ATC Kood: R07AX02

Toimeaine: ivakaftoor

Tootja: Teva B.V.

Artikli sisukord

Näidustus: Ivakaftoor on näidustatud: * monoteraapiana tsüstilise fibroosiga täiskasvanute ning 6 aastaste ja vanemate ning 25 kg või rohkem kaaluvate laste ja noorukite raviks, kellel on mutatsioon R117H CFTR või CFTR geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest (III klassi mutatsioonid): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R.

õhukese polümeerikattega tablett (150mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Ivacaftor Teva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ivacaftor Teva ja milleks seda kasutatakse

Ivacaftor Teva sisaldab toimeainena ivakaftoori. Ivakaftoor avaldab toimet tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) tasandil; see on valk, mis moodustab rakupinnal kanali, mille kaudu osakesed, näiteks kloriidid, võivad liikuda rakku ja rakust välja. CFTR-geeni mutatsioonide tõttu (vt allpool) kloriidide liikumine tsüstilise fibroosi korral väheneb. Ivakaftoor aitab teatavatel ebanormaalsetel CFTR-valkudel sagedamini avaneda, et parandada kloriidide liikumist rakku ja rakust välja.

Ivacaftor Teva tabletid on näidustatud:

Monoteraapiana tsüstilise fibroosi raviks 6-aastastel ja vanematel 25 kg või rohkem kaaluvatel patsientidel, kellel on mutatsioon R117H CFTR või CFTR-geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R.

2. Mida on vaja teada enne Ivacaftor Teva võtmist

Ivacaftor Teva’t ei tohi võtta

kui olete ivakaftoori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Ivacaftor Teva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb või on varem esinenud maksahäireid. Arst võib pidada vajalikuks annust kohandada.
Mõnel Ivacaftor Teva kasutajal (ainsa ravimina või kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga) on esinenud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist veres. Öelge oma arstile kohe, kui teil on mõni neist sümptomitest, mis võib olla maksahäirete näht: valu või ebamugavustunne kõhu parema ülaosa piirkonnas; naha või silmavalgete kollaseks muutumine; isutus; iiveldus või oksendamine;

tume uriin.
Enne ravi ja ravi ajal, eriti esimesel aastal ja eriti, kui teie vereproovis on varem esinenud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, teeb arst teile vereanalüüse maksa kontrollimiseks.

Ivacaftor Teva võtmise ajal peamiselt kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga on patsientidel esinenud depressiooni (sealhulgas enesetapumõtteid ja -käitumist), mis tavaliselt algab ravi esimese kolme kuu jooksul. Öelge kohe arstile, kui teil (või kellelgi, kes seda ravimit võtab) tekib ükskõik milline järgmistest sümptomitest: kurb või muutunud meeleolu, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne või enesevigastamise või enesetapu mõtted, mis võivad olla depressiooni nähud.

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb või on varem esinenud neeruhäireid.

Kui teil on kaks I klassi mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri), ei tohi te Ivacaftor Teva’t võtta, sest eeldatavalt te ei allu ravile selle ravimiga.

Ivacaftor Teva’t ei soovitata kasutada, kui teile on tehtud elundisiirdamine.

Kui kasutate hormonaalset rasestumisvastast vahendit, pidage nõu oma arstiga – näiteks rasestumisvastaseid tablette kasutavad naised. See võib tähendada, et teil tekib Ivacaftor Teva kasutamisel kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga tõenäolisemalt lööve.

Mõnel Ivacaftor Teva’ga (ainsa ravimina või kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga) ravi saanud lapsel ja noorukil on esinenud silmaläätse häiret (kaed), mis nägemist ei mõjutanud. Arst võib teha enne ravi ja ravi ajal silmade uuringuid.

Ivacaftor Teva’t tohib kasutada vaid nendel patsientidel, kellel on CFTR-geenis vähemalt üks lõigus 1 (Mis ravim on Ivacaftor Teva ja milleks seda kasutatakse) loetletud mutatsioon.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 1 kuu vanustele lastele, sest ivakaftoori ohutus ja efektiivsus neil lastel ei ole teada.

Ärge andke seda ravimit kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga alla 6-aastastele lastele või kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga alla 2-aastastele lastele, sest ei ole teada, kas see on nende jaoks ohutu ja efektiivne. Muud ravimid ja Ivacaftor Teva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Mõningad ravimid võivad mõjutada Ivacaftor Teva toimet või suurendada kõrvaltoimete tekkimise tõenäosust. Öelge kindlasti oma arstile, kui kasutate ükskõik millist järgmistest ravimitest. Arst võib otsustada kohandada teie annust või määrata teile täiendavaid tervisekontrolle.

Seenevastased ravimid (kasutatakse seeninfektsioonide raviks). Sealhulgas flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool ja vorikonasool.
Antibiootikumid (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks). Sealhulgas klaritromütsiin, erütromütsiin, rifabutiin, rifampitsiin ja telitromütsiin.
Epilepsiaravimid (kasutatakse epileptiliste krampide või epilepsiahoogude raviks). Sealhulgas karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin.
Taimsed ravimid. Sealhulgas naistepuna (Hypericum perforatum).
Immunosupressandid ((kasutatakse pärast elundisiirdamist). Sealhulgas tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus.
Südameglükosiidid (kasutatakse teatud südamehaiguste raviks). Sealhulgas digoksiin.
Antikoagulandid (kasutatakse trombide tekkimise ennetamiseks). Sealhulgas varfariin.
Diabeediravimid. Sealhulgas glimepiriid ja glipisiid.

Vererõhku alandavad ravimid. Sealhulgas verapamiil.

Ivacaftor Teva koos toidu ja joogiga Ravi ajal vältige greipi sisaldavaid toite ja jooke, sest need võivad suurendada Ivacaftor Teva kõrvaltoimete esinemist, suurendades ivakaftoori kontsentratsiooni teie kehas.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Võib olla parem vältida Ivacaftor Teva kasutamist raseduse ajal, kui võimalik, ning teie arst aitab teil otsustada, mis on teile ja teie lapsele kõige parem.

Ivakaftoor eritub rinnapiima. Kui kavatsete imetada, pidage enne Ivacaftor Teva võtmist nõu arstiga. Teie arst otsustab, kas soovitada teil lõpetada imetamine või lõpetada ravi ivakaftooriga. Teie arst võtab arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu teile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ivacaftor Teva võib tekitada teil pearinglust. Ärge juhtige autot või jalgratast ega kasutage masinaid, kui te tunnete pearinglust.

Ivacaftor Teva sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Ivacaftor Teva sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ivacaftor Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Teie arst määrab kindlaks teile sobiva ravimi ja annuse. Ivacaftor Teva annustamissoovitused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused

Vanus/kehakaal Hommikune annus Õhtune annus Ivacaftor Teva ainsa ravimina 6-aastased ja Üks 150 mg ivakaftoori tablett Üks 150 mg ivakaftoori vanemad, ≥ 25 kg tablett

Võtke hommikused ja õhtused annused ligikaudu 12-tunniste vahedega, koos rasva sisaldava toiduga.

Peate jätkama kõikide oma kasutatavate ravimite kasutamist, välja arvatud, kui teie arst annab juhised mõne ravimi kasutamine lõpetada.

Kui teil on mõõdukaid või raskeid maksahäireid, võib teie arst pidada vajalikuks vähendada teie tablettide annust, sest teie maks ei eemalda ravimit nii kiiresti kui normaalse maksafunktsiooniga inimestel.

See ravim on suukaudseks kasutamiseks.

Neelake tablett tervelt alla. Ärge purustage, närige ega lahustage tablette. Võtke Ivacaftor Teva tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Rasva sisaldavad võiga või õliga valmistatud või mune sisaldavad toidud või suupisted. Teised rasva sisaldavad toidud on:

juust, täispiim, täispiimatooted, jogurt, šokolaad;
liha, rasvane kala;
avokaado, hummus, sojatooted (tofu);
pähklid, rasva sisaldavad suupistebatoonid või joogid.

Kui te võtate Ivacaftor Teva’t rohkem, kui ette nähtud Teil võivad tekkida kõrvaltoimed, sealhulgas allpool lõigus 4 loetletud kõrvaltoimed. Sellisel juhul pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui võimalik, võtke oma ravim ja käesolev infoleht kaasa.

Kui te unustate Ivacaftor Teva’t võtta Võtke vahelejäänud annus, kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 6 tundi. Vastasel korral oodake kuni järgmise ettenähtud annuse ajani. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Ivacaftor Teva võtmise Võtke Ivacaftor Teva’t seni, kuni teie arst on teile seda soovitanud. Ärge lõpetage võtmist, kui arst pole selleks juhist andnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Kõhuvalu ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres.

Maksahäirete võimalikud nähud Tsüstilise fibroosiga patsientidel esineb sageli maksaensüümide aktiivsuse suurenemist ning seda on esinenud ka Ivacaftor Teva’t ainsa ravimina või kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga ja ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga kasutanud patsientidel.

Ivacaftor Teva’t kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga võtnud patsientidel on esinenud maksakahjustust ning maksafunktsiooni halvenemist raske maksahaigusega isikutel. Maksafunktsiooni halvenemine võib olla tõsine ja vajada siirdamist. Maksahäirete nähud võivad olla järgmised:

valu või ebamugavustunne paremal pool ülakõhus;
naha või silmavalgete kollasus;
isutus;
iiveldus või oksendamine;
tume uriin.

