Näidustus: Ivakaftoor on näidustatud: * monoteraapiana tsüstilise fibroosiga täiskasvanute ning 6-aastaste ja vanemate ning 25 kg või rohkem kaaluvate laste ja noorukite raviks, kellel on mutatsioon R117H CFTR või tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest (III klassi mutatsioonid): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R. * kombinatsioonravis koos tesakaftoori/ivakaftoori tablettidega tsüstilise fibroosiga täiskasvanute, noorukite ning 6-aastaste ja vanemate laste raviks, kes on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed või mutatsiooni F508del suhtes heterosügootsed ja kellel on CFTR-geenis üks järgmistest mutatsioonidest: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A?G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G?A, 3272-26A?G ja 3849+10kbC?T.

õhukese polümeerikattega tablett (150mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Ivacaftor STADA 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ivacaftor STADA ja milleks seda kasutatakse

Ivacaftor STADA sisaldab toimeainena ivakaftoori. Ivakaftoor avaldab toimet tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) tasandil; see on valk, mis moodustab rakupinnal kanali, mille kaudu osakesed, näiteks kloriidid, võivad liikuda rakku ja rakust välja. CFTR-geeni mutatsioonide tõttu (vt allpool) kloriidide liikumine tsüstilise fibroosi korral väheneb. Ivakaftoor aitab teatavatel ebanormaalsetel CFTR-valkudel sagedamini avaneda, et parandada kloriidide liikumist rakku ja rakust välja.

Ivacaftor STADA tabletid on näidustatud:

• Monoteraapiana tsüstilise fibroosi raviks 6-aastastel ja vanematel patsientidel kehakaaluga 25 kg või rohkem, kellel on mutatsioon R117H CFTR või CFTR-geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R.
• Kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftoori tablettidega 6-aastaste ja vanemate patsientide raviks, kellel on tsüstiline fibroos ja CFTR-geeni kaks F508del mutatsiooni (kes on homosügootsed F508del mutatsiooni suhtes) või kellel on F508del mutatsioon ja teatud teised mutatsioonid, mille tõttu on vähenenud CFTR-valgu funktsioon või hulk (kes on heterosügootsed F508del mutatsiooni suhtes mutatsiooni jääkfunktsiooniga (RF)). Kui teile on määratud Ivacaftor STADA võtmine koos tesakaftoori/ivakaftooriga, lugege selle pakendi infolehte. See sisaldab tähtsat teavet selle kohta, kuidas neid kaht ravimit võtta.

2. Mida on vaja teada enne Ivacaftor STADA võtmist

Ivacaftor STADA’t ei tohi võtta

• kui olete ivakaftoori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Ivacaftor STADA võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb või on varem esinenud maksatalitluse häireid. Arst võib pidada vajalikuks annust kohandada.
• Mõnel Ivacaftor STADA kasutajal (ainsa ravimina või kombinatsioonis nt tesakaftoori/ivakaftooriga on esinenud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist veres. Öelge oma arstile kohe, kui teil on

mõni neist sümptomitest, mis võib olla maksahäirete näht: o valu või ebamugavustunne paremal ülakõhu piirkonnas; o naha või silmavalgete kollaseks muutumine; o isutus; o iiveldus või oksendamine; o tume uriin.

• Enne ravi ja ravi ajal, eriti esimesel aastal ja eriti, kui teie vereproovis on varem esinenud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, teeb arst teile vereanalüüse maksa kontrollimiseks.
• Selle ravimi võtmise ajal, peamiselt kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga on patsientidel esinenud depressiooni (sealhulgas enesetapumõtteid ja -käitumist), mis tavaliselt algab ravi esimese kolme kuu jooksul. Öelge kohe arstile, kui teil (või kellelgi, kes seda ravimit võtab) tekib ükskõik milline järgmistest sümptomitest: kurb või muutunud meeleolu, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne või enesevigastamise või enesetapu mõtted, mis võivad olla depressiooni nähud.
• Pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb või on varem esinenud neerutalitluse häireid.
• Kui teil on kaks I klassi mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri), ei tohi te Ivacaftor STADA’t võtta, sest eeldatavalt te ei allu ravile selle ravimiga.
• Ivacaftor STADA’t ei soovitata kasutada, kui teile on tehtud elundisiirdamine.
• Mõnel Ivacaftor STADA’ga (ainsa ravimina või kombinatsioonis nt tesakaftoori/ivakaftooriga ravi saanud lapsel ja noorukil on esinenud silmaläätse häiret (kaed), mis nägemist ei mõjutanud. Arst võib teha enne ravi ja ravi ajal silmade uuringuid.
• Ivacaftor STADA’t tohib kasutada vaid nendel patsientidel, kellel on CFTR-geenis vähemalt üks lõigus 1 (Mis ravim on Ivacaftor STADA ja milleks seda kasutatakse) loetletud mutatsioon.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 6 aasta vanustele lastele. 1 kuu kuni 5 aasta vanustele lastele on olemas teine ivakaftoori sisaldav ravim.

Muud ravimid ja Ivacaftor STADA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Mõningad ravimid võivad mõjutada Ivacaftor STADA toimet või suurendada kõrvaltoimete tekkimise tõenäosust. Öelge kindlasti oma arstile, kui kasutate ükskõik millist järgmistest ravimitest. Arst võib otsustada kohandada teie annust või määrata teile täiendavaid tervisekontrolle.

• Seeneravimid (kasutatakse seeninfektsioonide raviks). Sealhulgas flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool ja vorikonasool.
• Antibiootikumid (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks). Sealhulgas klaritromütsiin, erütromütsiin, rifabutiin, rifampitsiin ja telitromütsiin.
• Epilepsiaravimid (kasutatakse epileptiliste krampide või epilepsiahoogude raviks). Sealhulgas karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin.
• Taimsed ravimid. Sealhulgas naistepuna (Hypericum perforatum).
• Immunosupressandid (kasutatakse pärast elundisiirdamist). Sealhulgas tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus.
• Südameglükosiidid (kasutatakse mõningate südamehaiguste raviks). Sealhulgas digoksiin.
• Antikoagulandid (kasutatakse trombide tekkimise ennetamiseks). Sealhulgas varfariin.
• Diabeediravimid. Sealhulgas glimepiriid ja glipisiid.
• Vererõhku alandavad ravimid. Sealhulgas verapamiil.

Ivacaftor STADA koos toidu ja joogiga Ravi ajal vältige greipi sisaldavaid toite ja jooke, sest need võivad suurendada Ivacaftor STADA kõrvaltoimete esinemist, suurendades ivakaftoori kontsentratsiooni teie kehas.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Võimaluse korral on raseduse ajal parem vältida Ivacaftor STADA kasutamist ning teie arst aitab teil otsustada, mis on teile ja teie lapsele parim.

Ivakaftoor eritub rinnapiima. Kui kavatsete imetada, pidage enne Ivacaftor STADA võtmist nõu arstiga. Teie arst otsustab, kas soovitada teil lõpetada imetamine või lõpetada ravi ivakaftooriga. Teie arst võtab arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu teile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ivacaftor STADA võib tekitada teil pearinglust. Ärge juhtige autot või jalgratast ega kasutage masinaid, kui te tunnete pearinglust.

Ivacaftor STADA naatriumi Ivacaftor STADA sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Ivacaftor STADA’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Teie arst määrab kindlaks teile sobiva ravimi ja annuse. Ivacaftor STADA annustamissoovitused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused Vanus/kehakaal Hommikune annus Õhtune annus Ivacaftor STADA ainsa ravimina 6-aastased ja vanemad, Üks Ivacaftor STADA 150 mg tablett Üks Ivacaftor STADA 150 mg ≥ 25 kg tablett Ivacaftor STADA kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga

6-aastased kuni Üks 50 mg tesakaftoori/75 mg ivakaftoori Üks Ivacaftor STADA 75 mg < 12-aastased, < 30 kg tablett tablett* 6-aastased kuni Üks 100 mg tesakaftoori/150 mg Üks Ivacaftor STADA 150 mg < 12-aastased, ≥ 30 kg ivakaftoori tablett tablett 12-aastased ja vanemad Üks 100 mg tesakaftoori/150 mg Üks Ivacaftor STADA 150 mg * Ivacaftor STADA on saadaval ainult 150 mg tablettidena. Seega ei ole võimalik manustada Ivacaftor STADA’t lastele, kes vajavad vähem kui 150 mg annust. Sellistel juhtudel tuleb kasutada teisi seda võimaldavaid ivakaftoori sisaldavaid preparaate. Võtke hommikused ja õhtused annused ligikaudu 12-tunniste vahedega, koos rasva sisaldava toiduga.

Peate jätkama kõikide oma kasutatavate ravimite kasutamist, välja arvatud, kui teie arst annab juhised mõne ravimi kasutamine lõpetada.

Kui teil on mõõdukaid või raskeid maksa talitlushäireid, võib teie arst pidada vajalikuks vähendada teie tablettide annust, sest teie maks ei eemalda ravimit nii kiiresti kui normaalse maksafunktsiooniga inimestel.

See ravim on suukaudseks kasutamiseks.

Neelake tablett tervelt alla. Tablette mitte purustada, närida ega lahustada. Võtke Ivacaftor STADA tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Rasva sisaldavad võiga või õliga valmistatud või mune sisaldavad toidud või suupisted. Teised rasva sisaldavad toidud on:

• juust, täispiim, täispiimatooted, jogurt, šokolaad;
• liha, rasvane kala;

• avokaado, hummus, sojatooted (tofu);
• pähklid, rasva sisaldavad suupistebatoonid või joogid.

Kui te võtate Ivacaftor STADA’t rohkem, kui ette nähtud Teil võivad tekkida kõrvaltoimed, sealhulgas allpool lõigus 4 loetletud kõrvaltoimed. Sellisel juhul pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui võimalik, võtke oma ravim ja käesolev infoleht kaasa. Kui te unustate Ivacaftor STADA’t võtta Võtke vahelejäänud annus, kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 6 tundi. Vastasel korral oodake kuni järgmise ettenähtud annuse ajani. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Ivacaftor STADA võtmise Võtke Ivacaftor STADA’t seni, kuni teie arst on teile seda soovitanud. Ärge lõpetage võtmist, kui arst ei ole selleks juhist andnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed

Kõhuvalu ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres.

