Näidustus: Imlygic on näidustatud mitteresetseeritava, regionaalsete või kaugsiiretega melanoomi (staadiumid IIIB, IIIC ja IVM1a) raviks täiskasvanutel, kui haigus ei ole levinud luudesse, ajju, kopsu ja teistesse vistseraalsetesse paikmetesse (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Imlygic 106 lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml, süstelahus Imlygic 108 lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml, süstelahus

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
• Arst annab teile patsiendikaardi. Lugege see hoolikalt läbi ja järgige sellel olevaid juhiseid.
• Näidake patsiendikaarti alati arstile või meditsiiniõele, kui olete nende vastuvõtul või ravivisiidil.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Imlygic ja milleks seda kasutatakse

Imlygic’uga ravitakse täiskasvanuid, kellel on melanoomiks nimetatav nahakasvaja, mis on levinud nahas või lümfisõlmedesse, kui kirurgiline ravi ei ole võimalik.

Imlygic’u toimeaine on talimogeenlaherparepvek. See on 1. tüüpi lihtherpesviiruse (HSV-1), mida tavakeeles nimetatakse külmavilliviiruseks, nõrgestatud vorm. Imlygic’u saamiseks viirusest HSV-1 on viirust muudetud nii, et see paljuneb tõhusamalt kasvajates kui normaalsetes rakkudes. See toob kaasa nakatunud kasvajarakkude hävingu. See ravim aitab teie immuunsüsteemil kasvajarakke ära tunda ja hävitada kogu teie kehas.

2. Mida on vaja teada enne Imlygic’u kasutamist

Imlygic’ut ei tohi kasutada:

• kui olete talimogeenlaherparepveki või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teie arst on teile öelnud, et teil on oluliselt nõrgenenud immuunsüsteem.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Eluohtlik herpesinfektsioon

Võib tekkida eluohtlik herpesinfektsioon, mis võib levida ka süstekohast kaugemale mis tahes kehaosale (dissemineerunud herpesinfektsioon). Kui teil tekib uusi sümptomeid või sümptomid süvenevad, rääkige sellest kohe oma arstile. Rääkige oma arstile, kui teil on või on kunagi olnud nõrgenenud immuunsüsteem, kui teil on HIV/AIDS, vere või luuüdi kasvaja või kui te võtate steroide

või muid ravimeid, mis pärsivad immuunsüsteemi, kuna teil võib seetõttu olla eluohtliku herpesinfektsiooni tekkerisk suurem.

Imlygic’u tahtmatu levik iseendal ja teistele

Imlygic võib levida teie keha muudele osadele või teistele inimestele otsekontakti kaudu teie kehavedelike või süstekohaga.

Selleks, et vältida Imlygic’u levikut oma keha muudesse piirkondadesse või oma lähikondsetele (lähikondsed on leibkonnaliikmed, hooldajad, seksuaalpartnerid või inimesed, kellega magate ühes voodis), tuleb teha järgmist:

• ravi ajal selle ravimiga ja kuni 30 päeva pärast viimast annust tuleb vältida otsest kontakti oma süstekoha või kehavedelikega (nt vere ja uriiniga) ja otsest kontakti teiste inimestega (nt kasutage vahekorras latekskondoomi, vältige suudlemist, kui ühel teist kahest on suus villid);
• ärge puudutage ega sügage oma süstekohti;
• hoidke süstekohti kogu aeg kaetuna õhu- ja veekindla sidemega; katke süstekohad sidemega nii, nagu meditsiinipersonal on teid juhendanud; kui side lõdveneb või tuleb ära, asendage see viivitamatult puhta sidemega;
• pange kõik kasutatud sidemed ja puhastusvahendid suletud kilekotti ning visake kott ära koos olmeprügiga.

Te peate oma lähikondsetele ütlema, et nad:

• väldiksid otsest kontakti teie kehavedelike või süstekohaga;
• kannaksid teie sidemete vahetamise ajal kindaid.

Kui teie lähikondsed on Imlygic’uga tahtmatult kokku puutunud, peavad nad puhastama oma keha saastunud piirkonnad vee ja seebiga ja/või desinfitseeriva lahusega. Herpesinfektsiooni nähtude ja sümptomite tekkimise korral peate paluma neid võtma ühendust arstiga. Herpeetiliste kahjustuste (villid või haavandid) kahtlusel on patsientidel või lähikondsetel võimalik lasta teha müügiloa hoidjal järeltest infektsiooni edasiseks iseloomustamiseks. Arutage seda oma tervishoiutöötajaga.

Lähikondsed, kes on rasedad või kellel on nõrgenenud immuunsüsteem, ning vastsündinud

Tehke kõik selleks, et lähikondsed, kes on rasedad või kellel on nõrgenenud immuunsüsteem, ei puutuks teie süstekohti, kasutatud sidemeid ega puhastusvahendeid. Hoidke kasutatud sidemed ja puhastusvahendid vastsündinutest eemal.

Herpesinfektsioon

Ravi ajal Imlygic’uga või pärast seda võivad tekkida külmavillid või raskem herpesinfektsioon. Imlygic’u manustamisega seotud nähud ja sümptomid võivad olla samad mis herpesinfektsioonil, sh, kuid mitte ainult valu, põletustunne või kipitus villis suuümbruses või suguelunditel, sõrmedel või kõrvades, silmavalu, valgustundlikkus, eritis silmadest või nägemise hägustumine, nõrkus kätes või jalgades, unisus, segasusseisund. Nende nähtude või mis tahes uute sümptomite tekkimisel tuleb järgida tavalisi hügieenireegleid, et vältida viiruse levikut teistele inimestele. Herpeetiliste kahjustuste (villid või haavandid) kahtlusel on patsientidel või lähikondsetel võimalik lasta teha müügiloa hoidjal järeltest infektsiooni edasiseks iseloomustamiseks. Arutage seda oma tervishoiutöötajaga.

Süstekoha infektsioon ja halb paranemine Imlygic võib põhjustada infektsiooni süstekohal. Infektsiooni tunnusteks ja sümptomiteks on valu, punetus, soojus, turse, eritis või valulikkus (haavand), palavik ja külmavärinad. Süstekoha paranemine võib kesta kauem kui tavaliselt. Te peate sellistest kõrvaltoimetest oma arstile teatama.

Autoimmuunreaktsioonid

Imlygic võib põhjustada autoimmuunreaktsioone (organismi immuunsüsteemi ülereageerimine). Mõnel selle ravimiga ravitaval patsiendil on tekkinud neerupõletik (glomerulonefriit), veresoonte ahenemine või sulgumine (vaskuliit), kopsuturse (pneumoniit), naha sarvestumise süvenemine (psoriaas), värvi kaotanud nahapiirkonnad (vitiliigo). Teavitage oma arsti, kui te olete varem põdenud autoimmuunhaigust.

Plasmotsütoom

Imlygic võib põhjustada kasvajaliste valgete vereliblede kogunemist süstekohta või selle lähedale (plasmotsütoom). Teavitage oma arsti, kui te olete põdenud verevähki, k.a hulgimüeloomi.

Hingamisraskused

Kui teil on kasvaja kaelas, võib arst teid hoiatada, et ravi ajal võib tekkida surve teie hingamisteedele.

Patsiendid, kellel ei ole olnud herpesinfektsiooni

Kui teil ei ole kunagi olnud herpesinfektsiooni, siis on suurem tõenäosus, et teil tekivad palavik, külmavärinad ja gripilaadne haigus esimese 6 manustamiskorra perioodil.

Lapsed ja noorukid

Imlygic’u kasutamist on uuritud lastel ja noorukitel vanuses 7 kuni ≤ 21 aastat, kellel olid kaugelearenenud mittekesknärvisüsteemi kasvajad, millesse oli võimalik otse süstida. Imlygic’u kasutamist ei ole uuritud alla 7-aastastel lastel.

Muud ravimid ja Imlygic

Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sh selliseid nagu atsükloviir, mida kasutatakse herpesinfektsiooni ravimiseks või ennetamiseks. Atsükloviir ja muud viirusevastased ravimid võivad Imlygic’u toimet nõrgestada.

Rasedus ja imetamine Pidage nõu oma arstiga, kui te:

• arvate end olevat rase või

• kavatsete rasestuda.

Teie arst otsustab, kas Imlygic on teile õige ravim. Kui olete rase või imetate, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või meditsiiniõega. Imlygic võib teie sündimata last kahjustada.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal Imlygic’uga raseduse vältimiseks kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Pidage oma arsti või meditsiiniõega nõu sobivate rasestumisvastaste vahendite kohta.

Ei ole teada, kas Imlygic eritub rinnapiima. Peate kindlasti oma arstile rääkima, et toidate last rinnaga või kavatsete seda teha. Nad aitavad teil otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada ravi Imlygic’uga, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja Imlygic’u kasulikkust teile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravi ajal Imlygic’uga võivad teil tekkida sellised sümptomid nagu pööritustunne või segadusseisund. See võib halvendada teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Olge autot juhtides ja masinatega töötamisel ettevaatlik, kuni olete kindel, et see ravim ei põhjusta teile kõrvaltoimeid.

Imlygic sisaldab naatriumi ja sorbitooli

Ravim sisaldab 7,7 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 1 ml viaalis. See on võrdne 0,4%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

Ravim sisaldab 20 mg sorbitooli ühes 1 ml viaalis.

3. Kuidas Imlygic’ut kasutada

Seda ravimit manustatakse meditsiiniasutuses tervishoiutöötaja järelevalve all. Imlygic’u soovitatav algannus on kuni 4 ml kontsentratsiooniga 106 (1 miljon) PFU/ml. Imlygic’u järgmised annused on kuni 4 ml kontsentratsiooniga 108 (100 miljonit) PFU/ml.

Teie raviarst või meditsiiniõde süstib seda ravimit nõela ja süstlaga otse teie kasvajasse. Teine süst tehakse teile 3 nädalat pärast esimest süsti. Seejärel saate süste iga 2 nädala järel nii kaua, kui teil on kasvaja(d).