Depressioon Nähtude hulka kuuluvad kurb või muutunud meeleolu, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne.

Teatage kohe oma arstile, kui teil on mõni neist sümptomitest.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda enam kui 1 inimesel 10-st)

ülemiste hingamisteede infektsioon (külmetus), sealhulgas kurguvalu ja ninakinnisus;
peavalu;
pearinglus;
kõhulahtisus;
mao- või kõhuvalu;
bakteritüüpide vaheldumine rögas;

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (maksa stressi nähud);
lööve.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

eritis ninast;
kõrvavalu, ebamugavustunne kõrvas;
kohin kõrvus;
punetus kõrvas;
sisekõrva häire (uimasus või peapööritustunne);
ninakõrvalurgete häired (siinuste turse);
punetus kurgus;
tükk rinnanäärmes;
iiveldus;
gripp;
madal veresuhkur (hüpoglükeemia);
ebanormaalne hingamine (õhupuudus või hingamisraskus);
kõhupuhitus;
vistrikud (akne);
nahasügelus;
kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine (lihaste lagunemise näht) vereanalüüsides.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

kõrv lukus;
rinnapõletik;
rinnanäärme suurenemine meestel;
nibude muutused või valu;
vilistav hingamine;
vererõhu tõus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

maksakahjustus
bilirubiinisisalduse suurenemine (maksa vereanalüüsis).

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed on sarnased täiskasvanutel täheldatutega, kuid väikelastel esineb sagedamini maksaensüümide aktiivsuse suurenemist veres. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ivacaftor Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ivacaftor Teva sisaldab Toimeaine on ivakaftoor. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ivakaftoori.

Teised koostisosad on:

Tableti tuum: mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), laktoosmonohüdraat, povidoon, poloksameer, naatriumkroskarmelloos (E468), naatriumlaurüülsulfaat, kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) ja magneesiumstearaat.
Tableti kate: osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203), kaltsiumkarbonaat (E170), makrogool (E1521), talk (E553b) ja indigokarmiin alumiiniumlakk (E132).

Kuidas Ivacaftor Teva välja näeb ja pakendi sisu

Ivacaftor Teva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on sinised, ovaalse kujuga, 16,7 mm × 8,5 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „TV“ ja teisel küljel on pimetrükis „L15“.

Ivacaftor Teva on saadaval blistrites, mis sisaldavad 28 või 56 õhukese polümeerikattega tabletti, või perforeeritud üksikannuselistes blistrites, mis sisaldavad 28 x 1 või 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Tootjad Actavis International Ltd 4 Sqaq tal-Gidi off Valletta Road Luqa LQA 6000 Malta

Balkanpharma Dupnitsa AD Samokovsko Shosse 3 2600 Dupnitsa Bulgaaria

Merckle GmbH Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801 Infoleht on viimati uuendatud juulis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ivacaftor Teva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ivakaftoori. INN. Ivacaftorum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 173,6 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Sinine ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett (16,7 mm × 8,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „TV“ ja teisel küljel on pimetrükis „L15“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ivakaftoor on näidustatud:

Monoteraapiana tsüstilise fibroosiga täiskasvanute ning 6-aastaste ja vanemate ning 25 kg või rohkem kaaluvate laste ja noorukite raviks, kellel on mutatsioon R117H CFTR või CFTR-geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest (III klassi mutatsioonid): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ivacaftor Teva’t võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud arst. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit näidustatud mutatsiooni olemasolu kinnitamiseks CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaator) geenis (vt lõik 4.1). Kohalike kliiniliste soovituste kohaselt tuleb määrata kindlaks mutatsiooniga R117H tuvastatud polü-T variandi faas.

Annustamine

Täiskasvanutel, noorukitel ja 6-aastastel ja vanematel lastel tuleb kasutada tabelis 1 ettenähtud annuseid.

Tabel 1. Annustamissoovitused

Vanus/kehakaal Hommikune annus Õhtune annus

Ivakaftoor monoteraapiana 6-aastased ja vanemad, Üks 150 mg ivakaftoori tablett Üks 150 mg ivakaftoori ≥ 25 kg tablett

Hommikune ja õhtune annus tuleb võtta ligikaudu 12-tunnise vahega, koos rasva sisaldava toiduga (vt „Manustamisviis“).

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud hommikusest või õhtusest annusest on möödunud 6 tundi või vähem, tuleb patsiendile anda nõu see võtta niipea kui võimalik ning võtta siis järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal. Kui annuse tavalisest võtmisajast on möödunud rohkem kui 6 tundi, tuleb patsiendile anda nõu oodata järgmise annuse ettenähtud ajani.

CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine Samaaegsel kasutamisel mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb ivakaftoori annust kohandada vastavalt tabelile 2. Annustamisintervalle tuleb muuta olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tabel 2. Annustamissoovitused samaaegseks kasutamiseks mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega

Vanus/kehakaal Mõõdukad CYP3A inhibiitorid Tugevad CYP3A inhibiitorid Ivakaftoor monoteraapiana 6-aastased ja Hommikul: üks 150 mg ivakaftoori Hommikul: üks 150 mg ivakaftoori vanemad, ≥ 25 kg tablett üks kord ööpäevas. tablett kaks korda nädalas, ligikaudu

Patsientide erirühmad

Eakad Ivakaftooriga (monoteraapiana) ravitud eakate patsientide kohta on väga vähe andmeid. Annuse kohandamine spetsiaalselt sellel patsiendirühmal ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) või raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) tuleb ivakaftoori annust kohandada vastavalt tabelile 3 (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Tabel 3. Annustamissoovitused mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele

Vanus/kehakaal Mõõdukas (Childi-Pugh’ klass B) Raske (Childi-Pugh’ klass C) Ivakaftoor monoteraapiana 6-aastased ja Hommikul: üks 150 mg ivakaftoori tablett Kasutamine ei ole soovitatav, vanemad, ≥ 25 kg üks kord ööpäevas. välja arvatud, kui eeldatav kasu

Lapsed

Ivakaftoori ohutus ja efektiivsus monoteraapiana ei ole tõestatud alla 1 kuu vanustel lastel ega alla 6 kuu vanustel enneaegselt sündinud lastel (gestatsioonivanus vähem kui 37 nädalat) . Andmed puuduvad.

Kättesaadavad andmed alla 6 aasta vanuste patsientide kohta, kellel on CFTR-geenis mutatsioon R117H, on piiratud. Teadaolevad andmed 6-aastaste ja vanemate patsientide kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Ivacaftor Teva on saadaval ainult 150 mg õhukese polümeerikattega tablettidena. Seetõttu ei ole võimalik manustada Ivacaftor Teva’t lastele, kes vajavad väiksemat kui 150 mg annust. Neil juhtudel tuleb kasutada teisi ivakaftoori sisaldavaid ravimvorme, mille korral on selline võimalus olemas.

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente tuleb juhendada, et tabletid tuleb alla neelata tervelt. Tablette ei tohi enne allaneelamist närida, purustada ega osadeks murda, sest muude manustamisviiside toetamiseks ei ole praegu kliinilisi andmeid saadaval.

Ivakaftoori tablette tuleb võtta koos rasva sisaldava toiduga.

Ravi ajal tuleb vältida greipi sisaldavaid toite ja jooke (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Uuringutesse 770-102, 770-103, 770-111 ja 770-110 kaasati ainult sellised tsüstilise fibroosiga patsiendid, kellel oli CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis väravamutatsioon (III klassi mutatsioon) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R või mutatsioon G970R või mutatsioon R117H (vt lõik 5.1).

Uuringusse 770-111 kaasati neli G970R-mutatsiooniga patsienti. Kolmel neljast patsiendist muutus higi kloriidisisalduse analüüsi tulemus < 5 mmol/l võrra ja selles rühmas FEV kliiniliselt olulist

paranemist pärast 8-nädalast ravi ei saavutatud. Kliinilist efektiivsust CFTR-geeni G970R mutatsiooniga patsientidel ei olnud võimalik tõestada (vt lõik 5.1).

CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsete tsüstilise fibroosiga patsientide II faasi uuringu efektiivsuse tulemused ei näidanud statistiliselt olulist erinevust FEV -s 16-nädalase ravi ajal ivakaftooriga võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole ivakaftoori monoteraapiana kasutamine neil patsientidel soovitatav. Ivakaftoori positiivse toime kohta kergema haiguse ja R117H-7T mutatsiooniga patsientidel on uuringus 770-110 vähem tõendeid (vt lõik 5.1).

