Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Intrarosa 6,5 mg vaginaalsuposiit
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks vaginaalsuposiit sisaldab 6,5 mg prasterooni (prasteron.).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Vaginaalsuposiit
Valge kuni määrdunudvalge sigarikujuline vaginaalsuposiit, umbes 28 mm pikk ja jämedamast otsast läbimõõduga 9 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Intrarosa on näidustatud mõõdukate kuni raskete sümptomitega vulvaarse ja vaginaalse atroofia raviks postmenopausis naistel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatav annus on 6,5 mg prasterooni (üks vaginaalsuposiit) manustatuna üks kord ööpäevas, enne magamaminekut.
Menopausijärgsete sümptomite ravis võib Intrarosat määrata ainult selliste sümptomite korral, mis halvendavad elukvaliteeti. Kõikidel juhtudel tuleb vähemalt iga 6 kuu järel hoolikalt riski ja kasu suhet hinnata ning ravi Intrarosaga jätkata ainult seni, kuni kasu ületab riski. Kui manustamine ununeb, tuleb manustada niipea, kui see patsiendile meenub. Kui aga järgmise manustamiseni jääb aega alla 8 tunni, peaks patsient unustatud vaginaalsuposiidi vahele jätma. Unustatud annuse korvamiseks ei tohi manustada kahte vaginaalsuposiiti.
Patsientide erirühmad
Eakad Eakatel naistel ei peeta annuste kohandamist vajalikuks.
Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid Kuna Intrarosa toimib lokaalselt tupes, pole vaja annust kohandada postmenopausis naistel, kellel on neeru- või maksakahjustus või mingi muu süsteemne anomaalia või haigus.
Lapsed Puudub Intrarosa asjakohane kasutus igasuguse vanusegrupi tütarlastel menopausist tingitud vulvaarse ja vaginaalse atroofia ilmingute raviks.
Manustamisviis
Vaginaalne kasutamine Intrarosa võib sisestada tuppe sõrmedega või tähistatud pakendis oleva aplikaatori abil.
Vaginaalsuposiit tuleb sisestada tuppe nii kaugele, kui see läheb, ilma jõudu kasutamata.
Aplikaatoriga sisestamisel tuleb teha järgmist:
1. Aplikaator tuleb enne kasutamist aktiveerida (tõmmates kolvi väljapoole). 2. Vaginaalsuposiidi lame ots tuleb pista aktiveeritud aplikaatori lahtisse otsa. 3. Aplikaator tuleb sisestada tuppe nii kaugele, kui see läheb, ilma jõudu kasutamata. 4. Vaginaalsuposiidi vabastamiseks tuleb vajutada aplikaatori kolvile. 5. Seejärel tuleb aplikaator välja tõmmata ja demonteerida ning mõlemat osa tuleb enne paberkäterätiga pühkimist ja kokkupanemist loputada voolava vee all 30 sekundit. Aplikaatorit tuleb järgmise kasutamiseni hoida puhtas kohas. 6. Aplikaator tuleb ära visata pärast nädalast kasutamist (kaasas on veel kaks aplikaatorit).
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
- diagnoosimata genitaalverejooksud;
- teadaolev, varasem või kahtlustatav rinnavähk;
- teadaolevad või kahtlustatavad östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumivähk);
- ravimata endomeetriumi hüperplaasia;
- äge maksahaigus või maksahaiguse anamnees, kui maksafunktsiooni testide tulemused pole normaliseerunud;
- varasem või praegune venoosne trombemboolia (VTE) (süvaveenide tromboos, kopsuemboolia);
- teadaolevad trombofiilsed häired (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt punkt 4.4);
- aktiivne või hiljutine arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt);
- porfüüria.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Menopausijärgsete sümptomite ravis tohib Intrarosa manustamist alustada ainult elukvaliteeti halvendavate sümptomite ilmnemisel. Kõikidel juhtudel tuleb vähemalt iga 6 kuu järel hoolikalt riski ja kasu suhet hinnata ning Intrarosaga jätkata ainult pärast arstiga konsulteerimist seni, kuni kasu ületab riski.