Teie raviarst otsustab, millist kasvajat süstida, ega pruugi süstida igat kasvajat. Ravi ajal Imlygic’uga võivad teie olemasolevad kasvajakolded suureneda ja ilmuda uued kasvajakolded.

Eeldatavasti kestab teie ravi Imlygic’uga vähemalt 6 kuud või kauem.

Kui te unustate Imlygic’ut kasutada

On oluline, et käite kõigil visiitidel, kus teid ravitakse selle ravimiga. Kui te ei saa visiidile minna, paluge oma raviarstil või meditsiiniõel määrata uus visiidiaeg.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Haavade puhastamine ja sidumine võib aidata ära hoida bakterite põhjustatud põletikku (tselluliiti) süstekohal. Imlygic’uga ravitavatel patsientidel on täheldatud gripilaadseid haigusi, palavikku ja külmatunnet. Need sümptomid taanduvad üldjuhul esimese 72 tunni jooksul pärast ravi.

Imlygic’uga ravitavatel patsientidel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• Koeturse (perifeersed tursed)
• Peavalu
• Köha
• Oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus
• Lihasvalu (müalgia), valusad ja turses liigesed (liigesevalu), jäsemevalu

• Gripilaadsed sümptomid, palavik, külmatunne, väsimus, valu
• Valu, punetus, veritsus, turse, põletik, eritis, valulikkus (haavand) ja soojus süstekohal

Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• Bakterite põhjustatud infektsioon (tselluliit), ohatis (suuherpes)
• Kasvaja valulikkus, nakatunud kasvaja
• Väsimus, peavalu, pearinglus ja kahvatus (punaste vereliblede vähesus – aneemia)
• Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed: palavik, kurnatus, kehakaalu langus, lihase- ja liigesevalu (veresoonte kitsenemine või ummistumine – vaskuliit) hingeldamine, köha, kurnatus, söögiisu vähenemine, soovimatu kehakaalu langus (kopsude põletik – pneumoniit) kuivade, punetavate ja hõbedase ketuga kaetud nahalaikude arvu suurenemine (naha ketenduse süvenemine – psoriaasi süvenemine) roosa või koolavärvi uriin, vahutav uriin, kõrge vererõhk, vedelikupeetus (neerude põletik glomerulonefriit)
• Organismi veepuudus (dehüdratsioon)
• Segasusseisund, ärevus, depressioon, pööritustunne, unetus
• Valu kõrvas, kurgus, kõhus, seljas ja kaenlaalustes
• Südame löögisageduse suurenemine puhkeolekus (tahhükardia)
• Valu, paistetus, kuumatunne ja valulikkus sääres või käsivarres, mille põhjuseks on verehüüve veenis (süvaveenitromboos), kõrge vererõhk (hüpertensioon), näo punetus (õhetus)
• Õhupuudus (hingeldus), ülemiste hingamisteede infektsioon
• Ebamugavustunne kõhus
• Naha värvikaotus (vitiliigo), lööve, nahapõletik (dermatiit)
• Üldine halb enesetunne
• Kaalukaotus
• Haavatüsistused, haavaeritis, verevalum (põrutus), valu protseduuri järgselt.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• Sisselõikekoha infektsioon
• Kasvajalistest valgetest verelibledest tuumori kasvamine süstekohta või selle lähedale (plasmotsütoom)
• Silmade infektsioon, mille tekitajaks on herpes (herpeetiline keratiit)
• Surutis hingamisteedes (hingamisteede obstruktiivne seisund)
• Allergiline reaktsioon (ülitundlikkus)

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Imlygic’ut säilitada

Imlygic’ut hoiustavad tervishoiutöötajad raviasutuses. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „Kõlblik kuni“ või „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida ja transportida sügavkülmas temperatuuril –90 °C kuni –70 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud rakke. Järgida tuleb kohalikke juhiseid.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Imlygic sisaldab

• Toimeaine on talimogeenlaherparepvek. Ühes viaalis on piisavas koguses ravimit 1 ml Imlygic’u manustamiseks nominaalkontsentratsiooniga 1 × 106 (1 miljon) lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml või 1 × 108 (100 miljonit) PFU/ml.
• Teised koostisosad on dinaatriumfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, müoinositool, sorbitool (E420), süstevesi (vt lõik 2).

Kuidas Imlygic välja näeb ja pakendi sisu

Imlygic on selge kuni poolläbipaistev (106 PFU/ml) või poolläbipaistev kuni läbipaistmatu vedelik (108 PFU/ml). Ravim väljastatakse 1 ml säilitusaineteta lahusena ühekordseks kasutamiseks mõeldud (tsüklilise olefiinpolümeeri plastist vaigust) viaalis (klorobutüülelastomeerist) korgiga ja (alumiiniumist) tihendiga ning (polüpropüleenist) eemaldatava kattega.

Viaali katte värvil on tähendus: 106 PFU/ml on heleroheline ja 108 PFU/ml on sügavsinine.

Müügiloa hoidja ja tootja Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Müügiloa hoidja Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Tootja Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva s.a. Amgen n.v. Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Tel: +370 5 219 7474

България Luxembourg/Luxemburg Амджен България ЕООД s.a. Amgen Тел.: +359 (0)2 424 7440 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország Amgen s.r.o. Amgen Kft. Tel: +420 221 773 500 Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark Malta Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Amgen S.r.l. Tlf.: +45 39617500 Italy

Deutschland Nederland Amgen GmbH Amgen B.V. Tel.: +49 89 1490960 Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Norge Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Amgen AB Tel: +372 586 09553 Tlf: +47 23308000

Ελλάδα Österreich Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Amgen GmbH Τηλ: +30 210 3447000 Tel: +43 (0)1 50 217

España Polska Amgen S.A. Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel: +34 93 600 18 60 Tel.: +48 22 581 3000

Prantsusmaa Portugal Amgen S.A.S. Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Tel: +351 21 4220606

Hrvatska România Amgen d.o.o. Amgen România SRL Tel: +385 (0)1 562 57 20 Tel: +4021 527 3000

Iirimaa Slovenija Amgen Ireland Limited AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +353 1 8527400 Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland Slovenská republika Vistor Amgen Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 321 114 49 Italia Suomi/Finland Amgen S.r.l. Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial Tel: +39 02 6241121 i Finland

Kύπρος Sverige C.A. Papaellinas Ltd Amgen AB Τηλ: +357 22741 741 Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud organisme. Talimogeenlaherparepveki ettevalmistamisel või manustamisel tuleb kasutada isikukaitsevahendeid (nt kaitse- või laborikittel, kaitseprillid või näokaitse ning kindad).

Pärast manustamist ning enne süstitud haiguskolde katmist oklusioonsidemega vahetada kindad. Pühkida oklusioonsideme välispinda alkoholiga immutatud lapiga. Võimalusel on soovitatav hoida süstekohad kogu aeg kaetuna õhu- ja veekindla sidemega.

Imlygic’u viaalide sulatamine

• Enne kasutamist sulatage külmutatud Imlygic’u viaalid toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C), kuni Imlygic on vedel. Sõltuvalt ümbritseva õhu temperatuurist kulub viaali sisu täielikuks sulatamiseks eeldatavalt 30 kuni 70 minutit. Pöörake viaale ettevaatlikult. ÄRGE loksutage.
• Viaalidel tuleb lasta sulada ja neid tuleb hoida kuni manustamiseni originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pärast sulatamist

• Pärast sulatamist manustage Imlygic’ut nii ruttu, kui see on praktiliselt võimalik.
• Sulatatud Imlygic on stabiilne, kui seda hoitakse temperatuuril 2 °C kuni 25 °C, valguse eest kaitstult, originaalviaalis, süstlas või originaalviaalis ja seejärel süstlas. Ärge ületage säilitusaegu, mis on esitatud tabelites 1 ja 2.
• Sulatatud Imlygic’u hoidmine originaalviaalis ja seejärel süstlas: o kogu säilitusperioodi vältel, kuni manustamiseni, peab temperatuur olema samas vahemikus; o 106 (1 miljon) PFU/ml tohib hoida süstlas tavatemperatuuril kuni 25 °C kuni 2 tundi ning 108 (100 miljonit) PFU/ml kuni 4 tundi (vt tabel 1); o kogu säilitusaeg (viaalis hoidmise aeg pluss süstlas hoidmise aeg) ei tohi ületada tabelis 2 sätestatud kestust.
• Ülessulatatud Imlygic’ut ei tohi uuesti külmutada. Hävitage kõik ülessulatatud Imlygic’u viaalid ja süstlad, mida on hoitud järgnevalt määratletud ajavahemikest kauem.

Tabel 1. Ülessulatatud Imlygic’u maksimaalne säilitusaeg süstlas

2 °C kuni 8 °C 8 tundi 8 tundi kuni 25 °C 2 tundi 4 tundi

Tabel 2. Ülessulatatud Imlygic’u maksimaalne säilitusaeg kokku (viaalis hoidmise aeg pluss süstlas hoidmise aeg)

2 °C kuni 8 °C 24 tundi 1 nädal (7 ööpäeva) kuni 25 °C 12 tundi 24 tundi

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imlygic 106 lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml, süstelahus Imlygic 108 lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml, süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Talimogeenlaherparepvek on nõrgestatud 1. tüüpi lihtherpesviirus (HSV-1, herpes simplex virus type-1), mis on saadud 2 geeni (ICP34.5 ja ICP47) funktsionaalse deletsiooni ja inimese granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleerivat faktorit (GM-CSF) kodeeriva järjestuse sisestamise teel (vt lõik 5.1).

Talimogeenlaherparepvekki toodetakse Vero-rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Imlygic 106 lüüsilaiku moodustavat ühikut (plaque forming units, PFU)/ml, süstelahus

Ühes viaalis on piisavas koguses ravimit 1 ml Imlygic’u manustamiseks nominaalkontsentratsiooniga 1 × 106 (1 miljon) lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml.

