RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Itovebi 3 mg õhukese polümeerikattega tabletid Itovebi 9 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Itovebi 3 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3 mg inavolisiibi (inavolisibum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 22 mg laktoosi.

Itovebi 9 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 9 mg inavolisiibi (inavolisibum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 66 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Itovebi 3 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Punane ümmargune kumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „INA 3“. Läbimõõt ligikaudu 6 mm.

Itovebi 9 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „INA 9“. Ligikaudne suurus: 13 mm (pikkus), 6 mm (laius).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Itovebi kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga on näidustatud PIK3CA-mutatsiooniga östrogeenretseptor (ER)-positiivse HER2-negatiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle haigus on retsidiveerunud adjuvantse endokriinravi ajal või 12 kuu jooksul pärast selle ravi lõppu (vt lõik 5.1).

Patsientidel, keda on varem (neo)adjuvantravi raames ravitud CDK 4/6 inhibiitoriga, peab CDK 4/6 inhibiitoriga ravi lõpetamise ja haiguse retsidiivi tuvastamise vahele olema jäänud vähemalt 12-kuuline intervall. Meestel ja pre/perimenopausis naistel tuleb endokriinravi kombineerida luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) agonistiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Itovebiga peab alustama vähiravi kogemusega arst.

Ravi Itovebiga sobib patsientidele, kellel on ER-positiivne HER2-negatiivne lokaalselt levinud või metastaatiline rinnavähk, mida kinnitab ühe või mitme PIK3CA-mutatsiooni olemasolu kasvaja- või plasmaproovis, kasutades vastava kasutusotstarbega CE-märgisega in vitro diagnostika (IVD) meditsiiniseadet (vt lõik 5.1). Kui CE-märgisega IVD ei ole saadaval, tuleb kasutada muud valideeritud testi. Kui üht liiki proovis mutatsiooni ei tuvastata, võib see siiski olla määratav teist liiki proovis, juhul kui see on olemas.

Annustamine

Itovebi soovitatav annus on 9 mg üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga või ilma.

Itovebit tuleb manustada kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga. Palbotsikliibi soovitatav annus on 125 mg, mis võetakse suu kaudu üks kord ööpäevas 21 järjestikusel päeval, millele järgneb 7-päevane ravivaba periood, mis kokku moodustavad 28-päevase tsükli. Fulvestrandi soovitatav annus on 500 mg, manustatuna intramuskulaarselt 1., 15. ja 29. päeval ning seejärel üks kord kuus. Lisateavet leiate palbotsikliibi ja fulvestrandi ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Meeste ja pre/perimenopausis naiste ravi Itovebiga peab sisaldama ka LHRH agonisti kooskõlas kohaliku kliinilise praktikaga.

Ravi kestus

Patsiente on soovitatav ravida Itovebiga kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Hilinenud või vahelejäänud annused

Patsientidele tuleb öelda, et nad võtaksid oma annuse iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kui Itovebi annus jääb vahele, võib selle võtta 9 tunni jooksul pärast tavalist manustamisaega. Kui möödunud on rohkem kui 9 tundi, tuleb selle päeva annus vahele jätta. Järgmisel päeval tuleb Itovebit võtta tavalisel ajal. Kui patsient pärast Itovebi annuse manustamist oksendab, ei tohi ta sel päeval lisaannust võtta ning peab jätkama ettenähtud raviskeemiga järgmisel päeval tavalisel ajal. Annuse kohandamine

Kõrvaltoimete raviks võib olla vajalik ravi Itovebiga ajutiselt katkestada, vähendada annust või lõpetada ravi. Soovitatavad juhised annuse vähendamiseks kõrvaltoimete esinemisel on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Juhised annuse vähendamiseks kõrvaltoimete esinemisel

Algannus 9 mg ööpäevas Esimene annuse vähendamine 6 mg ööpäevas Teine annuse vähendamine 3 mg ööpäevasa a Kui patsient ei talu annust 3 mg ööpäevas, tuleb ravi Itovebiga jäädavalt lõpetada.

Raviarst võib Itovebi annust uuesti suurendada maksimaalse ööpäevase annuseni 9 mg, lähtudes kliinilisest hinnangust patsiendi seisundile. Juhised annuse kohandamiseks kindlate kõrvaltoimete korral on toodud tabelites 2...4. Hüperglükeemia

Tabel 2. Annuse muutmine ja ravi hüperglükeemia korral

Paastuglükoosa Soovitus > ULN…160 mg/dl • Itovebi annust ei ole vaja kohandada. (> ULN…8,9 mmol/l) • Kaaluda toitumise muutmist (nt vähese süsivesikutesisaldusega > 160…250 mg/dl • Katkestada Itovebi manustamine, kuni paastuglükoos väheneb (> 8,9...13,9 mmol/l) tasemeni ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l).

> 250…500 mg/dl • Katkestada Itovebi manustamine. (> 13,9...27,8 mmol/l) • Alustada või intensiivistada hüperglükeemiavastast ravib. > 500 mg/dl • Katkestada Itovebi manustamine. (> 27,8 mmol/l) • Alustada või intensiivistada hüperglükeemiavastast ravib.