Ivakaftoori kombinatsioonravi tesakaftoori/ivakaftooriga ei tohi määrata tsüstilise fibroosiga patsientidele, kes on mutatsiooni F508del suhtes heterosügootsed ja kellel on CFTR-geeni teine mutatsioon, mida ei ole lõigus 4.1 loetletud.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksakahjustus Ühel tsirroosi ja portaalhüpertensiooniga patsiendil tekkis ivakaftoori kasutamisel kombineeritud raviskeemis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga maksapuudulikkus, mille tõttu tehti siirdamine. Selle ravimi kasutamisel olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega (nt maksatsirroos, portaalhüpertensioon) patsientidel tuleb olla ettevaatlik ja kasutada ainult sel juhul, kui saadav kasu eeldatavalt ületab kaasnevaid riske. Neil patsientidel kasutamisel tuleb patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Tsüstilise fibroosiga patsientidel esineb sageli mõõdukat transaminaaside (alaniini transaminaas [ALAT] või aspartaadi transaminaas [ASAT]) aktiivsuse suurenemist. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist on täheldatud mõnel patsiendil, keda raviti ainult ivakaftooriga või kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga. Ivakaftoori kombineeritud raviskeemis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga kasutavatel patsientidel on nende suurenemistega vahel kaasnenud üldbilirubiini sisalduse samaaegne suurenemine. Seetõttu on soovitatav teha kõikidel patsientidel transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduse hindamisi enne ravi alustamist ivakaftooriga, iga 3 kuu järel ravi esimesel aastal ja seejärel kord aastas. Kõigil patsientidel, kellel on esinenud maksahaigust või transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tuleb kaaluda maksafunktsiooni analüüside sagedamat jälgimist. Transaminaaside aktiivsuse olulise suurenemise korral (nt patsientidel, kellel on ALAT-i või ASAT-i aktiivsus veres normi ülempiirist > 5 korda suurem või ALAT-i või ASAT-i aktiivsus veres normi ülempiirist > 3 korda suurem ja bilirubiini sisaldus on normi ülempiirist > 2 korda suurem) tuleb annustamine katkestada ja kõrvalekallete taandumiseni on vajalik laborianalüüside hoolikas jälgimine. Transaminaaside aktiivsuse vähenemisel tuleb hinnata ravi jätkamise kasu ja riske (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Maksakahjustus Ivakaftoori monoteraapia või ivakaftoori ja tesakaftoori/ivakaftoori kombinatsioonravi kasutamine 6-aastastel ja vanematel raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui raviga seotud kasu ületab riske. Neil patsientidel ei tohi ivakaftoori kasutada kombinatsioonravis koos ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga (vt tabel 3 lõigus 4.2 ja lõigud 4.8 ja 5.2).

6-aastastel ja vanematel mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav ivakaftoori kasutamine kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga. Ravi võib kaaluda vaid sel juhul, kui selleks on selge meditsiiniline vajadus ja eeldatav kasu ületab riske. Kui seda kasutatakse, tuleb seda kasutada ettevaatlikult, vähendatud annusega (vt tabel 3 lõigus 4.2 ja lõigud 4.8 ja 5.2).

Depressioon Ivakaftooriga peamiselt kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga ravitud patsientidel on esinenud depressiooni (sealhulgas suitsiidimõtteid ja -katseid), mis tekib tavaliselt kolme kuu jooksul alates ravi alustamisest ning patsientidel, kellel on varem esinenud psühhiaatrilisi häireid. Mõnel juhul see sümptom pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist leevenes. Patsiente (ja hooldajaid) tuleb hoiatada, et patsiente on vaja

jälgida depressiivse meeleolu, suitsiidimõtete või käitumises esinevate ebatavaliste muutuste suhtes ning et nad peavad nende sümptomite tekkimisel kohe arstiga nõu pidama.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ivakaftoori kasutamisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravile modulaatoriga tõenäoliselt mittealluvad mutatsioonid Patsiendid, kelle genotüübis on kaks CFTR-mutatsiooni, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri (s.t kaks I klassi mutatsiooni), eeldatavalt ei allu ravile CFTR-i modulaatoriga.

Kliinilised uuringud ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori võrdlemiseks tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftooriga

Ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori otseseks võrdlemiseks tesakaftoori/ivakaftooriga või ivakaftooriga ilma F508del-variantideta patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Patsiendid pärast elundi siirdamist Ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seetõttu ei ole selle kasutamine siirdatud elundiga patsientidel soovitatav. Koostoimete kohta tsüklosporiini või takroliimusega vt lõik 4.5.

Lööbed Löövete esinemissagedus ivakaftoori kasutamisel kombinatsioonravis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga oli naistel, eelkõige hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel, suurem kui meestel. Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju lööbe tekkimisele ei saa välistada. Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel, kellel tekib lööve, tuleb kaaluda ravi katkestamist ivakaftooriga kombinatsioonravis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga ja hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega. Pärast lööbe kadumist tuleb kaaluda ivakaftoori kombinatsioonravis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga jätkamise sobivust ilma hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditeta. Kui lööve ei kordu, võib kaaluda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise jätkamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed ravimitega

CYP3A indutseerijad Samaaegsel kasutamisel CYP3A indutseerijatega väheneb ivakaftoori kontsentratsioon oluliselt ning ivakaftoori efektiivsus võib seetõttu väheneda; seetõttu ei ole ivakaftoori samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõik 4.5). CYP3A inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori kontsentratsioon oluliselt suureneb. Ivakaftoori samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb ivakaftoori annust kohandada (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.5).

Lapsed Ivakaftooriga ja ivakaftoori sisaldavate raviskeemidega ravitud lastel on teatatud omandatud läätse läbipaistmatuse/katarakti juhtumeid, mis nägemisele mõju ei avaldanud. Kuigi mõnel juhul esines ka teisi riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kokkupuude kiirgusega), ei saa ivakaftoori raviga kaasnevat võimalikku riski välistada. Ravi alustamisel ivakaftooriga on soovitatav lastel teha ravieelne oftalmoloogiline kontroll ja järelkontrollid (vt lõik 5.3).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ivakaftoor on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat, nõrk CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor ja potentsiaalne CYP2C9 inhibiitor. In vitro uuringud on näidanud, et ivakaftoor ei ole P-gp substraat.

Ivakaftoori farmakokineetikat mõjutavad ravimid

CYP3A-d indutseerivad ained Ivakaftoori samaaegsel manustamisel rifampitsiini kui tugeva CYP3A indutseerijaga vähenes ivakaftoori kontsentratsioon (AUC) 89% ja vähenes hüdroksümetüülivakaftoori (M1) kontsentratsioon vähem kui ivakaftoori kontsentratsioon. Ivakaftoori samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna (Hypericum perforatum), ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Ivakaftoori annuse kohandamist ei soovitata manustamisel koos mõõdukate või nõrkade CYP3A indutseerijatega.

CYP3A inhibiitorid Ivakaftoor on CYP3A tundlik substraat. Manustamine samaaegselt ketokonasooli kui tugeva CYP3A inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni (mõõdetuna kõveraaluse pindalana (AUC)) 8,5-kordselt ja suurendas metaboliidi M1 kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori kontsentratsiooni. Soovitatav on vähendada ivakaftoori annust selle manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.4). Samaaegne manustamine flukonasooli kui CYP3A mõõduka inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja suurendas M1 kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori kontsentratsiooni. Soovitatav on vähendada ivakaftoori annust selle manustamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega, nagu flukonasool, erütromütsiin ja verapamiil (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.4).

Ivakaftoori samaaegne manustamine greibimahlaga, mis sisaldab üht või mitut CYP3A-d mõõdukalt inhibeerivat komponenti, võib suurendada ivakaftoori kontsentratsiooni. Ravi ajal ivakaftooriga tuleb vältida greipi sisaldavaid toite ja jooke (vt lõik 4.2).

Ivakaftoori potentsiaalne koostoime transporteritega In vitro uuringute kohaselt ei ole ivakaftoor OATP1B1 või OATP1B3 substraat. Ivakaftoor ja selle metaboliidid on in vitro BCRP substraadid. Sellele omase läbilaskvuse ja muutumatul kujul eritumise vähese tõenäosuse tõttu ei mõjuta manustamine samaaegselt BCRP inhibiitoritega eeldatavalt ivakaftoori ja M1-IVA kontsentratsioone ning M6-IVA kontsentratsioonide potentsiaalsed muutused ei ole eeldatavalt kliiniliselt olulised.

Tsiprofloksatsiin Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine ivakaftooriga ei mõjutanud ivakaftoori kontsentratsiooni. Ivakaftoori manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga ei ole annuse kohandamine vajalik.

Ivakaftoori poolt mõjutatavad ravimid Ivakaftoori manustamine võib suurendada selliste ravimite süsteemset kontsentratsiooni, mis on CYP2C9 ja/või P-gp ja/või CYP3A tundlikud substraadid, ning see võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid.

CYP2C9 substraadid Ivakaftoor võib inhibeerida CYP2C9-t. Seetõttu on ivakaftoori koosmanustamisel varfariiniga soovitatav jälgida rahvusvahelist normitud suhet (INR). Muude ravimite hulka, mille korral võib ekspositsioon suureneda, kuuluvad glimepiriid ja glipisiid; neid ravimeid tuleb kasutada ettevaatusega.

Digoksiin ja teised P-gp substraadid Manustamine samaaegselt tundliku P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini kontsentratsiooni 1,3-kordselt, mis on kooskõlas P-gp nõrga inhibeerimisega ivakaftoori poolt. Ivakaftoori manustamine võib suurendada P-gp tundlikeks substraatideks olevate ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ning kõrvaltoimeid. Kasutamisel samaaegselt digoksiini või teiste kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraatidega (näiteks tsüklosporiini, everoliimuse, siroliimuse või takroliimusega) tuleb olla ettevaatlik ja on soovitatav patsienti sobival viisil jälgida.