Maksahäirete võimalikud nähud

Tsüstilise fibroosiga patsientidel esineb sageli maksaensüümide aktiivsuse suurenemist ning seda on esinenud ka Ivacaftor STADA’t ainsa ravimina või kombinatsioonis nt tesakaftoori/ivakaftooriga kasutanud patsientidel.

Maksahäirete nähud võivad olla järgmised:

• valu või ebamugavustunne paremal pool ülakõhus;
• naha või silmavalgete kollasus;
• isutus;
• iiveldus või oksendamine;
• tume uriin.

Depressioon Selle nähud on kurb või muutunud meeleolu, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne.

Nende sümptomite korral öelge seda kohe oma arstile.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

• ülemiste hingamisteede infektsioon (külmetus), sealhulgas kurguvalu ja ninakinnisus;
• peavalu;
• pearinglus;
• kõhulahtisus;
• mao- või kõhuvalu;
• bakteritüüpide muutus limas;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (maksa stressi nähud);
• lööve.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10st)

• eritis ninast;

• kõrvavalu, ebamugavustunne kõrvas;
• helin kõrvus;
• punetus kõrvas;
• sisekõrva häire (pearinglus või peapööritustunne);
• ninakõrvalurgete häired (siinuste ummistus);
• punetus kurgus;
• rinnanäärmes mass;
• iiveldus;
• gripp;
• vere madal suhkrusisaldus (hüpoglükeemia);
• ebanormaalne hingamine (õhupuudus või hingamisraskus);
• kõhupuhitus;
• vistrikud (akne);
• nahasügelus;
• kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine (lihaste lagunemise näht) vereanalüüsides.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100st)

• kõrv lukus;
• rinnanäärme põletik;
• rinna suurenemine meestel;
• nibude muutused või valu;
• vilistav hingamine;
• vererõhu tõus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• maksakahjustus
• bilirubiinisisalduse suurenemine (maksa vereanalüüsis)

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed on sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Kuid väikelastel esineb sagedamini maksaensüümide aktiivsuse suurenemist veres.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ivacaftor STADA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blistril ja pudeli sildil pärast „Kõlblik kuni/EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ivacaftor STADA sisaldab Toimeaine on ivakaftoor. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ivakaftoori

Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, hüpromelloosatsetaatsuktsinaat, naatriumkroskarmelloos, naatriumlaurüülsulfaat (E487), kolloidne veevaba ränidioksiid, mannitool (421) ja magneesiumstearaat.

Tableti kate: polüvinüülalkohol (E1203), kaltsiumkarbonaat (E170), makrogool (E1521), talk (E553b), indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) ja karnaubavaha pulber.

Vt lõigu 2 lõpus – „Ivacaftor STADA sisaldab naatriumi“.

Kuidas Ivacaftor STADA välja näeb ja pakendi sisu Ivacaftor STADA 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on helesinised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „150“ ja teine külg on tühi, mõõtmetega 16,5 × 8,4 mm.

Saadaval on järgmiste suurustega pakendid:

• Blisterpakendid, milles paikneb 7, 14, 28, 56 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletti).
• Üksikannuse blistrid, milles paikneb 14x1, 28x1, 56x1 ja 98x1 õhukese polümeerikattega tabletti.
• Pudelid, milles paikneb 56 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti (tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Tootja Elpen Pharmaceutical Co. Inc. Marathonos Avenue 95 190 09 Pikermi Attikis Kreeka

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 – 18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 1190 Vienna Austria Centrafarm Services B.V Van de Reijtstraat 31 E 4814NE Breda Holland

Stada M&D S.R.L. Strada Trascaului Nr 10 401135 Turda, Cluj County Rumeenia

Fundacio Privada Dau C/C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca

08040 Barcelona Hispaania

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ivacaftor STADA 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ivakaftoori.

INN. Ivacaftorum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helesinised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „150“ ja teine külg on tühi, mõõtmetega 16,5 × 8,4 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ivacaftor STADA on näidustatud:

• monoteraapiana tsüstilise fibroosiga täiskasvanute ning 6-aastaste ja vanemate ning 25 kg või rohkem kaaluvate laste ja noorukite raviks, kellel on mutatsioon R117H CFTR või tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest (III klassi mutatsioonid): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

• kombinatsioonravis koos tesakaftoori/ivakaftoori tablettidega tsüstilise fibroosiga täiskasvanute, noorukite ning 6-aastaste ja vanemate laste raviks, kes on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed või mutatsiooni F508del suhtes heterosügootsed ja kellel on CFTR-geenis üks järgmistest mutatsioonidest: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ja 3849+10kbC→T.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ivacaftor STADA’t võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud arst. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit näidustatud mutatsiooni olemasolu kinnitamiseks CFTR-geenis (vt lõik 4.1). Kohalike kliiniliste soovituste kohaselt tuleb määrata kindlaks mutatsiooniga R117H tuvastatud polü-T variandi faas.

Annustamine

Täiskasvanutel, noorukitel ja 6-aastastel ja vanematel lastel tuleb kasutada tabelis 1 ettenähtud annuseid.

Tabel 1. Annustamissoovitused

Vanus/kehakaal Hommikune annus Õhtune annus Ivakaftoor monoteraapiana 6-aastased ja vanemad, Üks 150 mg ivakaftoori tablett Üks 150 mg ivakaftoori ≥ 25 kg tablett Ivakaftoor kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga 6-aastased kuni Üks 50 mg tesakaftoori /75 mg ivakaftoori Üks 75 mg ivakaftoori < 12-aastased, < 30 kg tablett tablett* 6-aastased kuni Üks 100 mg tesakaftoori /150 mg ivakaftoori Üks 150 mg ivakaftoori < 12-aastased, ≥ 30 kg tablett tablett 12-aastased ja vanemad Üks 100 mg tesakaftoori /150 mg ivakaftoori Üks 150 mg ivakaftoori * Ivacaftor STADA on saadaval ainult 150 mg tablettidena. Seega ei ole võimalik manustada Ivacaftor STADA’t lastele, kes vajavad vähem kui 150 mg annust. Sellistel juhtudel tuleb kasutada teisi seda võimaldavaid ivakaftoori sisaldavaid preparaate.

Hommikune ja õhtune annus tuleb võtta ligikaudu 12-tunnise vahega, koos rasva sisaldava toiduga (vt „Manustamisviis“).

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud hommikusest või õhtusest annusest on möödunud 6 tundi või vähem, tuleb patsiendile anda nõu see võtta niipea kui võimalik ning võtta siis järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal. Kui annuse tavalisest võtmisajast on möödunud rohkem kui 6 tundi, tuleb patsiendile anda nõu oodata järgmise annuse ettenähtud ajani.

Patsientidele, kellele on määratud Ivacaftor STADA kombinatsioonravi, tuleb anda nõu mitte võtta samal ajal rohkem kui kummagi ravimi üks annus.

CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine Samaaegsel kasutamisel mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb ivakaftoori annust kohandada vastavalt tabelile 2. Annustamisintervalle tuleb muuta olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Tabel 2. Annustamissoovitused samaaegseks kasutamiseks mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega Vanus/kehakaal Mõõdukad CYP3A inhibiitorid Tugevad CYP3A inhibiitorid Ivakaftoor monoteraapiana 6-aastased ja vanemad, Hommikul: üks150 mg ivakaftoori tablett Hommikul: üks 150 mg ivakaftoori ≥ 25 kg üks kord ööpäevas. tablett kaks korda nädalas, ligikaudu 3- Ivakaftoor kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga 6-aastased kuni Vaheldumisi päevadel: Hommikul: üks 50 mg < 12-aastased, - esimesel päeval hommikul üks tesakaftoori/75 mg ivakaftoori tablett < 30 kg tablett 50 mg tesakaftoori/75 mg kaks korda nädalas, ligikaudu 3- kuni 4-

6-aastased kuni Vaheldumisi päevadel: Hommikul üks 100 mg < 12-aastased, - esimesel päeval hommikul üks tesakaftoori/150 mg ivakaftoori tablett ≥ 30 kg tablett 100 mg tesakaftoori/150 mg kaks korda nädalas, ligikaudu 3- kuni 4-

12-aastased ja Vaheldumisi päevadel: Üks hommikune 100 mg vanemad - esimesel päeval hommikul üks tesakaftoori/150 mg ivakaftoori tablett

* Ivacaftor STADA on saadaval ainult 150 mg tablettidena. Seega ei ole võimalik manustada Ivacaftor STADA’t lastele, kes vajavad vähem kui 150 mg annust. Sellistel juhtudel tuleb kasutada teisi seda võimaldavaid ivakaftoori sisaldavaid preparaate.

Patsientide erirühmad

Eakad Ivakaftooriga (monoteraapia või kombinatsioonravi puhul) ravitud eakate patsientide kohta on väga vähe andmeid. Annuse kohandamine spetsiaalselt sellel patsiendirühmal ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) tuleb ivakaftoori annust kohandada vastavalt tabelile 3 (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Tabel 3. Annustamissoovitused mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele

Vanus/kehakaal Mõõdukas (Childi-Pugh’ klass B) Raske (Childi-Pugh’ klass C) Ivakaftoor monoteraapiana 6-aastased ja vanemad, Hommikul üks 150 mg ivakaftoori Kasutamine ei ole soovitatav, välja ≥ 25 kg tablett üks kord ööpäevas. arvatud, kui eeldatav kasu ületab riske.

Ivakaftoor kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga

6-aastased kuni Hommikul üks 50 mg Kasutamine ei ole soovitatav, välja < 12-aastased, tesakaftoori/75 mg ivakaftoori tablett arvatud, kui eeldatav kasu ületab riske. < 30 kg üks kord ööpäevas.