Imlygic 108 lüüsilaiku moodustavat ühikut (plaque forming units, PFU)/ml, süstelahus

Ühes viaalis on piisavas koguses ravimit 1 ml Imlygic’u manustamiseks nominaalkontsentratsiooniga 1 × 108 (100 miljonit) lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 1 ml viaal sisaldab 7,7 mg naatriumi ja 20 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Imlygic 106 lüüsilaiku moodustavat ühikut (plaque forming units, PFU)/ml, süstelahus

Selge kuni poolläbipaistev vedelik pärast sulatamist külmutatud olekust.

Võib sisaldada valgeid, nähtavaid, erikujulisi, viirust sisaldavaid osakesi.

Imlygic 108 lüüsilaiku moodustavat ühikut (plaque forming units, PFU)/ml, süstelahus

Poolläbipaistev kuni läbipaistmatu vedelik pärast sulatamist külmutatud olekust.

Võib sisaldada valgeid, nähtavaid, erikujulisi, viirust sisaldavaid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imlygic on näidustatud mitteresetseeritava, regionaalsete või kaugsiiretega melanoomi (staadiumid IIIB, IIIC ja IVM1a) raviks täiskasvanutele, kui haigus ei ole levinud luudesse, ajju, kopsu ja teistesse vistseraalsetesse paikmetesse (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi talimogeenlaherparepvekiga peab alustama ja juhendama kasvajate ravis kogenud arst.

Imlygic’uga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart ning teavitada neid raviga seotud ohtudest (vt ka pakendi infoleht).

Annustamine

Imlygic on ühekordseks kasutamiseks mõeldud 1 ml viaalides kahes erinevas kontsentratsioonis:

• 106 (1 miljon) PFU/ml – ainult algannus.
• 108 (100 miljonit) PFU/ml – kõik järgnevad annused.

Süstitav kogumaht igal ravivisiidil võib olla maksimaalselt 4 ml. Soovitatav algannus on kuni 4 ml Imlygic’ut kontsentratsiooniga 106 (1 miljon) PFU/ml. Imlygicu järgmised annused on kuni 4 ml kontsentratsiooniga 108 (100 miljonit) PFU/ml.

Soovitatav annustamisskeem on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav raviskeem

Ravivisiit Raviintervall süstitav Algannus - Kuni 4 ml haiguskolletesse 3 nädalat Teine Kuni 4 ml (100 miljonit) • Ülejäänud manustamist

Ravivisiit Raviintervall süstitav Kõik järgmised 2 nädalat 108 manustamist). ravivisiidid (sh pärast eelmist Kuni 4 ml (100 miljonit) • Ülejäänud taasalustamine) manustamist PFU/ml haiguskolletesse Imlygic’u annuse mahu määramine (haiguskolde kohta) Igasse haiguskoldesse süstitav maht sõltub haiguskolde suurusest ning see tuleb määrata vastavalt tabelile 2. Süstitav kogumaht igal ravivisiidil võib olla maksimaalselt 4 ml. Tabel 2. Imlygic’u süstemahu määramine vastavalt haiguskolde suurusele

Haiguskolde suurus (pikim mõõde) Imlygic’u süstemaht

> 5 cm kuni 4 ml

> 2,5 cm kuni 5 cm kuni 2 ml > 1,5 cm kuni 2,5 cm kuni 1 ml

> 0,5 cm kuni 1,5 cm kuni 0,5 ml

≤ 0,5 cm kuni 0,1 ml

Enne ravivastuse teket võivad patsiendi olemasolevad haiguskolded suureneda või tekkida uued haiguskolded. Kuni süstitavaid haiguskoldeid veel leidub, tuleb ravi Imlygic’uga jätkata vähemalt 6 kuud, välja arvatud juhul, kui arst leiab, et ravist Imlygic’uga ei ole patsiendile enam kasu või vajalik on muu ravi.

Ravi Imlygic’uga võib taasalustada, kui pärast täielikku ravivastust tekivad uued haiguskolded ning arsti hinnangul on ravi patsiendile kasulik.

Patsientide erirühmad Eakad

Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole annuse kohandamine nõutav (vt lõik 5.1).

Maksa- ja neerukahjustus

Maksa- ja neerukahjustuse mõju talimogeenlaherparepveki farmakokineetikale ei ole uuritud. Maksa- või neerukahjustusega patsientidele ei ole annuse kohandamine siiski vajalik.

Lapsed

Imlygic’u ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed laste ja noorukite kohta vanuses 7 kuni ≤ 21 aastat, kellel on kaugelearenenud mittekesknärvisüsteemi kasvajad, millesse on võimalik otse süstida, on kirjeldatud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Imlygic’ut tuleb manustada intralesionaalse injektsioonina nahas, naha all ja/või lümfisõlmedes olevatesse haiguskolletesse, mis on nähtavad, palpeeritavad või leitavad ultraheliuuringuga.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud organisme. Talimogeenlaherparepveki ettevalmistamisel või manustamisel tuleb kasutada isikukaitsevahendeid (vt lõik 6.6).

Tervishoiutöötajad, kellel on immuunpuudulikkus või kes on rasedad, ei tohi Imlygic’ut manustada ja sattuda otsekontakti süstekohaga või ravitud patsientide kehavedelikega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imlygic’u ettevalmistamisel ja patsientidele manustamisel tuleb järgida allpool esitatud juhiseid:

Enne süstimist

• Sulatage Imlygic’u viaal(id) toatemperatuuril. Sulatatud viaale võib säilitada enne manustamist (vt lõik 6.3). Sulatatud viaalide käsitsemist vt lõik 6.6.
• Tõmmake viaalist süstlasse soovitud kogus Imlygic’ut, kasutades aseptilist tehnikat. Soovitatav on kasutada nõela mõõduga 22 kuni 26.
• Süstekohta võib käsitseda lokaalanesteetikumiga. Süstitavat anesteetikumi võib süstida haiguskolde perifeeriasse, kuid mitte otse haiguskolde keskele.
• Puhastage haiguskolle ja seda ümbritsev ala alkoholitampooniga ning laske kuivada.

Süstimine

• Süstige Imlygic’ut intralesionaalselt nahas, naha all ja/või lümfisõlmedes olevatesse haiguskolletesse, mis on nähtavad, palpeeritavad või leitavad ultraheliuuringuga.
• Määratlege süstemaht iga haiguskolde jaoks, kasutades eespool olevat tabelit 2.
• Kasutades ühte torkekohta, süstige Imlygic’ut mitmesse suunda nõela kogu radiaalses ulatuses haiguskolde piires, et kogu ala oleks ühtlaselt täidetud. Võite kasutada mitut torkekohta, kui haiguskolle on suurem kui nõela radiaalne ulatus.

Nahas olevad haiguskolded Nahaalused haiguskolded Nodaalsed haiguskolded

Joonis 1. Joonis 2. Joonis 3. Süstimine naha Süstimine nahaalusesse Süstimine nodaalsesse haiguskoldesse haiguskolletesse haiguskoldesse

• Levitage Imlygic’ut haiguskoldes ühtlaselt ja täielikult, tõmmates nõela tagasi, haiguskoldest väljumata. Muutke ülejäänud annuse süstimise ajal nõela suunda nii palju kordi kui vajalik. Jätkake, kuni kogu annus on ühtlaselt ja täielikult jaotunud.

• Nõela eemaldamisel tõmmake see haiguskoldest aeglaselt välja, et vältida Imlygic’u tilkade pinnaletõusmist või väljapritsimist torkekohast.
• Korrake neid samme ka teistes süstitavates haiguskolletes. Kasutage uut nõela, kui olete eelmises torkes kasutatud nõela haiguskoldest täielikult välja tõmmanud ja iga kord, kui süstite järgmist haiguskollet.

Pärast süstimist

• Suruge süstekohta steriilse tampooniga vähemalt 30 sekundit.

• Puhastage haiguskolle ja seda ümbritsev ala alkoholiga niisutatud tampooniga ja katke süstitud haiguskolle imava padjakese ja kuiva sidemega.

4.3 Vastunäidustused

• Patsiendid, kellel on teadaolev ülitundlikkus talimogeenlaherparepveki või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
• Raske immuunpuudulikkusega patsiendid (nt raske kaasasündinud või omandatud rakulise ja/või humoraalse immuunpuudulikkusega patsiendid; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Eelnevalt ravitud patsiendid

Andmed Imlygic’u efektiivsuse kohta praeguses teises või hilisemas raviliinis on piiratud.

Dissemineerunud herpesinfektsioon

Imlygic’uga ravitavatel patsientidel on teatatud dissemineerunud herpesinfektsioonist, sealhulgas dissemineerunud herpesinfektsiooni rasketest juhtudest (vt lõik 4.8).

Immuunpuudulikkusega patsientidel ei ole Imlygic’u toimet uuritud. Epidemioloogiliste andmete põhjal võib nõrgestatud immuunsusega patsientidel (nt kellel on HIV/AIDS, leukeemia, lümfoom, üldine muutlik immuunpuudulikkus, või kes vajavad pikaajalist ravi kortikosteroidide suurte annustega või teiste immunosupressantidega) olla dissemineerunud herpesinfektsiooni tekkerisk suurem. Enne Imlygic’u manustamist nõrgestatud immuunsusega patsientidele tuleb kaaluda raviga seotud riske ja võimalikku kasu.

Loomkatsete põhjal võib raske immuunpuudulikkusega patsientidel dissemineerunud herpesinfektsiooni risk olla suurem ja neid ei tohi Imlygic’uga ravida (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Juhuslik kokkupuude Imlygic’uga

Juhuslik kokkupuude võib põhjustada Imlygic’u ülekannet ja herpesinfektsiooni. Meditsiinitöötajad ja patsiendi lähikondsed (nt leibkonna liikmed, hooldajad, seksuaalpartnerid või isikud, kellega magatakse samas voodis) peavad vältima otsest kokkupuudet patsiendi süstitud haiguskolletega või kehavedelikega kogu raviperioodi jooksul ja kuni 30 päeva pärast ravimi viimast manustamist (vt lõik 6.6). On teatatud juhuslikest nõelatorgetest ja lahuse tagasipritsimisest tervishoiutöötajatel ravimi ettevalmistamise ja manustamise ajal. Patsiendi lähikondsed, kes on rasedad või kellel on immuunpuudulikkus, ei tohi vahetada patsiendi sidemeid ega puhastada süstekohti. Rasedad, vastsündinud, samuti immuunpuudulikkusega isikud ei tohi kokku puutuda potentsiaalselt saastunud materjalidega.