CYP3A substraadid Manustamine samaaegselt (suukaudse) midasolaami kui spetsiifilise CYP3A substraadiga suurendas midasolaami kontsentratsiooni 1,5-kordselt, mis näitab CYP3A nõrka inhibeerimist ivakaftoori poolt. CYP3A substraatide (näiteks midasolaam, alprasolaam, diasepaam või triasolaam) annust ei ole manustamisel koos ivakaftooriga vaja kohandada.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos östrogeeni/progesterooni sisaldava suukaudse rasestumisvastase ravimitega kasutamisel ning leitud, et see ei mõjuta oluliselt suukaudse rasestumisvastase ravimi plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ivakaftoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida ivakaftoori kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Piiratud andmed näitavad, et ivakaftoor eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/ravist loobumine ivakaftooriga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Andmed ivakaftoori mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Ivakaftoor mõjutas fertiilsust rottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ivakaftoor mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ivakaftoor võib põhjustada pearinglust (vt lõik 4.8) ning seetõttu tuleb patsientidel soovitada pearingluse tekkimisel mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 6-aastastel ja vanematel patsientidel ivakaftoori kasutamisel on peavalu (23,9%), orofarüngeaalne valu (22,0%), ülemiste hingamisteede infektsioon (22,0%), ninakinnisus (20,2%), kõhuvalu (15,6%), nasofarüngiit (14,7%), kõhulahtisus (12,8%), pearinglus (9,2%), lööve (12,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (12,8%). Transaminaaside aktiivsuse suurenemist esines 12,8%-l ivakaftooriga ravitud patsientidest versus 11,5%-l platseeboga ravitud patsientidest.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed 2-aastastel kuni vähem kui 6-aastastel patsientidel olid ninakinnisus (26,5%), ülemiste hingamisteede infektsioon (23,5%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (14,7%), lööve (11,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (11,8%).

Tõsised kõrvaltoimed ivakaftoori kasutanud patsientidel olid muu hulgas kõhuvalu (0,9%) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine (1,8%), kuid löövet täheldati tõsise kõrvaltoimena 1,5%-l 12-aastastest ja vanematest patsientidest, keda raviti ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori kombinatsioonraviga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 4 on esitatud kõrvaltoimed, mida esines ivakaftoori monoteraapia kasutamisel kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringud), milles oli ravi kestus ivakaftooriga 16 kuni 144 nädalat. Tabel 4 annab ülevaate ka teistest kõrvaltoimetest, mida on täheldatud ivakaftoori tesakaftoori/ivakaftooriga ja/või ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga kombinatsioonravis kasutamisel. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid ülemiste hingamisteede infektsioon väga sage

Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia† sage Psühhiaatrilised häired depressioon teadmata Närvisüsteemi häired peavalu väga sage Kõrva ja labürindi kahjustused kõrvavalu sage Respiratoorsed, rindkere ja orofarüngeaalne valu väga sage mediastiinumi häired ninakinnisus väga sage Seedetrakti häired kõhuvalu väga sage Maksa ja sapiteede häired transaminaaside aktiivsuse väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused lööve väga sage Reproduktiivse süsteemi ja tükk rinnanäärmes sage rinnanäärme häired rinnanäärme põletik aeg-ajalt Uuringud bakterite sisaldumine rögas väga sage * Kõrvaltoime ja esinemissagedus, millest on teatatud kliinilistes uuringutes, kus patsiendid kasutasid ivakaftoori kombinatsioonis tesakaftoori/ivakaftooriga. † Kõrvaltoime ja esinemissagedus, millest on teatatud kliinilistes uuringutes, kus patsiendid kasutasid ivakaftoori kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga. ^ Maksakahjustust (ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja üldbilirubiini sisalduse suurenemine) esines turuletulekujärgsete teadete põhjal ivakaftoori kasutamisel kombinatsioonis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga. See hõlmas ka maksakahjustust, mille tõttu oli vajalik siirdamine ühel olemasoleva tsirroosi ja portaalhüpertensiooniga patsiendil. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Ivakaftoori monoteraapiana kasutamise 48 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringutes 770-102 ja 770-103, mis viidi läbi 6-aastaste ja vanemate patsientidega, oli transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse maksimaalse suurenemise > 8, > 5 või > 3 × normaalse aktiivsuse ülempiirist esinemissagedus vastavalt ivakaftooriga ravitavatel patsientidel 3,7%, 3,7% ja 8,3% ning platseeboga ravitavatel patsientidel 1,0%, 1,9% ja 8,7%. Kaks patsienti, kellest üks kasutas platseebot ja üks ivakaftoori, katkestasid lõplikult ravi transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu, mõlemal > 8 × normaalse taseme ülempiirist. Mitte ühelgi ivakaftooriga ravitaval patsiendil ei tekkinud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normaalse taseme ülempiirist koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega > 1,5 × normaalse taseme ülempiirist. Ivakaftooriga ravitavatel patsientidel möödusid transaminaaside aktiivsuse suurenemised kuni 5 × normaalse taseme ülempiirist enamasti ilma ravi katkestamiseta. Ivakaftoori annustamine katkestati enamikul patsientidest, kellel transaminaaside aktiivsus suurenes > 5 × normaalse taseme ülempiirist. Kõigil juhtudel, mil annustamine transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4).

Tesakaftoori/ivakaftoori platseebokontrolliga III faasi uuringutes (kuni 24 nädalat) oli transaminaaside maksimaalse aktiivsuse (ALAT või ASAT) > 8, > 5 või > 3 × normi ülempiirist esinemissagedus tesakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel 0,2%, 1,0% ja 3,4% ja platseeboga ravitud patsientidel 0,4%, 1,0% ja 3,4%. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu lõpetasid alatiseks ravi ravirühmas üks patsient (0,2%) ja platseeborühmas 2 patsienti (0,4%). Mitte ühelgi tesakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsiendil ei esinenud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normi ülempiirist koos üldbilirubiini sisalduse suurenemisega > 2 × normi ülempiirist.

Ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori 24-nädalases III faasi platseebokontrolliga uuringus olid need osakaalud ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga ravitud patsientidel 1,5%, 2,5% ja 7,9% ja platseeboga ravitud patsientidel 1,0%, 1,5% ja 5,5%. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kõrvaltoimena oli ivakaftoori kasutamisel kombinatsioonravis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga ravitud patsientidel 10,9% ja platseeboga ravitud patsientidel 4,0%.

Turuletulekujärgselt on teatatud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetamise juhtudest (vt lõik 4.4). Lööbed Uuringus 445-102 oli lööbe (näiteks lööve, sügelev lööve) esinemus ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas 10,9% ja platseeborühmas 6,5%. Lööbenähud olid raskusastmelt üldjuhul kerged kuni mõõdukad. Sugude lõikes oli löövete esinemus ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühma meeste puhul 5,8% ja naiste korral 16,3% ning platseeborühma meeste puhul 4,8% ja naiste korral 8,3%. Ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas oli lööbenähtude esinemus hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutanud naiste puhul 20,5% ja hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid mittekasutanud naiste korral 13,6% (vt lõik 4.4).

Kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine Uuringus 445-102 täheldati maksimaalset kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist > 5 × normi ülempiirist ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas 10,4% puhul ja platseeborühmas 5,0% korral. Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine oli enamasti mööduv ja asümptomaatiline ning paljudel juhtudel eelnes sellele füüsiline koormus. Ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori saanud patsientide rühmas ei katkestatud ühegi patsiendi ravi kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemise tõttu.

Vererõhu tõus Uuringus 445-102 oli algtasemega võrreldes täheldatav maksimaalne keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu tõus raviks ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori saanud patsientide rühmas vastavalt 3,5 mmHg ja 1,9 mmHg (algtaseme süstoolse vererõhu näit oli 113 mmHg ja diastoolse vererõhu näit 69 mmHg) ning platseeborühmas vastavalt 0,9 mmHg ja 0,5 mmHg (algtaseme süstoolse vererõhu näit oli 114 mmHg ja diastoolse vererõhu näit 70 mmHg).

Nende patsientide osakaal, kelle süstoolne vererõhk oli vähemalt kahel mõõtmisel > 140 mmHg või kelle diastoolne vererõhk oli vähemalt kahel mõõtmisel > 90 mmHg, oli ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori raviks saanud patsientide rühmas vastavalt 5,0% ja 3,0% ning platseeborühmas 3,5% ja 3,5%.

Lapsed

Ivakaftoor monoteraapiana 24 nädala pikkuse ivakaftoori monoteraapia ohutust hinnati 43 patsiendil vanuses 1 kuu kuni vähem kui 24 kuud (neist 7 olid alla 4 kuu vanused), 34 patsiendil vanuses 2 aastat kuni vähem kui 6 aastat, 61 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat ja 94 patsiendil vanuses 12 kuni vähem kui 18 aastat.

Ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonravis) ohutusprofiil on lastel üldjuhul sarnane ja samalaadne ka täiskasvanud patsientide profiiliga.