Arstlik läbivaatus/järelkontroll
Enne Intrarosa määramist tuleb võtta täielik isiklik ja perekondlik anamnees. Vastavalt arsti otsusele, lähtudes anamneesist, vastunäidustustest ning konkreetsetest hoiatustest ja ettevaatusabinõudest, tuleb teha arstlik läbivaatus (sh vaagen ja rindkere). Ravi ajal on soovitatav teha perioodilisi kontrolle konkreetsele naisele kohandatud sageduse ja olemusega. Naistele tuleks nõu anda, missugustest muutustest rinnas arstile või õele teatada (vt „Rinnavähk“ allpool). Uuringuid, sealhulgas Pap-teste ja vererõhumõõtmist, tuleb teha kooskõlas praeguste aktsepteeritud sõeluuringutavadega, mida on kohandatud isiku kliiniliste vajaduste järgi.
Järelevalvet vajavad seisundid
- Kui mõni järgmistest seisunditest esineb, on varem esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal halvenenud, tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Tuleb arvestada, et need seisundid võivad Intrarosaga ravi ajal korduda või halveneda, eelkõige järgmised seisundid: leiomüoom (emakafibroidid) või endometrioos; trombembooliliste häirete riskitegurid (vt allpool); östrogeensõltuvate kasvajate riskitegurid, nt 1. astme pärilikkus rinnavähi suhtes; hüpertensioon; maksahäired (nt maksaadenoom); suhkrutõbi vaskulaarsete tüsistustega või ilma; kolelitiaas; migreen või (tugev) peavalu; süsteemne erütematoosne luupus; anamneesis endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool); epilepsia; astma; otoskleroos.
Põhjused ravi viivitamatuks lõpetamiseks
Ravi tuleb katkestada vastunäidustuse avastamisel või järgmises olukorras:
- kollatõbi või maksafunktsiooni halvenemine;
- vererõhu märkimisväärne tõus;
- uus migreeni tüüpi peavalu;
- rasedus.
Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom
- Östrogeen on prasterooni metaboliit. Opereerimata emakaga naistel suureneb endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi oht, kui eksogeenseid östrogeene manustatakse pikema aja jooksul. Kliiniliste uuringute käigus 52 nädala jooksul ravitud naistel pole teatatud endomeetriumi hüperplaasia juhtudest. Intrarosat pole uuritud endomeetriumi hüperplaasiaga naistel.
- Vaginaalsete östrogeenitoodete kasutamisel, kui süsteemne kokkupuude östrogeeniga jääb normaalsesse menopausijärgsesse vahemikku, ei ole soovitatav lisada progestageeni.
- Paikse vaginaalse prasterooni pikaajalise kasutamise endometriaalset ohutust pole uuritud kauem kui üks aasta. Seepärast tuleb ravi kordamisel see vähemalt kord aastas üle vaadata.
- Kui ravi ajal tekib vereeritus või määrimine, tuleb uurida selle põhjuseid ning uuringud võivad endomeetriumi pahaloomulisuse välistamiseks sisaldada ka endomeetriumi biopsiat.
- Vastandamata östrogeeni stimulatsioon võib põhjustada vähieelseid või pahaloomulisi muutusi endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega naistel, kellel on endometrioosi tõttu tehtud hüsterektoomia, eriti juhul, kui neil on teadaolev residuaalne endometrioos, sest intravaginaalset prasterooni pole endometrioosiga naistel uuritud.
Prasteroon metaboliseeritakse östrogeenseteks ühenditeks. Süsteemse hormoonasendusraviga (HAR) seostatakse järgmisi riske, mis puudutavad vähemal määral vaginaalselt kasutatavaid östrogeenitooteid, mille korral süsteemne kokkupuude östrogeeniga jääb normaalsesse menopausijärgsesse vahemikku. Kuid nendega tuleb arvestada toote pikaajalisel või korduval kasutamisel.
Rinnavähk
Uurimistulemused näitavad, et östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni ja võib-olla ka ainult östrogeeni sisaldava süsteemse hormoonasendusravi kasutamine suurendab naistel rinnavähiohtu, mis sõltub hormoonasendusravi kestusest. Lisarisk tekib pärast mõneaastast kasutamist, kuid langeb normaalsele tasemele mõne aasta (hiljemalt 5 aasta) jooksul pärast ravi lõpetamist.