Paastuglükoosa Soovitus ULN = normi ülempiir (upper limit of normal) a Enne ravi alustamist tuleb kontrollida paastuglükoosi (paastuglükoos plasmas [fasting plasma glucose, FPG] või paastuglükoos veres [fasting blood glucose, FBG]). Selles tabelis toodud paastuglükoosi sisaldused vastavad hüperglükeemia raskusastmetele kõrvaltoimete terminoloogia ühtsete kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versiooni 4.03 kohaselt. b Alustada ravi sobivate hüperglükeemiavastaste ravimitega, nagu metformiin, naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT2) inhibiitorid, insuliinitundlikkuse suurendajad (nagu tiasolidiindioonid), dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorid või insuliin, ning vaadata läbi vastavad annustamisjuhised ja annuse tiitrimise soovitused, sh kohalikud hüperglükeemia ravijuhendid. Uuringus INAVO120 soovitati esimese rea eelisravimina kasutada metformiini. Vt lõigud 4.4 ja 4.8. c Hüperglükeemia riskitegurite kohta vt lõik 4.4. Stomatiit Tabel 3. Annuse muutmine ja ravi stomatiidi korral

Raskusastea Soovitus 1. raskusaste • Itovebi annust ei ole vaja muuta.

2. raskusaste • Katkestada Itovebi manustamine kuni kõrvaltoime

3. raskusaste • Katkestada Itovebi manustamine kuni kõrvaltoime

4. raskusaste • Lõpetada Itovebi kasutamine jäädavalt. a Põhineb CTCAE versioonil 5.0.

Muud kõrvaltoimed

Tabel 4. Annuse muutmine ja ravi teiste kõrvaltoimete korral Raskusastea Soovitus Kõigi raskusastmete korral: alustada toetavat ravi ja jälgida patsienti vastavalt kliinilisele näidustusele. 1. raskusaste • Itovebi annust ei ole vaja muuta. 2. raskusaste • Kaaluda Itovebi manustamise katkestamist, kui see on kliiniliselt

3. raskusaste, esimene juht • Katkestada Itovebi manustamine kuni kõrvaltoime taandumiseni 3. raskusaste, korduv • Katkestada Itovebi manustamine kuni kõrvaltoime taandumiseni VÕI ≤ 1. raskusastmeni. 4. raskusaste, mitte-eluohtlik • Jätkata Itovebi manustamist ühe astme võrra väiksemas annuses 4. raskusaste, eluohtlik • Lõpetada Itovebi kasutamine jäädavalt. a Põhineb CTCAE versioonil 5.0.

Patsientide erirühmad

Lapsed Itovebi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0...17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei ole ≥ 65-aastastel patsientidel vaja Itovebi annust muuta. ≥ 65-aastaste patsientide kohta on olemas piiratud andmed (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Itovebi soovitatav algannus mõõduka neerukahjustusega patsientidele (eGFR 30…< 60 ml/min, mis põhineb CKD-EPI-l) on 6 mg suukaudselt üks kord ööpäevas ja raske neerukahjustusega patsientidele (eGFR < 30 ml/min, mis põhineb CKD-EPI-l) 3 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Kerge neerukahjustusega patsientidel (eGFR 60…< 90 ml/min) ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > ULN…≤ 1,5 × ULN või ASAT > ULN ja üldbilirubiin ≤ ULN) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Itovebi ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Itovebi on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt; neid ei tohi närida, purustada, lahustada ega poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperglükeemia

Itovebi ohutust ja efektiivsust 1. või 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes vajavad pidevat hüperglükeemiavastast ravi, ei ole uuritud, sest need patsiendid jäeti uuringust INAVO120 välja. Uuringu INAVO120 Itovebi harus osales ainult üks 2. tüüpi suhkurtõvega patsient. Sellega tuleb arvestada, kui Itovebit määratakse suhkurtõvega patsientidele. Patsiendid, kellel on anamneesis suhkurtõbi, võivad ravi ajal Itovebiga vajada tugevdatud hüperglükeemiavastast ravi ja sagedamat paastuglükoosi määramist. Ravi Itovebiga ei tohi alustada enne, kui paastuglükoosi tase on optimeeritud. Enne ravi alustamist Itovebiga tuleb kaaluda konsulteerimist hüperglükeemia ravis kogenud arstiga.

Itovebiga ravitud patsientidel on tihti teatatud hüperglükeemiast. Esinenud on raske hüperglükeemia juhtusid, sealhulgas ketoatsidoos koos letaalsete tüsistustega.

Uuringus INAVO120 raviti hüperglükeemiat hüperglükeemiavastaste ravimite ja Itovebi annuse kohandamisega vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.8). Hüperglükeemia päästeravina võib kasutada lühitoimelist insuliini. Kogemused Itovebiga ravi ajal insuliini saavate patsientidega on piiratud. Kui hüperglükeemiavastaseid ravimeid (nt insuliin, sulfonüüluuread) kasutatakse hüperglükeemia raviks enne Itovebi kasutamise katkestamist või lõpetamist, tuleb arvestada hüpoglükeemia tekke võimalusega.

Enne Itovebiga ravi alustamist tuleb patsientidele selgitada hüperglükeemia nähtusid ja sümptomeid (nt ülemäärane janu, sagedam urineerimine, ähmane nägemine, segasusseisund, hingamisraskus või suurenenud söögiisu koos kehakaalu vähenemisega) ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel kohe arsti poole pöörduda. Enne ravi ja ravi ajal tuleb tagada optimaalne hüdratsioon.