Uuringutes 770-103, 770-111 ja 770-110 (6- kuni vähem kui 12-aastased patsiendid), uuringus 770-108 (2- kuni vähem kui 6-aastased patsiendid) ja uuringus 770-124 (1 kuni vähem kui 24 kuu vanused patsiendid) täheldatud transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedust on kirjeldatud tabelis 5. Platseebokontrolliga uuringutes oli transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus sarnane ravi korral ivakaftooriga (15,0%) ja platseeboga (14,6%). Lastel olid maksafunktsiooni analüüside suurenemised üldjuhul kõrgemad kui vanematel patsientidel. Kõigis populatsioonides taastusid maksafunktsiooni analüüside suurenemised pärast ravi katkestamist ravieelsele tasemele ning peaaegu kõikidel juhtudel, mil annustamine transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4). Täheldati reaktsiooni taastekke juhtumeid taasalustamisel.

Uuringus 770-108 lõpetati ivakaftoori kasutamine püsivalt ühel patsiendil. Uuringus 770-124 oli 1 kuni alla 4 kuu vanuste patsientide kohordis ühel 1 kuu vanusel patsiendil (14,3%) täheldatav transaminaasi ALAT-i aktiivsuse suurenemine > 8 × normi ülempiirist ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine > 3 kuni ≤ 5 × normi ülempiirist, millest tingitult katkestati ravi ivakaftooriga (transaminaaside aktiivsuse suurenemise ravi kohta vt lõik 4.4). Tabel 5. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine 1 kuu kuni < 12 aasta vanustel ainult ivakaftooriga ravitud patsientidel

Vanuserühm n Patsientide % Patsientide % Patsientide % 6 kuni < 12 aastat 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) 2 kuni < 6 aastat 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) 12 kuni 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2) < 24 kuud 1 kuni < 12 kuud 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1)

Ivakaftoor kombinatsioonravis tesakaftoori/ivakaftooriga Ivakaftoori ja tesakaftoori/ivakaftoori kombinatsioonravi ohutust on hinnatud 124 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat. 100 mg tesakaftoori/150 mg ivakaftoori annust ja 150 mg ivakaftoori annust ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud lastel kehakaaluga 30 kuni < 40 kg vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta.

Ohutusprofiil on lastel ja noorukitel üldjuhul sarnane ning samalaadne täiskasvanud patsientidel täheldatavaga.

24-nädalases III faasi avatud uuringus, kuhu kaasati patsiendid vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta (uuringu 661-113 B-osa, n = 70), oli maksimaalse transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemise > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemus vastavalt 1,4%, 4,3% ning 10,0%. Ühelgi patsiendil, kes said raviks tesakaftoori/ivakaftoori, ei esinenud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normi ülempiirist ja samaaegset üldbilirubiini sisalduse tõusu > 2 × normi ülempiirist ning transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ei katkestatud ühegi patsiendi ravi tesakaftoori/ivakaftooriga. Ühe patsiendi ravi katkestati transaminaaside aktiivsuse suurenemisest tingitult, kuid seejärel jätkati õnnestunult ravi tesakaftoori/ivakaftooriga (transaminaaside aktiivsuse suurenemise ravi kohta vt lõik 4.4).

Ivakaftoor kombinatsioonravis ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftooriga Ivakaftoori ja ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori kombinatsioonravi ohutusandmeid on uuringutes 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 ja 445-124 hinnatud kokku 272 patsiendil vanuses 2 kuni vähem kui 18 aastat. Ohutusprofiil on lastel ja täiskasvanud patsientidel üldjuhul sarnane.

Uuringus 445-106, kuhu kaasati patsiendid vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta, oli maksimaalse transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemise > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemus vastavalt 0,0%, 1,5% ning 10,6%. Ühelgi patsiendil, kes said raviks ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori, ei esinenud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normi ülempiirist ja samaaegset üldbilirubiini sisalduse tõusu > 2 × normi ülempiirist ning transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ei katkestatud ühegi patsiendi ravi (vt lõik 4.4).

Uuringus 445-111, kuhu kaasati patsiendid vanuses 2 aastat kuni alla 6 aasta, oli maksimaalse transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemise > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemus vastavalt 1,3%, 2,7% ning 8,0%. Ühelgi patsiendil, kes said raviks ivakaftoori/tesakaftoori/eleksakaftoori, ei esinenud transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normi ülempiirist ja samaaegset üldbilirubiini sisalduse tõusu > 2 × normi ülempiirist ning transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ei katkestatud ühegi patsiendi ravi (vt lõik 4.4).

Lööve Uuringus 445-111, kuhu kaasati patsiendid vanuses 2 aastat kuni alla 6 aasta, esines vähemalt üks lööbenäht 15 (20,0%) uuringus osalejal, kellest 4 (9,8%) olid naissoost ja 11 (32,4%) meessoost.

Läätse läbipaistmatus Ühel patsiendil tekkis ravi kõrvaltoimena läätse läbipaistmatus. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ivakaftoori üleannustamise puhuks spetsiaalne antidoot puudub. Üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude, maksafunktsiooni analüüside ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained, ATC-kood: R07AX02

Toimemehhanism

Ivakaftoor monoteraapiana Ivakaftoor on CFTR-valgu võimendaja, s.t ivakaftoor suurendab in vitro CFTR-kanali väravafunktsiooni kloriidide transpordi suurendamiseks teatavate väravamutatsioonide korral (loetletud lõigus 4.1), mille puhul on kanali avatuse tõenäosus väiksem kui normaalse CFTR-i korral. Ivakaftoor võimendas kanali avatuse tõenäosust ka R117H-CFTR-i korral, mille puhul on nii kanali avatuse (väravafunktsioon) tõenäosus väike kui ka kanali voolu amplituud (juhtivus) väiksem. G970R-mutatsioon põhjustab splaissingudefekti, mille tagajärjel raku pinnal CFTR-valk puudub või seda on vähe; sellega võivad olla seletatavad uuringus 770-111 selle mutatsiooniga osalejatel täheldatud tulemused (vt „Farmakodünaamilised toimed“ ja „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“).

Ühe kanali pisivoolu mõõtmistega in vitro katsetes saavutatud ravivastused membraanilapikeste kasutamisega näriliste rakkudest, mis ekspresseerivad CFTR-i muteerunud vorme, ei pruugi vastata in vivo saavutatavale farmakodünaamilisele ravivastusele (nt higi kloriidisisalduse osas) või kliinilisele kasule. Täpset mehhanismi, mille kaudu ivakaftoor võimendab selles süsteemis CFTR-i normaalsete ja teatavate muteerunud vormide väravaaktiivsust, ei ole täielikult selgitatud.

Farmakodünaamilised toimed

Ivakaftoor monoteraapiana Uuringutes 770-102 ja 770-103 patsientidega, kellel oli CFTR-geeni ühes alleelis mutatsioon G551D, vähendas ivakaftoor kiiresti (oli märgatav pärast 15-päevast ravi) ja olulisel määral higi kloriidisisaldust (keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli vastavalt -48 mmol/l (95% CI: -51; -45) ja -54 mmol/l (95% CI: -62; -47)), ja püsivalt (toime püsis kuni 48. nädalani).

Uuringu 770-111 I osas patsientidega, kellel oli CFTR-geeni mitte-G551D väravamutatsioon, tekkis ivakaftoori ravi tulemusena 8 ravinädala jooksul higi kloriidisisalduse kiire (15 päeva) ja märgatav keskmine muutus -49 mmol/l (95% CI: -57; -41) ravieelse tasemega võrreldes. Kuid CFTR-geeni G970R-mutatsiooniga patsientidel oli higi kloriidisisalduse keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 8. nädalaks -6,25 (6,55) mmol/l. I osaga sarnaseid tulemusi täheldati ka uuringu II osas. 4. nädala järelkontrolli visiidil (4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest) oli higi kloriidisisalduse keskmiste väärtuste suundumus igas rühmas ravieelse taseme suunas.

Uuringus 770-110 tsüstilise fibroosiga 6-aastaste või vanemate patsientidega, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon R117H, oli 24-nädalase ravi tulemusena higi kloriidisisalduse keskmine muutus algtasemega võrreldes -24 mmol/l (95% CI: -28; -20). Alarühmade analüüsides vanuse järgi oli raviviiside vahe 18-aastaste ja vanemate patsientide puhul -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) ja 6- kuni 11-aastaste patsientide puhul -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10). Sellesse uuringusse oli kaasatud kaks 12- kuni 17-aastast patsienti. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ivakaftoor monoteraapiana

Uuringud 770-102 ja 770-103: uuringud tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel olid G551D-väravamutatsioonid Ivakaftoori efektiivsust on hinnatud kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus kliiniliselt stabiilsetel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli G551D-mutatsioon CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis ja FEV ≥ 40% eeldatavast. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid 1 : 1 rühmadesse, kus manustati kas 150 mg ivakaftoori või platseebot iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga 48 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile (nt tobramütsiin, alfadornaas). Inhaleeritavat hüpertoonilist naatriumkloriidi lahust ei lubatud kasutada.