6-aastased kuni Hommikul üks 100 mg Kasutamine ei ole soovitatav, välja < 12-aastased, tesakaftoori/150 mg ivakaftoori tablett arvatud, kui eeldatav kasu ületab riske. ≥ 30 kg üks kord ööpäevas.

12-aastased ja Hommikul üks 100 mg Kasutamine ei ole soovitatav, välja vanemad tesakaftoori/150 mg ivakaftoori tablett arvatud, kui eeldatav kasu ületab riske.

Lapsed

Ivakaftoori ohutus ja efektiivsus monoteraapiana ei ole tõestatud alla 1 kuu vanustel lastel ega alla 6 kuu vanustel enneaegselt sündinud lastel (gestatsioonivanus vähem kui 37 nädalat), samuti mitte kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga alla 6 aasta vanustel lastel. Andmed puuduvad.

Kättesaadavad andmed alla 6 aasta vanuste patsientide kohta, kellel on CFTR-geenis mutatsioon R117H, on piiratud. Teadaolevad andmed 6-aastaste ja vanemate patsientide kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente tuleb juhendada, et tabletid tuleb alla neelata tervelt. Tablette ei tohi enne allaneelamist närida, purustada ega osadeks murda, sest muude manustamisviiside toetamiseks ei ole praegu kliinilisi andmeid saadaval.

Ivakaftoori tablette tuleb võtta koos rasva sisaldava toiduga.

Ravi ajal tuleb vältida greipi sisaldavaid toite ja jooke (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Uuringutesse 770-102, 770-103, 770-111 ja 770-110 kaasati ainult sellised tsüstilise fibroosiga patsiendid, kellel oli CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis väravamutatsioon (III klassi mutatsioon) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R või mutatsioon G970R või mutatsioon R117H (vt lõik 5.1).

Uuringusse 770-111 kaasati neli G970R-mutatsiooniga patsienti. Kolmel neljast patsiendist muutus higi kloriidisisalduse analüüsi tulemus < 5 mmol/l võrra ja selles rühmas FEV kliiniliselt olulist paranemist pärast 8-nädalast ravi ei saavutatud. Kliinilist efektiivsust CFTR-geeni G970R- mutatsiooniga patsientidel ei olnud võimalik tõestada (vt lõik 5.1). CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsete tsüstilise fibroosiga patsientide II faasi uuringu efektiivsuse tulemused ei näidanud statistiliselt olulist erinevust FEV -s 16-nädalase ivakaftooriga ravi ajal võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole ivakaftoori monoteraapiana kasutamine neil patsientidel soovitatav. Ivakaftoori positiivse toime kohta kergema haiguse ja R117H-7T mutatsiooniga patsientidel on uuringus 770-110 vähem tõendeid (vt lõik 5.1).

Ivakaftoori kombinatsioonravi tesakaftoori/ivakaftooriga ei tohi määrata tsüstilise fibroosiga patsientidele, kes on mutatsiooni F508del suhtes heterosügootsed ja kellel on CFTR-geeni teine mutatsioon, mida ei ole lõigus 4.1 loetletud.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksakahjustus Ühel tsirroosi ja portaalhüpertensiooniga patsiendil tekkis ivakaftoori kombineeritud raviskeemis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga kasutamisel maksapuudulikkus, mille tõttu tehti siirdamine. Selle ravimi kasutamisel olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega (nt tsirroos, portaalhüpertensioon) patsientidel tuleb olla ettevaatlik ja kasutada ainult sel juhul, kui saadav kasu eeldatavalt ületab kaasnevaid riske. Neil patsientidel kasutamisel tuleb patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tsüstilise fibroosiga patsientidel esineb sageli mõõdukat transaminaaside (alaniini transaminaas [ALAT] või aspartaadi transaminaas [ASAT]) aktiivsuse suurenemist. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist on täheldatud mõnel patsiendil, keda raviti ainult ivakaftooriga või kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga. Ivakaftoori kombineeritud raviskeemis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga kasutavatel patsientidel on nende suurenemistega vahel kaasnenud üldbilirubiini sisalduse samaaegne suurenemine. Seetõttu on soovitatav teha kõikidel patsientidel transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduse hindamisi enne ravi alustamist ivakaftooriga, iga 3 kuu järel ravi esimesel aastal ja seejärel kord aastas. Kõigil patsientidel, kellel on esinenud maksahaigust või transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tuleb kaaluda maksafunktsiooni analüüside sagedamat jälgimist. Transaminaaside aktiivsuse olulise suurenemise korral (nt patsientidel, kellel on ALAT-i või ASAT-i aktiivsus veres normi ülempiirist > 5 korda suurem või ALAT-i või ASAT-i aktiivsus veres normi ülempiirist > 3 korda suurem ja bilirubiini sisaldus on normi ülempiirist > 2 korda suurem) tuleb annustamine katkestada ja kõrvalekallete taandumiseni on vajalik laborianalüüside hoolikas jälgimine. Transaminaaside aktiivsuse vähenemisel tuleb hinnata ravi jätkamise kasu ja riske (vt lõik 4.2, 4.8 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Ivakaftoori monoteraapia või ivakaftoori ja tesakaftoori/ivakaftoori kombinatsioonravi kasutamine 6- aastastel ja vanematel raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui raviga seotud kasu ületab riske. Neil patsientidel ei tohi ivakaftoori kasutada kombinatsioonravis koos ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

6-aastastel ja vanematel mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav ivakaftoori kasutamine kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga.

Depressioon Ivakaftooriga peamiselt kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga ravitud patsientidel on esinenud depressiooni (sealhulgas suitsiidimõtteid ja -katseid), mis tekib tavaliselt kolme kuu jooksul alates ravi alustamisest ning patsientidel, kellel on varem esinenud psühhiaatrilisi häireid. Mõnel juhul see sümptom pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist leevenes. Patsiente (ja hooldajaid) tuleb hoiatada, et patsiente on vaja jälgida depressiivse meeleolu, suitsiidimõtete või käitumises esinevate ebatavaliste muutuste suhtes ning et nad peavad nende sümptomite tekkimisel kohe arstiga nõu pidama.

Neerufunktsiooni kahjustus Raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ivakaftoori kasutamisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravile modulaatoriga tõenäoliselt mittealluvad mutatsioonid Patsiendid, kelle genotüübis on kaks CFTR-mutatsiooni, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri (st kaks I klassi mutatsiooni), eeldatavalt ei allu ravile CFTR-i modulaatoriga.

Patsiendid pärast elundi siirdamist Ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seetõttu ei ole selle kasutamine siirdatud elundiga patsientidel soovitatav. Koostoimete kohta tsüklosporiini või takroliimusega vt lõik 4.5.

Koostoimed ravimitega CYP3A indutseerijad Samaaegsel kasutamisel CYP3A indutseerijatega väheneb ivakaftoori kontsentratsioon oluliselt ning ivakaftoori efektiivsus võib seetõttu väheneda; seetõttu ei ole ivakaftoori samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõik 4.5).

CYP3A inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega ivakaftoori ja tesakaftoori kontsentratsioon oluliselt suureneb. Ivakaftoori samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb ivakaftoori annust kohandada (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.5).

Lapsed Ivakaftooriga ja ivakaftoori sisaldavate raviskeemidega ravitud lastel on teatatud omandatud läätse läbipaistmatuse/katarakti juhtumeid, mis nägemisele mõju ei avaldanud. Kuigi mõnel juhul esines ka teisi riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kokkupuude kiirgusega), ei saa ivakaftoori raviga kaasnevat võimalikku riski välistada. Ravi alustamisel ivakaftooriga on soovitatav lastel teha ravieelne oftalmoloogiline kontroll ja järelkontrollid (vt lõik 5.3).

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ivakaftoor on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat, nõrk CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor ja potentsiaalne CYP2C9 inhibiitor. In vitro uuringud on näidanud, et ivakaftoor ei ole P-gp substraat.

Ivakaftoori farmakokineetikat mõjutavad ravimid

CYP3A-d indutseerivad ained Ivakaftoori samaaegsel manustamisel rifampitsiini kui tugeva CYP3A indutseerijaga vähenes

ivakaftoori kontsentratsioon (AUC) 89% ja vähenes hüdroksümetüülivakaftoori (M1) kontsentratsioon vähem kui ivakaftoori kontsentratsioon. Ivakaftoori samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna (Hypericum perforatum), ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Ivakaftoori annuse kohandamist ei soovitata manustamisel koos mõõdukate või nõrkade CYP3A indutseerijatega.

CYP3A inhibiitorid Ivakaftoor on CYP3A tundlik substraat. Manustamine samaaegselt ketokonasooli kui tugeva CYP3A inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni (mõõdetuna kõvera aluse pindalana (AUC)) 8,5-kordselt ja suurendas metaboliidi M1 kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori kontsentratsiooni. Soovitatav on vähendada ivakaftoori annust selle manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.4).

Samaaegne manustamine flukonasooli kui CYP3A mõõduka inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja suurendas M1 kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori kontsentratsiooni. Soovitatav on vähendada ivakaftoori annust selle manustamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega, nagu flukonasool, erütromütsiin ja verapamiil (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.4).

Ivakaftoori samaaegne manustamine greibimahlaga, mis sisaldab üht või mitut CYP3A-d mõõdukalt inhibeerivat komponenti, võib suurendada ivakaftoori kontsentratsiooni. Ravi ajal ivakaftooriga tuleb vältida greipi sisaldavaid toite ja jooke (vt lõik 4.2).

Ivakaftoori potentsiaalne koostoime transporteritega In vitro uuringute kohaselt ei ole ivakaftoor OATP1B1 või OATP1B3 substraat. Ivakaftoor ja selle metaboliidid on in vitro BCRP substraadid. Sellele omase läbilaskvuse ja muutumatul kujul eritumise vähese tõenäosuse tõttu ei mõjuta manustamine samaaegselt BCRP inhibiitoritega eeldatavalt ivakaftoori ja M1-IVA kontsentratsioone ning M6-IVA kontsentratsioonide potentsiaalsed muutused ei ole eeldatavalt kliiniliselt olulised.