Enne Itovebiga ravi alustamist ja regulaarsete ajavahemike järel ravi ajal tuleb kontrollida patsientide paastuglükoosi (FPG või FBG) ja HbA sisaldust (vt tabel 5). Patsientide puhul, kellel on hüperglükeemia riskitegurid või hüperglükeemia, tuleb kaaluda koduse paastuglükoosi jälgimise alustamist. Hüperglükeemia riskiteguritega patsientide puhul võib kaaluda premedikatsiooni metformiiniga. Kõikidele patsientidele tuleb soovitada elustiili muutusi (nt toitumise muutmine, kehaline aktiivsus).

Tabel 5. Paastuglükoosi ja HbA sisalduse jälgimise ajakava Sõeluuringu ajal Määrata paastuglükoosi (FPG või FBG) ja HbA sisaldus ning enne ravi alustamist optimeerida patsiendi vere glükoosisisaldus (vt tabel 2). Itovebiga Pärast ravi Jälgida / lasta patsiendil jälgida paastuglükoosi üks kord iga 3 päeva järel alustamist Itovebiga esimesel nädalal (1. kuni 7. päev), seejärel üks kord nädalas järgmise Kui pärast Itovebiga Jälgida paastuglükoosi sisaldust sagedamini vastavalt kliinilisele ravi alustamist tekib näidustusele*. hüperglükeemia Hüperglükeemia raskusastmest lähtuvalt võib katkestada Itovebi * Glükoosisisalduse jälgimine peab alati toimuma arsti otsuse kohaselt vastavalt kliinilisele näidustusele. Stomatiit Itovebiga ravitud patsientidel on teatatud stomatiidist (vt lõik 4.8). Stomatiidi raskusest lähtuvalt võib katkestada Itovebi manustamise, vähendada annust või ravi jäädavalt lõpetada (vt tabel 3). Uuringus INAVO120 soovitati stomatiidi profülaktikaks kasutada kortikosteroide sisaldavat suuvett. Itovebit kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga saanud patsientidest manustati deksametasooni või triamtsinolooni sisaldavat profülaktikat vastavalt 19,1%-le ja 1,2%-le. Patsientidele tuleb selgitada, et stomatiidi esimeste nähtude ilmnemisel tuleb alustada alkoholivaba kortikosteroide sisaldava suuvee kasutamist ning vältida alkoholi või peroksiidi sisaldava suuvee kasutamist, kuna need võivad seisundit raskendada (vt lõik 4.8). Kaaluda tuleb muudatusi toitumises (nt vürtsikate toitude vältimine).

Kasutamine patsientidel, kes on varem saanud CDK4/6 inhibiitorit

Teavet Itovebi, palbotsikliibi ja fulvestrandi kombinatsiooni efektiivsuse kohta varem CDK4/6 inhibiitorit neoadjuvant- või adjuvantravi raames saanud patsientidel on väga piiratud hulgal. Neil patsientidel võib efektiivsus olla väiksem. Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

CYP inhibiitorid ja indutseerijad

Kliiniliste uuringute tulemused näitasid, et CYP ensüümid ei vahenda inavolisiibi peamisi metaboliite ning et põhiline metaboolne rada on hüdrolüüs. See viitab sellele, et tõenäosus kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks inavolisiibi ja CYP inhibiitorite või indutseerijate vahel on väike.

CYP substraadid

Inavolisiib indutseerib CYP3A-d ning on CYP3A ajast sõltuv inhibiitor in vitro. Seetõttu tuleb inavolisiibi kombinatsioonis tundlike, kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (nt alfentaniil, astemisool, tsisapriid, tsüklosporiin, kinidiin, siroliimus, takroliimus) kasutada ettevaatusega, kuna inavolisiib võib suurendada või vähendada nende substraatide süsteemset ekspositsiooni.

Lisaks indutseerib inavolisiib in vitro ensüüme CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19. Seetõttu tuleb inavolisiibi kombinatsioonis nende ensüümide tundlike, kitsa terapeutilise vahemikuga substraatidega (nt paklitakseel, varfariin, fenütoiin, S‑mefenütoiin) kasutada ettevaatusega, kuna inavolisiib võib vähendada nende süsteemset ekspositsiooni ning seeläbi vähendada nende efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Naised

Patsientidele tuleb öelda, et nad kasutaksid ravi ajal Itovebiga ja 1 nädala jooksul pärast Itovebi viimase annuse manustamist tõhusat mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit.

Mehed

Ei ole teada, kas inavolisiib eritub seemnevedelikku. Loote võimaliku raseduseaegse kokkupuute vältimiseks peavad meessoost patsiendid, kellel on rasestumisvõimeline või rase naissoost partner, kasutama kondoomi nii ravi ajal Itovebiga kui 1 nädala jooksul pärast Itovebi viimase annuse manustamist.

Rasedus

Rasestumisvõimeliste naiste puhul tuleb enne Itovebiga ravi alustamist välistada rasedus. Rasedatele naistele tuleb arusaadavalt selgitada võimalikke riske lootele. Inavolisiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Itovebit ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas inavolisiib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb katkestada Itovebiga ravi ajaks ja 1 nädalaks pärast Itovebi viimase annuse manustamist.

Fertiilsus

Puuduvad andmed inavolisiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsete põhjal võib inavolisiib mõjutada reproduktiivses eas naiste ja meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Itovebi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna ravi ajal Itovebiga on teatatud väsimusest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed Itovebit saanud patsientidel olid hüperglükeemia (59,9%), stomatiit (51,2%), kõhulahtisus (48,1%), trombotsütopeenia (48,1%), väsimus (37,7%), aneemia (37%), iiveldus (27,8%), vähenenud söögiisu (23,5%), lööve (22,8%), peavalu (21%), kehakaalu vähenemine (17,3%), oksendamine (14,8%) ja kuseteede infektsioon (13%).

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed, millest teatati Itovebit saanud patsientidel, olid aneemia (1,9%), kõhulahtisus (1,2%) ja kuseteede infektsioon (1,2%).

Kõrvaltoime tõttu lõpetati Itovebi kasutamine jäädavalt 3,1%-l patsientidest. Itovebiga ravi jäädava lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid hüperglükeemia (1,2%), stomatiit (0,6%), alaniini transaminaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (0,6%) ja kehakaalu vähenemine (0,6%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 6 on MedDRA organsüsteemi klasside kaupa loetletud kõrvaltoimed, mis põhinevad andmetel, mis on saadud 162 lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsiendilt, kes said Itovebit kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga III faasi randomiseeritud uuringus INAVO120, ja turuletulekujärgse järelevalve käigus. Itovebi ravi kestuse mediaan analüüsi ajal oli 9,2 kuud (vahemik: 0...38,8 kuud).

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse järgi, kõige sagedamad kõrvaltoimed esimesena. Kõik kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad järgneval kokkuleppelisel jaotusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6. Ravimi kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti Itovebiga

Organsüsteemi klass Kõik 3. kuni 4. Kõrvaltoime raskus- raskus- Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede Väga sage 13 1,2* infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeeni Väga sage 48,1 14,2 a Aneemia Väga sage 37 6,2* Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperglükeemiaa Väga sage 59,9 5,6* Vähenenud Väga sage 23,5 0 söögiisu Hüpokaleemia Väga sage 16 2,5 Hüpokaltseemia Sage 8,6 1,2* Ketoatsidoos Aeg-ajaltb – – Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage 21 0 Silma kahjustused Kuivsilmsus Sage 8,6 0 Seedetrakti häired Stomatiitc Väga sage 51,2 5,6* Kõhulahtisus Väga sage 48,1 3,7* Iiveldus Väga sage 27,8 0,6* Kõhuvalu Väga sage 15,4 0,6* Oksendamine Väga sage 14,8 0,6* Düsgeusia Sage 8,6 0 Düspepsia Sage 8 0 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööved Väga sage 22,8 0 Alopeetsia Väga sage 18,5 0 Naha kuivuse Väga sage 13 0 Dermatiitf Sage 2,5 0 Follikuliit Sage 1,2 0 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus Väga sage 37,7 1,9* Uuringud Alaniini Väga sage 17,3 3,7* aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Kehakaalu Väga sage 17,3 3,7* vähenemine

Organsüsteemi klass Kõik 3. kuni 4. Kõrvaltoime raskus- raskus- Vere Sage 6,2 0 insuliinisisalduse suurenemine Raskusaste CTCAE versiooni 5.0 järgi. * 4. raskusastme kõrvaltoimeid ei täheldatud. a Hõlmab hüperglükeemiat, vere glükoosisisalduse suurenemist, hüperglükeemilist kriisi, glükeeritud valgu sisalduse suurenemist seerumis, glükoositaluvuse häiret, suhkurtõbe, 2. tüüpi suhkurtõbe ja glükohemoglobiini sisalduse suurenemist. b Turuletulekujärgse kogemuse kestel teatatud kõrvaltoime. Esinemissageduse kategooria vastas hinnanguliselt 95% usaldusintervalli ülempiirile, mis arvutati kõigi kliinilistes uuringutes Itovebiga kokku puutunud patsientide koguarvu põhjal. c Hõlmab aftoosset haavandit, glossiiti, glossodüüniat, huulehaavandeid, suuhaavandeid, limaskesta põletikku ja stomatiiti. d Hõlmab löövet, erütematoosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet, sügelevat löövet ja pustuloosset löövet. e Hõlmab kuiva nahka, nahalõhesid, kseroosi ja kserodermiat. f Hõlmab dermatiiti, aknesarnast dermatiiti ja bulloosset dermatiiti. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüperglükeemia Uuringus INAVO120 teatati mis tahes raskusastmega hüperglükeemiast 59,9%-l patsientidest, keda raviti Itovebiga kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga; 2. ja 3. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 38,3%-l ja 5,6%-l patsientidest (CTCAE versiooni 5.0 põhjal). Hüperglükeemiaga patsientide hulgas oli uute hüperglükeemia juhtude esinemissagedus suurim ravi esimese kahe kuu jooksul; aja mediaan esmase avaldumiseni oli 7 päeva (vahemik: 2...955 päeva). 97 patsiendist, kes said Itovebit kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga ning kellel tekkis hüperglükeemia, said 74,2% (72/97) hüperglükeemia profülaktikaks või raviks hüperglükeemiavastaseid ravimeid, sh SGLT2 inhibiitoreid, tiasolidiindioone ja DPP-4 inhibiitoreid; Kõik hüperglükeemiavastaseid ravimeid saanud patsiendid said metformiini kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste hüperglükeemiavastaste ravimitega (st insuliin, DPP-4 inhibiitorid ja sulfonüüluuread) ja 11,3% (11/97) said insuliini (vt lõik 4.4). Patsientidel, kelle paastuglükoos oli > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) ja kellel see paranes vähemalt ühe taseme võrra (vt tabel 2) (n = 52), oli paranemiseni kulunud aja mediaan 8 päeva (vahemik: 2...43 päeva). Hüperglükeemia tõttu katkestati Itovebi manustamine 27,8%-l, Itovebi annust vähendati 2,5%-l ja Itovebi manustamine lõpetati 1,2%-l patsientidest. Stomatiit

Stomatiidist teatati 51,2%-l patsientidest, kes said Itovebit kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga; 1. raskusastme juhtudest teatati 32,1%-l patsientidest, 2. raskusastme juhtudest 13,6%-l patsientidest ja 3. raskusastme juhtudest 5,6%-l patsientidest. Stomatiidiga patsientide seas oli aja mediaan esmase avaldumiseni 13 päeva (vahemik: 1...610 päeva).

Stomatiidi tõttu katkestati Itovebi manustamine 9,9%-l, Itovebi annust vähendati 3,7%-l ja Itovebi manustamine lõpetati 0,6%-l patsientidest.

Patsientidest, kes said Itovebit kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga, kasutas stomatiidi raviks deksametasooni sisaldavat suuvett 24,1% (vt lõik 4.4). Kõhulahtisus

Kõhulahtisusest teatati 48,1%-l patsientidest, keda raviti Itovebiga kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga; 1. raskusastme juhtudest teatati 27,8%-l patsientidest, 2. raskusastme juhtudest 16,7%-l patsientidest ja 3. raskusastme juhtudest 3,7%-l patsientidest. Kõhulahtisusega patsientidel oli aja mediaan kõhulahtisuse esmase avaldumiseni 15 päeva (vahemik: 2...602 päeva).

Kõhulahtisuse tõttu katkestati Itovebi manustamine 6,8%-l ja vähendati Itovebi annust 1,2%-l ning mitte ühelgi patsiendil ei lõpetatud selle tõttu Itovebi manustamist.

Kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid) kasutati sümptomite leevendamiseks 28,4%-l Itovebit kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga saanud patsientidest.

Eakad

Itovebi ohutuse analüüs, milles ≥ 65-aastaseid patsiente (14,8%) võrreldi nooremate patsientidega (85,2%), viitab suuremale Itovebi annuse muutmise / annustamise katkestamise sagedusele eakate seas (79,2% versus 68,1%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim uuringus INAVO120 manustatud Itovebi annus oli 18 mg, mida sai üks patsient. See juhusliku üleannustamise juhtum lahenes ühe päevaga ning ei vajanud ravi ega põhjustanud ühegi uuringuravimi annuse muutmist.

Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja alustada toetavat ravi. Itovebil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, PI3K inhibiitorid, ATC-kood: L01EM06

Toimemehhanism

Inavolisiib on fosfatidüülinositool-4,5-bisfosfaat-3-kinaasi (PI3K) alfa-isovormi katalüütilise valgulise alaühiku (p110α, mida kodeerib PIK3CA geen) inhibiitor. Lisaks soodustab inavolisiib muteerunud p110α lagunemist (mutandi lagundaja). HR-positiivse rinnavähi korral on PI3K signaaliraja regulatsioon tavaliselt häirunud, tihti PIK3CA-mutatsioonide aktiveerumise tõttu. Kahekordse toimemehhanismiga inhibeerib inavolisiib allavoolu PI3K ülekanderaja sihtmärkide, sh AKT aktiivsust, mille tulemuseks on rakkude proliferatsiooni vähenemine ja apoptoosi indutseerimine PIK3CA-mutatsiooniga rinnavähi rakuliinides.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lokaalselt levinud või metastaatiline rinnavähk Uuringu INAVO120 andmete põhjal on selle rühma patsiendid määratletud endokriinresistentsete patsientidena (haiguse retsidiiv adjuvantse endokriinravi ajal või 12 kuu jooksul pärast selle lõppu), kes ei ole varem saanud lokaalselt levinud või metastaatilise haiguse ravi.

INAVO120

Itovebi efektiivsust kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga hinnati III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli PIK3CA-mutatsiooniga HR-positiivne HER2-negatiivne lokaalselt levinud või metastaatiline rinnavähk, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse endokriinravi ajal või 12 kuu jooksul pärast selle ravi lõppu (endokriinresistentne) ja kes ei olnud eelnevalt saanud süsteemset ravi lokaalselt levinud või metastaatilise haiguse vastu. Uuringusse kaasati patsiendid, kes olid eelnevalt saanud (neo)adjuvantset endokriinravi, sh CDK4/6 inhibiitorit, kui progresseerumine oli aset leidnud > 12 kuud pärast (neo)adjuvantravi CDK4/6 inhibiitoriga osa läbimist, ning kellel oli HbA < 6% ja paastuglükoos < 126 mg/dl. Uuringust jäeti välja 1. või 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid, kes vajasid uuringuravi alguses pidevat hüperglükeemiavastast ravi, eelnevalt fulvestrandiga ravi saanud patsiendid (välja arvatud osana neoadjuvantravist, mille kestus oli ≤ 6 kuud) ning patsiendid, kellel esinesid teadaolevad ravimata või aktiivsed kesknärvisüsteemi metastaasid (mis olid progresseeruvad või vajasid sümptomite kontrolliks antikonvulsante või kortikosteroide). PIK3CA-mutatsiooni staatus määrati prospektiivselt kesklaboris plasmast saadud tsirkuleeriva kasvaja DNA (circulating tumour DNA, ctDNA) analüüsiga, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (next-generation sequencing, NGS) (analüüs FoundationOne® Liquid CDx või PredicineCARETM), mis viidi läbi tsentraalses laboris (87,4%) või kohalikes laborites (12,6%), analüüsides kasvajakoe või plasmaproove erinevate valideeritud polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) või NGS-analüüsidega. Uuringusse kaasamiseks sobisid järgmised PIK3CA mutatsioonid näidatud aminohapete asukohtades: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q ja M1043I/T/V. Igas kaasatud patsientidelt võetud proovis tuvastati vähemalt üks sobiv PIK3CA mutatsioon vähemalt ühes neist aminohappe asukohtadest.

Tsentraalse uuringu FoundationOne® Liquid CDx tulemuste alusel olid kõige sagedamateks PIK3CA alteratsioonideks lühikesed variandid aminohapetes H1047 (n = 115; 42,6%), E545 (n = 58; 21,5%) ja E542 (n = 39; 14,4%). 25 patsiendi proovides esines enam kui üks PIK3CA alteratsioon (st mitu PIK3CA mutatsiooni) ning 33 patsiendi proovides esinesid vähem levinud PIK3CA alteratsioonid. Kokku 325 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama suukaudselt kas Itovebit annuses 9 mg (n = 161) või platseebot (n = 164) üks kord ööpäevas kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Lisaks said mehed ja pre/perimenopausis naised kogu ravi vältel LHRH agonisti. Randomiseerimine stratifitseeriti siseelundite haiguse esinemise (jah või ei), endokriinravi suhtes esineva resistentsuse (primaarne või sekundaarne) ja geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika / Lääne-Euroopa, Aasia, muu) järgi.

Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse näitajad olid järgmised: vanuse mediaan 54 aastat (vahemik: 27...79 aastat, 18,2% olid ≥ 65-aastased); 98,2% olid naised; 38,2%-l oli pre/perimenopaus; 58,8% olid europiidsest rassist, 38,2% asiaadid, 2,5% teadmata päritolu, 0,6% mustanahalised või afroameeriklased; 6,2% hispaania või ladinaameerika päritolu ning Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoor oli 0 (63,4%) või 1 (36,3%). Tamoksifeen (56,9%) ja aromataasi inhibiitorid (50,2%) olid kõige sagedamini kasutatavad adjuvantsed endokriinravimid. Kolm patsienti (0,9%) olid eelnevalt saanud ravi CDK4/6 inhibiitoriga. Demograafilised andmed ja haiguse ravieelsed näitajad olid uuringurühmades tasakaalustatud ja võrreldavad.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versiooni 1.1 järgi. Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR), parim üldine ravivastus (best overall response, BOR), kliinilise kasu määr (clinical benefit rate, CBR), ravivastuse kestus (duration of response, DOR) ja aeg kinnitatud halvenemiseni (time to confirmed deterioration, TTCD) valu, füüsilise funktsiooni, rollifunktsiooni ja üldise terviseseisundi / tervisega seotud elukvaliteedi (health-related quality of life, HRQoL) osas. Efektiivsuse tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 7 ning joonistel 1 ja 2. Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemuse tulemusi toetasid kokkusobivad tulemused sõltumatust kesksest pimehindamisest (blinded independent central review, BICR).

Tabel 7. Efektiivsuse tulemused lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel uuringus INAVO120

Efektiivsuse tulemus- näitaja Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemusa Juhuga patsiendid, n (%) 82 (50,9) 113 (68,9) Mediaan, kuud (95% CI) 15 (11,3; 20,5) 7,3 (5,6; 9,3) Riskitiheduste suhe 0,43 (0,32; 0,59) (95% CI) p-väärtus < 0,0001 Üldine elulemusb,c Juhuga patsiendid, n (%) 72 (44,7) 82 (50) Mediaan, kuud (95% CI) 34 (28,4; 44,8) 27 (22,8; 38,7) Riskitiheduste suhe 0,67 (0,48; 0,94) (95% CI) p-väärtus 0,0190 Objektiivse ravivastuse määrb,d CR-i või PR-iga 101 (62,7) 46 (28) patsiendid, n (%) (95% CI) (54,8; 70,2) (21,3; 35,6) p-väärtus < 0,0001 Ravivastuse kestusb DOR-i mediaan, kuud 19,2 (14,7; 28,3) 11,1 (8,5; 20,2) (95% CI) CI = (confidence interval) usaldusvahemik; CR = (complete response) täielik ravivastus; PR = (partial response) osaline ravivastus a RECIST versiooni 1.1 järgi. Esialgse analüüsi põhjal (kliiniliste andmete lõppkuupäev: 29. september 2023). b Lõpliku üldise elulemuse analüüsi põhjal (kliiniliste andmete lõppkuupäev: 15. november 2024). c Uuringuplaanis määratletud statistilise olulisuse piir oli p < 0,0469. d RECIST versiooni 1.1 järgi. ORR on defineeritud kui patsientide osakaal, kellel oli uuringuarsti hinnangul CR või PR kahel järjestikusel korral ≥ 4-nädalase vahega.