Tervishoiutöötajad peavad tagama, et patsiendid on võimelised täitma nõuet katta süstekohad oklusioonsidemega (vt lõik 6.6). Samuti tuleb patsientidele soovitada süstekohti mitte puudutada ega kriimustada, sest Imlygic võib sel juhul levida teistesse kehapiirkondadesse või patsiendi lähikondsetele.

Ei ole teada, kas Imlygic võib levida sugulisel teel, kuid on teada, et metsikut tüüpi HSV-1 võib üle kanduda sugulisel teel. Patsientidele tuleb soovitada kasutada vahekorra ajal latekskondoomi, et vältida Imlygic’u võimalikku ülekandumist. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada kasutada tõhusat rasestumisvastast vahendit raseduse vältimiseks ravi ajal (vt lõik 4.6).

Hooldajatele tuleb soovitada kanda kaitsekindaid, kui nad abistavad patsiente oklusioonsidemete paigaldamisel või vahetamisel, ning järgida kasutatud sidumisvahendite ja puhastusvahendite äraviskamise ohutusnõudeid (vt lõik 6.6).

Juhusliku kokkupuute korral Imlygic’uga järgige juhiseid lõigus 6.6. Herpesnakkuse tunnuste ja sümptomite tekkimisel peab ravimiga kokku puutunud isik pöörduma arsti poole. Herpeetiliste kahjustuste kahtlusel on patsientidel, lähikondsetel või tervishoiutöötajatel võimalik lasta teha müügiloa hoidjal järeltest infektsiooni edasiseks iseloomustamiseks.

Herpesinfektsioon Imlygicu’ga ravitavatel patsientidel

Imlygic’uga ravitud patsientidel on teatatud herpesinfektsioonist (sh, kuid mitte ainult külmavillid ja herpeskeratiit) ja dissemineerunud herpesinfektsiooni tõsistest juhtudest (vt lõik 4.8). Imlygic’uga võimalikult seotud lokaalse või süsteemse infektsiooni sümptomid on tõenäoliselt sarnased metsikut tüüpi HSV-1 põhjustatud infektsioonide sümptomitega.

Metsikut tüüpi HSV-1 põhjustatud infektsiooniga isikutel on teadaolevalt eluaegne sümptomaatilise herpesinfektsiooni risk tingituna latentse metsikut tüüpi HSV-1 reaktivatsioonist. Tuleb kaaluda sümptomaatilise herpesinfektsiooni tekke võimalust Imlygic’u võimaliku taasaktiveerumise tõttu.

Patsientidele, kellel tekib herpesnakkus, tuleks soovitada järgida standardseid hügieenitavasid, et vältida viiruse levikut.

Talimogeenlaherparepvek on tundlik atsükloviiri suhtes. Enne atsükloviiri või mõne teise herpesinfektsiooni ravimiseks näidustatud viirusvastase ravimi manustamist peab kaaluma Imlygic’u ravi riske ja kasu. Need ained võivad mõjutada ravi efektiivsust, kui neid manustatakse süsteemselt või paikselt otse süstekohale. Teave herpeetiliste kahjustuste kohta on esitatud patsiendikaardil.

Tselluliit süstekohas

Pärast ravi Imlygic’uga võib tekkida kasvajakoe nekroos või haavandid. On teatatud tselluliidi ja süsteemse bakteriaalse infektsiooni tekkest. Soovitatav on haava korralikult hooldada ja rakendada infektsioonivastaseid ettevaatusabinõusid, eriti kui koenekroosi tulemusel on tekkinud lahtine haav.

Süstekoha halb paranemine

Kliinilistes uuringutes on teatatud süstekohtade halvast paranemisest. Imlygic võib suurendada aeglustunud paranemise riski kaasuvate riskifaktoritega patsientidel (nt eelnev kiiritusravi süstekohal või haiguskolded halva verevarustusega piirkondades).

Persisteeriva infektsiooni või paranemise aeglustumisel peab enne ravi jätkamist Imlygic’uga kaaluma selle riske ja kasu.

Immuunvahendatud haigused

Kliinilistes uuringutes on teatatud immuuntekkelistest haigustest, k.a glomerulonefriit, vaskuliit, pneumoniit, süvenev psoriaas ja vitiliigo Imlygic’uga ravitud patsientidel.

Patsientidel, kellel on kaasuv autoimmuunhaigus, peab enne ravi alustamist Imlygic’uga kaaluma selle riske ja kasu, samuti enne ravi jätkamist patsientidel, kellel tekib immuunse geneesiga haigusjuht.

Plasmotsütoom süstekohas

On teatatud plasmotsütoomi tekkest süstekoha läheduses pärast Imlygic’u manustamist. Peab kaaluma Imlygic’uga seotud riske ja võimalikku kasu hulgimüeloomiga patsientidel ning patsientidel, kellel ravi ajal tekib plasmotsütoom.

Obstruktiivne hingamisteede haigus

Pärast ravi Imlygic’uga on teatatud obstruktiivset hingamisteede haigusest. Süstimisel suurte hingamisteede lähedal olevatesse haiguskolletesse peab olema ettevaatlik.

HSV-1 seronegatiivsed patsiendid

Patsiendid, kes olid ravieelselt HSV-1 seronegatiivsed, oli palaviku, külmatunde ja gripitaolise haiguse esinemissagedus suurem kui HSV-1 seropositiivsetel, eriti esimese 6 manustamiskorra perioodil (vt lõik 4.8).

Transkutaansest intrahepaatilisest manustamisest tingitud maksa hemorraagia

Imlygic ei ole näidustatud transkutaanseks intrahepaatiliseks manustamiseks. Kliinilistes uuringutes on teatatud Imlygic’ut transkutaanse intrahepaatilise süstena saanud patsientidel maksa hemorraagia juhtumitest, mis on põhjustanud patsiendi haiglasse sattumist ja surma.

Kõik patsiendid

Ravim sisaldab 20 mg sorbitooli ühes 1 ml viaalis. Ravimi kasutamisel samaaegselt sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate toodete ja toiduga tuleb arvestada tekkiva liittoimega.

Ravim sisaldab 7,7 mg naatriumi ühes 1 ml viaalis, mis on võrdne 0,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Imlygic’u koostoimeid ei ole uuritud. Atsükloviir ja teised viirusvastased ained võivad mõjutada ravi efektiivsust, kui neid manustatakse süsteemselt või paikselt otse süstekohale. Enne atsükloviiri või mõne teise herpesinfektsiooni ravimiseks näidustatud viirusvastase ravimi manustamist kaaluge Imlygic’u riske ja kasu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised; kontratseptsioon

Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada kasutada tõhusat rasestumisvastast vahendit raseduse vältimiseks ravi ajal.

Kõigile patsientidele tuleb soovitada kasutada vahekorra ajal latekskondoomi, et vältida Imlygic’u võimalikku ülekannet (vt lõik 4.4).

Rasedus

Talimogeenlaherparepveki adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatega ei ole tehtud.

Kui rasedal on metsikut tüüpi HSV-1 põhjustatud infektsioon (esmane või reaktiveerumine), on võimalik, et viirus läbib platsentaarbarjääri, ning samuti on oht viiruse ülekandumiseks sünnituse ajal, arvestades viiruse levikut ema kehas. Metsikut tüüpi HSV-1 infektsioonid on seotud raskete kõrvaltoimetega, k.a multiorganpuudulikkus ja surm, kui lootel või vastsündinul tekib metsikut tüüpi herpesviiruse põhjustatud infektsioon. Kliinilised andmed talimogeenlaherparepveki infektsioonidest rasedatel puuduvad, kuid võib eksisteerida oht lootele või vastsündinule, kui talimogeenlaherparepvek toimib samal viisil. Loomkatsetes ei täheldatud toimet embrüo ja loote arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on eelistatav vältida talimogeenlaherparepveki kasutamist raseduse ajal.

Võivad tekkida pahaloomulise melanoomi transplatsentaarsed metastaasid. Talimogeenlaherparepvek on ette nähtud sisenema kasvajakoesse ja seal paljunema, mistõttu eksisteerib oht, et loode puutub talimogeenlaherparepvekiga kokku platsentat läbinud kasvajakoe kaudu.

Kui Imlygic’ut kasutatakse raseduse ajal või kui patsient ravi ajal rasestub, tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele ja/või vastsündinule.

Imetamine

Ei ole teada, kas talimogeenlaherparepvek eritub rinnapiima. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/loobuda ravist Imlygic’uga, kaaludes imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.

Fertiilsus

Talimogeenlaherparepveki mõju fertiilsusele ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Talimogeenlaherparepvek võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimalike kõrvaltoimete nagu pööritustunde ja segasusseisundi (vt lõik 4.8) tõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik juhtides autot või käsitsedes masinaid, kuni neil puudub kindlus talimogeenlaherparepveki võimalike kõrvalmõjude kohta.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Imlygic’u ohutust hinnati olulise tähtsusega uuringus, milles 292 patsiendile manustati vähemalt üks annus Imlygic’ut (vt lõik 5.1). Imlygic’u toimeaja mediaanne kestus oli 23 nädalat (5,3 kuud). Kakskümmend kuus (26) patsienti said ravi Imlygic’uga vähemalt üks aasta.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 25%) Imlygic’uga ravitud patsientidel olid väsimus (50,3%), külmatunne (48,6%), palavik (42,8%), iiveldus (35,6%), gripitaoline haigus (30,5%) ja valu süstekohal (27,7%). Üldiselt olid 98% neist kõrvaltoimetest kerged või keskmise raskusega. Kõige tavalisem 3. või kõrgema astme kõrvaltoime oli tselluliit (2,1%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Teave võimalike kõrvaltoimete kohta pärineb kliinilistest uuringutest, kus melanoomiga patsiente raviti Imlygic’uga ja võrdlusravimi GM-CSF-ga, ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas sagedusvahemikus on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Melanoomiga patsientide kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Tselluliit*, herpesinfektsioonid** Aeg-ajalt Torke-/sisselõikekoha infektsioon Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage Kasvaja valu, nakatunud kasvaja Aeg-ajalt Plasmotsütoom süstekohas* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Perifeersed tursed

Sage Aneemia Immuunsüsteemi häired Sage Immuunvahendatud haigused†* Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Dehüdratsioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Segasusseisund, ärevus, depressioon, pööritustunne, unetus Silma kahjustused Aeg-ajalt Herpeskeratiit Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Kõrvavalu Südame häired Sage Tahhükardia Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos, hüpertensioon, õhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha Sage Hingeldamine, orofarüngeaalne valu, ülemiste hingamisteede infektsioon Aeg-ajalt Obstruktiivne hingamisteede haigus Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus Sage Kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Vitiliigo, lööve, dermatiit Aeg-ajalt Granulomatoosne dermatiit Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihasvalu, liigesvalu, valu jäsemetes Sage Seljavalu, valu kubemes Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Gripilaadsed sümptomid*, palavik, külmatunne, väsimus, valu, süstekoha ärritus§ Sage Halb enesetunne, valu kaenlaalustes Uuringud Sage Kaalulangus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage Tüsistused, haavaeritis, põrutus, protseduuri valulikkus § Süstekoha reaktsioonid on järgmised: väga sage süstekoha valulikkus, sage süstekoha punetus, verevalum süstekohal, süstekoha turse, süstekoha reaktsioon, süstekoha põletik, eritised, süstekoha laienemine, aeg-ajalt süstekoha soojus. † Immuunvahendatud haigused on järgmised: aeg-ajalt vaskuliit, pneumoniit, psoriaasi süvenemine ja glomerulonefriit. * Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust. ** Herpesinfektsioonid (sh, kuid mitte ainult suuherpes).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immuunvahendatud haigused

Olulise tähtsusega kliinilises uuringus teatati immuunvahendatud juhtudena muuhulgas psoriaasi süvenemisest psoriaasi anamneesiga patsiendil, ühest pneumoniidijuhust eelneva autoimmuunhaigusega patsiendil, ühest vaskuliidijuhust ja kahest glomerulonefriidijuhust, millest üks väljendus ägeda neerupuudulikkusena.

Plasmotsütoom

Kliinilistes uuringutes täheldati ühel juhul süstekoha plasmotsütoomi patsiendil, kellel diagnoositi hulgimüeloom.

Tselluliit

Olulise tähtsusega kliinilises uuringus (uuring 005/05) registreeriti tselluliidijuhte, millest mõnda peeti tõsiseks kõrvaltoimeks. Ükski tselluliidijuht ei viinud siiski ravi lõpetamiseni Imlygic’uga. Soovitatav on haava korralikult hooldada ja rakendada infektsioonivastaseid ettevaatusabinõusid, eriti kui koenekroosi tulemusel on tekkinud lahtine haav.

Gripilaadsed sümptomid

Üheksakümnel protsendil (90%) Imlygic’uga ravitud patsientidest ilmnesid gripilaadsed sümptomid. Palavik, külmatunne ja gripilaadsed sümptomid, mis võivad tekkida ravi ajal millal tahes, möödusid tavaliselt 72 tunni jooksul. Neid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini esimese 6 manustamiskorra perioodil, eriti patsientidel, kes olid enne ravi HSV-1 negatiivsed.

Lapsed

Üks laste I faasi kliiniline uuring (uuring 20110261) viidi läbi 15 lapsel ja noorukil vanuses 7 kuni ≤ 21 aastat, kellel olid kaugelearenenud mittekesknärvisüsteemi kasvajad, millesse oli võimalik otse süstida, (vt lõik 5.1). Saadud ohutusandmed olid kooskõlas patsientide põhihaigusega ja talimogeenlaherparepveki teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Imlygic’u üleannustamise kohta kliinilised andmed puuduvad. Kliinilistes uuringutes manustati iga 2 nädala järel annuseid kuni 4 ml kontsentratsiooniga 108 PFU/ml ilma annust piiravate toksilisusilminguteta. Maksimaalset ohutut annust ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise või tahtmatu intravenoosse manustamise kahtluse korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt, nt atsükloviiri või mõne teise viirusvastase ravimiga (vt lõik 4.4) ning rakendada vastavalt vajadusele toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastane raku- ja geeniteraapia, ATC-kood: L01XL02.

Toimemehhanism

Talimogeenlaherparepvek on onkolüütiline immuunravim, mis on HSV-1 derivaat. Talimogeenlaherparepvek on modifitseeritud replitseeruma kasvaja sees ja tootma immunostimuleerivat valku, inimese GM-CSF’i. Talimogeenlaherparepvek põhjustab kasvajarakkude surma ja kasvajapäritolu antigeenide vabanemist. Arvatakse, et koos GM-CSF-ga suurendab see süsteemset kasvajavastast immuunvastust ja T-efektorrakkude reaktsiooni. Hiired, kelle esmased kasvajad olid pärast ravi täielikult regresseerunud, olid järgnevale, uuele kasvajale resistentsed.

HSV-1 modifitseerimine talimogeenlaherparepvekiks hõlmab muuhulgas ICP34.5 ja ICP47 deletsiooni. Kui viirusvastane immuunvastus kaitseb normaalseid rakke pärast nakatumist talimogeenlaherparepvekiga, siis on tõendatud, et kasvajad on tundlikud ICP34.5 puudulikkusega HSV-1 viiruse, k.a talimogeenlaherparepveki tekitatud kahjustuse ja rakusurma suhtes. ICP47 deletsioon hoiab ära antigeenide avaldumise allasurumise ja suurendab HSV US11 geeni avaldumist, edendades seeläbi viiruse replikatsiooni kasvajarakkudes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring 005/05

Imlygic’u monoravi ohutust ja efektiivsust võrreldes subkutaanselt manustatud GM-CSF-ga hinnati 3. faasi rahvusvahelises avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus patsientidel, kellel oli IIIb, IIIc ja IV staadiumi melanoom, mida ei peetud kirurgiliselt eemaldatavaks. Eelnev melanoomi süsteemne ravi oli lubatud, kuid see ei olnud nõutav. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid aktiivsed metastaasid ajus, luumetastaasid, ulatuslik vistseriaalne haigus, primaarne silma või limaskesta melanoom, immuunsupressiooni tunnused või keda raviti süsteemselt herpesviiruse vastase ravimiga.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:1 saama ravi kas Imlygic’u või GM-CSF-iga (N = 436; 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic’ut manustati intralesionaalse süstena algkontsentratsioonis 106 (1 miljon) PFU/ml 1. päeval, 21. päeval kontsentratsioonis 108 (100 miljonit) PFU/ml ja seejärel iga 2 nädala järel annuses kuni 4 ml. GM-CSF-i manustati subkutaanselt 125 µg/m2 päevas 14 päeva jooksul, millele järgnes korduvate ravikuuride vaheline 14-päevane puhkeperiood. Võimaldamaks immuunvahendatud kasvajavastase hilistoime avaldumist raviti patsiente vähemalt 6 kuud või kuni enam ei jäänud ühtegi süstitavat haiguskollet. Selle aja jooksul jätkati ravi ka siis, kui täheldati olemasolevate haiguskollete suuruse kasvu ja/või uute haiguskollete tekkimist, välja arvatud juhul, kui patsiendil tekkis talumatu toksilisus või uurija arvates oli patsiendi huvides parim ravi peatada või ravida melanoomi teisel viisil. Pärast 6-kuulist ravi jätkati patsientide ravi kuni haiguse kliiniliselt olulise progresseerumiseni (st haiguse progresseerumine seondus sooritusvõime langusega ja (või) uurija arvates oli vajalik alternatiivne ravi). Patsiendid, kellel tekkis ravivastus 12. ravikuul, võisid jätkata ravi täiendavad 6 kuud. Keskmine (SD) ravi kestus ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis oli GM-CSF ravirühmas 15,76 nädalat (15,79) ja Imlygic’u ravirühmas 26,83 nädalat (18,39). Esmane tulemusnäitaja oli püsiva ravivastuse määr (DRR, durable response rate; protsentides väljendatud patsientide osakaal, kellel täielik ravivastus (CR) või osaline ravivastus (PR) kestusega vähemalt 6 kuud) tsentraalse pimemeetodil hinnangu põhjal. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS), üldine ravivastus (ORR; PR + CR), aeg ravivastuseni, ravivastuse kestus ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (aeg randomiseerimisest kuni esimese kliiniliselt olulise haiguse progresseerumise episoodini, kus ravivastust ei saavutatud pärast haiguse progresseerumist, või kuni surmani).

Patsientide keskmine vanus oli 63 aastat (vahemik: 22...94 aastat); 26,5% olid vanemad kui 65 aastat ja 23,3% vanemad kui 74 aastat. Enamik patsientidest, 98%, olid europiidset päritolu. Mehed moodustasid 57% uuritavatest ja 70% patsientidest oli lähteseisundi sooritusvõime 0 ECOG määratluse alusel. 22% kaasatud patsientidest oli IV staadiumi M1c haigus ja 53% patsientidest oli saanud eelnevat ravi melanoomi tõttu, nagu tsütotoksilist keemiaravi või tsütokiinipõhist immuunravi lisaks kirurgilisele, adjuvant- või kiiritusravile. Üldiselt oli 58% kõigist uuringusse kaasatud patsientidest lähteseisundis metsikut tüüpi HSV-1 suhtes seropositiivsed ning 32,6% olid seronegatiivsed; ülejäänud 9,4% HSV-1 seroloogiline staatus ei olnud teada.

