RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Isotiorga, 20 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 20 mg isotretinoiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks 20 mg pehmekapsel sisaldab:

• ligikaudu 294 mg sojaõli [rafineeritud sojaõli, hüdrogeenitud sojaõli ja hüdrogeenitud taimeõli (sojaõli, II tüüp)]
• kuni 7 mg sorbitooli ja
• vähem kui 1 mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Valkjad kuni kreemjad, suurus 6, ovaalsed pehmekapslid. Kapsli pikkus on ligikaudu 13,8 mm ja laius ligikaudu 8,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Akne rasked vormid (nt nodulaarne või konglobaatakne või püsiarmide riskiga akne), mis ei allu standardsele ravile süsteemsete antibakteriaalsete ja paiksete ravimitega.

Ravim on näidustatud täiskasvanutele, sealhulgas noorukitele ja eakatele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Isotiorga’t tohivad välja kirjutada või ravi peab toimuma ainult selliste arstide järelevalve all, kellel on süsteemsete retinoidide kasutamise kogemus raske akne raviks ning kes teavad täielikult isotretinoiini raviga seotud riske ja jälgimise nõudeid.

Kapsleid tuleb võtta koos toiduga üks või kaks korda ööpäevas.

Lapsed Isotiorga’t ei tohi kasutada prepubertaalse akne raviks ja seda ei soovitata alla 12-aastastele lastele efektiivsus- ja ohutusandmete puudumise tõttu.

Täiskasvanud, sh noorukid ja eakad Ravi isotretinoiiniga alustatakse annusega 0,5 mg/kg ööpäevas. Isotretinoiini ravivastus ja mõned kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ning on patsienditi erinevad. Seetõttu tuleb annust kohandada ravi käigus individuaalselt. Enamikule patsientidele jääb sobiv annus vahemikku 0,5...1,0 mg/kg ööpäevas.

Pikaajaline haigusevaba periood ja haiguse kordumise tõenäosuse vähenemine on rohkem seotud manustatud ravimi koguannusega kui ravi kestuse või ööpäevase annusega. On näidatud, et ravikuuri koguannusest 120...150 mg/kg suuremate annuste kasutamisel olulist lisakasu ei ole oodata. Ravi kestus sõltub patsiendi individuaalsest ööpäevasest annusest. Tavaliselt piisab remissiooni saavutamiseks 16...24 nädalat kestnud ravikuurist.

Enamikul patsientidest saavutatakse täielik aknest puhastumine ühekordse ravikuuriga. Haiguse retsidiveerumisel tuleks korrata ravikuuri isotretinoiini sama ööpäevase ja koguannusega. Kuna akne paranemine jätkub kuni kaheksa nädalat pärast ravi lõpetamist, ei tohi ravikuuri enne selle perioodi lõppu korrata.

Neerukahjustusega patsiendid Raske neerupuudulikkusega patsientide ravi tuleb alustada väiksema annusega (nt 10 mg ööpäevas). Seejärel suurendada annust kuni 1 mg/kg ööpäevas või kuni maksimaalse talutava annuseni (vt lõik 4.4).

Talumatusega patsiendid Patsientidel, kellel on soovitatud annuse suhtes tõsine talumatus, võib ravi jätkata väiksema annusega, mille tulemusena pikeneb ravi kestus ja on suurem haiguse taaspuhkemise risk. Et saavutada nendel patsientidel maksimaalset võimalikku toimet, tuleb ravi jätkata suurima talutava annusega.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Isotiorga on rasedatele või imetavatele naistele vastunäidustatud (vt lõik 4.6). Isotiorga on rasestumisvõimelistele naistele vastunäidustatud, v.a juhul, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõik 4.4).

Isotiorga on vastunäidustatud ka patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus isotretinoiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Isotiorga sisaldab rafineeritud sojaõli, hüdrogeenitud taimeõli ja hüdrogeenitud sojaõli. Seetõttu on Isotiorga vastunäidustatud patsientidele, kes on allergilised maapähklite või soja suhtes.

Isotiorga on vastunäidustatud ka patsientidel, kellel on:

• maksapuudulikkus;
• ülemääraselt suurenenud vere lipiidide sisaldus;
• A-hüpervitaminoos;
• samaaegne ravi tetratsükliinidega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeensed toimed Isotiorga on inimesele tugevatoimeline teratogeen, mis põhjustab väga sageli raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Isotiorga on rangelt vastunäidustatud:

• rasedatele;
• rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused

on täidetud.

Raseduse ennetusprogramm

See ravim on TERATOGEENNE.

Isotiorga on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik allpool nimetatud tingimused on täidetud:

• Patsiendil on akne raske vorm (nt nodulaarne või konglobaatakne või püsiarmide riskiga akne), mis ei allu standardsele ravile süsteemsete antibakteriaalsete ja paiksete ravimitega (vt lõik 4.1).
• Raseduse võimalikkust peab hindama kõigil naispatsientidel.
• Patsient mõistab teratogeensuse riski.

• Patsient mõistab igakuise range kontrolli vajadust.
• Patsient mõistab ja aktsepteerib efektiivse katkematu kontratseptsiooni vajadust 1 kuu jooksul enne ravi algust, kogu ravikuuri vältel ja 1 kuu vältel pärast ravi lõpetamist. Kasutada tuleb vähemalt ühte väga efektiivset rasestumisvastast meetodit (st kasutajast sõltumatu meetod) või kahte teineteist täiendavat kasutajast sõltuvat rasestumisvastast meetodit.
• Iga juhtumi puhul tuleb rasestumisvastase meetodi valimisel hinnata individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus ja valitud meetmete järgimine.
• Patsient peab järgima tõhusa kontratseptsiooni kõiki nõuandeid isegi siis, kui tal on amenorröa.
• Patsient on teadlik ja saab aru raseduse võimalikest tagajärgedest ja vajadusest kiiresti konsulteerida arstiga, kui on risk rasestumiseks või kui ta on rasestunud.
• Patsient saab aru vajadusest ja on nõus tegema regulaarseid rasedusteste enne ravi algust, ravi ajal (ideaaljuhul iga kuu) ja 1 kuu pärast ravi lõpetamist.
• Patsient on kinnitanud, et ta mõistab isotretinoiini kasutamisega kaasnevaid riske ja ettevaatusabinõude rakendamise vajadust.

Need tingimused hõlmavad ka naisi, kes ei ole parasjagu seksuaalselt aktiivsed, välja arvatud juhul, kui arst leiab, et on olemas kaalukad põhjused, mis välistavad rasestumise võimaluse.

Ravimi määranud arst peab olema veendunud, et:

• Patsient täidab ülaltoodud rasestumisest hoidumise tingimusi, sh kinnitab, et ta on nendest nõutaval tasemel aru saanud.
• Patsient on kinnitanud eelpooltoodud tingimustest arusaamist.
• Patsient saab aru, et ta peab järjekindlalt ja õigesti kasutama ühte väga efektiivset rasestumisvastast meetodit (st kasutajast sõltumatu meetod) või kahte teineteist täiendavat kasutajast sõltuvat rasestumisvastast meetodit, alustades vähemalt 1 kuu enne ravi alustamist, ning jätkab efektiivse kontratseptsiooni kasutamist kogu ravikuuri vältel ja vähemalt 1 kuu vältel pärast ravi lõpetamist.
• Rasedustestid peavad olema negatiivsed enne ravikuuri algust, ravi ajal ja 1 kuu vältel pärast ravikuuri lõppu. Rasedustestide kuupäevad ja tulemused peavad olema dokumenteeritud.

Kui isotretinoiiniga ravi saav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ja naine tuleb suunata hindamiseks ning nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde.

Kui naine rasestub pärast ravi lõpetamist, on endiselt risk raskete ja tõsiste väärarengute tekkeks lootel. See risk püsib ravimi täieliku eritumiseni organismist, milleks on 1 kuu pärast ravi lõpetamist.

Kontratseptsioon Naispatsientidele tuleb anda igakülgset teavet raseduse ennetamisest ja nõustada rasestumisvastaste vahendite osas, kui nad ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Kui ravimit määrav arst arvab, et ta ei ole pädev sellist nõu andma, tuleb patsient suunata vastava tervishoiutöötaja juurde.

Miinimumnõudena peavad rasestumisvõimelised naised kasutama vähemalt ühte väga efektiivset rasestumisvastast meetodit (st kasutajast sõltumatu meetod) või kahte teineteist täiendavat kasutajast sõltuvat rasestumisvastast meetodit. Kontratseptsiooniga tuleb alustada vähemalt 1 kuu enne ravi alustamist ning jätkata kogu ravikuuri vältel ja vähemalt 1 kuu vältel pärast ravi lõpetamist Isotiorga'ga, seda ka amenorröaga patsientidel.

Iga juhtumi puhul tuleb rasestumisvastase meetodi valimisel hinnata individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus ja valitud meetmete järgimine.

Rasedusuuringud Arvestades kohalikku praktikat, soovitatakse teha meditsiinilise järelevalve all rasedusuuring minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml järgmiselt.

Enne ravi alustamist Vähemalt 1 kuu pärast seda, kui patsient on alustanud rasestumisvastase meetodi kasutamist, ja vahetult (eelistatavalt mõni päev) enne ravimi esmast määramist tuleb patsiendil teha rasedusuuring meditsiinilise järelevalve tingimustes. Antud uuring peab kinnitama, et patsient ei ole rase enne ravi alustamist isotretinoiiniga.

Järelkontrolli visiidid Järelkontrolli visiidid peavad toimuma regulaarsete ajavahemike tagant, ideaaljuhul iga kuu. Meditsiinilise järelevalve tingimustes läbi viidavate igakuiste korduvate rasedusuuringute tegemise vajadus sõltub kohalikust praktikast, võttes arvesse patsiendi seksuaalset aktiivsust, viimase aja menstruaaltsükli iseloomu (ebatavalised menstruatsioonid, vahelejäänud tsüklid või amenorröa) ning kasutatavat rasestumisvastast meetodit. Vajadusel võib järelkontrolli rasedusuuringu teha ravimi määramise visiidipäeval või 3 päeva jooksul enne visiidile tulekut.

Ravi lõpetamine Üks kuu pärast ravi lõpetamist tuleb patsiendil teha viimane rasedusuuring.

Ravimi määramise ja väljastamise piirangud Isotiorga määramine rasestumisvõimelistele naistele peab ideaaljuhul piirduma 30-päevase ravikuuriga, et võimaldada regulaarset järelkontrolli, sh rasedusuuringute tegemist ja jälgimist. Ideaaljuhul võiks rasedusuuring ning isotretinoiini uue retsepti kirjutamine ja väljastamine toimuda samal päeval. Isotretinoiini väljastamine peab toimuma maksimaalselt 7 päeva jooksul pärast ravimi määramist (selle osa rakendamine on riiklike pädevate asutuste otsustada).

Selline igakuine järelkontroll võimaldab regulaarsete rasedusuuringute tegemist ja jälgimist ning tagab, et patsient ei ole rase enne järgmise ravitsükli alustamist.

Meessoost patsiendid Teadaolevate andmete põhjal võib arvata, et spermaga naiseni jõudva ravimi kogus patsiendilt, keda ravitakse isotretinoiiniga, ei ole piisavalt suur, et see võiks põhjustada isotretinoiini teratogeenseid toimeid. Meessoost patsientidele tuleb rõhutada, et nad ei tohi oma ravimit jagada kellegi teisega, eriti naissoost isikutega. Täiendavad ettevaatusabinõud Patsiente tuleb teavitada, et nad ei tohi seda ravimit mitte mingil juhul anda ühelegi teisele inimesele ja et nad peavad kasutamata jäänud kapslid pärast ravi lõpetamist apteeki tagasi viima.

Patsiendid ei tohi ravi ajal ja 1 kuu vältel pärast ravi lõpetamist Isotiorga'ga anda doonoritena verd, sest rasedal vereülekande retsipiendil võib esineda loote kahjustuse risk.

Koolitusmaterjal Selleks, et aidata ravimit määravatel arstidel, apteekritel ja patsientidel vältida loote kokkupuudet Isotiorga’ga koostab müügiloa hoidja koolitusmaterjali, et kinnistada hoiatusi Isotiorga teratogeense toime kohta, anda nõu kontratseptsiooni osas enne ravi alustamist ning esitada juhised edasisteks rasedusuuringuteks.

Arst peab andma kõigile patsientidele (nii mees- kui naispatsiendid) täieliku teabe raseduse ennetusprogrammis toodud teratogeensuse riski ja rangete rasestumise ennetamise meetmete kohta.

Psühhiaatrilised häired Isotretinoiiniga ravitud patsientidel on teatatud depressioonist, depressiooni süvenemisest, ärevusest, kalduvusest agressiivsusele, meeleolu muutustest, psühhootilistest sümptomitest ning väga harvadel juhtudel suitsiidimõtetest, suitsiidikatsetest ja suitsiidist (vt lõik 4.8). Eriti hoolikas tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis depressioon. Selliseid patsiente tuleb jälgida depressiooni nähtude suhtes ja vajadusel suunata vastavat ravi saama. Siiski võib ravi lõpetamine isotretinoiiniga olla sümptomite leevendamiseks ebapiisav, mistõttu võib olla vajalik edasine psühhiaatriline või psühholoogiline hindamine.

Perekonna ja sõprade teadlikkus sellest ohust võib olla kasulik vaimse tervise halvenemise kindlakstegemisel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Mõnikord on ravi algusperioodil täheldatud akne ägenemist, kuid ravi jätkudes see kaob, tavaliselt 7...10 päevaga ning ei vaja enamasti annuse kohandamist.

Vältida tuleb intensiivset päikesevalgust või UV-kiirgust. Vajadusel tuleb kasutada suure faktoriga päikesekaitsevahendeid, vähemalt SPF 15.

Isotretinoiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb atüüpilistes piirkondades hüpertroofiliste armide tekke riski ning, veelgi harvem, ravitud piirkonnas põletiku järgselt tekkida võiva hüper- või hüpopigmentatsiooni tõttu vältida agressiivset keemilist nahaabrasiooni ja naha laserravi vähemalt 5...6 kuu jooksul pärast ravikuuri lõppu. Isotretinoiiniga ravi saanud patsientidel tuleb epidermise irdumise tekkeriski tõttu vältida vahaga depileerimist vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravikuuri lõppu.

Isotretinoiini samaaegset manustamist koos paiksete keratolüütiliste või eksfoliatiivsete aknevastaste ravimitega tuleb vältida, sest sellega suureneb paikne ärritus (vt lõik 4.5).

Patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid ravi algusest peale nahka niisutavaid salve või kreeme ja huulepalsamit, kuna Isotiorga põhjustab huulte ja naha kuivust.

Seoses Isotiorga kasutamisega on teatatud mitmekujulise erüteemi (EM), Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), epidermise toksilise nekrolüüsi (TEN) ja ägeda eksematoosse generaliseerunud pustuloosi (AGEP) esinemisest, mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb teavitada raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning kui patsient täheldab ükskõik milliseid nendele viitavaid nähte või sümptomeid, tuleb viivitamatult otsida arstiabi.

Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb Isotiorga manustamine kohe lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravi (vastavalt vajadusele). Kui patsiendil on esinenud raske nahareaktsioon, nagu SJS, TEN või AGEP, või kui see on tekkinud Isotiorga kasutamisel, ei tohi sellel patsiendil Isotiorga-ravi enam kunagi uuesti alustada.

Allergilised reaktsioonid Harva on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest, mõnel juhul pärast retinoidide eelnevat paikset manustamist. Harva on teatatud ka allergilistest nahareaktsioonidest. Teatatud on tõsistest allergilise vaskuliidi juhtudest, sageli koos käte, jalgade purpuraga (verevalumid ja punased laigud) ja ektrakutaanse haaratusega. Tõsiste allergiliste reaktsioonide korral tuleb ravi katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida.

Isotiorga 20 mg sisaldab päikeseloojangukollane FCF. Võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Silma kahjustused

Silmade kuivus, sarvkesta hägunemine, hämaras nägemise halvenemine ja keratiit mööduvad tavaliselt pärast ravi lõpetamist. Teatatud on silmade kuivuse juhtudest, mis ei taandunud pärast ravi lõpetamist. Silmade kuivuse vastu aitab libestavate silmasalvide või kunstpisarate kasutamine. Tekkida võib ka kontaktläätsede talumatus, mistõttu võib tekkida vajadus prillide kandmise järele ravi ajal.

Teatatud on öise nägemise halvenemisest ja see tekkis mõnel patsiendil ootamatult järsku (vt lõik 4.7). Nägemishäiretega patsiendid tuleks suunata silmaarstile. Vajalikuks võib osutuda Isotiorga ärajätmine.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Isotretinoiini saavatel patsientidel on täheldatud müalgia, artralgia ja suurenenud seerumi kreatiinfosfokinaasi väärtuste esinemist, eriti tugeva füüsilise koormuse puhul (vt lõik 4.8). Mõningatel juhtudel võib see progresseeruda potentsiaalselt eluohtliku rabdomüolüüsini.

Luude muutusi, sh epifüüsi enneaegset sulgumist, hüperostoosi ning kõõluste ja sidemete kaltsifikatsiooni on täheldatud keratinisatsioonihäirete mitu aastat kestnud väga suurte annustega ravi korral. Annused, ravi kestus ja kumulatiivne koguannus ületavad nendel patsientidel akne raviks kasutatavaid tavaannuseid suurel määral.

Isotretinoiiniga ravitud patsientidel on teatatud sakroiliidi tekkest. Sakroiliidi eristamiseks teistest seljavalu põhjustest võivad sakroiliidi kliiniliste nähtudega patsiendid vajada täiendavaid uuringuid, sealhulgas kuvauuringuid, nagu MRT. Turuletulekujärgselt teatatud juhtude puhul paranes sakroiliit pärast Isotiorga kasutamise lõpetamist ja sobivat ravi.

Healoomuline koljusisese rõhu tõus Teatatud on healoomulise koljusisese rõhu tõusust, mõnedel juhtudel kasutati samaaegselt tetratsükliine (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Healoomulise koljusisese rõhu tõusu tunnused ja sümptomid on peavalu, iiveldus ja oksendamine, nägemishäired ja papilliödeem. Patsiendid, kellel tekib healoomuline koljusisese rõhu tõus, peavad ravi Isotiorga'ga otsekohe katkestama. Maksa ja sapiteede häired Maksaensüümide aktiivsust tuleb kontrollida enne ravi alustamist, üks kuu pärast ravi alustamist ning edaspidi iga kolme kuu järel, juhul kui kliiniliselt ei ole näidustatud sagedasem jälgimine. Kirjeldatud on mööduvat maksaensüümide aktiivsuse tõusu. Paljudel juhtudel on need muutused jäänud normi piiridesse ja ravi ajal on analüüside tulemused langenud tagasi algväärtusteni. Kui maksaensüümide aktiivsuse tõus on püsiv ja kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Neerupuudulikkus Neerufunktsiooni häired ja neerupuudlikkus ei mõjuta isotretinoiini farmakokineetikat. Seetõttu võib Isotiorga’t manustada neerupuudulikkusega patsientidele. Siiski on soovitatav, et patsiendid alustavad ravi väikese annusega ja seda tiitritakse maksimaalse talutava annuseni (vt lõik 4.2).

Lipiidide ainevahetus Seerumis lipiide (väärtus tühja kõhuga) tuleb kontrollida enne ravi alustamist, üks kuu pärast ravi alustamist ning edaspidi iga kolme kuu järel, juhul kui kliiniliselt ei ole näidustatud sagedasem jälgimine. Annuse vähendamisel või ravi katkestamisel langevad seerumilipiidide väärtused tavaliselt normaalsele tasemele tagasi. Seerumis lipiidide väärtused võivad normaliseeruda ka vastava dieedi kasutusele võtmisel. Isotretinoiini on seostatud plasma triglütseriidide sisalduse tõusuga. Ravi Isotiorga’ga tuleb katkestada, kui hüpertriglütserideemiat ei suudeta adekvaatsel tasemel kontrollida või kui tekivad pankreatiidi sümptomid (vt lõik 4.8). Tasemeid, mis ületavad 800 mg/dl või 9 mmol/l, seostatakse mõnikord ägeda pankreatiidiga, mis võib lõppeda surmaga.

Seedetrakti häired Varasemate seedetrakti häireteta patsientidel on isotretinoiini seostatud põletikulise soolehaiguse tekkega (k.a regionaalne ileiit). Raske (hemorraagilise) kõhulahtisusega patsiendid peavad ravi Isotiorga'ga otsekohe katkestama.

Fruktoositalumatus

Isotiorga sisaldab sorbitooli. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Riskirühma patsiendid Diabeedi, rasvtõve, alkoholismi või lipiidide ainevahetushäirega patsientidel võib ravi ajal Isotiorga’ga olla vaja sagedamini jälgida seerumi lipiidide ja/või vere glükoosisisaldust. Isotretinoiiniga ravi ajal on teatatud tühja kõhuga veresuhkru väärtuste tõusust ja on diagnoositud uusi diabeedijuhtusid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

A-vitamiini kasutamist samaaegselt isotretinoiiniga tuleb vältida, kuna võib tekkida A- hüpervitaminoos.

Isotretinoiini ja tetratsükliinide samaaegsel kasutamisel on teatatud healoomulise koljusisese rõhu suurenemise (pseudotumor cerebri) juhtudest. Seetõttu on vastunäidustatud tetratsükliinide samaaegne kasutamine isotretinoiiniga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Isotretinoiini samaaegset manustamist koos paiksete keratolüütiliste või eksfoliatiivsete aknevastaste ravimitega tuleb vältida, sest sellega võib suureneda paikne ärritus (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedus on Isotiorga ravi absoluutne vastunäidustus (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni üks kuu enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuni üks kuu pärast ravi. Kui patsient rasestub Isotiorga ravi ajal või sellele järgneva kuu jooksul hoolimata ettevaatusabinõude rakendamisest, on suur risk väga raskete ja tõsiste väärarengute tekkeks lootel.

Isotretinoiini manustamisega seotud loote väärarengute hulka kuuluvad kesknärvisüsteemi arenguhäired (hüdrotsefaalia, väikeaju väärarengud, mikrotsefaalia), näo düsmorfia, suulaelõhe, väliskõrva väärarengud (väliskõrva puudumine, väike või puuduv väliskuulmekäik), silmaväärarengud (mikroftalmia), südame-veresoonkonna väärarengud (konotrunkaalne malformatsioon, nt Fallot' tetraad, suurte veresoonte transpositsioon, vaheseina defektid), tüümuse väärarengud ja kõrvalkilpnäärme häired. Samuti on suurem oht spontaanse abordi tekkeks.

Kui Isotiorga’ga ravi saav naine rasestub, tuleb ravi lõpetada ja naine suunata teratoloogilise ettevalmistuse ja kogemusega arsti juurde konsultatsioonile. Imetamine Isotretinoiini eritumine rinnapiima on väga tõenäoline, arvestades tema suurt lipofiilsust. Kõrvaltoimete võimaliku tekke tõttu nii emal kui lapsel on isotretinoiin imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Mehe poolt võetud terapeutilistes annustes isotretinoiin ei mõjuta spermatosoidide arvu, liikuvust ega morfoloogiat ning ei ohusta embrüo moodustumist ja arengut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isotiorga võib mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Isotretinoiiniga ravi ajal on arvukalt esinenud pimedas nägemise halvenemise juhtumeid, mis harvadel juhtudel on jäänud püsima ka pärast ravi lõppu (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna osadel patsientidel tekib see järsku, tuleb patsiente hoiatada selle võimaliku probleemi eest ja soovitada olla autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik.

Väga harva on teatatud unisusest, pearinglusest ja nägemishäiretest. Patsiente tuleb hoiatada, et nende nähtude ilmnemisel ei tohi nad juhtida autot, käsitseda masinaid või osaleda teistes tegevustes, kus need sümptomid võivad neid ja teisi ohtu seada.

4.8 Kõrvaltoimed

Mõned isotretinoiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad. Kõrvaltoimed on üldjuhul pärast annuse muutmist või ravi lõpetamist pöörduvad, kuigi mõned võivad pärast ravi lõppu püsima jääda. Järgmised kõrvaltoimed on kõige sagedamini esinenud seoses isotretinoiini raviga: naha kuivus; limaskestade kuivus, nt huuled (keiliit), nina limaskest (ninaverejooks) ja silmad (konjunktiviit).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevas tabelis toodud kõrvaltoimete esinemissagedus arvutati 824 patsiendi kohta saadud kliiniliste uuringute koguandmete ja turuletulekujärgsete andmete põhjal. Kõrvaltoimed on allpool loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis ja organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Harv Väga harv Teadmata* klass Infektsioonid ja Grampositiivsed infestatsioonid (mukokutaansed) Vere ja Trombotsütopeenia, Neutropeenia Lümfadenopaatia lümfisüsteemi aneemia, häired trombotsütoos, erütrotsüütide settereaktsiooni kiirenemine Immuunsüsteemi Anafülaktilised häired reaktsioonid, Ainevahetus- ja Diabeet, toitumishäired hüperurikeemia Psühhiaatrilised Depressioon, Suitsiid, suitsiidikatse, häired depressiooni suitsiidimõtted, Närvisüsteemi Peavalu Healoomuline häired koljusisese rõhu tõus, Silma kahjustused Blefariit, Papilliödeem (kui konjunktiviit, kuiva healoomulise silma sündroom, koljusisese rõhu tõusu silma ärritus tunnus), katarakt,

Kõrva ja Kuulmishäired labürindi kahjustused Vaskulaarsed Vaskuliit (nt häired Wegeneri Respiratoorsed, Nasofarüngiit, Bronhospasm (eriti rindkere ja ninaverejooks, astmaga patsientidel), mediastiiniumi nina limaskesta hääle kähisemine häired kuivus Seedetrakti häired Põletikuline Pärakulõhe Maksa ja Transaminaaside Hepatiit sapiteede häired aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4) Naha ja Sügelus, Alopeetsia Acne fulminans, akne Multiformne nahaaluskoe erütematoosne süvenemine (akne erüteem, kahjustused lööve, dermatiit, ägenemine), erüteem Stevensi- keiliit, naha kuivus, (näol), eksanteem, Johnsoni piirdunud juuste kahjustus, sündroom, eksfoliatsioon, naha hirsutism, küünte toksiline haprus düstroofia, epidermaalne (hõõrdetraumade paronühhia, nekrolüüs, risk) valgustundlikkuse äge Lihaste, luustiku Artralgia, müalgia, Artriit, kaltsinoos Rabdomüolüüs, ja sidekoe seljavalu (eriti lastel (sidemete ja kõõluste sakroiliit kahjustused ja noorukitel) kaltsifikatsioon), Neerude ja Glomerulonefriit Uretriit kuseteede häired Reproduktiivse Seksuaal- süsteemi ja funktsiooni rinnanäärme häired, sealhulgas häired erektsioonihäired Üldised häired ja Granulatsioonkude manustamiskoha (suurenenud teke), reaktsioonid üldine halb Uuringud Vere triglütseriidide Vere Vere sisalduse tõus, kolesterooli- kreatiinfosfokinaasi kõrge tihedusega sisalduse tõus, tõus lipoproteiini langus vere glükoosi- *ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Isotretinoiin on A-vitamiini derivaat. Kuigi isotretinoiini äge toksilisus on madal, võivad juhuslikul üleannustamisel tekkida A-hüpervitaminoosi sümptomid. A-vitamiini ägeda toksilisuse sümptomite hulka kuuluvad tugev peavalu, iiveldus või oksendamine, unisus, ärrituvus ja sügelus. Isotretinoiini juhusliku või tahtliku üleannustamise tunnused ja sümptomid võivad olla sarnased. Eeldatavalt need sümptomid on pöörduvad ega vaja täiendavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: aknevastased preparaadid, retinoidid akne raviks, ATC-kood: D10BA01

Toimemehhanism Isotretinoiin on tretinoiini (all-trans-retiinhappe) stereoisomeer. Isotretinoiini täpne toimemehhanism ei ole lõplikult kindlaks tehtud, kuid on teada, et raskekujulise akne kliinilises pildis täheldatud paranemine on seotud rasunäärmete aktiivsuse pärssimisega ja histoloogiliselt tõestatud suuruse vähenemisega. Isotretinoiinil on ka tõestatud naha põletikuvastane toime.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Follikulaarepiteeli hüperkeratiniseerumine põhjustab keratotsüütide kumuleerumise rasunäärmete juhadesse ning juha blokeeritakse keratiini ja liigse rasu poolt. Tagajärjena tekivad komedoonid, mis võivad muutuda põletikulisteks. Isotretinoiin pärsib rasunäärmete funktsiooni ja normaliseerib kreatinisatsiooniprotsessi. Kuna rasu soodustab Propionibacterium acnes'e kasvu, vähendab rasu produktsiooni langus ka juha kolonisatsiooni bakteritega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Isotretinoiini imendumine seedetraktist on varieeruv ja lineaarne kogu terapeutilise annusevahemiku piirides. Isotretinoiini absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks määratud, kuna ravimit ei saa inimestele manustada veenisiseselt. Koertel teostatud uuringute põhjal võiks süsteemne biosaadavus olla madal ja varieeruv. Toiduga koos võetult on isotretinoiini biosaadavus kaks korda suurem kui tühja kõhu korral. Jaotumine Isotretinoiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (99,9%). Isotretinoiini jaotusruumala inimese puhul ei ole kindlaks määratud, kuna isotretinoiini ei saa inimestele manustada veenisiseselt. Vähe on andmeid isotretinoiini jaotumise kohta inimese kudedesse. Isotretinoiini kontsentratsioonid epidermises on poole võrra madalamad kontsentratsioonidest seerumis. Isotretinoiini kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 1,7 korda suurem kui täisveres, sest isotretinoiin tungib erütrotsüütidesse vähesel määral.

Biotransformatsioon Isotretinoiini suukaudsel manustamisel on plasmast määratud kolm põhimetaboliiti: 4- oksoisotretinoiin, tretinoiin (all-trans-retiinhape) ja 4-okso-tretinoiin. Nende metaboliitide bioloogiline aktiivsus on tõestatud mitmetes in vitro katsetes. Kliinilises uuringus on demonstreeritud, et 4-oksoisotretinoiin on isotretinoiini toime oluline toetaja (rasuerituse vähenemine hoolimata toime puudumisest isotretinoiini ja tretinoiini sisaldusele plasmas). Ülejäänud metaboliitide hulka kuuluvad

konjugeeritud glükuroniidid. Põhimetaboliit on 4-okso-isotretinoiin, mille kontsentratsioon plasmas püsikontsentratsiooni seisundis on 2,5 korda suurem kui isotretinoiinil.

Kuna isotretinoiin ja tretinoiin (all-trans-retiinhape) metaboliseeritakse vastupidiselt (st on interkonverteeritud), on tretinoiini metabolism seotud isotretinoiiniga. Kindlaks on tehtud, et 20...30% isotretinoiini annusest metaboliseeritakse isomerisatsiooni teel.

Enterohepaatilisel ringel võib olla oluline roll isotretinoiini farmakokineetikas inimesel. Metabolismi in vitro uuringute põhjal osalevad mitmed CYP ensüümid isotretinoiini muundamises 4-okso- tretinoiiniks ja tretinoiiniks. Ükski isovormidest ei domineeri teise üle. Isotretinoiin ja tema metaboliidid ei mõjuta märkimisväärselt CYP aktiivsust.

Eritumine Radioaktiivselt märgistatud isotretinoiini suukaudsel manustamisel leiti uriinist ja väljaheitest võrdsetes kogustes ravimit. Isotretinoiini suu kaudu manustamisel aknega patsientidele on muutumatul kujul ravimi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 19 tundi. 4-okso-isotretinoiini terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on pikem, keskmiselt 29 tundi.

Isotretinoiin on füsioloogiline retinoid, endogeense retinoidi füsioloogiline kontsentratsioon taastub ligikaudu kahe nädala jooksul pärast isotretinoiinravi lõppu.

Maksakahjustus Kuna isotretinoiini farmakokineetikast maksapuudulikkuse korral ei ole piisavalt informatsiooni, siis nendele patsientidele on ravim vastunäidustatud.

Neerukahjustus Neerupuudulikus ei vähenda oluliselt isotretinoiini või 4-okso-isotretinoiini plasmakliirensit.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne toksilisus Isotretinoiini suukaudne akuutne toksilisus määrati erinevatel loomaliikidel. LD50 on küülikutel ligikaudu 2 000 mg/kg, hiirtel ligikaudu 3 000 mg/kg ja rottidel üle 4 000 mg/kg.

Korduvtoksilisus Rottidega läbiviidud pikaajalises uuringus 2 aasta jooksul (isotretinoiini annusega 2, 8 ja 32 mg/kg ööpäevas) ilmnes kõige suurema annuse grupis osaline karvakadu ja plasma suurenenud triglütseriidide sisaldus. Isotretinoiini kõrvaltoimete spekter närilistel meenutab A-vitamiini oma, kuid ei sisalda kudede ja organite ulatuslikku kaltsifikatsiooni, mida on täheldatud rottidel A-vitamiini puhul. A-vitamiini puhul täheldatud maksarakkude muutusi isotretinoiiniga ei teki. Kõik A-hüpervitaminoosi sündroomi korral täheldatud kõrvaltoimed olid pärast isotretinoiini ärajätmist spontaanselt pöörduvad. Isegi halvas üldseisundis katseloomad taastusid suurel määral 1...2 nädalaga. Teratogeensus Nagu kõigi A-vitamiini derivaatide puhul, on ka isotretinoiin loomakatsetes osutunud teratogeenseks ja embrüotoksiliseks. Isotretinoiini teratogeense toime tõttu tuleb fertiilses eas naistele manustamisel arvestada ravi tagajärgedega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.6).

Mutageensus Isotretinoiini ei ole vastavalt in vitro või in vivo loomkatsetes näidanud mutageenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

all-rac-alfa-tokoferüülatsetaat hüdrogeenitud taimne õli (tüüp II) hüdrogeenitud sojaõli kollane mesilasvaha rafineeritud sojaõli želatiin glütserool osaliselt dehüdreeritud vedel sorbitool titaandioksiid (E171) puhastatud vesi päikeseloojangukollane FCF (E110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis ja blisterpakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid oranžist PVC/TE/PVdC/alumiiniumfooliumist.

Pakendi suurused: 30, 50, 60 ja 100 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kasutamata jäänud kapslid tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires Bailleul S.A. 14-16 Avenue Pasteur L-2310 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1058322

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.04.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026