Intrarosat ei ole uuritud aktiivse või varasema rinnavähiga naistel. 1196 naisel, kellele anti 6,5 mg annus, teatati 52. nädalal ühest rinnavähijuhtumist: see jääb allapoole sama vanuse normaalses populatsioonis täheldatud esinemissagedust. Munasarjavähk
Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnavähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes saavad ainult östrogeeni sisaldavat süsteemset hormoonasendusravi; see risk suureneb pärast 5- aastast ravi ja väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.
Intrarosat ei ole uuritud aktiivse või varasema munasarjavähiga naistel. 1196 naisel, kellele anti 6,5 mg annus, teatati ühest munasarjavähijuhtumist: see jääb allapoole sama vanuse normaalses populatsioonis täheldatud esinemissagedust. Märkus: see juhtum oli olemas juba enne ravi algust ning hõlmas BRCA1-mutatsiooni.
Anormaalne Pap-kaabe
Intrarosat ei ole uuritud anormaalsete Pap-kaabetega (määratlemata atüüpilised lameepiteelirakud (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, ASCUS)) naistel ega halvematel juhtudel. ASCUSile või madala riskiastme lamerakulisele intraepiteliaalsele lesioonile (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL) vastavatest anormaalsetest Pap-kaabetest on teatatud naistel, keda on ravitud 6,5 mg annusega (suur sagedus).
Venoosne trombemboolia
Intrarosat pole uuritud aktiivse või varasema venoosse trombembooliaga naistel.
- Süsteemset hormoonasendusravi seostatakse 1,3...3-kordse VTE, st süvaveenitromboosi või
kopsuemboolia tekke ohuga. Selle juhtumi esinemine on tõenäolisem esimesel hormoonasendusravi aastal kui hiljem (vt lõik 4.8).
- Venoosse trombemboolia tekke oht on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega
patsientidel ja hormoonasendusravi võib seda ohtu suurendada. Seetõttu on hormoonasendusravi nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
- Üldiselt teadaolevad venoosse trombemboolia riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem
iga, suur operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI >30 kg/m2), rasedus / sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta venoosse trombemboolia tekkes ühene seisukoht puudub. Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset venoosset trombembooliat. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette nähtud pikaajaline liikumatus, on soovitatav hormoonasendusravi 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib jätkata alles siis, kui liikuvus on täielikult taastunud.
- Naistele, kellel anamneesis ei ole venoosset trombembooliat, kuid kelle esimese astme sugulasel
on esinenud noores eas tromboos, võib pakkuda sõeluuringut pärast selle piiratuse hoolikat selgitamist (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus). Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust tromboosist eraldi või defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu vaegus või kombineeritud defektid), on hormoonasendusravi vastunäidustatud.
- Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hormoonasendusravi kasu-riski suhet hoolikalt
kaaluda.
- Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, Intrarosa kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema
teadlikud trombemboolia võimalikest sümptomitest (nt jala valulik turse, äkiline valu rinnus, hingeldus) ja nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma. On teatatud ühest kopsuemboolia juhtumist 6,5 mg rühmas ja ühest juhtumist platseeborühmas kliiniliste uuringute ajal.
Pärgarterihaigus/hüpertensioon
Intrarosat ei ole uuritud kontrollimatu hüpertensiooniga (vererõhk üle 140/90 mm Hg) ja südame- veresoonkonnahaigustega naistel. Kliiniliste uuringute ajal on teatatud hüpertensiooni juhtumitest, kusjuures mõlemas rühmas (6,5 mg prasterooni ja platseebo) täheldati väikest ja ühesugust esinemissagedust. Kliiniliste uuringute ajal ei täheldatud ühtegi pärgarterihaigusjuhtu. Isheemiline insult
Ainult östrogeeni sisaldav süsteemne ravi on seotud isheemilise insuldi ohu 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu seoses vanusega ega menopausist möödunud ajaga. Et aga insuldi tekke oht sõltub suuresti vanusest, siis hormoonasendusravi saavate naiste üldine insuldirisk vanuse tõustes suureneb (vt punkt 4.8). Intrarosat ei ole uuritud olemasoleva või varasema arteriaalse trombembooliaga naistel. Kliiniliste uuringute ajal ei täheldatud ühtegi arteriaalse trombemboolia juhtu.
Muud hormoonasendusravi ajal täheldatud seisundid
- Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, seetõttu tuleb kardiaalse- või neerupuudulikkusega patsiente hoolikalt jälgida.
- Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb HAR või östrogeenasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidisisalduse suurenemist, mis on põhjustanud pankreatiidi teket.
- Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) hulka, mis põhjustab kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valguga seotud joodiga), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafia või radioimmuunanalüüsiga) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsiga) sisalduse suurenemist vereringes. T3 resiini tagasihaare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (sex-hormone-binding globulin, SHBG) sisaldus, põhjustades vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Suureneda võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-I-antitrüpsiin ja tseruloplasmiin) sisaldus.
- Hormoonasendusravi ei parenda kognitiivset funktsiooni. On tõendeid võimaliku dementsuse riski suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldavat hormoonasendusravi pärast 65. eluaastat.
Ühtegi neist seisunditest ei ole täheldatud Intrarosa kliiniliste uuringute ajal. Vaginaalinfektsiooniga naistele tuleb enne Intrarosaga ravi teha sobivat mikroobivastast ravi.
Tahke rasvaluse sulamine, millele lisandub vaginaalsete sekretsioonide eeldatav suurenemine ravi tõttu, võib tekitada vaginaalset voolust, kuid see ei nõua Intrarosaga lõpetamist (vt punkt 4.8).
Vältida tuleb Intrarosa kasutamist koos lateksist kondoomide, membraanide ja emakakaelakatetega, sest preparaat võib neid kahjustada.
Intrarosat ei ole uuritud naistel, kes saavad hormoonravi: hormoonasendusravi (ainult östrogeenid või koos progestageenidega) või androgeeniravi.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kasutamist koos HAR (ainult östrogeen või östrogeeni-progestageeni kombinatsioon või androgeeniravi) või östrogeenide vaginaalse manustamisega ei ole uuritud, mistõttu seda ei soovitata.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Intrarosa ei ole näidustatud menopausieelsetele sünnitamisealistele naistele, sealhulgas rasedatele.
Kui Intrarosaga ravi ajal jäädakse rasedaks, tuleb ravi koheselt lõpetada. Intrarosa kasutamise kohta rasedatel puuduvad andmed.
Ei ole tehtud reproduktsioonitoksilisuse loomuuringuid (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimesele ei ole teada.
Imetamine
Intrarosa ei ole imetamise ajal näidustatud.
Fertiilsus
Intrarosa ei ole näidustatud fertiilsetele naistele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Intrarosa ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime oli vaginaalne voolus. See oli tingitud kandjana kasutatud tahke rasva sulamisest, millele lisandus vaginaalsete sekretsioonide hulga eeldatav suurenemine ravi tõttu. Vaginaalse vooluse esinemisel ei ole vaja Intrarosa kasutamist peatada (vt lõik 4.4).
Kõrvaltoimete tabel
Kliiniliste uuringute käigus täheldatud kõrvaltoimed 6,5 mg prasterooni vaginaalsuposiitide kasutamisel on toodud allolevas tabelis 1. Tabel 1. Kliinilistes uuringutes 6,5 mg prasterooni vaginaalsuposiitide kasutamisel täheldatud kõrvaltoime
MedDRA organsüsteemi Sage Aeg-ajalt klass (≥ 1/100 kuni < 1/10) (> 1/1000 kuni < 1/100) Üldised häired ja Voolus manustamiskohas manustamiskoha reaktsioonid Reproduktiivse süsteemi ja Anormaalne Pap-kaabe (enamasti Emakakaela-/emakapolüübid rinnanäärme häired ASCUS või LGSIL) Uuringud Kaalu kõikumine
Rinnavähioht
- Diagnoositud rinnavähi ohu kuni 2-kordsest suurenemisest on teatatud rohkem kui 5 aastat kombineeritud östrogeen-progestageenravi saanud naistel.
- Ainult östrogeenravi saajatel on igasugune risk oluliselt madalam kui östrogeen-progestageeni kombinatsiooni saajatel.
- Riski tase sõltub ravi kestusest (vt punkt 4.4).
- Esitatud on suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI-uuring) ja suurima epidemioloogilise uuringu (MWS) tulemused.