Püsiva ravivastuse määra (DRR) erinevus Imlygic’u ja GM-CSF’iga oli ravikavatsuslikus populatsioonis Imlygicu kasuks statistiliselt olulisel määral (vt tabel 4).

Tabel 4. Imlygic’u 1. uuringu tulemuste kokkuvõte uuringu 005/05 ravikavatsuslikus populatsioonis

Püsiva ravivastuse Esmane 16,3% (n = 48) 2,1% (n = 3) määr (95% CI: 12,1; 20,5) (95% CI: 0,0; 4,5) Üldine ravivastuse Teisene 26,4% (n = 78) 5.7% (n = 8) määr (95% CI: 21,4%; 31,5%) (95% CI: 1,9%; 9,5%) (% CR, % PR) (10,8% CR; 15,6% PR) (0,7% CR; 5% PR) Üldine elulemus Teisene Mediaan 23,3 (95% CI: Mediaan 18,9 (95% CI: Vastuse kestus Teisene Ei saavutatud Mediaan 2,8 kuud (kestev ravivastus (Vahemik: > 0,0 kuni (Vahemik: 1,2 kuni kasvaja viimase > 16,8 kuud) > 14,9 kuud) hindamise ajal) HR: 0,46; (95% CI: 0,35; 0,60)

Vastuseni kulunud aeg Teisene 4,1 kuud 3,7 kuud (mediaan) Ravi Teisene 8,2 kuud 2,9 kuud ebaõnnestumiseni (95% CI: 6,5; 9,9) (95% CI: 2,8; 4,0) kulunud aeg HR: 0,42; (95% CI: 0,32; 0,54) (mediaan) Imlygic’ule ravivastuse saanute hulgas kestis ravivastus esmase analüüsi ajal veel 56 juhul (72%). 42 (54%) ravivastuse saanud uuritaval suurenes olemasolevate haiguskollete kogupindala ≥ 25% ja/või tekkis uusi haiguskoldeid enne, kui nad saavutasid lõpuks ravivastuse.

Imlygic’u süsteemse aktiivsuse analüüsi põhjal vähenesid 27 uuritaval 79-st (34,2%) mittevistseraalsed haiguskolded, kuhu Imlygic’ut ei süstitud, ≥ 50% ning 8 uuritaval 71-st (11,3%) vähenesid vistseraalsed haiguskolded, kuhu Imlygic’ut ei süstitud, ≥ 50%.

Joonis 4. Üldine elulemus ravikavatsuslikus populatsioonis (ITT) – Kaplani-Meieri diagramm

100% 90% 80% Riskide suhe [95% CI] = 0,79 [0,62, 1,00] 70% la a k a 60% s o e ta 50% jilo s 40% u lE 30% 20% 10% 0% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Riskiga patsientide arv Imlygic 295 269 230 187 159 145 125 95 66 36 16 2 0 GM-CSF 141 124 100 83 63 52 46 36 27 15 5 0 0 Tsenseerimist kajastav verikaaljoon I. GRH0261ETv1 Üldisi ohutuse või efektiivsuse erinevusi eakate (≥ 65-aastased) ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel ei täheldatud. Uurimuslikud alarühmad Tehti alarühmade uurimuslik analüüs püsiva ravivastuse määra ja üldise elulemuse väljaselgitamiseks haiguse staadiumide kaupa (vt joonis 5 ja tabel 5). Olulise tähtsusega uuringul ei olnud statistilist tõendusjõudu ravi efektiivsuse hindamiseks nendes alarühmades, kuid ravist Imlygic’uga said rohkem kasu patsiendid, kellel ei olnud visteraalset haigust, kui kaugelearenenud haigusega patsiendid. Tabel 5. Alarühmade uurimusliku analüüsi tulemuste kokkuvõte Imlygic’u uuringust 005/05 Staadium§ IIIB/IIIC/ 25,2 1,2 40,5 2,3 0,57, (95% CI: 0,40; 0,80) staadium IVM1a (Imlygic, n = 163; GM-CSF, n = 86) Staadium§ 5,3 3,6 9,2 10,9 1,07, (95% CI: 0,75; 1,52) IVM1B/IVM1C (Imlygic, n = 131; GM-CSF, n = 55)

§ Ameerika Vähiuuringute Ühiskomitee (American Joint Committe on Cancer, AJCC) staadiumite määratlus (6. väljaanne).

Joonis 5. Kaplani-Meieri hinnang üldisele elulemusele randomiseeritud ravirühmas haiguse staadiumis IIIB / IIIC / staadiumis IVM1a (alarühmade uurimuslik analüüs)

80% ig rä j ire ie M 60% in - a lp a K tn e s 40% to rp e ta jilo s u 20% lE 0% Riskiga uuritavate arv 1: 86 78 65 55 43 35 30 22 17 10 2 0 2: 163 157 146 129 113 104 93 73 51 23 10 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Tsenseerimist kajastab vertikaaljoon ׀ NE = ei ole hinnatav Arvestades analüüsi uurimuslikku iseloomu ja olemasolevate tõendite põhjal ei ole Imlygic’u üldist elulemust parandav toime siiski kindlaks tehtud. Lapsed Ühes mitmekeskuselises avatud I faasi annuse vähendamise kliinilises uuringus (uuring 20110261) hinnati talimogeenlaherparepveki ohutust ja efektiivsust lastel, kellel olid kaugelearenenud mittekesknärvisüsteemi kasvajad, millesse oli võimalik otse süstida. Kokku sai uuringu jooksul talimogeenlaherparepvekki 15 last ja noorukit vanuses 7 kuni ≤ 21 aastat ning nad jagati kahte kohorti; kohort A1 (13 patsienti vanuses 12 kuni ≤ 21 aastat) ja kohort B1 (2 patsienti vanuses 7 kuni < 12 aastat). Annustamisskeem oli kooskõlas täiskasvanutele soovitatava talimogeenlaherparepveki annusega. Annust piirava toksilisuse (dose limiting toxicity, DLT) analüüsi valimisse kaasati 13 patsienti. Ühelgi patsiendil ei esinenud DLT hindamise perioodil DLT-d. Kokku tekkis kõigil patsientidel (15 patsienti, 100,0%) vähemalt üks raviga kaasnev kõrvalnäht ja 8 patsiendil (53,3%) esines ≥ 3. astme kõrvalnähte. Ühtegi ravivastust ei täheldatud, ORR modifitseeritud irRC-RECIST-i alusel oli 0% (95% CI: 0,0; 21,8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Talimogeenlaherparepvek on geneetiliselt muundatud ja replikatsioonivõimeline HSV-1 viirus. Seetõttu määravad farmakokineetika ja biojaotumise intralesionaalne süstimine, tuumoriselektiivne replikatsioon ja vabanemine kasvajakoest.

Imendumine

Talimogeenlaherparepvek siseneb kasvajalistesse ja mittekasvajalistesse rakkudesse nende pinnal paiknevate HSV-1 retseptorite vahendusel pärast paikset süstimist kasvajasse. Talimogeenlaherparepvekki süstitakse ja replitseerub tuumorisiseselt, mistõttu ei saa talimogeenlaherparepveki biosaadavuse ja süsteemse kontsentratsiooni alusel otsustada ravimi aktiivsuse üle ning seetõttu ei ole neid hinnatud.

Biotransformatsioon/eritumine

Talimogeenlaherparepvek eemaldatakse retsipiendi üldiste kaitsemehhanismide poolt (nt autofaagia, adaptiivne immuunvastus). Talimogeenlaherparepvek lagundatakse endogeense valgu ja DNA tüüpilises kataboolses rajas. Nagu ka muud metsikut tüüpi HSV-1 infektsioonid, võib talimogeenlaherparepveki DNA latentne kogum püsida närvirakukehades, mis innerveerivad süstekohti; seetõttu ei saa talimogeenlaherparepveki latentset nakkust välistada.

Biojaotuvus (kehas) ja viiruse levik (eritumine/sekretsioon)

Talimogeenlaherparepveki DNA-d mõõdeti ülitundliku ja spetsiifilise kvantitatiivse polümeraasahelareaktsiooni (qPCR) meetodiga, mis ei pruugi olla korrelatsioonis viiruse infektsioossusriskiga. Talimogeenlaherparepvekki mõõdeti kvantitatiivselt kliinilistes uuringutes ka valitud patsientide proovides, kasutades viiruse infektsioossusuuringuid süstekohal ja mõnel juhul potentsiaalsetes herpeetilistes haiguskolletes.

Kliiniline biojaotumine, elimineerimine ja levimine

Intralesionaalselt manustatava talimogeenlaherparepveki biojaotuvust ja levikut uuriti kliinilises uuringus, milles mõõdeti talimogeenlaherparepveki DNA-d veres, uriinis, süstekohas, oklusioonsideme välispinnal, suu limaskestal, päraku- ja suguelundite piirkonnas ning võimalikes herpeetilistes kahjustustes. 60 melanoomipatsienti said Imlygic’ut intralesionaalse süstena samas annuses ja sama raviskeemi järgi nagu kliinilises uuringus 005/05 (vt lõik 5.1). Oklusioonsidemetelt võeti proove raviperioodil. Vere- ja uriiniproove võeti nii raviperioodil kui ka 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist. Süstekohast, suu limaskestalt ning päraku ja suguelundite piirkonnast võeti proove nii raviperioodil kui ka 60 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist. Võimalikest herpeetilistest kahjustustest võeti proovid iga kord, kui patsiendil sellised kahjustused tekkisid. Kui kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni (qPCR) meetod näitas talimogeenlaherparepveki DNA olemasolu, tehti viiruse nakkavuse mõõtmiseks TCID test. 60 ravi saanud patsiendi andmed näitasid, et talimogeenlaherparepveki DNA-d leidus uuringu ajal kõigis proovivõtukohtades (vt tabel 6). Tabel 6. Patsiendid, kellel esines ravi ajal mõõdetavas koguses DNA-d Kehavedelik/proovivõtukoht Patsiendid, kellel esines ravi ajal mõõdetavas Veri 59 (98%) Uriin 19 (32%) Süstekoht 60 (100%) Oklusioonsideme välispind 48 (80%) Suu limaskest 8 (13%) Päraku ja suguelundite piirkond 5 (19%)a a Imlygic’u DNA esinemist päraku ja suguelundite piirkonnas testiti 26 patsiendil.

Verest, uriinist, süstekohast ja oklusioonsidemelt võetud proovide alusel oli talimogeenlaherparepveki DNA-le positiivsete proovide ja patsientide osakaal suurim teise ravikuuri ajal, suu limaskestalt võetud proovide alusel esimese ravikuuri ajal ning päraku ja suguelundite piirkonnast võetud proovide alusel nii esimese kui ka teise ravikuuri ajal. Mitte ühelgi patsiendil, kelle veres, uriinis, suu limaskestal või päraku ja suguelundite piirkonnas leidus mõõdetavas koguses talimogeenlaherparepveki DNA-d, ei sisaldanud 30 päeva pärast ravi lõpetamist seda mõõdetavas koguses enam ükski proov. Mitte ühelgi patsiendil, kelle süstitud haiguskolletes leidus mõõdetavas koguses talimogeenlaherparepveki DNA-d, ei sisaldanud 60 päeva pärast ravi lõpetamist seda mõõdetavas koguses enam ükski proov.

Kolmel patsiendil 19-st, kellel kahtlustati herpeetilisi kahjustusi, leiti talimogeenlaherparepveki DNA-d kogu uuringu jooksul võetud proovidest. Viiruse aktiivsust mõõdeti talimogeenlaherparepveki DNA-d sisaldavates süstekohast, oklusioonsidemelt, suu limaskestalt, päraku ja suguelundite piirkonnast ning võimalikest herpeetilistest kahjustustest võetud proovides. Oklusioonsidemelt, suu limaskestalt, päraku ja suguelundite piirkonnast ning võimalikest herpeetilistest kahjustustest võetud proovides viirus aktiivne ei olnud. Seitsmel (11%) patsiendil leiti mitmel korral uuringu jooksul süstekohast nakkav talimogeenlaherparepveki viirus, kuid pärast teist ravikuuri ega pärast ravi lõpetamist ei olnud viirus enam üheski proovis nakkav.

Farmakokineetika eripopulatsioonides

Patsientide erirühmades ei ole talimogeenlaherparepveki farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Immunokompetentsed hiired, rotid ja koerad talusid hästi talimogeenlaherparepveki ühekordset või korduvat manustamist s.c., i.v. ja intratumoraalselt annuses kuni 4 × 108 PFU/kg või 107 PFU/annus (60 korda suurem kui suurim soovitatav kliiniline annus). Neuropatoloogiat või neuroloogilisi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Ühes in vivo intratserebraalse süstimise uuringus leiti, et talimogeenlaherparepvek oli 10 000 korda vähem neurovirulentne kui aja jooksul 50% hiirte surma põhjustav metsikut tüüpi HSV-1 annus.

Talimogeenlaherparepvekki süstiti immuunpuudulikkusega hiirte (karvutud ja SCID) erinevatesse ksenotransplantaatkasvajatesse annustes kuni 2 × 108 PFU/kg (30 korda suurem kui suurim soovitatav kliiniline annus). Letaalset süsteemset viirusinfektsiooni täheldati kuni 20% karvututest hiirtest (T-lümfotsüütide funktsiooni primaarne puudulikkus) ja 100% SCID hiirtest (puudusid nii T- kui ka B-lümfotsüüdid). Kõigis uuringutes täheldati letaalset dissemineerunud viirusinfektsiooni 14% karvadeta hiirtest pärast talimogeenlaherparepveki manustamist annustes, mis olid 10 kuni 100 korda suuremad kui katseloomadel 100% letaalsust põhjustav metsikut tüüpi HSV-1 annus.

Mutageensus

Talimogeenlaherparepveki genotoksilist potentsiaali ei ole pikaajalistes loom- või inimuuringutes hinnatud. Metsikut tüüpi HSV-1 ei integreeru peremeesgenoomi, mistõttu on insertsioonmutageneesi oht talimogeenlaherparepvekiga tühine.

Kantserogeensus

Talimogeenlaherparepveki kantserogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes loom- või inimuuringutes hinnatud. Olemasolevad andmed talimogeenlaherparepveki ja metsikut tüüpi HSV-1 kohta ei viita siiski kartsinogeensusriskile inimesel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Manustamisel täisealistele hiirtele annustes kuni 4 × 108 PFU/kg (PFU/kg-põhiselt 60 korda suurem kui maksimaalne kliiniline annus) ei täheldatud mõju isas- või emasloomade reproduktiivelundite kudedele. Talimogeenlaherparepveki manustamisel tiinetele hiirtele organogeneesi perioodil annuses kuni 4 × 108 (400 miljonit) PFU/kg (PFU/kg-põhiselt 60 korda suurem kui maksimaalne kliiniline annus) ei täheldatud mõju embrüo-loote arengule. Looteverest leiti tühisel hulgal (< 0,001% võrreldes tasemega emaslooma veres) talimogeenlaherparepveki DNA-d.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Müoinositool Sorbitool (E420) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

5 aastat.

Ettevalmistamine ja säilitamine enne manustamist

Pärast sulatamist manustage Imlygic’ut nii ruttu, kui see on praktiliselt võimalik.

Sulatatud Imlygic on stabiilne, kui seda hoitakse temperatuuril 2 °C kuni 25 °C, valguse eest kaitstult, originaalviaalis, süstlas või originaalviaalis ja seejärel süstlas. Ärge ületage säilitusaegu, mis on esitatud tabelites 7 ja 8. Sulatatud Imlygic’u hoidmine originaalviaalis ja seejärel süstlas:

• kogu säilitusperioodi vältel, kuni manustamiseni, peab temperatuur olema samas vahemikus;

• 106 (1 miljon) PFU/ml tohib hoida süstlas tavatemperatuuril kuni 25 °C kuni 2 tundi ning 108 (100 miljonit) PFU/ml kuni 4 tundi (vt tabel 7);
• kogu säilitusaeg (viaalis hoidmise aeg pluss süstlas hoidmise aeg) ei tohi ületada tabelis 8 sätestatud kestust.

Ülessulatatud Imlygic’ut ei tohi uuesti külmutada. Hävitage kõik ülessulatatud Imlygic’u viaalid ja süstlad, mida on hoitud järgnevalt määratletud ajavahemikest kauem.

Tabel 7. Ülessulatatud Imlygic’u maksimaalne säilitusaeg süstlas

2 °C kuni 8 °C 8 tundi 8 tundi kuni 25 °C 2 tundi 4 tundi

Tabel 8. Ülessulatatud Imlygic’u maksimaalne säilitusaeg kokku (viaalis hoidmise aeg pluss süstlas hoidmise aeg)

2 °C kuni 8 °C 24 tundi 1 nädal (7 ööpäeva) kuni 25 °C 12 tundi 24 tundi

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida sügavkülmas temperatuuril (–90 °C kuni –70 °C). Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi sulatamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Imlygic on saadaval ühe ml säilitusaineteta lahusena ühekordseks kasutamiseks mõeldud (tsüklilise olefiinpolümeeri plastvaigust) viaalis (klorobutüülelastomeerist) korgiga ja (alumiiniumist) tihendiga ning (polüpropüleenist) eemaldatava kattega kahes erinevaspakendis:

Joonis 6. Ühekordselt kasutatav viaal, mis on püsivalt sisestatud läbipaistvast kopolüestrist plastikümbrisesse

Joonis 7. Ühekordselt kasutatav viaal ilma läbipaistva plastikümbriseta

Viaali katte värvil on tähendus: 106 (1 miljon) PFU/ml on heleroheline ja 108 (100 miljonit) PFU/ml on sügavsinine.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Imlygic’u viaalide sulatamine

• Enne kasutamist sulatage külmutatud Imlygic’u viaalid toatemperatuuril (20 °C kuni 25 °C), kuni Imlygic on vedel. Sõltuvalt ümbritseva õhu temperatuurist kulub viaali sisu täielikuks sulatamiseks eeldatavalt 30 kuni 70 minutit. Pöörake viaale ettevaatlikult. ÄRGE loksutage.
• Viaalidel tuleb lasta sulada ja neid tuleb hoida kuni manustamiseni originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Käsitsemine ja manustamine

Järgige kohalikke juhiseid käsitsemise ja manustamise, isikukaitsevahendite, juhusliku lekke ja jäätmekäitluse kohta.

• Imlygic’u ettevalmistamise või manustamise ajal tuleb kanda kaitsekitlit või laboripõlle, kaitseprille või näokaitset ja kindaid. Enne ravimi manustamist tuleb kõik katmata haavad kinni katta. Vältida kontakti naha, silmade või limaskestadega.
• Pärast manustamist ning enne süstitud haiguskolde katmist oklusioonsidemega vahetada kindad. Pühkida oklusioonsideme välispinda alkoholiga immutatud lapiga. Võimalusel on soovitatav hoida süstekohad kogu aeg kaetuna õhu- ja veekindla sidemega. Viiruse ülekande ohu minimeerimiseks peavad patsiendid hoidma süstekohta kaetuna vähemalt 8 päeva pärast ravimi manustamist või kauem, kui süstekoht leemetab või immitseb. Soovitage patsientidel katta süstekohad sidemega nagu tervishoiutöötaja on juhendanud ning sideme äratulekul panna uus side.
• Visake minema kõik materjalid, mis on Imlygic’uga kokku puutunud (nt viaal, süstal, nõel, mis tahes vatitupsud või marlisidemed) vastavalt kohalikele juhistele.

Juhuslik kokkupuude

• Juhusliku kokkupuute korral Imlygic’uga (nt pritsmed silma või limaskestadele) ravimi ettevalmistamise või manustamise ajal tuleb kokkupuutekohta loputada puhta veega vähemalt 15 minutit. Kokkupuute korral katkise nahaga või nõelatorke korral tuleb kahjustatud piirkonda korralikult puhastada vee ja seebiga ja/või desinfitseeriva lahusega.
• Kõik Imlygic’u pritsmed tuleb puhastada viirusvastase aine ja absorbendiga.
• Soovitage patsientidel panna kasutatud sidemed ja puhastusvahendid suletud kilekotti, sest need võivad olla potentsiaalselt saastunud, ning viia kott olmeprügisse.

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud organisme.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1064/001 EU/1/15/1064/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. detsember 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. november 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

BioVex LLC - Subsidiary of Amgen, Inc. 34 Commerce Way Woburn Massachusetts 01801 Ameerika Ühendriigid

IDT Biologika GmbH Am Pharmapark Dessau-Rosslau Sachsen-Anhalt 06861 Saksamaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Imlygic’u turuletoomist peab müügiloa hoidja igas liikmesriigis kokku leppima riikliku pädeva asutusega haridusliku ning kontrollitud jaotuskava sisu ja vormi, k.a teabeedastusvahendid (meedia), jaotusmeetodid ning programmi muud aspektid.

Hariduslik programm on teavitamiseks Imlygic’uga seonduvatest olulistes riskidest:

• Kogu keha haarav herpesinfektsioon (dissemineerunud herpesinfektsioon) nõrgestatud immuunsusega isikutel (kaasasündinud või omandatud rakuline ja (või) humoraalne immuunpuudulikkus, nt HIV/AIDS, leukeemia, lümfoom, üldine muutlik immuunpuudulikkus, või isikutel, kes saavad ravi kortikosteroidide suurte annustega või immunosupressantidega).
• Tervishoiutöötajate soovimatu kokkupuude Imlygic’uga.
• Imlygic’u levimine lähedastele isikutele või tervishoiuteenuse osutajatele pärast kokkupuudet süstitud haiguskolletega või kehavedelikega.
• Sümptomaatiline herpesinfektsioon patsientidel latentse või reaktiveerunud Imlygic’u või herpesviiruse (metsikut tüüpi HSV-1) tõttu.
• Kaasuvad infektsioonid nõrgestatud immuunsüsteemiga patsientidel, kes saavad ravi Imlygic’uga.
• Kombinatsioon teiste raviviisidega, nt tsütotoksilise keemiaravi või immunosupressiivsete ravimitega.
• Rasedad ja imetavad naispatsiendid.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Imlygic’ut turustatakse, varustatakse kõik tervishoiutöötajad, patsiendid ja hooldajad, kes oodatavalt hakkavad Imlygic’ut välja kirjutama, väljastama ja kasutama, järgnevate hariduslike materjalidega:

• hariduslik materjal arstile;
• teavituspakett patsiendile.

Hariduslik materjal arstile peab sisaldama järgnevat:

• ravimi omaduste kokkuvõte;
• juhis tervishoiutöötajatele;
• patsiendi hoiatuskaart.

• Juhis tervishoiutöötajatele peab sisaldama järgmisi olulisi elemente: o Teave herpesinfektsiooni riski kohta Imlygic’uga ravitavatel patsientidel. o Teave dissemineerunud herpesinfektsiooni riski kohta Imlygic’uga ravitavatel nõrgestatud immuunsusega patsientidel. o Soovitused tervishoiutöötajatele soovimatu kokkupuute puhuks Imlygic’uga. o Nõue kanda alati kaitseriietust või laborikitlit, ohutusprille ja kindaid Imlygic’u ettevalmistamise ja manustamise ajal. o Juhis vältida kokkupuudet naha, silmade ja limaskestadega ning kinnastamata otsest kokkupuudet ravitud patsientide süstitud haiguskollete või kehavedelikega. o Esmaabijuhised soovimatu kokkupuute puhuks. o Nõue, et nõrgestatud immuunsusega ja rasedad tervishoiutöötajad ei tohi Imlygic’ut ette valmistada ja manustada. o Soovitused Imlygic’u võimaliku soovimatu ülekande puhuks patsiendilt lähikondsetele või tervishoiutöötajatele. o Juhised, kuidas käituda pärast manustamist ja soovimatut ülekannet, ning selle kohta, kuidas ja kui sageli peab vahetama kattesidet ja kes peab sidet vahetama.

o Juhised lähikondsete kokkupuuteohu vähendamiseks vere ja kehavedelikega ravi ajal Imlygic’uga ning 30 päeva vältel pärast Imlygic’u viimast manustamist. Peab vältima järgmisi tegevusi: ▪ seksuaalvahekorda ilma latekspreservatiivita; ▪ suudlemist, kui ükskõik kummal osapooltest on suus külmavillid või haavandid; ▪ söögiriistade, laua- ja jooginõude ühiskasutust; ▪ süstenõelte, raseerimisterade ja hambaharjade ühiskasutust. o Jäätmematerjali asjakohane kõrvaldamine ja dekontaminatsioon koos juhistega bioloogiliselt ohtlike jäätmete kõrvaldamiseks. o Teave Imlygic’u kasutamisest rasedana. o Juhised võimalike kõrvaltoimete käitlemiseks, k.a partiinumbri teatamine koos kõrvaltoimest teatamisega.

• Patsiendi hoiatuskaart peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid: o Hoiatussõnum tervishoiutöötajatele, kes ravivad patsienti ükskõik millal, k.a erakorralistes olukordades, et patsient saab ravi Imlygic’uga. o Arsti kontaktandmed, kes määras ravi Imlygic’uga. o Üksikasjalik teave Imlygic’u ravi alguskuupäeva, partiinumbri, manustamiskuupäevade, ravimi tootja ja müügiloa hoidja kohta. o Teave herpesviirusest tingitud kahjustuste kohta.

• Patsiendi teavituspakett peab sisaldama järgnevat: o patsiendi teabeleht; o juhis patsiendile, hooldajale ja lähikondsetele.

• Juhis patsiendile, hooldajale ja lähikondsetele peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid: o Imlygic’u kasutamisega seotud oluliste ohtude kirjeldus. o Juhis, kuidas käituda pärast manustamist, kuidas ja kui sageli vahetada sidet ning kes seda peab tegema. o Teave võimaliku herpesinfektsiooni nähtude ja sümptomite kohta. o Teave Imlygic’u kasutamisest rasedana. o Soovitused Imlygic’u võimaliku soovimatu ülekande puhuks patsiendilt lähikondsetele või tervishoiutöötajatele. o Juhised lähikondsete kokkupuuteohu vähendamiseks vere ja kehavedelikega ravi ajal Imlygic’uga ning 30 päeva vältel pärast Imlygic’u viimast manustamist. Peab vältima järgmisi tegevusi: ▪ seksuaalvahekorda ilma latekspreservatiivita; ▪ suudlemist, kui ükskõik kummal osapooltest on suus külmavillid või haavandid; ▪ söögiriistade, laua- ja jooginõude ühiskasutust; ▪ süstenõelte, raseerimisterade ja hambaharjade ühiskasutust. o Jäätmematerjali asjakohane kõrvaldamine ja dekontaminatsioon koos juhistega bioloogiliselt ohtlike jäätmete kõrvaldamiseks. o Juhis, kuidas käituda pärast soovimatut ülekannet.

Kontrollitud jaotuskava on mõeldud ravimi tarneahela haldamiseks, et tagada külmsäilitustingimuste järgimine ning Imlygic’u tarnimine ainult vastava kvalifikatsiooniga keskustele ning edasi kuni patsiendini.

Müügiloa hoidja peab tagama igas liikmesriigis, kus Imlygic’ut turustatakse, süsteemi Imlygic’u kontrollitud distributsiooniks lisaks tavapäraste riskivähendusabinõudega tagatud kontrollile. Enne ravimi väljastamist peab olema tagatud järgmiste nõuete täitmine:

• Asjakohaselt koolitatud ja kogenud tervishoiutöötajad, et vähendada kindlakstehtud kõrvaltoimete teket patsientidel, tervishoiutöötjatel ja patsientide lähikondsetel.
• Imlygic’u ohutu ja nõuetekohase säilitamise, käsitlemise ja manustamise ning IMLYGIC’uga ravitavate patsientide järelkontrolli osas koolitatud tervishoiutöötajad ja tugipersonal.

• Patsientide varustamine kindlaksmääratud ohutusteabega ning patsientide teavitamine sellest, kui oluline on jagada seda teavet oma pereliikmete ja hooldajatega.
• Partiinumbri salvestamine koolitatud tervishoiutöötajate poolt patsiendi haiguslukku ja patsiendi hoiatuskaardile kõikide süstekordade kohta ning partiinumbri teatamine kõrvaltoimest teatamisel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imlygic 106 lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml, süstelahus talimogeenlaherparepvek

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1 ml 1 × 106 (1 miljon) lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU) talimogeenlaherparepvekki.

3. ABIAINED

Dinaatriumfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, müoinositool, sorbitool (E420), süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intralesionaalne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida sügavkülmas temperatuuril –90 °C kuni –70 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud organisme. Kasutamata ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1064/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Imlygic 106 PFU/ml süstelahus talimogeenlaherparepvek Intralesionaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imlygic 108 lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU)/ml, süstelahus talimogeenlaherparepvek

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1 ml 1 × 108 (100 miljonit) lüüsilaiku moodustavat ühikut (PFU) talimogeenlaherparepvekki.

3. ABIAINED

Dinaatriumfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, müoinositool, sorbitool (E420), süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intralesionaalne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida sügavkülmas temperatuuril –90 °C kuni –70 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud organisme. Kasutamata ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1064/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Imlygic 108 PFU/ml süstelahus talimogeenlaherparepvek Intralesionaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU