus, oliguuria/anuuria, polüuuria, Reproduktiivse süsteemi ja Väga harv Häbeme sügelus rinnanäärme häired Üldised häired ja Aeg-ajalt Palavik, süstekoha paikne valu ja tihkestumine, manustamiskoha süstekoha punetus reaktsioonid Uuringud Sage Seerumi transaminaaside ja alkaalse fosfataasi

Lapsed (≥ 3 kuud) Uuringutes, kus osales 178 last vanuses ≥ 3 kuud, kirjeldati samasuguseid kõrvaltoimeid kui täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise võimalikud sümptomid vastavad kõrvaltoimete profiilile; esineda võivad krambihood, segasus, treemor, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon ja bradükardia. Imipeneem/tsilastatiini üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline teave. Imipeneem-tsilastatiinnaatrium on hemodialüüsitav. Samas ei ole teada, kui palju sellest protseduurist üleannustamise korral kasu on.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC-kood: J01DH51.

Toimemehhanism Imipenem/Cilastatin Venus Pharma sisaldab kahte toimeainet: imipeneemmonohüdraat ja tsilastatiinnaatrium, mille massivahekord on 1 : 1.

Imipeneem, teise nimega N-formimidoüül-tienamütsiin, on tienamütsiini poolsünteetiline derivaat, mille lähteühendit toodavad niitjad bakterid Streptomyces cattleya.

Imipeneem toimib bakteritsiidselt, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBP) ning pärssides niiviisi grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite rakuseinte sünteesi.

Tsilastatiinnaatrium on konkureeriv pöörduva toimega ja spetsiifiline dehüdropeptidaas-I inhibiitor, mis on imipeneemi metaboliseeriv ja inaktiveeriv renaalne ensüüm. Tsilastatiinil puudub sisemine antibakteriaalne aktiivsus ning see ei mõjuta imipeneemi antibakteriaalset aktiivsust.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) suhe Nagu teiste beetalaktaamantibiootikumide puhul, on ka siin näidatud, et kõige paremini korreleerub efektiivsusega aeg, mil imipeneemi kontsentratsioon ületab MIK-väärtuse (T > MIK).

Resistentsuse mehhanism Resistentsus imipeneemi suhtes võib olla tingitud järgmistest põhjustest.

• Gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud läbitavus (tingituna poriinide vähenenud tootmisest).
• Väljavoolupump võib imipeneemi rakust aktiivselt eemaldada.
• PBP-de vähenenud afiinsus imipeneemi suhtes.
• Imipeneem on stabiilne enamiku beetalaktaamide hüdrolüüsi suhtes, siia alla kuuluvad nii grampositiivsete ja -negatiivsete bakterite penitsillinaasid, tsefalosporinaasid, v.a suhteliselt vähelevinud karbapeneemi hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Liigid, mis on resistentsed teiste karbapeneemide suhtes, on üldiselt resistensed ka imipeneemi suhtes. Kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide rühmade esindajaid sisaldavate ravimite ja imipeneemi vahel ei ole ristresistentsust.

Murdepunktid Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) MIK farmakoloogilised murdepunktid, mille alusel eristada imipeneemi suhtes tundlikke (T) patogeene resistentsetest (R) patogeenidest (variant 1.1 27.04.2010):

• Enterobacteriaceae1: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
• Pseudomonas spp.2: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
• Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

• Staphylococcus spp.3: tuletatud tundlikkusest tsefoksitiinile
• Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

• Streptococcus A, B, C, G: beetahemolüütiliste streptococcus’e rühmade A, B, C ja G tundlikkus beetalaktaamide suhtes on tuletatud tundlikkusest penitsilliini suhtes.
• Streptococcus pneumoniae4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Teised streptokokid4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Haemophilus influenzae4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Moraxalla catarrhalis4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Neisseria gonorrhoeae: ei ole piisavalt tõendeid, et Neisseria gonorrhoeae oleks sobiv patogeen, mida imipeneemiga ravida.
• Grampositiivsed anaeroobid: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
• Gramnegatiivsed anaeroobid: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
• Liikidega mitteseotud murdepunktid5: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