Uuringus 770-102 hinnati 161 patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad; 122 (75,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Uuringu algul kasutasid platseeborühma patsiendid teatavaid ravimeid sagedamini kui ivakaftoori rühmas. Need ravimid olid muu hulgas alfadornaas (73,1% versus 65,1%), salbutamool (53,8% versus 42,2%), tobramütsiin (44,9% versus 33,7%) ja salmeterool/flutikasoon (41,0% versus 27,7%). Ravieelne keskmine eeldatav FEV oli 63,6% (vahemik: 31,6% kuni 98,2%) ja keskmine vanus 26 aastat (vahemik: 12...53 aastat). Uuringus 770-103 hinnati 52 patsienti, kes olid skriinimisel 6…11 aasta vanused; keskmine (standardhälve) kehakaal oli 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Ravieelne keskmine eeldatav FEV oli 84,2% (vahemik: 44,0% kuni 133,8%) ja keskmine vanus 9 aastat (vahemik: 6…12 aastat); 8 (30,8%) patsiendil platseeborühmas ja 4 (15,4%) patsiendil ivakaftoori rühmas oli ravieelne eeldatav FEV vähem kui 70%. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli keskmine absoluutne FEV (% eeldatavast) muutus ravieelse tasemega võrreldes 24. ravinädalal. Uuringus 770-102 oli eeldatava FEV muutuse erinevus ivakaftoori ravirühma ja platseeborühma vahel 24. nädalaks 10,6 protsendipunkti (95% CI: 8,6; 12,6) ja uuringus 770-103 12,5 protsendipunkti (95% CI: 6,6; 18,3). Eeldatava FEV protsendi keskmine suhteline muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli ivakaftoori ja platseeborühma vahel uuringus 770-102 17,1% (95% CI: 13,9; 20,2) ja uuringus 770-103 15,8% (95% CI: 8,4; 23,2). FEV (l) keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli uuringus 770-102 ivakaftoori rühmas 0,37 l ja platseeborühmas 0,01 l ning uuringus 770-103 ivakaftoori rühmas 0,30 l ja platseeborühmas 0,07 l. Mõlemas uuringus algas FEV paranemine kiiresti (15. päeval) ja püsis 48. nädalani. Eeldatava FEV protsendi keskmise absoluutse (% eeldatavast) muutuse erinevus (95% CI) ravi tulemusena ivakaftoori- ja platseeborühma vahel ravieelselt tasemelt kuni 24. nädalani oli 12…17-aastastel patsientidel uuringus 770-102 11,9 protsendipunkti (95% CI: 5,9; 17,9). Uuringus 770-103 patsientidel, kelle ravieelne eeldatav FEV oli suurem kui 90%, oli vastav näitaja 24. nädalaks 6,9 protsendipunkti (95% CI: -3,8; 17,6). Tulemused kliiniliselt oluliste teiseste tulemusnäitajate osas on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Ivakaftoori toime teistele efektiivsuse tulemusnäitajatele uuringutes 770-102 ja 770-103

Tulemusnäitaja (95% CI) P-väärtus (95% CI) P-väärtus CFQ-Rb respiratoorse osa skoori keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (punktide arv)c

24. nädalaks 8,1 < 0,0001 6,1 0,1092

48. nädalaks 8,6 < 0,0001 5,1 0,1354

Pulmonaalse ägenemise suhteline risk

24. nädalaks 0,40d 0,0016 NA NA

48. nädalaks 0,46d 0,0012 NA NA

Kehamassi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg)

24. nädalal 2,8 < 0,0001 1,9 0,0004

48. nädalal 2,7 0,0001 2,8 0,0002

Kehamassiindeksi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg/m2)

24. nädalal 0,94 < 0,0001 0,81 0,0008

48. nädalal 0,93 < 0,0001 1,09 0,0003

Z-skooride keskmine muutus ravieelselt tasemelt Kehamassile-vanusele 0,33 0,0260 0,39 < 0,0001 kohandatud Z-skoor

48. nädalale (0,04; 0,62) (0,24; 0,53)

KMI-le-vanusele 0,33 0,0490 0,45 < 0,0001 kohandatud Z-skoor

48. nädalale (0,002; 0,65) (0,26; 0,65)

CI: usaldusvahemik; NA: nähtude vähese esinemissageduse tõttu analüüsimata a Ravierinevus = ivakaftoori toime – platseebo toime. b CFQ-R: tsüstilise fibroosi küsimustik (täiendatud versioon) on spetsiaalselt tsüstilise fibroosiga patsientidele mõeldud tervisega seotud elukvaliteedi küsimustik. c Uuringu 770-102 andmetes on täiskasvanute/noorukite CFQ-R-versiooni ja 12…13-aastaste CFQ-R versiooni koondandmed; uuringu 770-103 andmed põhinevad 6…11-aastaste laste CFQ-R-versioonil. d Esimese pulmonaalse ägenemiseni kuluv aeg, riskitiheduste suhe. e Alla 20 aasta vanustel uuringus osalejatel (USA Haiguste Ennetamise ja Tõrje Keskuse (CDC) kasvutabelid). Uuring 770-111: mitte-G551D väravamutatsioonidega tsüstilise fibroosiga patsiendid Uuring 770-111 oli III faasi kaheosaline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga ristuuring (I osa), millele järgnes 16-nädalane avatud jätkuperiood (II osa), ivakaftoori ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks 6-aastastel ja vanematel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on CFTR-geeni mutatsioon G970R või mitte-G551D väravamutatsioon (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P või G1349D).

I osas randomiseeriti patsiendid suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile 8 nädala jooksul iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga kas 150 mg ivakaftoori või platseebot, ning kes viidi pärast 4…8-nädalast väljauhteperioodi teiseks 8-nädalaseks perioodiks üle teisele ravile. Inhaleeritava hüpertoonilise soolalahuse kasutamine ei olnud lubatud. II osas manustati kõikidele patsientidele I osas ette nähtud viisil ivakaftoori veel 16 nädala jooksul. I osa platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud patsientide pideva ivakaftoori ravi kestus oli 24 nädalat ning I osa ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsientidel 16 nädalat.

Kaasati 39 patsienti (keskmine vanus 23 aastat), kelle ravieelne FEV oli ≥ 40% eeldatavast (keskmine FEV 78% eeldatavast (vahemik 43% kuni 119%)). Neist 62%-l (24/39) oli CFTR-geeni teises alleelis F508del-mutatsioon. II osas jätkas kokku 36 patsienti (18 kummastki ravijärjestusest). Uuringu 770-111 I osas oli platseeboga ravitud patsientidel keskmine ravieelne FEV protsent eeldatavast 79,3% ja ivakaftooriga ravitud patsientidel oli see väärtus 76,4%. Keskmine üldine väärtus pärast ravi alustamist oli vastavalt 76,0% ja 83,7%. Eeldatav FEV protsendi (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) keskmine absoluutne muutus 8. nädalaks ravieelsega võrreldes oli ivakaftoori perioodil 7,5% ja platseebo perioodil -3,2%. Ravi täheldatud erinevus (95% CI) ivakaftoori ja platseebo rühma vahel oli 10,7% (7,3; 14,1) (p < 0,0001). Ivakaftoori toime uuringu 770-111 üldises populatsioonis (sealhulgas teiseste tulemusnäitajate osas: kehamassiindeksi absoluutne muutus 8. nädalaks ja CFQ-R respiratoorse osa skoori absoluutne muutus 8. ravinädalaks) ja iga mutatsiooni korral (higi kloriidisisalduse ja eeldatava FEV protsendi absoluutsed muutused 8. nädalaks) on esitatud tabelis 7. Kliiniliste (eeldatava FEV protsent) ja farmakodünaamiliste (higi kloriidisisaldus) ravivastuste põhjal ivakaftoorile ei olnud efektiivsust G970R-mutatsiooniga patsientidel võimalik tõestada. Tabel 7. Ivakaftoori toime efektiivsuse muutujatele üldises populatsioonis ja iga CFTR-geenimutatsiooni korral FEV protsendi eeldatavast KMI CFQ-R respiratoorse osa absoluutne muutus (kg/m2) skoor (punktides)

8. nädalaks 8. nädalal 8. nädalaks

Kõik patsiendid (N = 39) Tulemused esitatud keskmise (95% CI) muutusena ravieelsega võrreldes ivakaftoori vs. platseeboga ravitud patsientidel: 10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7) Mutatsiooni tüübi järgi rühmitatud patsiendid (n) Tulemused esitatud keskmise (minimaalne, maksimaalne) muutusena 8. nädalaks ravieelsega võrreldes ivakaftooriga ravitud patsientidel *: Mutatsioon Higi kloriidisisalduse absoluutne Eeldatava FEV protsendi absoluutne (n) muutus (mmol/l) muutus (protsendipunktides) G1244E (5) -55 (-75; -34) 8 (-1; 18) G1349D (2) -80 (-82; -79) 20 (3; 36) G178R (5) -53 (-65; -35) 8 (-1; 18) G551S (2) -68† 3† G970R# (4) -6 (-16; -2) 3 (-1; 5) S1251N (8) -54 (-84; -7) 9 (-20; 21) S1255P (2) -78 (-82; -74) 3 (-1; 8) S549N (6) -74 (-93; -53) 11 (-2; 20) S549R (4) -61†† (-71; -54) 5 (-3; 13) * Mutatsioonide väikese arvu tõttu statistilist analüüsi ei tehtud. † Ühe G551S-mutatsiooniga patsiendi tulemus 8. nädala andmetega. †† Higi kloriidisisalduse absoluutse muutuse analüüsis n = 3. # Põhjustab splaissingudefekti, mille tagajärjel raku pinnal CFTR-valk puudub või seda on vähe. Uuringu 770-111 II osas oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus pärast 16-nädalast (I osas ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsiendid) pidevat ravi ivakaftooriga 10,4% (13,2%). Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa 16. nädalaga võrreldes -5,9% (9,4%). Platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud patsientidel oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) täiendav muutus 3,3% (9,3%) pärast täiendavat 16-nädalast ravi ivakaftooriga. Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa 16. nädalaga võrreldes -7,4% (5,5%).