Tsiprofloksatsiin Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine ivakaftooriga ei mõjutanud ivakaftoori kontsentratsiooni. Ivakaftoori manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga ei ole annuse kohandamine vajalik. Ivakaftoori poolt mõjutatavad ravimid Ivakaftoori manustamine võib suurendada selliste ravimite süsteemset kontsentratsiooni, mis on CYP2C9 ja/või P-gp ja/või CYP3A tundlikud substraadid, ning see võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid.

CYP2C9 substraadid Ivakaftoor võib inhibeerida CYP2C9-t. Seetõttu on ivakaftoori koosmanustamisel varfariiniga soovitatav jälgida rahvusvahelist normitud suhet (INR). Teiste ravimite hulka, mille korral võib ekspositsioon suureneda, kuuluvad glimepiriid ja glipisiid; neid ravimeid tuleb kasutada ettevaatusega.

Digoksiin ja teised P-gp substraadid Manustamine samaaegselt tundliku P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini kontsentratsiooni 1,3-kordselt, mis on kooskõlas P-gp nõrga inhibeerimisega ivakaftoori poolt. Ivakaftoori manustamine võib suurendada P-gp tundlikeks substraatideks olevate ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ning kõrvaltoimeid. Kasutamisel samaaegselt digoksiini või teiste kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraatidega (näiteks tsüklosporiini, everoliimuse, siroliimuse või takroliimusega) tuleb olla ettevaatlik ja on soovitatav patsienti sobival viisil jälgida.

CYP3A substraadid Manustamine samaaegselt (suukaudse) midasolaami kui spetsiifilise CYP3A substraadiga suurendas midasolaami kontsentratsiooni 1,5-kordselt, mis näitab CYP3A nõrka inhibeerimist ivakaftoori poolt.

CYP3A substraatide (näiteks midasolaam, alprasolaam, diasepaam või triasolaam) annust ei ole manustamisel koos ivakaftooriga vaja kohandada.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos östrogeeni/progesterooni sisaldava suukaudse rasestumisvastase ravimitega kasutamisel ning leitud, et see ei mõjuta oluliselt suukaudse rasestumisvastase ravimi plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ivakaftoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida ivakaftoori kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Piiratud andmed näitavad, et ivakaftoor eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnapiimaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine ivakaftooriga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Andmed ivakaftoori mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Ivakaftoor mõjutas fertiilsust rottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ivakaftoor mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ivakaftoor võib põhjustada pearinglust (vt lõik 4.8) ning seetõttu tuleb patsientidel soovitada pearingluse tekkimisel mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 6-aastastel ja vanematel patsientidel ivakaftoori kasutamisel on peavalu (23,9%), orofarüngeaalne valu (22,0%), ülemiste hingamisteede infektsioon (22,0%), ninakinnisus (20,2%), kõhuvalu (15,6%), nasofarüngiit (14,7%), kõhulahtisus (12,8%), pearinglus (9,2%), lööve (12,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (12,8%). Transaminaaside aktiivsuse suurenemist esines 12,8%-l ivakaftooriga ravitud patsientidest versus 11,5% platseeboga ravitud patsientidest).

Kõige sagedamad kõrvaltoimed 2-aastastel kuni vähem kui 6-aastastel patsientidel olid ninakinnisus (26,5%), ülemiste hingamisteede infektsioon (23,5%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (14,7%), lööve (11,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (11,8%).

Tõsised kõrvaltoimed ivakaftoori kasutanud patsientidel olid muu hulgas kõhuvalu (0,9%) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine (1,8%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 4 on esitatud kõrvaltoimed, mida esines ivakaftoori monoteraapia kasutamisel kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringud), milles oli ravi kestus ivakaftooriga 16 kuni 144 nädalat. Tabel 4 annab ülevaate ka teistest kõrvaltoimetest, mida on täheldatud ivakaftoori tesakaftoori/ivakaftooriga ja/või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga kombinatsioonravis kasutamisel. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid ülemiste hingamisteede väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia† sage Psühhiaatrilised häired depressioon teadmata Närvisüsteemi häired peavalu väga sage Kõrva ja labürindi kahjustused kõrvavalu sage

Respiratoorsed, rindkere ja orofarüngeaalne valu väga sage mediastiinumi häired ninakinnisus väga sage Seedetrakti häired kõhuvalu väga sage Maksa ja sapiteede häired transaminaaside aktiivsuse väga sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused lööve väga sage

Reproduktiivse süsteemi ja mass rinnanäärmes sage rinnanäärme häired rinnanäärme põletik aeg-ajalt

Uuringud vere kreatiinfosfokinaas sage * Kõrvaltoime ja esinemissagedus, millest on teatatud kliinilistes uuringutes, kus patsiendid kasutasid ivakaftoori kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga. † Kõrvaltoime ja esinemissagedus, millest on teatatud kliinilistes uuringutes, kus patsiendid kasutasid ivakaftoori kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga. ^ Maksakahjustust (ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja üldbilirubiini sisalduse suurenemine) esines turuletulekujärgsete teadete põhjal ivakaftoori kasutamisel kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga. See hõlmas ka maksakahjustust, mille tõttu oli vajalik siirdamine ühel olemasoleva tsirroosi ja portaalhüpertensiooniga patsiendil. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Ivakaftoori monoteraapiana kasutamise 48 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes 770-102 ja 770-103, mis viidi läbi 6-aastaste ja vanemate patsientidega, oli transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse maksimaalse suurenemise > 8, > 5 või > 3 × normaalse aktiivsuse ülempiirist esinemissagedus vastavalt ivakaftooriga ravitavatel patsientidel 3,7%, 3,7% ja 8,3% ning platseeboga ravitavatel patsientidel 1,0%, 1,9% ja 8,7%. Kaks patsienti, kellest üks kasutas platseebot ja üks ivakaftoori, katkestasid lõplikult ravi transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu, mõlemal > 8 × normaalse taseme ülempiirist. Mitte ühelgi ivakaftooriga ravitaval patsiendil ei tekkinud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normaalse taseme ülempiirist koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega > 1,5 × normaalse taseme ülempiirist. Ivakaftooriga ravitavatel patsientidel möödusid transaminaaside aktiivsuse suurenemised kuni 5 × normaalse taseme ülempiirist enamasti ilma ravi katkestamiseta. Ivakaftoori annustamine katkestati enamikul patsientidest, kellel transaminaaside aktiivsus suurenes > 5 × normaalse taseme ülempiirist. Kõigil juhtudel, mil annustamine transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4).

Tesakaftoori/ivakaftoori platseebokontrolliga III faasi uuringutes (kuni 24 nädalat) oli transaminaaside maksimaalse aktiivsuse (ALAT või ASAT) > 8, > 5 või > 3 × normi ülempiirist esinemissagedus tesakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel 0,2%, 1,0% ja 3,4% ja platseeboga ravitud patsientidel 0,4%, 1,0% ja 3,4%. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu lõpetasid alatiseks ravi ravirühmas üks patsient (0,2%) ja platseeborühmas 2 patsienti (0,4%). Mitte ühelgi tesakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsiendil ei esinenud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normi ülempiirist koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega > 2 × normi ülempiirist.

Ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori 24-nädalases III faasi platseebokontrolliga uuringus olid need osakaalud ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga ravitud patsientidel 1,5%, 2,5% ja 7,9% ja platseeboga ravitud patsientidel 1,0%, 1,5% ja 5,5%. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kõrvaltoimena oli ivakaftoori kasutamisel kombinatsioonravis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga ravitud patsientidel 10,9% ja platseeboga ravitud patsientidel 4,0%. Turuletulekujärgselt on teatatud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetamise juhtudest (vt lõik 4.4). Lööbed Uuringus 445-102 oli lööbe (näiteks lööve, sügelev lööve) esinemus ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas 10,9% ja platseeborühmas 6,5%. Lööbenähud olid raskusastmelt üldjuhul kerged kuni mõõdukad. Sugude lõikes oli löövete esinemus ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühma meeste puhul 5,8% ja naiste korral 16,3% ning platseeborühma meeste puhul 4,8% ja naiste korral 8,3%. Ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas oli lööbenähtude esinemus hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutanud naiste puhul 20,5% ja hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid mittekasutanud naiste korral 13,6%.

Kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine Uuringus 445-102 täheldati maksimaalset kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist > 5 × normi ülempiirist ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas 10,4% puhul ja platseeborühmas 5,0% korral. Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine oli enamasti mööduv ja asümptomaatiline ning paljudel juhtudel eelnes sellele füüsiline koormus. Ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori saanud patsientide rühmas ei katkestatud ühegi patsiendi ravi kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemise tõttu.

Vererõhu tõus Uuringus 445-102 oli algtasemega võrreldes täheldatav maksimaalne keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu tõus raviks ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori saanud patsientide rühmas vastavalt 3,5 mmHg ja 1,9 mmHg (algtaseme süstoolse vererõhu näit oli 113 mmHg ja diastoolse vererõhu näit 69 mmHg) ning platseeborühmas vastavalt 0,9 mmHg ja 0,5 mmHg (algtaseme süstoolse vererõhu näit oli 114 mmHg ja diastoolse vererõhu näit 70 mmHg).

Nende patsientide osakaal, kelle süstoolne vererõhk oli vähemalt kahel mõõtmisel > 140 mmHg või kelle diastoolne vererõhk oli vähemalt kahel mõõtmisel > 90 mmHg, oli ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas vastavalt 5,0% ja 3,0% ning platseeborühmas 3,5% ja 3,5%.

Lapsed

Ivakaftoor monoteraapiana 24 nädala pikkuse ivakaftoori monoteraapia ohutust hinnati 43 patsiendil vanuses 1 kuu kuni vähem kui 24 kuud (neist 7 olid alla 4 kuu vanused), 34 patsiendil vanuses 2 aastat kuni vähem kui 6 aastat, 61 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat ja 94 patsiendil vanuses 12 kuni vähem kui 18 aastat. Ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonravis) ohutusprofiil on lastel üldjuhul sarnane ja samalaadne ka täiskasvanud patsientide profiiliga.

Uuringutes 770-103, 770-111 ja 770-110 (6- kuni vähem kui 12-aastased patsiendid), uuringus 770-108 (2- kuni vähem kui 6-aastased patsiendid) ja uuringus 770-124 (1 kuni vähem kui 24 kuu vanused patsiendid) täheldatud transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedust on kirjeldatud tabelis 5. Platseebokontrolliga uuringutes oli transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus sarnane ravi korral ivakaftooriga (15,0%) ja platseeboga (14,6%). Lastel olid maksafunktsioonide analüüside suurenemised üldjuhul kõrgemad kui vanematel patsientidel. Kõigis populatsioonides taastusid maksafunktsiooni analüüside suurenemised pärast ravi katkestamist ravieelsele tasemele ning peaaegu kõikidel juhtudel, mil annustamine transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4). Täheldati reaktsiooni taastekke juhtumeid taasalustamisel. Uuringus 770-108 lõpetati ivakaftoori kasutamine püsivalt ühel patsiendil. Uuringus 770-124 oli 1 kuni alla 4 kuu vanuste patsientide kohordis ühel 1 kuu vanusel patsiendil (14,3%) täheldatav transaminaasi ALAT-i aktiivsuse suurenemine > 8 × normi ülempiirist ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine > 3 kuni ≤ 5 × normi ülempiirist, millest tingitult katkestati ravi ivakaftooriga (transaminaaside aktiivsuse suurenemise ravi kohta vt lõik 4.4).

Tabel 5. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine 1 kuu kuni < 12 aasta vanustel ainult ivakaftooriga ravitud patsientidel

Vanuserühm n Patsientide % Patsientide % Patsientide % 6 kuni < 12 aastat 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) 2 kuni < 6 aastat 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) 12 kuni < 24 kuud 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2)

1 kuni < 12 kuud 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1)

Ivakaftoor kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga Ivakaftoori ja tesakaftoori/ivakaftoori kombinatsioonravi ohutust on hinnatud 124 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat. 100 mg tesakaftoori/150 mg ivakaftoori annust ja 150 mg ivakaftoori annust ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud lastel kehakaaluga 30 kuni < 40 kg vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta. Ohutusprofiil on lastel ja noorukitel üldjuhul sarnane ning samalaadne täiskasvanud patsientidel täheldatavaga.

24-nädalases III faasi avatud uuringus, kuhu kaasati patsiendid vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta (uuringu 661-113 B-osa, n = 70), oli maksimaalse transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemise > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemus vastavalt 1,4%, 4,3% ning 10,0%. Ühelgi patsiendil, kes said raviks tesakaftoori/ivakaftoori, ei esinenud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normi ülempiirist ja samaaegset üldbilirubiini sisalduse tõusu > 2 × normi ülempiirist ning transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ei katkestatud ühegi patsiendi ravi tesakaftoori/ivakaftooriga. Ühe patsiendi ravi katkestati transaminaaside aktiivsuse suurenemisest tingitult, kuid seejärel jätkati õnnestunult ravi tesakaftoori/ivakaftooriga (transaminaaside aktiivsuse suurenemise ravi kohta vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ivakaftoori üleannustamise puhuks spetsiaalne antidoot puudub. Üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude, maksafunktsiooni analüüside ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained, ATC-kood: R07AX02

Toimemehhanism

Ivakaftoor monoteraapiana

Ivakaftoor on CFTR-valgu võimendaja, s.t ivakaftoor suurendab in vitro CFTR-kanali värava funktsiooni kloriidide transpordi suurendamiseks teatavate väravamutatsioonide korral (loetletud lõigus 4.1), mille puhul on kanali avatuse tõenäosus väiksem kui normaalse CFTR-i korral. Ivakaftoor võimendas kanali avatuse tõenäosust ka R117H-CFTR-i korral, mille puhul on nii kanali avatuse (väravafunktsioon) tõenäosus väike kui ka kanali voolu amplituud (juhtivus) väiksem. G970R- mutatsioon põhjustab splaissingudefekti, mille tagajärjel raku pinnal CFTR-valk puudub või seda on vähe; sellega võivad olla seletatavad uuringus 770-111 selle mutatsiooniga osalejatel täheldatud tulemused (vt andmeid lõikudes „Farmakodünaamilised toimed“ ja „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“).

Ühe kanali pisivoolu mõõtmistega in vitro katsetes saavutatud ravivastused membraanilapikeste kasutamisega näriliste rakkudest, mis ekspresseerivad CFTR-i muteerunud vorme, ei pruugi vastata in vivo saavutatavale farmakodünaamilisele ravivastusele (nt higi kloriidisisalduse osas) või kliinilisele kasule. Täpset mehhanismi, mille kaudu ivakaftoor võimendab selles süsteemis CFTR-i normaalsete ja teatavate muteerunud vormide väravaaktiivsust, ei ole täielikult selgitatud.

Farmakodünaamilised toimed

Ivakaftoor monoteraapiana Uuringutes 770-102 ja 770-103 patsientidega, kellel oli CFTR-geeni ühes alleelis mutatsioon G551D, vähendas ivakaftoor kiiresti (oli märgatav pärast 15-päevast ravi) ja olulisel määral higi kloriidisisaldust (keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli vastavalt -48 mmol/l (95% usaldusvahemik: -51; -45) ja -54 mmol/l (95% usaldusvahemik: -62; -47)), ja püsivalt (toime püsis kuni 48. nädalani).

Uuringu 770-111 I osas patsientidega, kellel oli CFTR-geeni mitte-G551D väravamutatsioon, tekkis ivakaftoorravi tulemusena 8 ravinädala jooksul higi kloriidisisalduse kiire (15 päeva) ja märgatav keskmine muutus -49 mmol/l (95% usaldusvahemik: -57; -41) ravieelse tasemega võrreldes. Kuid CFTR-geeni G970R-mutatsiooniga patsientidel oli higi kloriidisisalduse keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 8. nädalaks -6,25 (6,55) mmol/l. I osaga sarnaseid tulemusi täheldati ka uuringu II osas. 4. nädala järelkontrolli visiidil (4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest) oli higi kloriidisisalduse keskmiste väärtuste suundumus igas rühmas ravieelse taseme suunas.

Uuringus 770-110 tsüstilise fibroosiga 6-aastaste või vanemate patsientidega, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon R117H, oli 24-nädalase ravi tulemusena higi kloriidisisalduse keskmine muutus algtasemega võrreldes -24 mmol/l (95% usaldusvahemik: -28; -20). Alarühmade analüüsides vanuse järgi oli raviviiside vahe 18-aastaste ja vanemate patsientide puhul -21,87 mmol/l (95% usaldusvahemik: -26,46; -17,28) ja 6- kuni 11-aastaste patsientide puhul -27,63 mmol/l (95% usaldusvahemik: -37,16; -18,10). Sellesse uuringusse oli kaasatud kaks 12- kuni 17-aastast patsienti.

Ivakaftoor kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga Uuringus 661-106 (F508del mutatsiooni suhtes homosügootsed patsiendid) oli ravivastuse erinevus ivakaftoori (kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga) ja platseebo vahel keskmise absoluutse muutusena higi kloriidisisalduses ravieelselt tasemelt 24. nädalaks -10,1 mmol/l (95% usaldusvahemik: - 11,4; -8,8).

Uuringus 661-108 (F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed patsiendid, kellel teine mutatsioon seostus CFTR-i jääkaktiivsusega) oli ravivastuse erinevus tesakaftoori/ivakaftoori kombinatsioonravi ivakaftooriga ja platseebo vahel keskmise absoluutse muutusena higi kloriidisisalduses ravieelselt tasemelt 8. nädalaks -9,5 mmol/l (95% usaldusvahemik: -11,7; -7,3) ja ivakaftoori ja platseebo vahel - 4,5 mmol/l (95% usaldusvahemik: -6,7; -2,3).

Uuringus 661-115 (6- kuni vähem kui 12-aastased patsiendid, kes olid F508del mutatsiooni suhtes homosügootsed või heterosügootsed ja kellel teine mutatsioon seostus CFTR-i jääkaktiivsusega) oli tesakaftoori/ivakaftoori rühmas keskmine absoluutne muutus ravi ajal higi kloriidisisalduses ravieelselt tasemelt 8. nädalaks -12,3 mmol/l (95% usaldusvahemik: -15,3; -9,3). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ivakaftoor monoteraapiana Uuringud 770-102 ja 770-103: uuringud tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel oli G551D väravamutatsioon Ivakaftoori efektiivsust on hinnatud kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, mitmekeskuselises uuringus kliiniliselt stabiilsetel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli G551D mutatsioon CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis ja FEV ≥ 40% eeldatavast. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid 1:1 rühmadesse, kus manustati kas 150 mg ivakaftoori või platseebot iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga 48 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile (nt tobramütsiin, alfadornaas). Inhaleeritavat hüpertoonilist naatriumkloriidi lahust ei lubatud kasutada.

Uuringus 770-102 hinnati 161 patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad; 122 (75,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Uuringu algul kasutasid platseeborühma patsiendid teatavaid ravimeid sagedamini kui ivakaftoori rühmas. Need ravimid olid muu hulgas alfadornaas (73,1% versus

65,1%), salbutamool (53,8% versus 42,2%), tobramütsiin (44,9% versus 33,7%) ja salmeterool/flutikasoon (41,0% versus 27,7%). Ravieelne keskmine eeldatav FEV oli 63,6% (vahemik: 31,6% kuni 98,2%) ja keskmine vanus 26 aastat (vahemik: 12...53 aastat). Uuringus 770-103 hinnati 52 patsienti, kes olid skriinimisel 6…11 aasta vanused; keskmine (standardhälve) kehakaal oli 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Ravieelne keskmine eeldatav FEV oli 84,2% (vahemik: 44,0% kuni 133,8%) ja keskmine vanus 9 aastat (vahemik: 6…12 aastat); 8 (30,8%) patsiendil platseeborühmas ja 4 (15,4%) patsiendil ivakaftoori rühmas oli ravieelne eeldatav FEV vähem kui 70%. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli keskmine absoluutne FEV (% eeldatavast) muutus ravieelse tasemega võrreldes 24. ravinädalal. Uuringus 770-102 oli eeldatava FEV muutuse erinevus ivakaftoori ravirühma ja platseeborühma vahel 24. nädalaks 10,6 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 8,6; 12,6) ja uuringus 770-103 12,5 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 6,6; 18,3). Eeldatava FEV protsendi keskmine suhteline muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli ivakaftoori ja platseeborühma vahel uuringus 770-102 17,1% (95% usaldusvahemik: 13,9; 20,2) ja uuringus 770-103 15,8% (95% usaldusvahemik: 8,4; 23,2). FEV (l) keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli uuringus 770-102 ivakaftoori rühmas 0,37 l ja platseeborühmas 0,01 l ning uuringus 770-103 ivakaftoori rühmas 0,30 l ja platseeborühmas 0,07 l. Mõlemas uuringus algas FEV paranemine kiiresti (15. päeval) ja püsis 48. nädalani. Eeldatava FEV protsendi keskmise absoluutse (% eeldatavast) muutuse erinevus (95% usaldusvahemik) ravi tulemusena ivakaftoori- ja platseeborühma vahel ravieelselt tasemelt kuni 24. nädalani oli 12…17-aastastel patsientidel uuringus 770-102 11,9 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 5,9; 17,9). Uuringus 770-103 patsientidel, kelle ravieelne eeldatav FEV oli suurem kui 90%, oli vastav näitaja 24. nädalaks 6,9 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: -3,8; 17,6). Tulemused kliiniliselt oluliste teiseste tulemusnäitajate osas on esitatud tabelis 6. Tabel 6. Ivakaftoori toime teistele efektiivsuse tulemusnäitajatele uuringutes 770-102 ja 770-103 Tulemusnäitaja usaldusvahemik) P-väärtus usaldusvahemik) P-väärtus CFQ-Rb respiratoorse osa skoori keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (punktide arv)c

24. nädalaks 8,1 < 0,0001 6,1 0,1092

48. nädalaks 8,6 < 0,0001 5,1 0,1354

Pulmonaalse ägenemise suhteline risk

24. nädalaks 0,40d 0,0016 – –

48. nädalaks 0,46d 0,0012 – –

Kehamassi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg)

24. nädalal 2,8 < 0,0001 1,9 0,0004

48. nädalal 2,7 0,0001 2,8 0,0002

Kehamassiindeksi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg/m2)

24. nädalal 0,94 < 0,0001 0,81 0,0008

48. nädalal 0,93 < 0,0001 1,09 0,0003

Z-skooride keskmine muutus ravieelselt tasemelt

Kehamassile-vanusele 0,33 0,0260 0,39 < 0,0001 kohandatud Z-skoor (0,04; 0,62) (0,24; 0,53)

48. nädalale

KMI-le-vanusele 0,33 0,0490 0,45 < 0,0001 kohandatud Z-skoor (0,002; 0,65) (0,26; 0,65)

48. nädalale

–: nähtude vähese esinemissageduse tõttu analüüsimata a Ravierinevus = ivakaftoori toime – platseebo toime. b CFQ-R: tsüstilise fibroosi küsimustik (täiendatud versioon) on spetsiaalselt tsüstilise fibroosiga patsientidele mõeldud tervisega seotud elukvaliteedi küsimustik. c Uuringu 770-102 andmetes on täiskasvanute/noorukite CFQ-R-versiooni ja 12…13-aastaste CFQ-R- versiooni koondandmed; uuringu 770-103 andmed põhinevad 6…11-aastaste laste CFQ-R-versioonil d Esimese pulmonaalse ägenemiseni kuluv aeg, riskitiheduste suhe. e Alla 20 aasta vanustel uuringus osalejatel (USA Haiguste Ennetamise ja Tõrje Keskuse (CDC) kasvutabelid). Uuring 770-111: mitte-G551D väravamutatsioonidega tsüstilise fibroosiga patsiendid Uuring 770-111 oli III faasi kaheosaline randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga ristuuring (I osa), millele järgnes 16-nädalane avatud jätkuperiood (II osa), ivakaftoori ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks 6-aastastel ja vanematel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on CFTR-geeni mutatsioon G970R või mitte-G551D väravamutatsioon (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P või G1349D).

I osas randomiseeriti patsiendid suhtega 1:1 rühmadesse, kellele manustati lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile 8 nädala jooksul iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga kas 150 mg ivakaftoori või platseebot, ning kes viidi pärast 4…8-nädalast väljauhteperioodi teiseks 8-nädalaseks perioodiks üle teisele ravile. Inhaleeritava hüpertoonilise soolalahuse kasutamine ei olnud lubatud. II osas manustati kõikidele patsientidele I osas ette nähtud viisil ivakaftoori veel 16 nädala jooksul. I osa platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud patsientide pideva ivakaftoori ravi kestus oli 24 nädalat ning I osa ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsientidel 16 nädalat.

Kaasati 39 patsienti (keskmine vanus 23 aastat), kelle ravieelne FEV oli ≥ 40% eeldatavast (keskmine FEV 78% eeldatavast (vahemik 43% kuni 119%)). Neist 62%-l (24/39) oli CFTR-geeni teises alleelis F508del-mutatsioon. II osas jätkas kokku 36 patsienti (18 kummastki ravijärjestusest). Uuringu 770-111 I osas oli platseeboga ravitud patsientidel keskmine ravieelne FEV protsent eeldatavast 79,3% ja ivakaftooriga ravitud patsientidel oli see väärtus 76,4%. Keskmine üldine väärtus pärast ravi alustamist oli vastavalt 76,0% ja 83,7%. Eeldatav FEV protsendi (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) keskmine absoluutne muutus 8. nädalaks ravieelsega võrreldes oli ivakaftoori perioodil 7,5% ja platseebo perioodil -3,2%. Ravi täheldatud erinevus (95% usaldusvahemik) ivakaftoori ja platseebo rühma vahel oli 10,7% (7,3; 14,1) (p < 0,0001). Ivakaftoori toime uuringu 770-111 üldises populatsioonis (sealhulgas teiseste tulemusnäitajate osas: kehamassiindeksi absoluutne muutus 8. nädalaks ja CFQ-R respiratoorse osa skoori absoluutne muutus 8. ravinädalaks) ja iga mutatsiooni korral (higi kloriidisisalduse ja eeldatava FEV protsendi absoluutsed muutused 8. nädalaks) on esitatud tabelis 7. Kliiniliste (eeldatava FEV protsent) ja farmakodünaamiliste (higi kloriidisisaldus) ravivastuste põhjal ivakaftoorile ei olnud efektiivsust G970R-mutatsiooniga patsientidel võimalik tõestada. Tabel 7. Ivakaftoori toime efektiivsuse muutujatele üldises populatsioonis ja iga CFTR- geenimutatsiooni korral FEV protsendi Kehamassi indeks CFQ-R respiratoorse osa skoor (punktides) eeldatavast absoluutne (kg/m2) muutus

8. nädalaks 8. nädalaks 8. nädalaks

Kõik patsiendid (n = 39) Tulemused esitatud keskmise (95% usaldusvahemik) muutusena ravieelsega võrreldes ivakaftoori vs platseebot saanud patsientidel: 10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7) Mutatsiooni tüübi järgi rühmitatud patsiendid (n) Tulemused esitatud keskmise (minimaalne, maksimaalne) muutusena 8. nädalaks ravieelsega võrreldes ivakaftooriga ravitud patsientidel*: Mutatsioon (n) Higikloriidi sisalduse Eeldatava FEV protsendi absoluutne G1244E (5) -55 (-75; -34) 8 (-1; 18) G1349D (2) -80 (-82; -79) 20 (3; 36) G178R (5) -53 (-65; -35) 8 (-1; 18) G551S (2) -68† 3† G970R# (4) -6 (-16; -2) 3 (-1; 5) S1251N (8) -54 (-84; -7) 9 (-20; 21) S1255P (2) -78 (-82; -74) 3 (-1; 8) S549N (6) -74 (-93; -53) 11 (-2; 20) S549R (4) -61†† (-71; -54) 5 (-3; 13) * Mutatsioonide väikese arvu tõttu statistilist analüüsi ei tehtud. † Ühe G551S-mutatsiooniga patsiendi tulemus 8. nädala andmetega. †† Higikloriidi sisalduse absoluutse muutuse analüüsis n = 3. # Põhjustab splaissingudefekti, mille tagajärjel raku pinnal CFTR-valk puudub või seda on vähe.

Uuringu 770-111 II osas oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus pärast 16-nädalast (I osas ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsiendid) pidevat ravi ivakaftooriga 10,4% (13,2%). Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa 16. nädalaga võrreldes -5,9% (9,4%). Platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud patsientidel oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) täiendav muutus 3,3% (9,3%) pärast täiendavat 16- nädalast ravi ivakaftooriga. Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa 16. nädalaga võrreldes -7,4% (5,5%). Uuring 770-104: uuring tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon F508del Uuring 770-104 (A-osa) oli 16-nädalane, 4:1 randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga, paralleelrühmaga II faasi uuring, kus 140 tsüstilise fibroosiga patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad ja CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed ning kellel oli FEV ≥ 40% eeldatavast, said platseebot või ivakaftoori annuses 150 mg iga 12 tunni järel. Eeldatava FEV protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt kuni 16. nädalani (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) oli ivakaftoori rühmas 1,5 protsendipunkti ja platseeborühmas - 0,2 protsendipunkti. Erinevus ivakaftoori ja platseebo kasutamisel oli 1,7 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: -0,6; 4,1); see ei olnud statistiliselt oluline (P = 0,15). Uuring 770-105: avatud jätku-uuring Uuringus 770-105 viidi uuringutes 770-102 ja 770-103 platseeboravi lõpetanud patsiendid üle ivakaftoori kasutamisele ja ivakaftooriga ravitud patsientidel jätkati selle kasutamist vähemalt 96 nädala vältel, s.t platseebo/ivakaftoori rühma patsientidel oli ivakaftoorravi kestus vähemalt 96 nädalat ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel vähemalt 144 nädalat. Uuringust 770-102 viidi uuringusse 770-105 üle 144 patsienti, neist 67 platseebo/ivakaftoori rühmast ja 77 ivakaftoori/ivakaftoori rühmast. Uuringust 770-103 viidi uuringusse770-105 üle 48 patsienti, neist 22 platseebo/ivakaftoori rühmast ja 26 ivakaftoori/ivakaftoori rühmast.

Tabelis 8 on esitatud mõlema patsientide rühma tulemused eeldatava FEV protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse osas. Platseebo/ivakaftoori rühma patsientide ravieelne eeldatava FEV protsent on uuringust 770-105 ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma ravieelne väärtus on uuringutest 770-102 ja 770-103. Tabel 8. Ivakaftoori toime eeldatava FEV protsendile uuringus 770-105 Algne uuring ja Ivakaftoorravi kestus Eeldatava FEV protsendi absoluutne ravirühm (nädalates) muutus ravieelse tasemega võrreldes Uuring 770-102 Ivakaftoor 48* 77 9,4 (8,3) Platseebo 0* 67 -1,2 (7,8)† Uuring 770-103 Ivakaftoor 48* 26 10,2 (15,7) Platseebo 0* 22 -0,6 (10,1)† * Ravi toimus pimendatud, kontrollitud, 48-nädalase III faasi uuringu käigus. † Muutus eelmise uuringu ravieelse tasemega võrreldes pärast 48-nädalast platseeboravi. Uuringust 770-102 üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientide (n = 72) eeldatava FEV protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse võrdlemisel uuringu 770-105 ravieelse tasemega oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 0,0% (9,05), kuid uuringust 770-103 üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel (n = 25) oli see muutus 0,6% (9,1). See näitab, et ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel püsis eeldatava FEV protsendi algse uuringu 48. nädalal täheldatud paranemine (0-päevast 48. nädalani) 144. nädalani. Uuringus 770-105 täiendavat paranemist (48. nädalast 144. nädalani) ei toimunud. Uuringus 770-102 platseebo/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas suurem algses uuringus, mil patsiendid kasutasid platseebot (1,34 nähtu aastas), võrreldes sellele järgnenud uuringuga 770-105, mil patsiendid viidi üle ivakaftoori kasutamisele (1. päevast kuni 48. nädalani 0,48 juhtu aastas ja 48....96. nädalal 0,67 juhtu aastas). Uuringu 770-102 ivakaftoori/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani ivakaftoorravi ajal 0,57 juhtu aastas. Pärast uuringusse 770-105 ületoomist oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani 0,91 juhtu aastas ja 48....96. nädalal 0,77 juhtu aastas. Uuringust 770-103 ületoodud patsientidel oli juhtude arv üldjuhul väike. Uuring 770-110: uuring tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon R117H Uuringus 770-110 hinnati 69 patsienti, kes olid 6-aastased või vanemad; 53 (76,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Kinnitust leidnud R117H polü-T variandid olid 38 patsiendil 5T ja 16 patsiendil 7T. Ravieelne keskmine eeldatav FEV oli 73% (vahemik: 32,5% kuni 105,5%) ja keskmine vanus 31 aastat (vahemik: 6 kuni 68 aastat). Eeldatava FEV protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelse tasemega võrreldes (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 24. nädalaks oli ivakaftoori rühmas 2,57 protsendipunkti ja platseeborühmas 0,46 protsendipunkti. Ivakaftoorravi hinnanguline erinevus platseeboga võrreldes oli 2,1 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: -1,1; 5,4). 18-aastaste ja vanemate patsientide kohta (26 patsienti platseeborühmas ja 24 patsienti ivakaftoori rühmas) viidi läbi eelnevalt kavandatud alarühma analüüs. Ravi tulemusena ivakaftooriga saavutati eeldatava FEV protsendi keskmine absoluutne muutus 24. nädalaks ivakaftoori rühmas 4,5 protsendipunkti võrreldes -0,46 protsendipunktiga platseeborühmas. Hinnanguline ivakaftoorravi erinevus võrreldes platseeboga oli 5,0 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 1,1; 8,8).

Kinnitust leidnud geneetilise variandiga R117H-5T patsientide alarühma analüüsis oli eeldatava FEV protsendi keskmise absoluutse muutuse erinevus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes ivakaftoori rühma ja platseeborühma vahel 5,3% (95% usaldusvahemik: 1,3; 9,3). Kinnitust leidnud geneetilise variandiga R117H-7T patsientidel oli ivakaftoorravi erinevus platseeboga võrreldes 0,2% (95% usaldusvahemik: - 8,1; 8,5). Teiseste efektiivsuse muutujate osas raviviiside vahelisi erinevusi ivakaftoori ja platseeborühma vahel KMI absoluutses muutuses ravieelsega võrreldes 24. ravinädalaks või ajas kopsuhaiguse esmakordse ägenemiseni ei täheldatud. Raviviiside vahelisi erinevusi täheldati CFQ-R respiratoorse valdkonna skoori absoluutses muutuses 24. nädalaks (ivakaftoorravi erinevus platseeboga võrreldes oli 8,4 [95% usaldusvahemik: 2,2; 14,6] punkti) ja higi kloriidisisalduse keskmise muutuse osas ravieelsega võrreldes (vt „Farmakodünaamilised toimed”).

Ivakaftoori kombinatsioonravi tesakaftoori/ivakaftooriga Ivakaftoori tesakaftoori/ivakaftooriga kombinatsioonravi kasutamise efektiivsust ja ohutust tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel patsientidel hinnati kahes kliinilises uuringus: 24-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, mis viidi läbi 504 patsiendiga, kes olid mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed (uuring 661-106), ja 8-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- ja ivakaftoori-kontrolliga, kahe perioodi ja kolme ravimeetme ristuuringus, kuhu kaasati 244 patsienti, kes olid mutatsiooni F508del suhtes heterosügootsed ja kellel avaldus CFTR-geeni jääkaktiivsusega seotud teine mutatsioon (uuring 661-108). Kombinatsioonravi pikaajalist ohutust ja efektiivsust hinnati mõlemal patsiendirühmal ka 96-nädalases avatud, pikaajalises ülemineku-jätku-uuringus (uuring 661-110). Lisateabega tutvumiseks vaadake tesakaftoori/ivakaftoori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapsed

Ivakaftoori kombinatsioonravi tesakaftoori/ivakaftooriga Efektiivsust ja ohutust 6- kuni vähem kui 12-aastastel patsientidel (keskmine vanus 8,6 aastat) hinnati 8-nädalases topeltpimedas III faasi uuringus (uuring 661-115) 67 patsiendil, kes randomiseeriti suhtega 4 : 1 kas ivakaftoori kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga või pimendatud rühma. 42 patsienti olid F508del mutatsiooni (F/F) suhtes homosügootsed ja 12 olid heterosügootsed F508del mutatsiooni suhtes ja teise mutatsiooni suhtes, mida seostatakse CFTR-i jääkaktiivsusega (F/RF). Patsiendid vastasid avatud 96-nädalasse jätku-uuringusse (uuring 661-116, A-osa) kaasamise tingimustele. Lisateavet on esitatud tesakaftoori/ivakaftoori ravimi omaduste kokkuvõttes. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ivacaftor STADA’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ivakaftoori farmakokineetika tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel on sarnane. Pärast ühekordse 150 mg annuse suukaudset manustamist täis kõhuga tervetele vabatahtlikele olid keskmised (± standardhälve) AUC ja C vastavalt 10,60 (5,26) µg∙h/ml ja 0,768 (0,233) µg/ml. Pärast annustamist iga 12 tunni järel saavutati ivakaftoori tasakaalukontsentratsioonid vereplasmas 3. kuni 5. päevaks, korduval manustamisel olid kontsentratsioonid 2,2 kuni 2,9 korda suuremad. Imendumine Pärast ivakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist suurenes ivakaftoori kontsentratsioon üldiselt annuse suurenedes 25 mg-lt iga 12 tunni järel 450 mg-ni iga 12 tunni järel. Manustamisel koos rasva sisaldava toiduga suurenes ivakaftoori kontsentratsioon ligikaudu 2,5- kuni 4-kordselt. Koos tesakaftoori ja eleksakaftooriga manustamisel oli AUC suurenemine sarnane (vastavalt ligikaudu 3- kordselt ja 2,5- kuni 4-kordselt). Seega tuleb monoteraapiana või kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga kasutatavat ivakaftoori manustada rasva sisaldava toiduga. T -i mediaan (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (3,0; 6,0)

tundi.

Jaotumine Ivakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige alfa-1-happelise glükoproteiini ja albumiiniga. Ivakaftoor ei seondu inimese vere punalibledega. Pärast ivakaftoori 150 mg suukaudset manustamist iga 12 tunni järel 7 päeva jooksul täis kõhuga tervetele vabatahtlikele oli keskmine (± standardhälve) näiline jaotusruumala 353 l (±122).

Biotransformatsioon Ivakaftoor metaboliseerub inimestel ulatuslikult. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerub ivakaftoor eelkõige CYP3A kaudu. Ivakaftoori kaks põhilist metaboliiti inimestel on M1 ja M6. M1 toime moodustab ligikaudu 1/6 ivakaftoori toimest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6 toime moodustab vähem kui 1/50 ivakaftoori toimest ja seda farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

CYP3A4*22 heterosügootse genotüübi mõju ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori kontsentratsioonile vastab nõrga CYP3A4 inhibiitori samaaegse manustamise mõjule, mis ei ole kliiniliselt oluline. Ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori annuse kohandamist vajalikuks ei peeta. Toime CYP3A4*22 homosügootse genotüübiga patsientidele on eeldatavalt tugevam. Nende patsientide kohta siiski andmed puuduvad.

Eritumine Pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele eritus enamus ivakaftoorist (87,8%) metaboliitidena väljaheitega. Põhilised metaboliidid M1 ja M6 moodustavad ligikaudu 65% kogu eritunud annusest, sellest 22% M1 ja 43% M6. Ivakaftoori eritus vähesel määral muutumatu lähteainena uriini kaudu. Eliminatsiooni näiv lõplik poolväärtusaeg oli pärast ühekordse annuse manustamist täis kõhuga ligikaudu 12 tundi. Ivakaftoori kliirens (CL/F) tervetel uuringus osalejatel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel oli sarnane. Ühekordse 150 mg annuse puhul oli keskmine (± standardhälve) CL/F tervetel uuringus osalejatel 17,3 (±8,4) l/h. Lineaarsus/mittelineaarsus Ivakaftoori farmakokineetika on üldjuhul lineaarne annuste 25 mg kuni 250 mg juures, ning ajast sõltumatu.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass B, skoor 7 kuni 9) täiskasvanud patsientidel oli pärast ivakaftoori ühekordse annuse 150 mg manustamist ivakaftoori C (keskmine [±standardhälve] 0,735 [0,331] µg/ml) sarnane samade demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega, kuid ivakaftoori AUC (keskmine [±standardhälve] 16,80 [6,14] µg∙h/ml) oli ligikaudu kaks korda suurem. Modelleerimised ivakaftoori tasakaalukontsentratsiooni prognoosimiseks näitasid, et annuse vähendamisega tasemelt 150 mg 12 tunni jooksul tasemele 150 mg üks kord ööpäevas saavutavad mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud tasakaalukontsentratsiooni C - väärtused, mis on võrreldavad annusega 150 mg 12 tunni jooksul ilma maksafunktsiooni kahjustuseta täiskasvanutel. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuritavatel (Childi-Pugh’ klass B, skoor 7 kuni 9) suurenes ivakaftoori AUC ligikaudu 50% pärast tesakaftoori ja ivakaftoori või ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori korduvate annuste manustamist 10 päeva jooksul. Raske maksafunktsiooni kahjustuse (Childi-Pugh’ klass C, skoor 10 kuni 15) mõju ivakaftoori farmakokineetikale ei ole uuritud. Neil patsientidel esineva ekspositsiooni suurenemise ulatus ei ole teada, kuid eeldatavalt on see suurem kui mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldatav. Juhiseid sobivaks kasutamiseks ja annuse muutmiseks vt tabelist 3 lõigus 4.2.

Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole ivakaftoori farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Ivakaftoori monoteraapia farmakokineetilises uuringus eritusid ivakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 6,6% kogu radioaktiivsusest). Ivakaftoori eritus uriiniga vähesel määral muutumatu lähteainena (pärast ühekordset suukaudset annust 500 mg vähem kui 0,01%).

Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse korral annuse kohandamist ei soovitata. Ivakaftoori manustamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Rass Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei omanud rass kliiniliselt olulist mõju valge rassi (n = 379) ja mitte-valge rassi (n = 29) patsientidel täheldatavale ivakaftoori farmakokineetikale.

Sugu Ivakaftoori farmakokineetilised parameetrid on meestel ja naistel sarnased.

Eakad Ivakaftoori kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et selgitada välja, kas farmakoloogilised parameetrid on noorematel täiskasvanutel täheldavatega sarnased või mitte.

Kombinatsioonis tesakaftooriga kasutatava ivakaftoori farmakokineetilised parameetrid on eakatel (65- kuni 72-aastastel) patsientidel võrreldavad noorematel täiskasvanutel täheldatavatega.

Lapsed Kompartmentanalüüsiga II ja III faasi uuringutes täheldatud ivakaftoori kontsentratsioonide põhjal kindlaksmääratud ivakaftoori eeldatav ekspositsioon on esitatud tabelis 9 vanuserühmade järgi.

Tabel 9. Ivakaftoori keskmine (standardhälve) ekspositsioon vanuserühmade järgi Vanuserühm Annus C AUC 1 kuu kuni alla 2 kuu (≥ 3 kg)⁎ 13,4 mg iga 12 tunni järel 0,300 (0,221)† 5,84 (2,98)† 2 kuud kuni alla 4 kuu (≥ 3 kg)⁎ 13,4 mg iga 12 tunni järel 0,406 (0,266)† 6,45 (3,43)†

4 kuud kuni alla 6 kuu (≥ 5 kg)⁎ 25 mg iga 12 tunni järel 0,371 (0,183) 6,48 (2,52)

6 kuud kuni alla 12 kuu (≥ 5 kg kuni < 25 mg iga 12 tunni järel 0,336 5,41 7 kg)‡ 6 kuud kuni alla 12 kuu (7 kg kuni < 50 mg iga 12 tunni järel 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) 14 kg) 12 kuud kuni alla 24 kuu (7 kg kuni < 50 mg iga 12 tunni järel 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) 14 kg) 12 kuud kuni alla 24 kuu (≥ 14 kg kuni 75 mg iga 12 tunni järel 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) < 25 kg) 2 kuni 5 aastat (< 14 kg) 50 mg iga 12 tunni järel 0,577 (0,317) 10,50 (4,26)

2 kuni 5 aastat (≥ 14 kg kuni < 25 kg) 75 mg iga 12 tunni järel 0,629 (0,296) 11,30 (3,82)

6 kuni 11 aastat§ (≥ 14 kg kuni < 25 kg) 75 mg iga 12 tunni järel 0,641 (0,329) 10,76 (4,47)

6 kuni 11 aastat§ (≥ 25 kg) 150 mg iga 12 tunni järel 0,958 (0,546) 15,30 (7,34) 12 kuni 17 aastat 150 mg iga 12 tunni järel 0,564 (0,242) 9,24 (3,42)

Täiskasvanud (≥ 18 aastat) 150 mg iga 12 tunni järel 0,701 (0,317) 10,70 (4,10) ⁎ 1 kuu kuni alla 6 kuu vanuste patsientide gestatsioonivanus oli ≥ 37 nädalat. † 1 kuu kuni alla 4 kuu vanuste patsientide ekspositsioonid on prognoositud füsioloogiapõhise farmakokineetilise mudeli simulatsioonide põhjal vastava vanuserühma andmeid kasutades. ‡ Väärtused ühe patsiendi andmete põhjal; standardhälvet ei esitatud. § 6- kuni 11-aastaste ekspositsioonid on prognoositud populatsiooni farmakokineetilise mudeli simulatsioonide põhjal vastava vanuserühma andmeid kasutades.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tiinus ja fertiilsus Ivakaftoori seostati seemnepõiekeste kaalu vähese vähenemise, üldise viljakusindeksi ja ravi saanud isasloomadega paaritatud emaste tiinuste arvu vähenemisega ning kollaskehade arvu ja implantatsioonikohtade märkimisväärse vähenemisega, millega kaasnes pesakonna keskmise suuruse vähenemine ja ravi saanud emasloomade elujõuliste embrüote keskmise arvu vähenemine pesakonna kohta. Fertiilsust puudutavate leidude puhul määratud täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) annab ekspositsioonitaseme, mis on täiskasvanud inimestel maksimaalse soovitatava annuse kasutamisega kaasnevast ivakaftoori ja selle metaboliitide süsteemsest ekspositsioonist ligikaudu 4 korda suurem, kui ivakaftoori manustatakse monoteraapiana. Tiinetel rottidel ja küülikutel täheldati ivakaftoori edasikandumist platsenta kaudu. Peri- ja postnataalne areng Ivakaftoor vähendas elulemuse ja laktatsiooni indekseid ning põhjustas järglaste kehakaalu vähenemist. Järglaste elujõulisust ja arengut puudutavates hindamistes leitud NOAEL annab ivakaftoori ja selle metaboliitide ekspositsioonitaseme, mis on täiskasvanud inimestel maksimaalses soovitatavas annuses ivakaftoori monoteraapia kasutamisega kaasnevast süsteemsest ekspositsioonist ligikaudu 3 korda suurem.

Noorloomade uuringud Noortel rottidel, kellele manustati 7. kuni 35. sünnijärgsel päeval ivakaftoori monoteraapiat annustes, millest tulenev ekspositsioon on 0,22-kordne maksimaalsest inimestele soovitatavast annusest tulenev ekspositsioon (lähtudes süsteemsest kokkupuutest ivakaftoori ja selle metaboliitidega), täheldati kaed. Tiinete rottide ivakaftooriga ravimisel 7....17. tiinusepäeval loodetel seda leidu ei täheldatud, samuti mitte rottide järglastel, kes puutusid ivakaftooriga kokku piima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7- nädalastel rottidel ega 3,5...5-kuulistel koertel, kes said ravi ivakaftooriga. Nende leidude võimalik asjakohasus inimese puhul ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (koosneb mikrokristallilisest tselluloosist ja veevabast ränidioksiidist) Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Kaltsiumkarbonaat (E170)

Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Karnaubavaha pulber

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blisterpakendid: 3 aastat. Pudel: 30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

• OPA/alumiinium/PVC//alumiiniumblistrid või läbipaistvad PVC/PCTFE(Aclar)//alumiiniumblistrid
• Polüetüleen (HDPE) pudelid

Saadaval on järgmiste suurustega pakendid:

Blisterpakendid, milles paikneb 7, 14, 28, 56 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuse blistrid, milles paikneb 14x1, 28x1, 56x1 ja 98x1 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudelid, milles paikneb 56 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel, 61118 Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1241726

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026