Joonis 1. Uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemus lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel uuringus INAVO120

Platseebo+palbotsikliib+fulvestrant Inavolisiib+palbotsikliib+fulvestrant

Joonis 1. Üldine elulemus lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel uuringus INAVO120

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Itovebiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Inavolisiibi farmakokineetikat on kirjeldatud tervetel isikutel ja PIK3CA-mutatsiooniga lokaalselt levinud või metastaatiliste soliidtuumoritega patsientidel (sh rinnavähk) suukaudse annustamise puhul annuses 6...12 mg ööpäevas ja tervetel isikutel ühekordse annusega 9 mg. Inavolisiibi farmakokineetika on esitatud geomeetrilise keskmisena (geomeetriline variatsioonikordaja [geo CV]%) pärast heakskiidetud soovitatava annuse manustamist, kui ei ole märgitud teisiti. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal oli inavolisiibi tasakaalukontsentratsiooni AUC 1019 h*ng/ml (29%) ja C 67 ng/ml (28%). Tasakaalukontsentratsiooni saavutamist prognoositi 5. päevaks. Annustamisega 9 mg üks kord ööpäevas oli geomeetriline keskmine kumulatsioonimäär ligikaudu 2-kordne.

Imendumine

Pärast 9 mg inavolisiibi manustamist üks kord ööpäevas tühja kõhuga oli tasakaalukontsentratsiooni korral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni kulunud aja (T ) mediaan 3 tundi (vahemik: 0,5...4 tundi). Inavolisiibi absoluutne suukaudne biosaadavus oli 76%.

Toidu mõju

Toidul ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju inavolisiibi ekspositsioonile. Võrreldes täis kõhuga manustamist tühja kõhuga manustamisega, oli AUC geomeetriliste keskmiste suhe (geometric mean ratio, GMR) (90% CI) pärast ühekordse annuse manustamist 0,895 (0,737...1,09) ja tasakaalukontsentratsiooni korral 0,876 (0,701...1,09). Võrreldes täis kõhuga manustamist tühja kõhuga manustamisega, oli C -i GMR (90% CI) pärast ühekordse annuse manustamist 0,925 (0,748...1,14) ja tasakaalukontsentratsiooni korral 0,910 (0,712...1,16). Jaotumine Inavolisiib seondub 37% ulatuses inimese plasmavalkudega ning uuritud kontsentratsioonivahemikus (0,1...10 μM) ei näinud see olevat kontsentratsioonist sõltuv. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel on suukaudselt manustatud ravimi hinnanguline jaotusruumala inimesel tasakaalukontsentratsiooni korral 155 l (26%). Biotransformatsioon

Pärast radioaktiivselt märgistatud ühekordse 9 mg inavolisiibi annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele oli lähteravim kõige olulisem ravimiga seotud ühend plasmas ja uriinis. Põhiline metaboolne rada oli hüdrolüüs. Inavolisiibi metabolismis osalevaid spetsiifilisi hüdrolüüsi ensüüme ei ole kindlaks tehtud.

Eritumine

Pärast radioaktiivselt märgistatud ühekordse 9 mg inavolisiibi annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele avastati 48,5% manustatud annusest uriinis (40,4% muutumatul kujul) ja 48% roojas (10,8% muutumatul kujul).

Kliinilistes uuringutes leiti populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal, et pärast ühekordset 9 mg annust oli inavolisiibi individuaalse eritumise poolväärtusaja hinnanguline geomeetriline keskmine 15 tundi (24%). Inavolisiibi hinnanguline kogukliirens on 8,8 l/h (29%).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Piiratud andmed näitavad uuritud annusevahemikus (6...12 mg) ühekordse annuse C -i ja AUC ning tasakaalukontsentratsiooni AUC puhul proportsionaalset sõltuvust annusest, kuid tasakaalukontsentratsiooni C -i puhul viitavad andmed proportsionaalsuse puudumisele. Koostoimed teiste ravimitega Kliiniliste uuringute tulemused näitasid, et CYP ensüümid ei vahenda inavolisiibi peamisi metaboliite. See viitab sellele, et tõenäosus kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks inavolisiibi ja CYP inhibiitorite või indutseerijate vahel on väike. Lisaks näitasid in vitro tulemused, et inavolisiib ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6. In vitro uuringud on näidanud, et inavolisiibil ei näi olevat potentsiaali inhibeerida ühtki vastavatest uuritud transporteritest. Lisaks on inavolisiib P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat in vitro. Arvestades inavolisiibi üldisi farmakokineetilisi omadusi, võib siiski eeldada, et P-gp ja/või BCRP inhibiitorid ega indutseerijad ei põhjusta inavolisiibiga kliiniliselt olulisi koostoimeid. Patsientide erirühmad

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei täheldatud inavolisiibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi 65-aastaste ja vanemate ning alla 65-aastaste patsientide vahel. Uuringus INAVO120 Itovebit saanud 162 patsiendist 24 olid ≥ 65-aastased.

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et kerge neerukahjustus ei ole inavolisiibi ekspositsiooni jaoks kliiniliselt oluline kaasmuutuja. Kerge neerukahjustusega (eGFR 60 kuni < 90 ml/min) patsientidel oli inavolisiibi farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (eGFR 30 kuni < 60 ml/min) olid inavolisiibi AUC ja C vastavalt 73% ja 11% suuremad ning raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR max < 30 ml/min) vastavalt 123% ja 33% suuremad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (eGFR ≥ 90 ml/min). Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et kerge maksakahjustus ei ole inavolisiibi ekspositsiooni jaoks kliiniliselt oluline kaasmuutuja. Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > ULN… ≤ 1,5 × ULN või ASAT > ULN ja üldbilirubiin ≤ ULN) oli inavolisiibi farmakokineetika sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Mõõduka ja raske maksakahjustuse mõju inavolisiibi farmakokineetikale ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus

Inavolisiib ei olnud bakteriaalse mutageensuse analüüsis mutageenne.

In vitro oli inavolisiib klastogeenne, kuid in vivo ei leitud mikrotuumade katses ega üksikrakkude geelelektroforeesil rottidel annuste korral, mis ulatusid maksimaalse talutava annuseni (maximum tolerated dose, MTD), mille puhul ekspositsioon ületas 16-kordselt kliinilise annuse 9 mg kasutamisel saadavat ekspositsiooni, inavolisiibi põhjustatud genotoksilisust (klastogeensus, aneugeensus või DNA kahjustus).

Kartsinogeensus

Inavolisiibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Arengutoksilisus

Sprague-Dawley rottidega läbi viidud embrüo-loote arengu uuringus leiti inavolisiibiga seotud annusest sõltuvaid toimeid embrüo ja loote arengule, sh loote kehakaalu ja platsenta kaalu vähenemine, implantatsioonijärgne tiinuse katkemine, loote elujõulisuse vähenemine ja teratogeensus (loote välised, siseelundite ja skeleti väärarendid), kusjuures emasloomale täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldav (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) ekspositsioon on 0,2 korda suurem kui 9 mg kliinilise annuse puhul.

Fertiilsus

Inavolisiibiga ei ole spetsiaalseid fertiilsuse uuringuid läbi viidud.

Isastel rottidel täheldati annusest (≥ ΝΟΑΕL, mis oli 0,4-kordne kliinilise annuse 9 mg manustamisel saavutatav ekspositsioon) sõltuvat eesnäärme ja seemnepõiekeste atroofiat ning munandimanuste ja munandite kaalu vähenemist ilma mikroskoopilise leiu korrelatsioonita neis organites. Need leiud olid pöörduvad. Isastel koertel täheldati pärast 4-nädalast manustamist (≥ 2-kordne kliinilise annuse 9 mg manustamisel saavutatav ekspositsioon) munandites seemnetorukeste sisu koldelist viskoossemaks muutumist ja mitmetuumalisi spermatiide ning munandimanustes epiteeli degeneratsiooni/nekroosi. Pärast 3-kuulist manustamist, kui ravimit manustati kliinilisest annusest 9 mg kuni 1,2 korda suurema ekspositsiooni saavutamiseni, täheldati pöörduvat spermatosoidide koguarvu vähenemist, kusjuures täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldav tase (NOAEL) oli 0,4-kordne kliinilise annuse 9 mg manustamisel saavutatav ekspositsioon, kuid inavolisiibiga seotud mikroskoopilisi leide munandites või munandimanustes ega toimet spermatosoidide kontsentratsioonile, liikuvusele või morfoloogiale ei leitud.

Emastel rottidel täheldati minimaalset kuni kerget emaka ja tupe atroofiat, munasarja folliikulite vähenemist ning innatsükli katkemisele/muutumisele viitavaid leide (≥ 1,2-kordse kliinilise annuse 9 mg manustamisel saavutatava ekspositsiooni korral), kusjuures NOAEL oli 0,5-kordne kliinilise annuse 9 mg manustamisel saavutatav ekspositsioon. 4-nädalases toksilisuse uuringus ei täheldatud neid leide pärast taastumisperioodi. Rottide 3-kuulises uuringus taastumist ei hinnatud.

Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid mida loomkatsetes leiti loomadel raviannustega saavutatud kontsentratsioonidega sarnaste kontsentratsioonide juures ning mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, olid põletik koertel ja silmaläätse degeneratsioon rottidel. Põletik on kooskõlas PI3K inhibeerimise eeldatava farmakoloogilise toimega, see oli üldiselt annusest sõltuv ja pöörduv. Mõnedel rottidel täheldatud minimaalset läätsekiu degeneratsiooni (≥ 3,6-kordse kliinilise annuse 9 mg manustamisel saavutatava ekspositsiooni korral) peeti pöördumatuks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Itovebi 3 mg ja 9 mg tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E470b) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat

Itovebi 3 mg tableti kate

Polüvinüülalkohol, osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) Itovebi 9 mg tableti kate

Polüvinüülalkohol, osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al (alumiinium/alumiinium) perforeeritud üksikannuselised blistrid karpides, milles on 28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1942/001 EU/1/25/1942/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Itovebi 3 mg õhukese polümeerikattega tabletid inavolisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3 mg inavolisiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1942/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

itovebi 3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Itovebi 3 mg tabletid inavolisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Roche Registration GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Itovebi 9 mg õhukese polümeerikattega tabletid inavolisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 9 mg inavolisiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1942/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

itovebi 9 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Itovebi 9 mg tabletid inavolisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Roche Registration GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P