Uuring 770-104: uuring tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon F508del

Uuring 770-104 (A-osa) oli 16-nädalane, 4 : 1 randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmaga II faasi uuring, kus 140 tsüstilise fibroosiga patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad ja CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed ning kellel oli FEV ≥ 40% eeldatavast, said platseebot või ivakaftoori annuses 150 mg iga 12 tunni järel. Eeldatava FEV protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt kuni 16. nädalani (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) oli ivakaftoori rühmas 1,5 protsendipunkti ja platseeborühmas -0,2 protsendipunkti. Erinevus ivakaftoori ja platseebo kasutamisel oli 1,7 protsendipunkti (95% CI: -0,6; 4,1); see ei olnud statistiliselt oluline (p = 0,15). Uuring 770-105: avatud jätku-uuring

Uuringus 770-105 viidi uuringutes 770-102 ja 770-103 platseeboravi lõpetanud patsiendid üle ivakaftoori kasutamisele ja ivakaftooriga ravitud patsientidel jätkati selle kasutamist vähemalt 96 nädala vältel, s.t platseebo/ivakaftoori rühma patsientidel oli ivakaftoorravi kestus vähemalt 96 nädalat ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel vähemalt 144 nädalat.

Uuringust 770-102 viidi uuringusse 770-105 üle 144 patsienti, neist 67 platseebo/ivakaftoori rühmast ja 77 ivakaftoori/ivakaftoori rühmast. Uuringust 770-103 viidi uuringusse770-105 üle 48 patsienti, neist 22 platseebo/ivakaftoori rühmast ja 26 ivakaftoori/ivakaftoori rühmast.

Tabelis 8 on esitatud mõlema patsientide rühma tulemused eeldatava FEV protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse osas. Platseebo/ivakaftoori rühma patsientide ravieelne eeldatava FEV protsent on uuringust 770-105 ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma ravieelne väärtus on uuringutest 770-102 ja 770-103. Tabel 8. Ivakaftoori toime eeldatava FEV protsendile uuringus 770-105 Algne uuring ja Ivakaftoorravi kestus Eeldatava FEV protsendi absoluutne ravirühm (nädalates) muutus ravieelse tasemega võrreldes Uuring 770-102 Ivakaftoor 48* 77 9,4 (8,3) Platseebo 0* 67 -1,2 (7,8)† Uuring 770-103 Ivakaftoor 48* 26 10,2 (15,7) Platseebo 0* 22 * Ravi toimus pimendatud kontrolliga 48-nädalase III faasi uuringu käigus. † Muutus eelmise uuringu ravieelse tasemega võrreldes pärast 48-nädalast platseeboravi. Uuringust 770-102 üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientide (n = 72) eeldatava FEV protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse võrdlemisel uuringu 770-105 ravieelse tasemega oli eeldatava FEV protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 0,0% (9,05), kuid uuringust 770-103 üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel (n = 25) oli see muutus 0,6% (9,1). See näitab, et ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel püsis eeldatava FEV protsendi algse uuringu 48. nädalal täheldatud paranemine (0-päevast 48. nädalani) 144. nädalani. Uuringus 770-105 täiendavat paranemist (48. nädalast 144. nädalani) ei toimunud.

Uuringus 770-102 platseebo/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas suurem algses uuringus, mil patsiendid kasutasid platseebot (1,34 nähtu aastas), võrreldes sellele järgnenud uuringuga 770-105, mil patsiendid viidi üle ivakaftoori kasutamisele (1. päevast kuni 48. nädalani 0,48 juhtu aastas ja 48. kuni 96. nädalal 0,67 juhtu aastas). Uuringu 770-102 ivakaftoori/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani ivakaftoorravi ajal 0,57 juhtu aastas. Pärast uuringusse 770-105 ületoomist oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani 0,91 juhtu aastas ja 48. kuni 96. nädalal 0,77 juhtu aastas.

Uuringust 770-103 ületoodud patsientidel oli juhtude arv üldjuhul väike.

Uuring 770-110: uuring tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon R117H Uuringus 770-110 hinnati 69 patsienti, kes olid 6-aastased või vanemad; 53 (76,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Kinnitust leidnud R117H polü-T variandid olid 38 patsiendil 5T ja 16 patsiendil 7T. Ravieelne keskmine eeldatav FEV oli 73% (vahemik: 32,5% kuni 105,5%) ja keskmine vanus 31 aastat (vahemik: 6 kuni 68 aastat). Eeldatava FEV protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelse tasemega võrreldes 24. nädalaks oli ivakaftoori rühmas 2,57 protsendipunkti ja platseeborühmas 0,46 protsendipunkti. Ivakaftoorravi hinnanguline erinevus platseeboga võrreldes oli 2,1 protsendipunkti (95% CI: -1,1; 5,4). 18-aastaste ja vanemate patsientide kohta (26 patsienti platseeborühmas ja 24 patsienti ivakaftoori rühmas) viidi läbi eelnevalt kavandatud alarühma analüüs. Ravi tulemusena ivakaftooriga saavutati eeldatava FEV protsendi keskmine absoluutne muutus 24. nädalaks ivakaftoori rühmas 4,5 protsendipunkti võrreldes -0,46 protsendipunktiga platseeborühmas. Hinnanguline ivakaftoorravi erinevus võrreldes platseeboga oli 5,0 protsendipunkti (95% CI: 1,1; 8,8). Kinnitust leidnud geneetilise variandiga R117H-5T patsientide alarühma analüüsis oli eeldatava FEV protsendi keskmise absoluutse muutuse erinevus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes ivakaftoori rühma ja platseeborühma vahel 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). Kinnitust leidnud geneetilise variandiga R117H-7T patsientidel oli ivakaftoorravi erinevus platseeboga võrreldes 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5). Teiseste efektiivsuse muutujate osas raviviiside vahelisi erinevusi ivakaftoori ja platseeborühma vahel KMI absoluutses muutuses ravieelsega võrreldes 24. ravinädalaks või ajas kopsuhaiguse esmakordse ägenemiseni ei täheldatud. Raviviiside vahelisi erinevusi täheldati CFQ-R respiratoorse valdkonna skoori absoluutses muutuses 24. nädalaks (ivakaftoorravi erinevus platseeboga võrreldes oli 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] punkti) ja higi kloriidisisalduse keskmise muutuse osas ravieelsega võrreldes (vt „Farmakodünaamilised toimed”).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ivakaftoori farmakokineetika tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel on sarnane.

Pärast ühekordse 150 mg annuse suukaudset manustamist täis kõhuga tervetele vabatahtlikele olid keskmised (± standardhälve) AUC ja C vastavalt 10,60 (5,26) µg∙h/ml ja 0,768 (0,233) µg/ml. Pärast annustamist iga 12 tunni järel saavutati ivakaftoori tasakaalukontsentratsioonid vereplasmas 3. kuni 5. päevaks, korduval manustamisel olid kontsentratsioonid 2,2 kuni 2,9 korda suuremad. Imendumine Pärast ivakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist suurenes ivakaftoori kontsentratsioon üldiselt annuse suurenedes 25 mg-lt iga 12 tunni järel 450 mg-ni iga 12 tunni järel. Manustamisel koos rasva sisaldava toiduga suurenes ivakaftoori kontsentratsioon ligikaudu 2,5- kuni 4-kordselt. Seega tuleb ivakaftoori manustada rasva sisaldava toiduga. T -i mediaan (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (3,0; 6,0) tundi. Ivakaftoori graanulitel (2 × 75 mg kotikesed) oli nende manustamisel tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele koos rasva sisaldava toiduga 150 mg tabletiga sarnane biosaadavus. Graanulite

geomeetriline vähimruutude keskmine suhe (90% CI) tablettidega võrreldes oli AUC puhul 0,951 (0,839; 1,08) ja C -i puhul 0,918 (0,750; 1,12). max Toidu mõju ivakaftoori imendumisele on mõlema ravimvormi, s.t tablettide ja graanulite puhul sarnane. Jaotumine Ivakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige alfa-1-happelise glükoproteiini ja albumiiniga. Ivakaftoor ei seondu inimese vere punalibledega. Pärast ivakaftoori 150 mg suukaudset manustamist iga 12 tunni järel 7 päeva jooksul täis kõhuga tervetele vabatahtlikele oli keskmine (± standardhälve) näiline jaotusruumala 353 l (± 122). Biotransformatsioon

Ivakaftoor metaboliseerub inimestel ulatuslikult. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerub ivakaftoor eelkõige CYP3A kaudu. Ivakaftoori kaks põhilist metaboliiti inimestel on M1 ja M6. M1 toime moodustab ligikaudu 1/6 ivakaftoori toimest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6 toime moodustab vähem kui 1/50 ivakaftoori toimest ja seda farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

CYP3A4*22 heterosügootse genotüübi mõju ivakaftoori kontsentratsioonile vastab nõrga CYP3A4 inhibiitori samaaegse manustamise mõjule, mis ei ole kliiniliselt oluline. Ivakaftoori annuse kohandamist vajalikuks ei peeta. Toime CYP3A4*22 homosügootse genotüübiga patsientidele on eeldatavalt tugevam. Nende patsientide kohta siiski andmed puuduvad.