Million Women Study – hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravi Vanusevahemik Lisajuhud Riskisuhe & Lisajuhud 1000 HAR-i saaja kohta 5 aasta
(aastad) 1000 HAR-i 95% jooksul (95% usaldusvahemik) mittesaaja usaldusvahemik# kohta 5 aasta jooksul*1
50...65 9...12 1,2 1...2 (0...3)
#Üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb koos ravi kestusega Märkus. Kuna rinnavähi esinemissagedus erineb ELi riikides, muutub rinnavähi lisajuhtude arv samuti proportsionaalselt.
USA WHI-uuringud – rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravi Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe & 95% Lisajuhud 1000 HAR-i saaja (aastad) naise kohta usaldusvahemik kohta 5 aasta jooksul (95% platseeborühmas 5 aasta usaldusvahemik) jooksul 50...79 21 0,8 (0,7...1,0) -4 (-6...0)*2
Munasarjavähk
Ainult östrogeeni või östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi seostatakse munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4). Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31...1,56). 50...54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50...54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000st.
Venoosse trombemboolia oht
Hormoonasendusravi seostatakse 1,3...3-kordse VTE, st süvaveenitromboosi või kopsuemboolia tekke suhtelise ohuga. Selle juhtumi esinemine on tõenäolisem esimesel hormoonasendusravi aastal (vt punkt 4.4). Esitatud on WHI-uuringute tulemused.
WHI-uuringud – venoosse trombemboolia lisarisk pärast 5-aastast ravi Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe ja 95% Lisajuhud 1000 HAR-i (aastad) 1000 naise kohta usaldusvahemik saaja kohta Ainult östrogeen, suukaudne*3 50...59 7 1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10)
1 *Lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides 2 *WHI uuringus emakata naised, kellel rinnavähi tekkerisk ei suurenenud 3 *Uuringus emakata naised
Pärgarterihaiguse oht
- Pärgarterihaiguse tekkerisk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-
progestageeniga hormoonasendusravi saajatel vanuses üle 60 aasta (vt lõik 4.4).
Isheemilise insuldi oht
- Ainult östrogeeni sisaldavat ja östrogeen-progestageenravi seostatakse isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi oht ei ole hormoonasendusravi ajal suurenenud.
- Suhteline risk ei sõltu vanusest ega ravi kestusest, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv; hormoonasendusravi saavatel naistel suureneb üldine insuldioht vanuse suurenedes (vt punkt 4.4).
Kombineeritud WHI-uuringud – isheemilise insuldi*4 lisarisk pärast 5-aastast ravi Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe ja 95% Lisajuhud 1000 HAR-i (aastad) 1000 naise kohta usaldusvahemik saaja kohta 5 aasta jooksul 50...59 8 1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)
Muud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses östrogeen- ja östrogeen-/progestageenraviga:
- Sapipõiehaigus.
- Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur.
- Võimalik dementsus üle 65-aastastel (vt punkt 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral on soovitatav teha tupesisene pesu.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Teised suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, ATC-kood: G03XX01.
Toimemehhanism
Intrarosa sisaldab toimeainet prasterooni, st dehüdroepiandrosterooni (DHEA), mis on biokeemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense DHEA-ga, steroidi eellast, mis on iseenesest inaktiivne ning mis muundatakse östrogeenideks ja androgeenideks. Seega erineb Intrarosa östrogeenipreparaatidest, sest see eraldab ka androgeeni metaboliite.
4 *Ei eristatud isheemiliset ja hemorraagilist insulti
Tupe limaskestas täheldatakse pindmiste ja vahelmiste rakkude arvu suurenemist ja parabasaalsete rakkude arvu vähenemist östrogeeni toimel. Lisaks väheneb tupesisene pH normaalse vahemiku suunas, soodustades nii normaalse bakteriaalse floora arengut. Kliiniline efektiivsus
Füsioloogilised reaktsioonid (objektiivsed näitajad)
Efektiivsusandmed saadi kahest USA ja Kanada randomiseeritud topeltpimedast platseebokontrolliga mitmekeskuselisest kesksest III faasi uuringust (ERC-231/uuring 1 ja ERC-238/uuring 2) postmenopausis naistel vanuses 40...80 aastat (keskmine vanus = 58,6 aastat uuringus 1 ja 59,5 aastat uuringus 2), kellel oli vulvaarne ja vaginaalne atroofia. Uuringu alguses oli naistel tupekaapes pindmisi rakke ≤ 5,0% ja tupesisene pH ˃ 5,0 ning neil tuvastati düspareuunia (mõõdukast tõsiseni) kui vulvaarse ja vaginaalse atroofia ebamugavaim sümptom. Pärast 12-nädalast igapäevast ravi 6,5 mg prastetrooni vaginaalsuposiidiga (n=81 uuringus 1 ja n=325 uuringus 2) näitas algväärtuse muutus (võrreldes platseeboraviga) (n=77 uuringus 1 ja n=157 uuringus 2) kolme esmase lõppnäitaja olulist paranemist võrreldes platseeboga mõlemas uuringus, nimelt pindmiste rakkude protsendi suurenemist (p<0,0001), parabasaalsete rakkude protsendi vähenemist (p<0,0001) ja tupesisese pH taseme langust (p<0,0001).
Sümptomid (subjektiivsed näitajad) Ebamugavaimat sümptomit düspareuuniat (esmane lõppnäitaja) hinnati alguses ja 12 nädala pärast järgmisel skaalal: puudub=0, kerge=1, mõõdukas=2, raske=3. Tabel 2 näitab ebamugavaima sümptomi düspareuunia raskuse keskmist muutust pärast 12 nädalat koos erinevuse (võrreldes platseeboga) statistilise testimisega uuringus 1 (ERC-231) ja uuringus 2 (ERC-238).
Tabel 2. Esmane efektiivsusanalüüs – ebamugavaima sümptomi düspareuunia (ravikavatsuslik rühm; LOCF) muutus algusest 12. nädalani
Uuring Düspareuunia
Uuring 1 -1,27 -0,87 0,0132
Uuring 2 -1,42 -1,06 0,0002
Tabel 3 näitab nende isikute protsenti, kes teatasid 12 nädala pärast oma ebamugavaima sümptomi düspareuunia muutusest võrreldes lähteväärtusega. „Paranemiseks” loeti raskuse vähenemist 1 või rohkema astme võrra. „Vabanemiseks“ loeti sümptomite puudumist või ainult kergete sümptomite esinemist 12. nädalal. „Oluliselt paranenuks“ loeti patsiente, kelle ebamugavaim sümptom oli alguses mõõdukas või raske, kuid muutus raskest kergeks või raskest või mõõdukast puuduvaks.
Tabel 3. Patsientide protsent, kellel esines ebamugavaima sümptomi düspareuunia paranemine, sellest vabanemine või selle oluline paranemine pärast 12-nädalast ravi Intrarosaga vs platseeboga (ravikavatsuslik rühm; LOCF)
Uuring 1 72,8% 58,4% 58,0% 44,2% 43,2% 29,9% (Intrarosa: n=81) (p=0,0565) (p=0,0813) (p=0,0821) (Platseebo: n=77) Uuring 2 80,3% 65,0% 68,6% 51,6% 47,1% 35,7% (Intrarosa: n=325) (p=0,0003) (p=0,0003) (p=0,0179) (Platseebo: n=157)
Kliiniline ohutus
Lisaks kahele peamisele 12-nädalasele III faasi kliinilisele uuringule saadi andmeid Intrarosa ohutuse kohta ühest aastasest mittevõrdlevast avatud ohutusuuringust.
Naistel, kes said 52 nädalat 6,5 mg prasterooni, on teatatud rinna- ja munasarjavähist (vt punkt 4.4). Naistel, kes said 52 nädalat Intrarosaga ravi, on teatatud väikese esinemissagedusega anormaalsetest Pap-kaabetest, st määratlemata atüüpilistest lameepiteelirakkudest (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significanc, ASCUS) või madala riskiastme lamerakulisest intraepiteliaalsest lesioonist (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL) (vt punkt 4.4).
Endomeetriumi ohutus
389 hinnatava endomeetriumibiopsia uuringus, mis tehti 52 nädalat pärast Intrarosaga ravi, ei täheldatud histoloogilisi kõrvalekaldeid.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Intrarosaga tehtud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Tupe kaudu manustatav prasteroon on inaktiivne prekursor, mis siseneb tupe rakkudesse ja mis muundatakse intratsellulaarselt väikesteks rakuspetsiifilisteks östrogeeni- ja androgeenikogusteks sõltuvalt igas rakutüübis olevast ensüümitasemest. Vulvaarse ja vaginaalse atroofia sümptomeid tervendav mõju avaldub vaginaalse östrogeeni ja androgeeni retseptorite aktiveerimise kaudu. Ühes postmenopausis naistega tehtud uuringus andis Intrarosa vaginaalsuposiidi manustamine kord ööpäevas 7 päeva jooksul tulemuseks keskmise prasterooni maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja 0-24 tunni kõveraaluse pindala (AUC ) 7. päeval vastavalt 4,4 ng/ml ja 56,2 ng h/ml, mis olid oluliselt kõrgemad kui platseeborühma kuulunud naistel (tabel 4; joonis 1). Testosterooni ja östradiooli metaboliitide C ja AUC olid samuti pisut kõrgemad naistel, kes said Intrarosa vaginaalsuposiite, võrreldes nendega, kes said platseebot, kuid kõik jäid postmenopausis naiste normaalväärtuste piiridesse (< 10 pg östradiooli/ml; < 0,26 ng testosterooni/ml) mõõdetuna valideeritud massispektromeetrial põhinevate analüüsidega nii uuringuproovide kui ka võrdlusväärtuste osas.
Tabel 4. Prasterooni, testosterooni ja östradiooli C ja AUC 7. päeval pärast platseebo või Intrarosa igapäevast manustamist (keskmine ± standardhälve) Prasteroon Testosteroon Östradiool 1 : N=8 A-prasteroon B-testosteroon C-östradiool (E ) Platseebo Intrarosa
Joonis 1. Prasterooni (A), testosterooni (B) ja östradiooli (C) seerumikontsentratsioonid mõõdetuna 24h jooksul 7. päeval pärast platseebo või Intrarosa igapäevast manustamist (keskmine ± standardhälve)
Jaotumine
Intravaginaalse (eksogeense) prasterooni jaotumine on peamiselt lokaalne, kuid täheldatud on mõningast süsteemse ekspositsiooni suurenemist eriti metaboliitide osas, aga normaalsete väärtuste piirides.
Biotransformatsioon
Eksogeenset prasterooni metaboliseeritakse samamoodi nagu endogeenset prasterooni. Süsteemset metabolismi ei ole selles kasutuses uuritud.
Eritumine
Süsteemset eliminatsiooni ei ole spetsiaalselt selle kasutuse jaoks uuritud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
In vitro ja in vivo uuringute standardtestides ei olnud prasteroon mutageenne ega klastogeenne.
Kartsinogeense ja reproduktsiooni-/arengutoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.
lm/gn
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tahke rasv (adeps solidus)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C
Mitte lasta külmuda
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Välisest PVC- ja sisemisest LDPE-kihist koosnev blisterpakend.
LDPE-st ja 1% värvainest (titaandioksiid) valmistatud aplikaator.
28 vaginaalsuposiiti pappkarbis koos 6 aplikaatoriga.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Endoceutics S.A. Rue Belliard 40 1040 Brüssel Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1255/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.01.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Eurofins BioPharma Product Testing Leiden B.V. Archimedesweg 25 2333 CM Leiden MADALMAAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Intrarosa 6,5 mg vaginaalsuposiit prasteroon
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks vaginaalsuposiit sisaldab 6,5 mg prasterooni.
3. ABIAINED
Tahke rasv (adeps solidus)
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Vaginaalsuposiit
28 vaginaalsuposiiti ja 6 aplikaatorit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Vaginaalne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Mitte lasta külmuda.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Endoceutics S.A. Rue Belliard 40 1040 Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1255/001
13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Intrarosa
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTERPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Intrarosa 6,5 mg vaginaalsuposiit prasteron.
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Endoceutics
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
SISEPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Intrarosa 6,5 mg vaginaalsuposiit prasteroon
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks vaginaalsuposiit sisaldab 6,5 mg prasterooni.
3. ABIAINED
Tahke rasv (adeps solidus)
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Vaginaalsuposiit.
28 vaginaalsuposiiti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Vaginaalne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Mitte lasta külmuda.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Endoceutics S.A. Rue Belliard 40 1040 Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1255/001