1 Proteus’e ja Morganella liike loetakse imipeneemile ebasobivateks sihtmärkideks. 2 Pseudomonas’e murdepunktid on seotud sagedase raviga suurte annustega (1 g iga 6 tunni järel). 3 Stafülokokkide tundlikkus karbapeneemide suhtes on tuletatud tundlikkusest tsefoksitiini suhtes. 4 Ülalpool tundlikkuse murdepunktist olevate MIK-väärtusega tüved on kas väga haruldased või ei ole neid veel kirjeldatud Kõikide selliste isolaatide kindlakstegemist ja antibakteriaalse tundlikkuse teste peab kordama ning kui tulemus leiab kinnitust, tuleb isolaat saata referentlaborisse. Isolaate tuleb kirjeldada resistentsetena seni, kuni puuduvad tõendid kliinilisest ravivastusest, mis on leidnud kinnitust isolaatidel, mille MIK-väärtus on üle praeguse resistentsuse murdepunkti. 5 Liikidega mitteseotud murdepunktid on määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja need on sõltumatud konkreetsete liikide MIK-väärtustest Neid kasutatakse ainult liigispetsiifiliste murdepunktide ülevaates ja allmärkustes mainimata liikide puhul. Tundlikkus Omandatud resistentsuse levik konkreetsete liikide puhul võib ajaliselt ja geograafiliselt erineda ning seetõttu on eriti raskete infektsioonide ravimisel soovitatav lähtuda kohalikust teabest. Kui resistentsuse kohalik profiil muudab vähemalt mõnede infektsioonitüüpide korral ravimi kasulikkuse küsitavaks, tuleb küsida nõu ekspertidelt.

Tavaliselt tundlikud liigid

Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik)* Staphylococcus koagulaas-negatiivne (metitsilliintundlik) Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans rühm Gramnegatiivsed aeroobid:

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens

Grampositiivsed anaeroobid: Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.** Gramnegatiivsed anaeroobid: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis rühm

Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Liigid, mille puhul võib omandatud resistentsus olla probleemiks

Gramnegatiivsed aeroobid: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Olemuslikult resistentsed liigid

Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecium Gramnegatiivsed aeroobid: Mõned Burkholderia cepacia tüved (varem Pseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (varem Xanthomonas maltophilia, varem Pseudomonas maltophilia) Muud: Chlamydia spp. Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum * Kõik metitsilliinresistentsed stafülokokid on resistentsed ka imipeneem/tsilastatiini suhtes. ** Kasutatud on EUCAST-i liikidega mitteseotud murdepunkti.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imipeneem

Imendumine Imipeneem/tsilastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele 20 minuti jooksul intravenoosse infusioonina tõusid imipeneemi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 12-lt 20 mikrogrammini/ml 250 mg/250 mg annuse puhul; 21-lt 58 mikrogrammini/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 41-lt 83 mikrogrammini/ml 1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas vastavalt 17, 39 ja 66 mikrogrammi/ml. Nende annuste juures langeb imipeneemi sisaldus plasmas nelja kuni kuue tunni jooksul ≤ 1 mikrogrammini/ml.

Jaotamine Imipeneem seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 20% ulatuses.

Biotranformatsioon Eraldi manustamisel metaboliseeritakse imipeneem neerudes dehüdropeptidaas-I poolt. Mitmetes uuringutes eritus uriiniga keskmiselt 15...20%, ulatudes eri indiviididel 5-st kuni 40%-ni. Tsilastatiin on ensüüm dehüdropeptidaas-I spetsiifiline inhibiitor, mis pärsib tõhusalt imipeneemi metabolismi. Koos imipeneemiga manustamisel võimaldab see saavutada imipeneemi terapeutilised antibakteriaalsed kontsentratsioonid nii uriinis kui vereplasmas.

Eritumine Imipeneemi poolväärtusaeg plasmas oli üks tund. Ligikaudu 70% manustatud antibiootikumist väljus kümne tunni jooksul algsel kujul uriiniga ja imipeneemi hilisemat uriiniga eritumist ei tuvastatud. Pärast imipeneem/tsilastatiini 500 mg/500 mg annuse manustamist ületas imipeneemi uriinikontsentratsioon 10 mikrogrammi/ml kuni kaheksa tunni jooksul. Ülejäänud osa manustatud annusest eritus uriiniga antibakteriaalse toimeta metaboliitidena ja roojaga imipeneemi sisuliselt ei väljutatud.

Imipeneem/tsilastatiini raviskeemides, milles manustamiste vahelised ajavahemikud algasid juba kuuest tunnist, ei täheldatud normaalse neerufunktsiooniga patsientidel imipeneemi kuhjumist plasmas ega uriinis.

Tsilastatiin

Imendumine Imipeneem/tsilastatiini manustamisel intravenoosse infusioonina 20 minuti jooksul olid tsilastatiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 21...26 mikrogrammi/ml 250 mg/250 mg annuse puhul; 21...55 mikrogrammi/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 56...88 mikrogrammi/ml 1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid tsilastatiini keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas vastavalt 22, 42 ja 72 mikrogrammi/ml.

Jaotamine Tsilastatiin seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 40% ulatuses.

Biotransformatsioon ja eritumine Tsilastatiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu üks tund. 10 tunni jooksul pärast imipeneem/tsilastatiini manustamist eritub ligikaudu 70...80% tsilastatiini annusest muutumatul kujul uriiniga. Rohkem tsilastatiini uriinist hiljem ei leitud. Ligikaudu 10% leiti N-atsetüül-metaboliidina, millel on tsilastatiiniga võrreldav dehüdropeptidaasi inhibeeriv toime. Neerus oleva dehüdropeptidaas- I toime normaliseerus varsti pärast tsilastatiini kõrvaldamist vereringest.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerupuudulikkus Pärast imipeneem/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosset manustamist kerge (kreatiniini kliirens (CrCl) 50...80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (CrCL 30...< 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (CrCL < 30 ml/min /1,73 m2) neerukahjustusega patsientidele suurenes imipeneemi kõveraalune pindala (area under the curve, AUC) vastavalt 1,1 korda, 1,9 korda ja 2,7 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega (CrCL > 80 ml/min/1,73 m2). Tsilastatiini AUC-d suurenesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 1,6 korda, 2,0 korda ja 6,2 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. 24 tundi pärast hemodialüüsi tegemist imipeneem/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosset manustamist olid imipeneemi ja tsilastatiini AUC-d vastavalt 3,7 ning 16,4 korda suuremad, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Pärast imipeneem/tsilastatiini intravenoosset manustamist vähenevad imipeneemi ja tsilastatiini uriiniga väljutamine, neerukliirens ning plasmakliirens koos neerutalitluse halvenemisega. Neerukahjustusega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2). Maksapuudulikkus Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole imipeneemi farmakokineetikat välja selgitatud. Kuna imipeneem metaboliseerub maksas vaid vähesel määral, ei tohiks maksafunktsiooni häired mõjutada ravimi farmakokineetikat. Seetõttu ei soovitata maksakahjustusega patsientidel annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (vanuses 3 kuud kuni 14 aastat) olid imipeneemi keskmine kliirens (CL) ja jaotusruumala (Vdss) ligikaudu 45% kõrgemad kui täiskasvanutel. Lastel oli pärast 15 mg/15 mg

imipeneem/tsilastatiini manustamist kehakaalu kilogrammi kohta imipeneemi AUC ligikaudu 30% suurem kui täiskasvanutel, kes said 500 mg/500 mg annuse. Kui lastele manustati suurem annus imipeneem/tsilastatiini, 25 mg/25 mg/kg, oli laste ekspositsioon 9% kõrgem kui 1000 mg/1000 mg annuse saanud täiskasvanutel.

Eakad 20 minuti jooksul intravenoosselt manustatud imipeneem/tsilastatiini 500 mg/500 mg üksikannuse farmakokineetika oli eakatel tervetel uuritavatel (vanuses 65...75 aastat ja oma vanuse kohta normaalse neerufunktsiooniga) kooskõlas kerge, annuse kohandamist mittenõudva neerukahjustusega patsientide puhul oodatavaga. Imipeneemi ja tsilastatiini keskmised poolväärtusajad plasmas olid vastavalt 91 ± 7,0 minutit ja 69 ± 15 minutit. Korduval annustamisel puudub mõju nii imipeneemi kui ka tsilastatiini farmakokineetikale ja imipeneem/tsilastatiini kuhjumist ei täheldatud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliiniliste uuringute andmed ei näita erilist ohtu inimesele.

Loomkatsed näitasid, et omaette manustamisel piirdub imipeneemi toksiline mõju neerudega. Tsilastatiini ja imipeneemi koosmanustamine vahekorras 1 : 1 hoidis ära imipeneemi nefrotoksilised mõjud küülikutel ja ahvidel. Olemasolevad andmed näitavad, et tsilastatiin hoiab nefrotoksilisuse ära, takistades imipeneemi sisenemist tubulaarrakkudesse.

Tiinetel Jaava makaakidel läbi viidud teratoloogia uuringutes põhjustasid imipeneem/tsilastatiinnaatriumi annused 40 mg/40 mg/kg ööpäevas (intravenoosse boolusena) emaslooma toksilisust, mis avaldus oksendamise, söögiisu puuduse, kehakaalu languse, kõhulahtisuse, tiinuse katkemise ja mõnedel juhtudel surmana. Kui tiinetele Jaava makaakidele manustati imipeneem/tsilastatiinnaatriumi (ligikaudu 100 mg/100 mg/kg ööpäevas ehk ligikaudu 3 korda rohkem inimesele soovitatavast ööpäevasest intravenoossest annusest) intravenoosse infusioonina kiirusel, mis jäljendas kliinilist kasutust inimestel, esines emasloomadel minimaalset talumatust (aeg-ajalt oksendamist) ning puudusid emasloomade surmajuhtumid ja tõendid teratogeensusest, kuid võrreldes kontrollrühmadega sagenes embrüote hävimine (vt lõik 4.6).

Imipeneem/tsilastatiini võimaliku kartsinogeense mõju hindamiseks ei ole loomadel tehtud pikaajalisi uuringuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat

6.2 Sobimatus

See ravim on keemiliselt kokkusobimatu laktaadiga ja seda ei tohi ette valmistada laktaati sisaldavate lahjenditega. Küll aga võib seda manustada tilgutisüsteemi, mida on kasutatud laktaadi lahuse infusiooni jaoks.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ± 2 °C

(toatemperatuur) ja kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C (külmikus) pärast manustamiskõlblikuks muutmist süstimiseks 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi lahusega.

Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblik lahus: mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml 1. tüübi klaasist viaalid, mis on suletud halli butüülkummist korgiga, mille diameeter on 20 mm ja mida katab eemaldatav alumiiniumist kate.

Ravim tarnitakse 1, 5 või 10 viaaliga pakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Manustamiskõlblikuks muutmine Iga viaali sisu tuleb lisada 100 ml sobivale infusioonilahusele (vt lõigud 6.2 ja 6.3): 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriid. Erakorralistes oludes, kus kliinilistel põhjustel 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi kasutada ei saa, võib kasutada 50 mg/ml (5%) glükoosi.

Soovitatav on lisada viaali ligikaudu 10 ml sobivat infusioonilahust. Loksutada korralikult ja viia saadud suspensioon üle infusioonilahuse mahutisse. TÄHELEPANU: SEGU EI OLE MÕELDUD OTSESEKS KASUTAMISEKS INFUSIOONINA.

Korrata protseduuri veel 10 ml infusioonilahusega, et tagada viaali sisu täielik üleviimine infusioonilahusesse. Saadud lahust tuleb loksutada kuni selginemiseni.

Ülalnimetatud protseduuride läbiviimise järgselt on nii imipeneemi kui tsilastatiini kontsentratsioon ligikaudu 5 mg/ml.

Värvuse erinevus värvitust kollaseni ei mõjuta ravimi toimet.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Venus Pharma GmbH Am Bahnhof 1-3, 59368, Werne Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1039421

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026