Eritumine Pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele eritus enamus ivakaftoorist (87,8%) metaboliitidena väljaheitega. Põhilised metaboliidid M1 ja M6 moodustavad ligikaudu 65% kogu eritunud annusest, sellest 22% M1 ja 43% M6. Ivakaftoori eritus vähesel määral muutumatu lähteainena uriini kaudu. Eliminatsiooni näiv lõplik poolväärtusaeg oli pärast ühekordse annuse manustamist täis kõhuga ligikaudu 12 tundi. Ivakaftoori kliirens (CL/F) tervetel uuringus osalejatel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel oli sarnane. Ühekordse 150 mg annuse puhul oli keskmine (± standardhälve) CL/F tervetel uuringus osalejatel 17,3 (± 8,4) l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ivakaftoori farmakokineetika on üldjuhul lineaarne annuste 25 mg kuni 250 mg juures, ning ajast sõltumatu. Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B, skoor 7 kuni 9) täiskasvanud patsientidel oli pärast ivakaftoori ühekordse annuse 150 mg manustamist ivakaftoori C (keskmine [± standardhälve] 0,735 [0,331] µg/ml) sarnane samade demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega, kuid ivakaftoori AUC (keskmine [± standardhälve] 16,80 [6,14] µg∙h/ml) oli ligikaudu kaks korda suurem. Modelleerimised ivakaftoori tasakaalukontsentratsiooni prognoosimiseks näitasid, et annuse vähendamisega tasemelt 150 mg 12 tunni jooksul tasemele 150 mg üks kord ööpäevas saavutavad mõõduka maksakahjustusega täiskasvanud tasakaalukontsentratsiooni C -i väärtused, mis on võrreldavad annusega 150 mg 12 tunni jooksul ilma maksakahjustuseta täiskasvanutel. Raske maksakahjustuse (Childi-Pugh’ klass C, skoor 10 kuni 15) mõju ivakaftoori farmakokineetikale ei ole uuritud. Neil patsientidel esineva ekspositsiooni suurenemise ulatus ei ole teada, kuid eeldatavalt on see suurem kui mõõduka maksakahjustusega patsientidel täheldatav. Juhiseid sobivaks kasutamiseks ja annuse muutmiseks vt tabelist 3 lõigus 4.2. Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidega ei ole ivakaftoori farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Ivakaftoori monoteraapia farmakokineetilises uuringus eritusid ivakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 6,6% kogu radioaktiivsusest). Ivakaftoori eritus uriiniga vähesel määral muutumatu lähteainena (pärast ühekordset suukaudset annust 500 mg vähem kui 0,01%).

Kerge ja mõõduka neerukahjustuse korral annuse kohandamist ei soovitata. Ivakaftoori manustamisel raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Rass Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei omanud rass kliiniliselt olulist mõju valge rassi (n = 379) ja mitte-valge rassi (n = 29) patsientidel täheldatavale ivakaftoori farmakokineetikale.

Ivakaftoori farmakokineetilised parameetrid on meestel ja naistel sarnased.

Eakad Ivakaftoori kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et selgitada välja, kas farmakoloogilised parameetrid on noorematel täiskasvanutel täheldavatega sarnased või mitte.

Lapsed Kompartmentanalüüsiga II ja III faasi uuringutes täheldatud ivakaftoori kontsentratsioonide põhjal kindlaksmääratud ivakaftoori eeldatav ekspositsioon on esitatud tabelis 9 vanuserühmade järgi.

Tabel 9. Ivakaftoori keskmine (standardhälve) ekspositsioon vanuserühmade järgi

Vanuserühm Annus C AUC 1 kuu kuni alla 2 kuu (≥ 3 kg)⁎ 13,4 mg iga 0,300 (0,221)† 5,84 (2,98)† 2 kuud kuni alla 4 kuu (≥ 3 kg)⁎ 13,4 mg iga 0,406 (0,266)† 6,45 (3,43)†

4 kuud kuni alla 6 kuu (≥ 5 kg)⁎ 25 mg iga 0,371 (0,183) 6,48 (2,52) 6 kuud kuni alla 12 kuu (≥ 5 kg 25 mg iga 0,336 5,41 kuni < 7 kg)‡ 12 tunni järel

6 kuud kuni alla 12 kuu (7 kg kuni 50 mg iga 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) < 14 kg) 12 tunni järel 12 kuud kuni alla 24 kuu (7 kg kuni 50 mg iga 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) < 14 kg) 12 tunni järel

12 kuud kuni alla 24 kuu (≥ 14 kg 75 mg iga 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) kuni < 25 kg) 12 tunni järel 2 kuni 5 aastat (< 14 kg) 50 mg iga 0,577 (0,317) 10,50 (4,26) 2 kuni 5 aastat (≥ 14 kg kuni 75 mg iga 0,629 (0,296) 11,30 (3,82) < 25 kg) 12 tunni järel

6 kuni 11 aastat§ (≥ 14 kg kuni 75 mg iga 0,641 (0,329) 10,76 (4,47) < 25 kg) 12 tunni järel 6 kuni 11 aastat§ (≥ 25 kg) 150 mg iga 0,958 (0,546) 15,30 (7,34) 12 kuni 17 aastat 150 mg iga 0,564 (0,242) 9,24 (3,42) Täiskasvanud (≥ 18 aastat) 150 mg iga 0,701 (0,317) 10,70 (4,10) ⁎ 1 kuu kuni alla 6 kuu vanuste patsientide gestatsioonivanus oli ≥ 37 nädalat. † 1 kuu kuni alla 4 kuu vanuste patsientide ekspositsioonid on prognoositud füsioloogiapõhise farmakokineetilise mudeli simulatsioonide põhjal vastava vanuserühma andmeid kasutades. ‡ Väärtused ühe patsiendi andmete põhjal; standardhälvet ei esitatud. § 6- kuni 11-aastaste ekspositsioonid on prognoositud populatsiooni farmakokineetilise mudeli simulatsioonide põhjal vastava vanuserühma andmeid kasutades.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tiinus ja fertiilsus Ivakaftoori seostati seemnepõiekeste kaalu vähese vähenemise, üldise viljakusindeksi ja ravi saanud isasloomadega paaritatud emaste tiinuste arvu vähenemisega ning kollaskehade arvu ja implantatsioonikohtade märkimisväärse vähenemisega, millega kaasnes pesakonna keskmise suuruse vähenemine ja ravi saanud emasloomade elujõuliste embrüote keskmise arvu vähenemine pesakonna kohta. Fertiilsust puudutavate leidude puhul määratud täheldatava kahjuliku toimeta annus (No- Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) annab ekspositsioonitaseme, mis on täiskasvanud inimestel maksimaalse soovitatava annuse kasutamisega kaasnevast ivakaftoori ja selle metaboliitide süsteemsest ekspositsioonist ligikaudu 4 korda suurem, kui ivakaftoori manustatakse monoteraapiana. Tiinetel rottidel ja küülikutel täheldati ivakaftoori edasikandumist platsenta kaudu.

Peri- ja postnataalne areng Ivakaftoor vähendas elulemuse ja laktatsiooni indekseid ning põhjustas järglaste kehakaalu vähenemist. Järglaste elujõulisust ja arengut puudutavates hindamistes leitud NOAEL annab ivakaftoori ja selle metaboliitide ekspositsioonitaseme, mis on täiskasvanud inimestel maksimaalses soovitatavas annuses ivakaftoori monoteraapia kasutamisega kaasnevast süsteemsest ekspositsioonist ligikaudu 3 korda suurem.

Noorloomade uuringud Noortel rottidel, kellele manustati 7. kuni 35. sünnijärgsel päeval ivakaftoori monoteraapiat annustes, millest tulenev ekspositsioon on 0,22-kordne maksimaalsest inimestele soovitatavast annusest tulenev ekspositsioon (lähtudes süsteemsest kokkupuutest ivakaftoori ja selle metaboliitidega), täheldati kaed. Tiinete rottide ivakaftooriga ravimisel 7....17. tiinusepäeval loodetel seda leidu ei täheldatud, samuti mitte rottide järglastel, kes puutusid ivakaftooriga kokku piima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7-nädalastel rottidel ega 3,5...5-kuulistel koertel, kes said ravi ivakaftooriga. Nende leidude võimalik asjakohasus inimese puhul ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Laktoosmonohüdraat Povidoon Poloksameer Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumlaurüülsulfaat Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat

Tableti kate Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Kaltsiumkarbonaat (E170) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused