Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IMCIVREE 10 mg/ml süstelahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 10 mg setmelanotiidi 1 ml süstelahuses.
Teadaolevat toimet omav abiaine
1 ml süstelahust sisaldab 10 mg bensüülalkoholi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus (süstevedelik).
Selge kuni veidi pärlendav, värvitu kuni kergelt värvunud lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
IMCIVREE on näidustatud rasvumise raviks ja näljatunde reguleerimiseks hüpotalamuse kahjustuse või funktsioonihäire tõttu hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumisega (acquired hypothalamic obesity, aHO) täiskasvanutel ja lastel alates 4 aasta vanusest.
IMCIVREE on näidustatud geneetiliselt kinnitatud Bardet’-Biedli sündroomiga seotud rasvumise raviks ja näljatunde reguleerimiseks täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest.
IMCIVREE on näidustatud geneetiliselt kinnitatud funktsioonikaoga bialleelse pro-opiomelanokortiini (pro-opiomelanocortin, POMC), sealhulgas PCSK1 vaeguse või bialleelse leptiini retseptori (biallelic leptin receptor, LEPR) vaegusega seotud rasvumise raviks ja näljatunde reguleerimiseks täiskasvanutel ning lastel alatest 2 aasta vanusest.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
IMCIVREE’ga ravi peavad määrama arstid, kellel on kogemusi geneetilise etioloogiaga või hüpotalamusest põhjustatud harvaesinevate rasvumise vormide diagnoosimises ja ravis ning ravi peab toimuma nende järelevalve all.
Annustamine
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine
Täiskasvanud ja lapsed alates 6 aasta vanusest
Annuse tiitrimisel tuleb järgida tabelit 1. Annust võib nii suurendada kui ka vähendada, lähtudes individuaalsest taluvusest (vt lõik 4.4) ja kliinilisest ravivastusest. Vajaduse korral võib annuse vähendada 0,25 mg-ni.
Tabel 1. Annuse tiitrimine täiskasvanutel ja lastel alates 6 aasta vanusest
Nädal Ööpäevane annus Süstitav kogus
1. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord ööpäevas
2. nädal (kui annust 0,5 mg talutakse hästi) 1 mg üks kord 0,1 ml üks kord ööpäevas 3. nädal (kui annust 1 mg talutakse hästi) 2 mg üks kord 0,2 ml üks kord ööpäevas Alates 4. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 3 mg üks kord 0,3 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 2 mg talutakse hästi) ööpäevas
4 aasta kuni 6 aasta vanused lapsed
Annuse tiitrimisel tuleb järgida tabelit 2 olenevalt patsiendi kehakaalust. Annust võib nii suurendada kui ka vähendada, lähtudes individuaalsest taluvusest (vt lõik 4.4) ja kliinilisest ravivastusest. Vajaduse korral võib annuse vähendada 0,25 mg-ni. Tabel 2. Annuse tiitrimine 4 aasta kuni 6 aasta vanustel lastel Patsiendi kehakaal / ravinädal Ööpäevane annus Süstitav kogus < 20 kg
1. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord ööpäevas
2. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 1 mg üks kord 0,1 ml üks kord ööpäevas annust 0,5 mg talutakse hästi) ööpäevas Alates 3. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 1 mg talutakse hästi) ööpäevas 20…< 25 kg
1. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord ööpäevas
2. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 1 mg üks kord 0,1 ml üks kord ööpäevas annust 0,5 mg talutakse hästi) ööpäevas 3. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord ööpäevas annust 1 mg talutakse hästi) ööpäevas Alates 4. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 2 mg üks kord 0,2 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 1,5 mg talutakse hästi) ööpäevas 25…< 30 kg
1. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord ööpäevas
2. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 1 mg üks kord 0,1 ml üks kord ööpäevas annust 0,5 mg talutakse hästi) ööpäevas 3. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord ööpäevas annust 1 mg talutakse hästi) ööpäevas 4. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 2 mg üks kord 0,2 ml üks kord ööpäevas annust 1,5 mg talutakse hästi) ööpäevas Alates 5. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 2,5 mg üks kord 0,25 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 2 mg talutakse hästi) ööpäevas ≥ 30 kg
1. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord ööpäevas
2. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 1 mg üks kord 0,1 ml üks kord ööpäevas annust 0,5 mg talutakse hästi) ööpäevas 3. nädal (kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja 2 mg üks kord 0,2 ml üks kord ööpäevas annust 1 mg talutakse hästi) ööpäevas Alates 4. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 3 mg üks kord 0,3 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 2 mg talutakse hästi) ööpäevas
Pro-opiomelanokortiini, sealhulgas PCSK1, vaegus ja leptiini retseptori vaegus
Täiskasvanud ja lapsed alates 12-aasta vanusest
Täiskasvanutel ja lastel alates 12-aasta vanusest on algannus 1 mg üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. Kui patsient talub setmelanotiidi hästi (vt lõik 4.4), tohib 2 nädala järel annust suurendada annuseni 2 mg üks kord ööpäevas (tabel 3). Kui patsient ei talu annuse suurendamist, võivad patsiendid jätkata annusega 1 mg üks kord ööpäevas.
Kui täiskasvanud patsientidel soovitakse täiendavat kehakaalu langust, tohib annust suurendada annuseni 2,5 mg üks kord ööpäevas. Kui patsient talub 2,5 mg ööpäevast annust hästi, võib annust suurendada annuseni 3 mg üks kord ööpäevas (tabel 3).
Kui 12- aasta kuni 18 aasta vanustel patsientidel jääb annuse 2 mg üks kord ööpäevas kasutamisel kehamass üle 90. protsentiili ja soovitakse täiendavat kehakaalu langust, võib annust suurendada annuseni 2,5 mg üks kord ööpäevas, maksimaalse annusega 3 mg üks kord ööpäevas (tabel 3).
Tabel 3. Annuse tiitrimine täiskasvanutel ja lastel alates 12 aasta vanusest Nädal Ööpäevane annus Süstitav kogus
1. kuni 2. nädal 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas
Alates 3. nädalast 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas Kui ravivastus ei ole piisav ja patsient talub hästi 2,5 mg üks kord 0,25 ml üks kord annust 2 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas Kui ravivastus ei ole piisav ja patsient talub hästi 3 mg üks kord ööpäevas 0,3 ml üks kord ööpäevas annust 2,5 mg üks kord ööpäevas
6 aasta kuni 12 aasta vanused lapsed
6 aasta kuni 12 aasta vanustel lastel on algannus 0,5 mg üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. Kui patsient talub seda annust pärast 2 nädalat, tohib annust suurendada annuseni 1 mg üks kord ööpäevas. Kui patsient ei talu annuse suurendamist, võib lastel jätkata annusega 0,5 mg üks kord ööpäevas. Kui patsient talub 1 mg annust pärast 2 nädalat, võib annust suurendada annuseni 2 mg üks kord ööpäevas. Kui annuse 2 mg üks kord ööpäevas kasutamisel jääb kehamass üle 90. protsentiili ja soovitakse täiendavat kehakaalu langust, võib annust suurendada annuseni 2,5 mg üks kord ööpäevas (tabel 4).
Tabel 4. Annuse tiitrimine 6 aasta kuni 12 aasta vanustel lastel Nädal Ööpäevane annus Süstitav kogus
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
3. kuni 4. nädal 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas
Alates 5. nädalast 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas Kui ravivastus ei ole piisav ja patsient talub hästi 2,5 mg üks kord 0,25 ml üks kord annust 2 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas
2 aasta kuni 6 aasta vanused lapsed
2 aasta kuni 6 aasta vanuste laste puhul tuleb annuse tiitrimisel järgida tabelit 5.
2 aasta kuni 6 aasta vanustel lastel on algannus 0,5 mg üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. Kui 0,5 mg algannust ei taluta, tuleb see vähendada annuseni 0,25 mg (0,025 ml) üks kord ööpäevas. Kui annust 0,25 mg üks kord ööpäevas talutakse, tuleb jätkata annuse tiitrimist.
Tabel 5. Annuse tiitrimine 2 aasta kuni 6 aasta vanustel lastel Patsiendi kehakaal / ravinädal Ööpäevane annus Süstitav kogus < 20 kg
Patsiendi kehakaal / ravinädal Ööpäevane annus Süstitav kogus Alates 1. nädalast 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord 20...< 30 kg
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
Alates 3. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg talutakse hästi) 30...< 40 kg
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
3. kuni 4. nädal (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi) Alates 5. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord ebapiisav ja annust 1 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) ≥ 40 kg
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
3. kuni 4. nädal (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi)
5. kuni 6. nädal (kui kliiniline ravivastus on 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord
ebapiisav ja annust 1 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) 7. kuni 8. nädal (kui kliiniline ravivastus on 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 1,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi) Alates 9. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 2,5 mg üks kord 0,25 ml üks kord ebapiisav ja annust 2 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi)
Setmelanotiidiga seostatavat kehakaalu langust ja näljatunde reguleerimist saab jätkata niikaua, kuni ravi on pidev. Ravi katkestamisel või annustusskeemi mittejärgimisel taastekivad pro- opiomelanokortiini (pro-opiomelanocortin, POMC) ja leptiini retseptori (LEPR) vaegusest tingitud rasvumise ja/või näljatunde sümptomid.
Bardet’-Biedli sündroom Täiskasvanud ja lapsed alates 16 aasta vanusest
Täiskasvanutel ja lastel alates 16 aasta vanusest tuleb annuse tiitrimisel järgida tabelit 6.
Tabel 6. Annuse tiitrimine täiskasvanutel ja lastel alates 16 aasta vanusest Nädal Ööpäevane annus Süstitav kogus
1. kuni 2. nädal 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas
3. nädal ja edasi (kui annust 2 mg üks kord 3 mg üks kord ööpäevas 0,3 ml üks kord ööpäevas ööpäevas talutakse hästi)
Kui 2 mg algannust ei taluta, tuleb see vähendada annuseni 1 mg (0,1 ml) üks kord ööpäevas. Kui annust 1 mg üks kord ööpäevas talutakse, tuleb jätkata annuse tiitrimist.
Kui pärast algannust järgmist annust ei taluta, tuleb vähendada annus eelmise tasemeni. Kui vähendatud annust talutakse, tuleb jätkata annuse tiitrimist.
6 aasta kuni 16 aasta vanused lapsed
6 aasta kuni 16 aasta vanuste laste puhul tuleb annuse tiitrimisel järgida tabelit 7.
Tabel 7. Annuse tiitrimine 6 aasta kuni 16 aasta vanustel lastel Nädal Ööpäevane annus Süstitav kogus
1. nädal 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas
2. nädal (kui annust 1 mg üks kord ööpäevas 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas talutakse hästi)
3. nädal ja edasi (kui annust 2 mg üks kord 3 mg üks kord ööpäevas 0,3 ml üks kord ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) Kui 1 mg algannust ei taluta, tuleb vähendada see annuseni 0,5 mg (0,05 ml) üks kord ööpäevas. Kui annust 0,5 mg üks kord ööpäevas talutakse, tuleb see suurendada annuseni 1 mg üks kord ööpäevas ning jätkata annuse tiitrimist.
Kui pärast algannust järgmist annust ei taluta, tuleb vähendada annus eelmise tasemeni. Kui vähendatud annust talutakse, tuleb jätkata annuse tiitrimist.
2 aasta kuni 6 aasta vanused lapsed
2 aasta kuni 6 aasta vanuste laste puhul tuleb annuse tiitrimisel järgida tabelit 8.
2 aasta kuni 6 aasta vanustel lastel on algannus 0,5 mg üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. Kui 0,5 mg algannust ei taluta, tuleb see vähendada annuseni 0,25 mg (0,025 ml) üks kord ööpäevas. Kui annust 0,25 mg üks kord ööpäevas talutakse, tuleb jätkata annuse tiitrimist.
Tabel 8. Annuse tiitrimine 2 aasta kuni 6 aasta vanustel lastel Patsiendi kehakaal / ravinädal Ööpäevane annus Süstitav kogus < 20 kg Alates 1. nädalast 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord 20...< 30 kg
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
Alates 3. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg talutakse hästi) 30...< 40 kg
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
3. kuni 4. nädal (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi) Alates 5. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord ebapiisav ja annust 1 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) ≥ 40 kg
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
3. kuni 4. nädal (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi)
5. kuni 6. nädal (kui kliiniline ravivastus on 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord
ebapiisav ja annust 1 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) 7. kuni 8. nädal (kui kliiniline ravivastus on 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas
Patsiendi kehakaal / ravinädal Ööpäevane annus Süstitav kogus ebapiisav ja annust 1,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi) Alates 9. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 2,5 mg üks kord 0,25 ml üks kord ebapiisav ja annust 2 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi)
Setmelanotiidi kasutamisega kaasnev kehakaalu langus ja näljatunde vähenemine võib püsida ravi katkematul jätkamisel. Ravi lõpetamisel või annustamisskeemi mittejärgimisel Bardet’-Biedli sündroomiga seotud rasvumise ja/või näljatunde sümptomid taastuvad. Vahelejäänud annus
Kui annus jääb vahele, peab ööpäevas ühe annusega annustusskeemi jätkama järgmise kavandatud annusega.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Pro-opiomelanokortiini, PCSK1 või leptiini retseptori vaeguse või Bardet’-Biedli sündroomi ning kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2) ei ole annuse kohandamine vajalik.
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumise ja kerge neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2) ei ole annuse kohandamine vajalik. Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumise ja mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul (vt lõik 5.2) tuleb järgida juhiseid annuse tiitrimiseks raske neerukahjustusega patsientidel.
Raske neerukahjustusega täiskasvanud ja lapsed alates 12 aasta vanusest (pro-opiomelanokortiini, sealhulgas PCSK1 vaegus, leptiini retseptori vaegus või hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine) või lapsed alates 16 aasta vanusest (Bardet’-Biedli sündroom)
Annuse tiitrimisel tuleb järgida tabelit 9. Annust võib nii suurendada kui ka vähendada, lähtudes individuaalsest taluvusest (vt lõik 4.4) ja kliinilisest ravivastusest. Vajaduse korral võib annuse vähendada 0,25 mg-ni.
Tabel 9. Annuse tiitrimine raske neerukahjustusega täiskasvanutel ja lastel alates 12 aasta vanusest (pro-opiomelanokortiini, sealhulgas PCSK1 vaegus, leptiini retseptori vaegus ja hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine) või lastel alates 16 aasta vanusest (Bardet’- Biedli sündroom) Nädal Ööpäevane annus Süstitav kogus
1. kuni 2. nädal 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
3. nädal ja edasi (kui annust 0,5 mg üks kord 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) Kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja annust 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas 1 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi Kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja annust 2,5 mg üks kord 0,25 ml üks kord 2 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi ööpäevas ööpäevas Kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja annust 3 mg üks kord ööpäevas 0,3 ml üks kord ööpäevas 2,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi
Raske neerukahjustusega 6 aasta kuni 12 aasta vanused (pro-opiomelanokortiini, sealhulgas PCSK1 vaegus, leptiini retseptori vaegus või hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine) või 6 aasta kuni 16 aasta vanused lapsed (Bardet’-Biedli sündroom)
Annuse tiitrimisel tuleb järgida tabelit 10. Annust võib nii suurendada kui ka vähendada, lähtudes individuaalsest taluvusest (vt lõik 4.4) ja kliinilisest ravivastusest. Kui 0,25 mg algannust ei taluta, tuleb ravi lõpetada.
Tabel 10. Annuse tiitrimine raske neerukahjustusega 6 aasta kuni 12 aasta vanustel (pro- opiomelanokortiini, sealhulgas PCSK1 vaegus, leptiini retseptori vaegus või hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine) või 6 aasta kuni 16 aasta vanustel lastel (Bardet’-Biedli sündroom) Nädal Ööpäevane annus Süstitav kogus
1. kuni 2. nädal 0,25 mg üks kord 0,025 ml üks kord
3. kuni 4. nädal (kui annust 0,25 mg üks kord 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
ööpäevas talutakse hästi) ööpäevas ööpäevas 5. nädal ja edasi (kui annust 0,5 mg üks kord 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) Kui kliiniline ravivastus on ebapiisav ja annust 2 mg üks kord ööpäevas 0,2 ml üks kord ööpäevas 1 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi
Raske neerukahjustusega alla 6 aasta vanused lapsed
Setmelanotiidi kasutamist ei ole uuritud raske neerukahjustusega alla 6 aasta vanustel patsientidel. Annust võib nii suurendada kui ka vähendada, lähtudes individuaalsest taluvusest (vt lõik 4.4) ja kliinilisest ravivastusest (tabel 11) ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui 0,25 mg algannust ei taluta, tuleb ravi lõpetada.
Tabel 11. Annuse tiitrimine raske neerukahjustusega alla 6 aasta vanustel lastel Patsiendi kehakaal / ravinädal Ööpäevane annus Süstitav kogus < 20 kg Alates 1. nädalast 0,25 mg üks kord 0,025 ml üks kord 20...< 30 kg
1. kuni 2. nädal 0,25 mg üks kord 0,025 ml üks kord
Alates 3. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord ebapiisav ja annust 0,25 mg talutakse hästi) ööpäevas ööpäevas 30...< 40 kg
1. kuni 2. nädal 0,25 mg üks kord 0,025 ml üks kord
3. kuni 4. nädal (kui kliiniline ravivastus on 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
ebapiisav ja annust 0,25 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) Alates 5. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi) ≥ 40 kg
1. kuni 2. nädal 0,25 mg üks kord 0,025 ml üks kord
3. kuni 4. nädal (kui kliiniline ravivastus on 0,5 mg üks kord 0,05 ml üks kord
ebapiisav ja annust 0,25 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi) 5. kuni 6. nädal (kui kliiniline ravivastus on 1 mg üks kord ööpäevas 0,1 ml üks kord ööpäevas ebapiisav ja annust 0,5 mg üks kord ööpäevas talutakse hästi) Alates 7. nädalast (kui kliiniline ravivastus on 1,5 mg üks kord 0,15 ml üks kord ebapiisav ja annust 1 mg üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas talutakse hästi)
Setmelanotiidi kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele ei tohi setmelanotiidi manustada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Setmelanotiidi toimet maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Setmelanotiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on maksakahjustus.
Lapsed (alla 2 aasta vanused)
Setmelanotiidi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Eakad
Kuigi vanusega seotud erinevusi ei ole täheldatud, ei ole 65-aastaste ja vanemate eakate patsientide kohta saadud andmed piisavad, et teha kindlaks, kas nende ravivastus erineb ravivastusest noorematel patsientidel. Ei ole tõendeid, mis näitaksid eriliste ettevaatusabinõude rakendamise vajadust eakate ravimisel (vt lõik 5.2).
Manustamisviis
Subkutaanne.
Setmelanotiidi tuleb süstida üks kord ööpäevas hommikul (et maksimeerida näljatunde vähendamist ärkveloleku ajal), ilma söögiaegu arvestamata.
Setmelanotiidi tuleb süstida subkutaanselt kõhupiirkonda, vahetades igal päeval kohta kõhupiirkonnas.
Enne ravi alustamist peab tervishoiutöötaja patsiendile selgitama õiget süstimistehnikat, et vähendada manustamisvigade riski, näiteks nõelatorkeid või osalist annustamist. Täielik kasutusjuhend koos joonistega on pakendi infolehel.
Setmelanotiidi tuleb manustada tabelis 12 esitatud süstlamahtude ja nõelasuurustega.
Tabel 12. Manustamissüstal ja nõelasuurus olenevalt setmelanotiidi annusest Setmelanotiidi annus Süstal Nõela suurus ja pikkus Annusteks: 0,3 ml süstal tähistega 0,5 (poole) 29 kuni 31 G 0,25 mg (0,025 ml või 2,5 ühikut) üks ühiku kaupa 6 kuni 13 mm nõel kord ööpäevas Annusteks: 1 ml süstal 0,01 ml 28 kuni 29 G 0,5 mg kuni 3 mg (0,05 ml kuni annustamistähistega 6 kuni 13 mm nõel 0,3 ml) üks kord ööpäevas
IMCIVREE käsitlemise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Naha seisundi jälgimine
Setmelanotiid võib farmakoloogilise toime tõttu tugevdada naha üldist pigmenteerumist ja tumendada olemasolevaid sünnimärke (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Enne setmalanotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb kord aastas teha nahauuring, et jälgida olemasolevaid ja uusi naha pigmendikahjustusi.
Pulsi ja vererõhu jälgimine
Kliinilise tavapraktika raames tuleb jälgida setmelanotiidiga ravitavate patsientide pulssi ja vererõhku iga visiidi ajal (iga 6 kuu tagant või sagedamini).
Peenise erektsiooni kestuse suurenemine
Setmelanotiidi kliinilistes uuringutes on teatatud peenise iseeneslikust erektsioonist (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb selgitada, et peenise erektsiooni püsimisel üle 4 tunni peavad nad pöörduma erakorralise meditsiini osakonda, et ravida võimalikku priapismi.
Depressioon
Kliinilistes uuringutes on setmelanotiidiga ravitud patsientidel esinenud depressiooni (vt lõik 4.8).
Ravimise ajal tuleb depressiooniga patsiente jälgida igal visiidil. Kui patsientidel esineb suitsiidimõtteid või suitsiidset käitumist, tuleb kaalutleda ravi lõpetamist.
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumise ja tsentraalse suhkruta diabeediga patsiendid
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumisega patsientidel võib olla ka teisi sellega seotud häireid nagu tsentraalne suhkruta diabeet (diabetes insipidus, DI) / arginiinvasopressiini (AVP) vaegus, mis häirib vedelikutasakaalu ning suurendab hüpernatreemia ja vedelikumahu vähenemise riski. Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumise ja samaaegse suhkruta diabeedi / arginiinvasopressiini vaegusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida seerumi naatriumisisaldust, vedelikutasakaalu ja hüdreeritust, eelkõige seoses kehakaalu või toidu ja vedelike tarbimise muutustega, mis võivad tekkida ravivastusena ravile setmelanotiidiga. Suu kaudu tarbimise vähendamise, samaaegse haiguse või kalorsuse intensiivsema piiramise perioodidel tuleb patsiente sagedamini jälgida. Vajaduse korral tuleb kohandada samaaegsete ravimite annuseid.
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumise ja neerupealiste puudulikkusega patsiendid
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumisega patsientidel võib olla hüpotalamuse-hüpofüüsi funktsioonihäire, sealhulgas sekundaarne neerupealiste puudulikkus adrenokortikotroopse hormooni sekretsiooni vähenemise tõttu. Patsientidel, kellel on esinenud hüpotalamuse või hüpofüüsi haigusi, tuleb enne ravi alustamist setmelanotiidiga hinnata neerupealiste funktsiooni. Teadaoleva neerupealiste puudulikkusega patsiendid peavad enne ravi alustamist setmelanotiidiga saama adekvaatset asendusravi glükokortikoidiga. Patsiente tuleb jälgida neerupealiste funktsiooni puudulikkuse kliiniliste nähtude, sealhulgas väsimuse, hüpotensiooni, hüpoglükeemia, iivelduse ja elektrolüütide tasakaalu häirete suhtes.
Setmelanotiidiga ravitavatel patsientidel tuleb jälgida samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mida muutused kehakaalus, ainevahetuse kiiruses, kortisoolisisaldustes või toitumuses võivad mõjutada. Nende ravimite annuseid tuleb kliinilise näidustuse korral kohandada.
Lapsed
Ravi määranud arst peab korrapäraselt hindama ravivastust setmelanotiidile. Kasvavatel lastel tuleb hinnata kehamassi vähenemise mõju kasvule ja küpsemisele. Ravi määranud arst peab jälgima kasvu (pikkus ja kehamass) ea- ja sookohaste kasvukõverate abil.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Bensüülalkohol
Ravim sisaldab 10 mg bensüülalkoholi milliliitris. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
Väikelastel (alla 3-aastastel) on suurenenud risk bensüülalkoholi akumuleerumise tõttu. 2-aastaseid patsiente tuleb ravi ajal jälgida metaboolse atsidoosi nähtude (tahhükardia, kiire hingamine, segasus) suhtes.
Rasedaid või imetavaid patsiente tuleb teavitada võimalikust riskist seoses abiaine bensüülalkoholiga, sest see võib aja jooksul akumuleeruda ja põhjustada metaboolset atsidoosi. Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatlikult, sest abiaine bensüülalkohol võib aja jooksul akumuleeruda ja põhjustada metaboolset atsidoosi (vt ka lõik 4.2).
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud.
In vitro uuringud tõendasid, et setmelanotiidi farmakokineetiliste koostoimete potentsiaal seoses tsütokroom P450 (CYP) transporteritega ja plasmavalkudega seondumisega on madal.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Setmelanotiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.
Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet seoses reproduktiivtoksilisusega. Samas põhjustas setmelanotiidi manustamine tiinetele küülikutele emasloomade toidutarbimise vähenemist, mis avaldas mõju embrüole-lootele (vt lõik 5.3).
Ettevaatusmeetmena ei tohi alustada ravi IMCIVREEga raseduse ega rasestumiskatsete ajal, sest rasedusaegne kehamassi vähenemine võib kahjustada loodet.
Kui rasestub setmelanotiidi võttev patsient, kelle kehamass on stabiliseerunud, tuleb kaalutleda setmelanotiidi ravi jätkamist, sest mittekliinilised andmed ei ole tõendanud teratogeensust. Kui rasestub setmelanotiidi võttev patsient, kelle kehamass jätkab vähenemist, tuleb setmelanotiidi kasutamine kas peatada või vähendada annust, jälgides, et raseduse ajal kehamass suureneks soovitatavas ulatuses. Raviarst peab setmelanotiidi võtva patsiendi raseduse ajal jälgima hoolikalt tema kehamassi. Rasedaid patsiente tuleb teavitada abiainest bensüülalkohol tulenevast võimalikust ohust (vt lõik 4.4).
Imetamine
Ei ole teada, kas setmelanotiid eritub rinnapiima. Mittekliiniline uuring tõendas, et setmelanotiid eritub imetavate rottide piima. Imetatavate poegade plasmast ei tuvastatud kvantifitseeritavaid setmelanotiidi kontsentratsioone (vt lõik 5.3).
Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada / mitte alustada ravi IMCIVREEga, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust emale.
Rinnaga toitvaid patsiente tuleb teavitada abiainest bensüülalkohol tulenevast võimalikust ohust (vt lõik 4.4).
Fertiilsus
Setmelanotiidi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud otsest kahjulikku toimet fertiilsusele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
IMCIVREE ei mõjuta või mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet unisuse tõttu.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamad kõrvalnähud on hüperpigmentatsiooni häired (66%), süstekoha reaktsioonid (45%), iiveldus (36%) ja peavalu (19%).
Kõrvaltoimete tabel
Järgmises tabelis on kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt saadud andmed kõrvaltoimete kohta MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel, järgides esinemissageduse konventsiooni, mis on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).
Tabel 13. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Hea-, pahaloomulised ja Melanotsüütneevus - Düsplastneevus täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi - Eosinofiilia - häired Ainevahetus- ja - - Söögiisu muutus toitumishäired Janu Psühhiaatrilised häired - Depressioon Unehäire Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Unisus Silma kahjustused - - Skleera värvimuutus Kõrva ja labürindi - - Vertiigo kahjustused Vaskulaarsed häired - - Kuumahoog Respiratoorsed, rindkere ja - Haigutamine mediastiinumi Rinorröa haigusseisundid Köha Seedetrakti häired Iiveldus Kõhulahtisus Kõhu puhitumine
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Maksa ja sapiteede häired - Alaniini Aspartaadi Naha ja nahaaluskoe Hüperpigmentatsiooni Kihelus Erüteem kahjustused häireda Lööve Nahastriiad Lihaste, luustiku ja - Liigesevalu Lihaste ja luustiku valu sidekoe kahjustused Seljavalu Lihasespasmid Reproduktiivse süsteemi ja Spontaanne peenise Vulvovaginaalne Seksuaalse erutuse häire rinnanäärme häired erektsioonb ebamugavustunnec naistelc Üldised häired ja Süstekoha reaktsioonida Asteenia Temperatuuritalumatus manustamiskoha Väsimus Valu Külmavärinad reaktsioonid a Rühmitatud termin (kõigi kaasatud terminite loetelu vt lõigust „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). b Ainult meestel. c Ainult naistel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Süstekoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioonid esinesid 45%-l setmelanotiidiga ravitud patsientidest. Kõige sagedamad süstekoha reaktsioonid olid süstekoha erüteem (26%), süstekoha kihelus (20%), süstekoha induratsioon (15%) ja süstekoha valu (15%). Need reaktsioonid olid tavaliselt kerged, lühiajalised, ei süvenenud ega põhjustanud ravi katkestamist. Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad süstekohaga
seotud sündmused, näiteks erüteem, kihelus, ödeem, valu, induratsioon, verevalum, turse, veritsus, ülitundlikkus, hematoom, sõlm, värvuse muutus, ärritus, soojatunne, hüpertroofia, mass ja urtikaaria.
Hüperpigmentatsiooni häired Naha tumenemist täheldati 66%-l setmelanotiidiga ravitud patsientidest. See ilmnes tavaliselt 2…3 nädala jooksul ravi algusest, jätkus ravi ajal ja kadus ravi lõpetamisel. Naha tumenemise tekkemehhanism tuleneb melanokortiin 1 (MC1) retseptori stimuleerimisest. Hüperpigmentatsiooni häirete hulka kuuluvad naha hüperpigmentatsioon, naha värvuse muutus, tedretäpid, lentiigo, maakul, melanoderma, pigmentatsioonihäire, solaarlentiigo, piimakohvilaigud, küünte pigmentatsioon, huulte pigmentatsioon, keele pigmentatsioon, igemete hüperpigmentatsioon, igemete värvimuutus ja suu pigmentatsioon.
Seedetrakti häired Setmelanotiidiga ravitud patsientidest teatasid 36% iiveldusest ja 17% oksendamisest. Iiveldus ja oksendamine ilmes tavaliselt ravi alguses (esimese kuu jooksul), oli kerge ega põhjustanud ravi katkestamist. Need kõrvaltoimed olid lühiajalised ega mõjutanud soovitusliku ööpäevaste süstide annustamisskeemi järgimist.
Peenise erektsioon Iseeneslikust peenise erektsioonist teatas 14% ja erektsiooni suurenemisest 13% setmelanotiidiga ravitud meespatsientidest; ükski neist ei teatanud pikenenud kestusega erektsioonist (kauem kui 4 tundi), mis vajanuks viivitamatut meditsiinilist hindamist (vt lõik 4.4). Seda kõrvaltoimet võib põhjustada melanokortiin-4 (MC4) retseptori neuraalne stimulatsioon.
Lapsed
Kokku on setmelanotiidiga kokku puutunud 291 last (n = 15 vanuses 2 aastat kuni alla 6 aasta; n = 98 vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta, n = 178 vanuses 12 aastat kuni alla 18 aasta). Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste olid täiskasvanutel ja lastel sarnased.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Setmelanotiidi üleannustamise sümptomite hulka võivad kuuluda iiveldus ja peenise erektsioon. Üleannustamise korral tuleb alustada sobivat toetusravi vastavalt patsiendi kliinilistele nähtudele ja sümptomitele. Üleannustamise korral tuleb regulaarselt jälgida vererõhku ja pulssi 48 tunni jooksul või nii kaua, kui on kliiniliselt oluline.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: rasvumusvastased ained, v.a dieediks kasutatavad, tsentraalse toimega rasvumusvastased ained, ATC-kood: A08AA12
Toimemehhanism
Setmelanotiid on selektiivne MC4 retseptori agonist. Peaaju MC4-retseptorid osalevad näljatunde, täiskõhutunde ja energiakulu reguleerimisel. MC4-retseptori ebapiisavast aktiveerumisest põhjustatud MC4-retseptori rajaga seotud haiguse korral arvatakse, et setmelanotiid taastab MC4-retseptori signaaliraja aktiivsuse, et vähendada näljatunnet ja soodustada kehamassi langetamist toidust energia
omastamise vähenemise ja energiakulu suurenemise kaudu.
Farmakodünaamilised toimed
Naha pigmentatsioon Setmelanotiid on selektiivne MC4-retseptori agonist, mille aktiivsus on madalam MC1-retseptoris. MC1-retseptor ekspresseerub melanotsüütidel ja selle retseptori aktiveerimisega kaasneb melaniini ladestumine ja naha pigmentatsiooni suurenemine ultraviolettkiirgusest sõltumata (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Immunogeensus Aeg-ajalt tuvastati ravimivastaseid antikehi. Peale selle leiti sageli alfa-melanotsüüte stimuleeriva hormooni (alfa-MSH) antikehi. Bardet’-Biedli sündroomiga või POMC, PCSK1 või LEPRi vaegusega patsientide kohta on andmed piiratud. Tõendeid nende antikehade mõju kohta farmakokineetikale, efektiivsusele või ohutusele ei täheldatud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine
Uuring 1 (RM-493-040)
Setmelanotiidi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (kuni 70 nädalat) vähemalt 4-aastastel patsientidel, kellel oli diagnoositud hüpotalamuse kahjustuse või funktsioonihäire tõttu hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine (kehamassiindeks [KMI] täiskasvanutel ≥ 30 kg/m²; lastel ≥ 95. protsentiil).
Efektiivsuse analüüsid tehti 120-l keskses kohordis osalenud hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumisega patsiendil. Pärast 52-nädalast ravi saavutati setmelanotiidi kasutamisel KMI ja KMI z-skoori statistiliselt ja kliiniliselt oluline vähenemine algtasemelt platseeboga võrreldes (tabel 14 ja joonis 1).
Tabel 14. KMI vähenemine pärast 52-nädalast ravi (keskne kohort, mITT analüüsikogum) Parameeter Statistiline näitaja Setmelanotiid Platseebo KMI keskmine muutus protsentides Algtase Keskmine (SD) 35,73 (9,17) 36,78 (9,33) Muutus protsentides (%) Keskmine (SD) –16,46 (14,03) 3,29 (6,82) KMI vähenemise analüüs ravivastusega osalejatel
Täiskasvanud patsiendid, Hinnanguline % 82,73 20,90 kelle KMI vähenes ≥ 5%, 95% CI 74,13; 91,33 8,01; 33,78 või lapsed, kelle KMI z-skoor vähenes ≥ 0,2 Patsiendid, kelle KMI Hinnanguline % 79,53 10,41 vähenes algtasemelt ≥ 5% 95% CI 70,60; 88,47 0,75; 20,07 pärast 52-nädalast ravi Riskide vahe (SE) 69,07 (6,695) Lühendid: ANCOVA (analysis of covariance) = kovariatsioonanalüüs; CI (confidence interval) = usaldusvahemik; LSM (least squared mean) = vähimruutude keskmine; SD (standard deviation) = standardhälve; mITT (modified intention-to- treat) = muudetud ravikavatsus; SE (standard error) = standardviga. Joonis 1. KMI keskmine muutus protsentides algtasemelt visiitide järgi (keskne kohort, muudetud ravikavatsuslik analüüsikogum)
tle m e s a tg la ) % ( Setmelanotiid s u tu Platseebo u m e n im k s e k I M K Algtase N4 N12 N24 N32 N40 N48 N56 Ravi lõpp
Näljatunde hindamiseks vähemalt 12-aastastel patsientidel, kes olid võimelised enda kohta andmeid esitama, kasutati igapäevase näljatunde küsimustikku (The Daily Hunger Questionnaire) (11 punkti skaalal: 0 = „ei ole üldse näljatunnet“, 10 = „suurim võimalik näljatunne“). Pärast 52-nädalast ravi vähendas setmelanotiid oluliselt nädala keskmist suurimat igapäevast näljatunde skoori (vähimruutude keskmine −2,73 versus −1,45; p = 0,0086) ja päeva keskmist näljatunde skoori (LSM −2,85 versus −1,40; p = 0,0016) võrreldes platseeboga. Kvalitatiivsetes intervjuudes teatasid setmelanotiidiga ravitud alla 12 aasta vanused lapsed (või nende hooldajad) järjepidevalt näljatunde vähenemisest.
Setmelanotiidi toimet kehakaalu ja näljatunde vähenemisele toetasid ka kardiometaboolsete parameetrite, nagu vererõhk, lipiididesisaldus ja glükeemilised parameetrid, üldine arvuline vähenemine ning vööümbermõõdu vähenemine võrreldes platseeboga.
Pro-opiomelanokortiini, sh PCSK1, vaegus ja leptiini retseptori vaegus
Setmelanotiidi efektiivsus ja ohutus POMCi ja LEPRi vaeguse ravis tõestati 2 identse ülesehitusega keskses 1-aastases avatud uuringus, millel mõlemal oli topeltpime platseebokontrolliga võõrutusperiood.
- Uuringus 2 (RM-493-012) osalesid vähemalt 6-aastased patsiendid, kellel oli geneetiliselt kinnitatud POMCi (sh PCSK1) vaegus.
- Uuringus 3 (RM-493-015) osalesid vähemalt 6-aastased patsiendid, kellel oli geneetiliselt kinnitatud LEPRi vaegus.
Mõlemas uuringus oli täiskasvanute KMI ≥ 30 kg/m². Lastel oli kehamass kasvukõvera põhjal ≥ 95. protsentiili.
Annuse tiitrimine toimus 2…12-nädalase perioodi jooksul, millele järgnes 10-nädalane avatud raviperiood. Patsiendid, kelle kehamassi langus oli avatud raviperioodi lõpus vähemalt 5 kg (või vähemalt 5%, kui algne kehamass oli < 100 kg), jätkasid topeltpimeda platseebokontrolliga võõrutusperioodiga, mis kestis 8 nädalat (4-nädalane ravi platseeboga ja 4-nädalane ravi setmelanotiidiga). Pärast võõrutusperioodi lõppu taasalustasid patsiendid aktiivset ravi setmelanotiidiga terapeutilises annuses, mis kestis kuni 32 nädalat. Efektiivsusanalüüsidesse kaasati 21 patsienti (10 uuringust 2 ja 11 uuringust 3), keda oli ravitud vähemalt 1 aasta.
Täiendavaid andmeid koguti uurija juhitud uuringus ja jätku-uuringus.
Uuring 2 (RM-493-012)
Uuringus 2 saavutasid 80% POMCi vaegusega patsientidest esmase tulemusnäitaja, saavutades kehamassi ≥ 10% vähenemise pärast 1-aastast ravi setmelanotiidiga, ning 50% POMCi vaegusega patsientidest saavutasid näljatunde skoori eelmääratletud kliiniliselt olulise ≥ 25% paranemise võrreldes algtasemega 1 aasta järel (tabel 15). Uuringus 2 teatati kehamassi statistiliselt ja kliiniliselt olulisest protsentuaalsest vähenemisest 25,6% võrreldes algtasemega. Näljatunde muutusi hinnati 1 aasta järel ≥ 12-aastastel patsientidel patsientide ja hooldajate iga päev täidetud küsimustike alusel „suurima näljatunde kohta viimase 24 tunni jooksul“. Uuringus 2 teatati statistiliselt olulisest ja kliiniliselt olulisest näljatunde protsentuaalsest vähenemisest 27,1% nädala keskmisena viimase 24 tunni jooksul võrreldes algtasemega (tabel 16).
Kui ravi setmelanotiidiga peatati patsientidel, kelle kehamass oli vähenenud 10-nädalase avatud uuringu perioodi ajal, suurenes nende patsientide kehamass (joonis 2) ja nende keskmine näljatunde skoor tõusis 4 nädalase platseeboperioodi jooksul.
Tabel 15. Kehamassi vähemalt 10% vähenemise saavutanud patsientide osakaal ja nende patsientide osakaal, kes saavutasid igapäevase näljatunde vähemalt 25% paranemise võrreldes algtasemega ja hinnatuna 1 aasta järel uuringus 2.
Parameeter Statistika Patsiendid, kes saavutasid kehamassi vähemalt 10% n (%) 8 (80,0) vähenemise 1 aasta järel (N = 10) 90% usaldusvahemik1 (49,31; 96,32) Patsiendid, kelle näljaskoor paranes vähemalt 25% n (%) 4 (50,0) võrrelduna algtasemega 1 aasta järel (N = 8) 90% usaldusvahemik1 (19,29; 80,71) Märkus. Analüüsi valim hõlmas patsiente, kes said vähemalt 1 annuse uuringuravimit ja kellel tehti vähemalt 1 algtaseme hinnang. 1 Clopperi-Pearsoni (täpse) meetodiga. 2 Nullhüpoteesi testimine: osakaal = 5%
Tabel 16. Kehamassi ja näljatunde protsentuaalne muutus algtasemest hinnatuna 1 aasta järel uuringus 2 Parameeter Statistika Kehamass (kg) Näljatunde Algtase Keskmine 115,0 (37,77) 8,1 (0,78) 1 aasta Keskmine 83,1 (21,43) 5,8 (2,02) Protsentuaalne muutus algtasemest 1 aastani (%) Keskmine -25,6 (9,88) -27,06 (28,11) Märkus. Analüüs hõlmab patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellele tehti vähemalt üks algtaseme hinnang ning kes saavutasid 12-nädalase avatud raviperioodi vältel kehamassi vähenemise ≥ 5 kg (või 5%, kui algne kehamass oli < 100 kg), millele järgnes topeltpime platseebokontrolliga võõrutusperiood. 1 Näljatunnet hinnati Likerti tüüpi skaalal vahemikus 0…10; 0 = näljatunne puudub ja 10 = suurim võimalik näljatunne. Näljatunde skoor märgiti iga päev üles ning analüüsis arvutati sellest nädala keskmine skoor.
Joonis 2. Kehamassi protsentuaalne muutus võrreldes algtasemega visiitide järgi (uuring 2 [N = 9])
) % ( s u t u u m is s a m a h e K Uuring 3 (RM-493-015) Uuringus 3 saavutasid 46% LEPRi vaegusega patsientidest esmase tulemusnäitaja, saavutades kehamassi ≥ 10% vähenemise pärast 1-aastast ravi setmelanotiidiga, ning 73% LEPRi vaegusega patsientidest saavutasid näljatunde skoori eelmääratletud kliiniliselt olulise ≥ 25% paranemise võrreldes algtasemega 1 aasta järel (tabel 17). Uuringus 3 teatati kehamassi statistiliselt ja kliiniliselt olulisest protsentuaalsest vähenemisest 12,5% võrreldes algtasemega. Näljatunde muutusi hinnati 1 aasta järel ≥ 12-aastastel patsientidel patsientide ja hooldajate iga päev täidetud küsimustike alusel „suurima näljatunde kohta viimase 24 tunni jooksul“. Uuringus 3 teatati statistiliselt olulisest ja kliiniliselt olulisest näljatunde protsentuaalsest vähenemisest 43,7% nädala keskmisena viimase 24 tunni jooksul võrreldes algtasemega (tabel 18). Kui ravi setmelanotiidiga peatati patsientidel, kelle kehamass oli vähenenud 10-nädalase avatud uuringu perioodi ajal, suurenes nende patsientide kehamass (joonis 3) ja nende keskmine näljatunde skoor tõusis 4 nädalase platseeboperioodi jooksul.
Tabel 17. Kehamassi vähemalt 10% vähenemise saavutanud patsientide osakaal ja nende patsientide osakaal, kes saavutasid igapäevase näljatunde vähemalt 25% paranemise võrreldes algtasemega ja hinnatuna 1 aasta järel uuringus 3.
Parameeter Statistika Patsiendid, kes saavutasid kehamassi vähemalt 10% n (%) 5 (45,5) vähenemise 1 aasta järel (N = 11) 90% usaldusvahemik1 (19,96; 72,88) Patsiendid, kelle näljaskoor paranes vähemalt 25% n (%) 8 (72,7) võrrelduna algtasemega 1 aasta järel (N = 11) 90% usaldusvahemik1 (43,56; 92,12) Märkus. Analüüsi valim hõlmas patsiente, kes said vähemalt 1 annuse uuringuravimit ja kellel tehti vähemalt 1 algtaseme hinnang. 1 Clopperi-Pearsoni (täpse) meetodiga. 2 Nullhüpoteesi testimine: osakaal = 5%
Tabel 18. Kehamassi ja näljatunde protsentuaalne muutus algtasemest hinnatuna 1 aasta järel uuringus 3 Parameeter Statistika Kehamass (kg) Näljatunde Algtase Keskmine 131,7 (32,6) 7,0 (0,77) 1 aasta Keskmine 115,0 (29,6) 4,1 (2,09) Protsentuaalne muutus algtasemest 1 aastani (%) Keskmine -12,5 (8,9) -43,7 (23,69) Märkus. Analüüs hõlmab patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellele tehti vähemalt üks algtaseme hinnang ning kes saavutasid 12-nädalase avatud raviperioodi vältel kehamassi vähenemise ≥ 5 kg (või 5%, kui algne kehamass oli < 100 kg), millele järgnes topeltpime platseebokontrolliga võõrutusperiood. 1 Näljatunnet hinnati Likerti tüüpi skaalal vahemikus 0…10; 0 = näljatunne puudub ja 10 = suurim võimalik näljatunne. Näljatunde skoor märgiti iga päev üles ning analüüsis arvutati sellest nädala keskmine skoor.
Joonis 3. Kehamassi protsentuaalne muutus võrreldes algtasemega visiitide järgi (uuring 3 [N = 7])
) % ( s u t u u m is s a m a h e K Bardet’-Biedli sündroom Uuring 4 (RM-493-023) Setmelanotiidi ohutust ja efektiivsust Bardet’-Biedli sündroomist põhjustatud rasvumise raviks 6-aastastel ja vanematel lastel hinnati 1-aastases kliinilises uuringus, millel oli 14-nädalane platseebokontrolliga periood (uuring 4 [RM-493-023]). Uuringusse kaasati 6-aastaseid ja vanemaid rasvumise ja Bardet’-Biedli sündroomiga lapsi. Täiskasvanud patsientide KMI oli ≥ 30 kg/m². Laste KMI oli ≥ 97. protsentiilis, kasutades ea- ja sookohastel kasvukõveratel põhinevaid hindamisi. Tingimustele vastavad patsiendid kaasati 14-nädalasse randomiseeritud, topeltpimedasse, platseebokontrolliga raviperioodi (1. periood), millele järgnes 38-nädalane avatud raviperiood (2. periood), mille jooksul said kõik patsiendid setmelanotiidi. Pimemenetluse säilitamiseks 2. perioodi lõpuni tiitriti annus nii 1. kui ka 2. perioodi esimesel 2 nädalal püsiannuseni 3 mg. 32 patsienti on ravitud vähemalt 1 aasta ja nad on efektiivsuse analüüsidega hõlmatud. Uuringus 4 saavutati 35,7%-l Bardet’-Biedli sündroomiga ≥ 12-aastastest patsientidest ja 46,7%-l Bardet’-Biedli sündroomiga ≥ 18-aastastest patsientidest esmane tulemusnäitaja, saavutades pärast 1-aastast ravi setmelanotiidiga ≥ 10% kehakaalu languse (tabel 19). Setmelanotiidi mõju kehakaalu langusele patsientidel, kellel olid uurija hinnangul kognitiivsed võimed halvenenud, oli sarnane mõjuga patsientidel, kellel kognitiivsete võimete halvenemist ei olnud. Uuringus 4 vähenesid 100%-l Bardet’-Biedli sündroomiga patsientidest vanuses kuni 12 aasta pärast ligikaudu 52 nädalat kestnud ravi setmelanotiidiga kliiniliselt oluliselt KMI z-skoorid ning patsientidel vanuses 12 aastat kuni 18 aasta olid tulemused sarnased. Patsientidel vanuses 18 aasta oli KMI z-skoori keskmine vähenemine algtasemega võrreldes 0,75 ja ea- ja sookohase KMI 95. protsentiili vähenemine protsentides algtasemega võrreldes oli 17,3%.
12-aastased ja vanemad patsiendid, kes olid võimelised oma näljatundest ise teatama, märkisid iga päev oma maksimaalse näljatunde päevikusse, mida seejärel hinnati ööpäevase näljatunde küsimustiku 2. punkti järgi. Näljatunnet hinnati 11-punktilisel skaalal 0-st („ei ole üldse näljatunnet”) kuni 10-ni („suurim võimalik näljatunne”). Uuringus 4 olid suurima/tugevaima näljatunde statistiliselt olulised ja kliiniliselt olulised keskmised vähenemised protsentides algtasemega võrreldes 1 aasta pärast 30,5% (tabel 20).
Tabel 19. Kehakaal (kg) – kõigi patsientide, Bardet’-Biedli sündroomiga patsientide vanuses ≥ 12 aastat ja Bardet’-Biedli sündroomiga patsientide vanuses ≥ 18 aastat osakaal, kellel saavutati 1 aastaga vähemalt 10% kehakaalu langus võrreldes algtasemega (uuring 4 [täielik analüüsikogum]) Parameeter Statistiline näitaja1 1 aastaga vähemalt 10% kehakaalu N 28 15 languse saavutanud patsiendid % 35,7 46,7 1 Hinnanguline %, 95% usaldusvahemik ja p-väärtus Rubini reegli põhjal. P-väärtus on ühepoolne ja võrreldav alfaga = 0,025. Tabel 20. Ööpäevased näljatunde skoorid – muutus võrreldes algtasemega 1 aasta möödumisel kõigil patsientidel ja Bardet’-Biedli sündroomiga patsientidel vanuses ≥ 12 aastat (uuring 4 [täielik analüüsikogum]) Ajapunkt Statistilised andmed Patsiendid vanuses Algtase N 14
52. nädal N 14
Muutus 52. nädalaks Keskmine 14
Muutus %-des Keskmine 14
52. nädalaks (standardhälve) -30,45 (26,485)
Lühendid: max = maksimaalne; min = minimaalne. 1 95% usaldusvahemik ja p-väärtus Rubini reegli põhjal. P-väärtus on ühepoolne. Märkus: algtase on mõlemas uuringus viimane hindamine enne ravi alustamist setmelanotiidiga. Märkus: ööpäevase näljatunde küsimustikku ei kasutata patsientidel vanuses < 12 aastat ega uurija hinnangul halvenenud kognitiivsete võimetega patsientidel.
Setmelanotiidi toimet kehakaalu langusele toetasid kardiometaboolsete parameetrite, nagu vererõhk, lipiidide sisaldus, glükeemilised parameetrid ja vööümbermõõt, üldised arvulised paranemised.
Lapsed
Uuring 5 (RM-493-033)
Setmelanotiidi ohutust ja efektiivsust POMCi või LEPRi vaegusest või Bardet’-Biedli sündroomist tingitud rasvumise ravis 2-aastastel kuni 6 aasta vanustel patsientidel hinnati 1-aastases avatud kontrollita uuringus (uuring 5 [RM-493-033]). Uuringusse kaasati 2-aastased kuni 6 aasta vanused patsiendid, kelle ea- ja sookohane KMI oli kasvukõveratel põhinevate hindamiste järgi ≥ 97. protsentiili ning kehakaal algtasemel vähemalt 15 kg.
Tingimustele vastavad patsiendid kaasati uuringusse ja nad said setmelanotiidi. Uuringusse registreeriti 12 patsienti ja nad kaasati efektiivsuse analüüsidesse. Arvestades uuringu ülesehitust ja väikest valimi suurust, tuleb efektiivsuse tulemusi hoolikalt kaaluda.
Uuringus 5 saavutasid 85,7% POMCi või LEPRi vaegusega patsientidest ja 80,0% Bardet’-Biedli sündroomiga patsientidest esmase tulemusnäitaja, mille korral ilmnes KMI z-skoori vähenemine ≥ 0,2 võrra pärast 1-aastast ravi setmelanotiidiga (tabel 21). KMI keskmine protsentuaalne muutus algtasemest 52. nädalani oli POMCi või LEPRi vaegusega patsientide puhul –25,597% ja Bardet’- Biedli sündroomiga patsientide puhul –9,719% (tabel 22).
Tabel 21. KMI z-skoor – kõigi patsientide, POMCi või LEPRi vaegusega patsientide, 2-aastaste kuni 6 aasta vanuste Bardet’-Biedli sündroomiga patsientide, kellel ilmnes 1 aasta pärast KMI z-skoori vähenemine vähemalt 0,2 võrra algtasemest, osakaalud (uuring 5 [ohutuspopulatsioon]) Parameeter Statistiline näitaja1 POMCi või LEPRi Bardet’-Biedli Kokku Patsiendid, kellel ilmnes N 6 4 10 KMI z-skoori vähenemine 1. % 85,7 80,0 83,3 aastal vähemalt 0,2 võrra 1 Kahepoolne 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil. Tabel 22. KMI muutuse protsent võrreldes algtasemega 1 aasta pärast (uuring 5 [ohutuspopulatsioon]) Parameeter Statistiline % % % Algtase N 7 5 12 Tegelik muutus algtasemest 1 aastani N 6 5 11
Protsentuaalne muutus algtasemest 1 N 6 5 11 aastani (%)
1 Kahepoolne 95% usaldusvahemik arvutati Studenti t-jaotusega.
Uuringus 5 vähendas ~ 52 nädalat kestnud ravi setmelanotiidiga KMI z-skoori kliiniliselt olulisel määral –5,185 võrra POMCi või LEPRi vaegusega patsientidel ja –1,331 võrra Bardet’-Biedli sündroomiga patsientidel. Ea- ja sookohase KMI keskmine 95. protsentiili vähenemine protsentides algtasemega võrreldes oli –47,595% POMCi või LEPRi vaegusega patsientidel ja –14,462% Bardet’- Biedli sündroomiga patsientidel.
Kliinilistes uuringutes olid 116 setmelanotiidiga ravitud patsienti algtasemel 2-aastased kuni 18 aasta vanused (21 POMCi, PCSK1 või LEPRi vaegusega patsienti, 33 Bardet’-Biedli sündroomiga patsienti ja 62 hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumisega patsienti). Üldiselt leiti noortel patsientidel sarnased efektiivsuse ja ohutuse suundumised nagu uuringus osalenud vanematel patsientidel, mille korral tõendati KMI olulised langused 2-aastastel kuni 6 aasta vanustel POMCi, PCSK1 või LEPRi vaegusega või Bardet’-Biedli sündroomiga patsientidel. Kasvueas patsientidel täheldati uuringuperioodi ajal murdeeale kohast arengut ja pikkuse suurenemist.
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada setmelanotiidiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta isu ja üldiste toitumishäirete ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Muus osas tervetel rasvunud vabatahtlikel (N = 6), kellele manustati 12 nädala jooksul 3 mg setmelanotiidi ühe subkutaanse annusena ööpäevas, oli keskmine püsikontsentratsioon C 37,9 ng/ml, AUC 495 h·ng/ml ja minimaalne kontsentratsioon enne järgmist annust 6,77 ng/ml. tau Setmelanotiidi püsikontsentratsioon plasmas saavutati 2 ööpäeva jooksul, kui ööpäevane setmelanotiidi annus oli 1…3 mg. Setmelanotiidi akumuleerumine süsteemses vereringes 12 nädala jooksul oli ühekordse ööpäevase annustamise korral 30%. Setmelanotiidi AUC ja C suurenesid proportsionaalselt pärast mitme annuse subkutaanset manustamist kavandatud annusevahemikus (1…3 mg). Farmakokineetika (FK) analüüsi andmekogumisse koondati 12 uuringu 513 osalejat. Populatsiooni kuulusid 330 uuringus osalejat, kellel olid MC4-retseptori rajaga seotud haigused, 102 uuringus osalejat, kellel oli hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine, ja 81 uuringus osalejat, kellel ei olnud MC4-retseptori rajaga seotud haigust ega hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumist. Neile uuringus osalejatele tehti 8837 uuringut, mille 8501 analüüsis oli setmelanotiidi kontsentratsioon kvantifitseeritav. Farmakokineetika andmed pärinesid valdavalt 314 täiskasvanult (18-aastased ja vanemad, 5332 kvantifitseeritavat vaatlust) ja 122 noorukilt (12-aasta kuni 18 aasta vanused, 2258 kvantifitseeritavat vaatlust). Andmekogumisse kuulusid ka 64 last vanuses 6 aastat kuni 12 aasta ja 13 last vanuses 2 aastat kuni 6 aasta (vastavalt 778 ja 133 kvantifitseeritavat vaatlust). Imendumine Pärast setmelanotiidi subkutaanset süstet suurenes setmelanotiidi püsikontsentratsioon plasmas aeglaselt, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni mediaanse ajaga t 8,0 tundi pärast manustamist. Setmelanotiidi absoluutset biosaadavust pärast subkutaanset manustamist ei ole inimestel uuritud. Lõpp-populatsiooni farmakokineetilise mudeli isikutevaheline varieeruvus (variatsioonikordaja) oli hinnanguliselt 28,6% (CL/F). Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel ilmnes modelleerimisel hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumisega patsientidel sama annuse saamisel veidi suurem kontsentratsioon kui teiste
MC4-retseptori rajaga seotud haigustega patsientidel. Kuid seda kontsentratsioonide vahet põhjustasid peamiselt kehakaalude erinevused. Sama kehakaaluga patsientidel oli sisuliselt sama setmelanotiidi kontsentratsioon olenemata haiguse etioloogiast.
Jaotumine
Populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal oli setmelanotiidi hinnanguline keskmine näiline jaotusruumala pärast 3 mg subkutaanset ühekordset ööpäevast annust 75,2 liitrit. Setmelanotiid seondub inimese plasmavalkudega 79,1%.
In vitro katsed näitavad, et setmelanotiid ei ole OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 või OCT2 substraat.
In vitro andmed näitavad, et setmelanotiid on väga tõenäoliselt P-gp või BCRPi substraat.
Biotransformatsioon
Setmelanotiid ei näi metaboliseeruvat roti, ahvi ega inimese maksa mikrosoomides või maksa rakkudes ega neerumikrosoomides.
Eritumine
Setmelanotiidi efektiivne poolväärtusaeg (t½) oli ligikaudu 11 tundi. Populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal oli setmelanotiidi hinnanguline püsikontsentratsiooni üldine kliirens pärast 3 mg subkutaanset ühekordset ööpäevast annust 7,19 l/h.
Ligikaudu 39% manustatud setmelanotiidi annusest eritus uriiniga muutumatul kujul 24-tunnise annusevahemiku jooksul pärast 3 mg subkutaanset ühekordset ööpäevast annust.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Setmelanotiidi AUC ja C suurenesid ligikaudu lineaarselt annuse suhtes pärast mitme annuse subkutaanset manustamist vahemikus 0,5 mg kuni 7 mg. Patsientide erirühmad
Lapsed
Setmelanotiidi kasutamist on hinnatud lastel (2-aastased kuni 18 aasta vanused). Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside modelleerimine viitab veidi suuremale kokkupuutele noortel patsientidel (kellel on ühtlasi väiksem kehamass) ja toetab vähemalt 2-aastaste patsientide annustusskeemi. Eakad
65-aastaste ja vanemate eakate patsientide väikese valimi kohta saadaval olevad andmed ei näita vanuse suurenedes märkimisväärseid muutusi setmelanotiidi kontsentratsioonis. Kuid need andmed on kindlate järelduste tegemiseks liiga piiratud.
Neerukahjustus
Farmakokineetika analüüs näitas setmelanotiidi 12%, 26% ja 49% väiksemat kliirensit (CL/F) vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.
Pro-opiomelanokortiini, sh PCSK1, vaegus, leptiini retseptori vaegus või Bardet’-Biedli sündroom
Annuse kohandamine kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] 60...89 ml/min/1,73 m²) või mõõduka neerukahjustusega (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m²) patsientidel ei ole vajalik. Raske neerukahjustusega (eGFR 15...29 ml/min/1,73 m²) patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) patsientidele ei tohi setmelanotiidi manustada (vt lõik 4.2).
Hüpotalamusest põhjustatud omandatud rasvumine
Annuse kohandamine kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] 60...89 ml/min/1,73 m²) neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Mõõduka neerukahjustusega (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m²) või raske neerukahjustusega (eGFR 15...29 ml/min/1,73 m²) patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) patsientidele ei tohi setmelanotiidi manustada (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus
Setmelanotiid on stabiilne inimese, roti ja ahvi maksarakkudes, mistõttu ei tehtud maksakahjustusega patsientide uuringut. Setmelanotiidi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsiendid.
Kehamass
Setmelanotiidi CL/F olenes kehamassist fikseeritud allomeetrilisele suhte järgi.
Setmelanotiidi farmakokineetikas ei täheldatud olulisi soost sõltuvaid erinevusi.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, kartsinogeense potentsiaali, fertiilsuse, teratogeensuse või sünnijärgse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Küülikutega toimunud arengulises reproduktiivsusuuringus selgus, et setmelanotiidiga ravitud küülikutel suurenes embrüo-loote resorptsioon ja pesastumisjärgne kaotus. Need toimed omistati ema toidutarbimise äärmuslikule langusele, mis oli seotud setmelanotiidi primaarse farmakodünaamilise aktiivsusega. Sarnast toidutarbimise langust ja seonduvat embrüo-loote kaotust ei tuvastatud rottide arengulises reproduktiivsusuuringus. Teistel liikidel ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Rottidel täheldati sünnieelse ja järgse arengu uuringus 2 tundi pärast subkutaanset süstet piimas annusega seotud setmelanotiidi kontsentratsioone. Imetatavate poegade plasmast ei tuvastatud kvantifitseeritavaid setmelanotiidi kontsentratsioone mis tahes annuse korral.
Erinevalt primaatidest täheldati rottidel ja merisigadel mitmesuguseid kardiovaskulaarseid toimeid, nt kiirenenud pulssi ja kõrgemat vererõhku. Nende liikidevaheliste erinevuste põhjused on ebaselged. Rottidel seostati setmelanotiidi annusest sõltuvaid toimeid pulsile ja vererõhule sümpaatilise toonuse suurenemisega ning täheldati nende järkjärgulist vähenemist igapäevasel annustamisel.
Täiskasvanud rottidel ja ahvidel täheldati pärast kroonilist manustamist soonpõimikus seoses abiaine mPEG-DSPE-ga minimaalset tsütoplasmaatilist vakuoliseerimist. Soonpõimiku vakuoliseerimist ei täheldatud noortel rottidel, keda raviti setmelanotiidiga/mPEG-DSPE-ga 7. sünnijärgsest päevast 55. päevani PEG-DSPE 9,5-kordse inimannusega mg/m²/ ööpäevas järgi, kui setmelanotiidi annus oli 3 mg.
Kättesaadavad kantserogeensusandmed Tg.rasH2-hiirtel viitavad, et setmelanotiid/mPEG-DSPE ei tekita patsientidele kantserogeensuse riski, setmelanotiidi ohutusvaru AUCi põhjal on 17 ja mPEG- DSPE annuse piirmäär on mg/m² ööpäevas põhjal 16, kui kliiniline annus on 3 mg/ ööpäevas. Et
kättesaadavate mittekliiniliste ja kliiniliste andmete põhjal puuduvad tõendid setmelanotiidi prokantserogeensuse kohta, ei ole tehtud 2-aastast kantserogeensusuuringut rottidel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool 2000)-1,2-distearoüül-glütsero-3-fosfoetanoolamiini naatriumisool (mPEG-2000-DSPE) Naatriumkarmelloos Mannitool Fenool Bensüülalkohol Dinaatriumedetaat Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
Pärast esmast avamist 28 päeva või kuni kõlblikkusaja lõpuni (olenevalt sellest, kumb on varem). Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõendatud 28 päeva jooksul temperatuuril 2 °C…30 °C.
Mikrobioloogiline puhtus on tagatud, kui ravimit pärast esmast avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 2…30 °C, sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ja tingimuste korral vastutab kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Avamata viaale võib hoida toatemperatuuril (kun 30 °C) kuni 30 päeva.
Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
2R läbipaistvast I tüüpi klaasist mitmeannuseline viaal, millel on bromobutüülist punnkork ja alumiiniumümbris.
Pakendite suurused:
- 1 mitmeannuseline viaal;
- 10 mitmeannuselist viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
IMCIVREE tuleb võtta külmikust välja ligikaudu 15 minutit enne manustamist. Teise võimalusena võivad patsiendid enne manustamist ravimit soojendada nii, et rullivad viaali ettevaatlikult peopesade vahel 60 sekundit.
IMCIVREEd tuleb visuaalselt kontrollida enne iga süstet ja lahust ei tohi kasutada, kui see on hägune või sisaldab osakesi.
Kui IMCIVREEd on hoitud kõrgemal temperatuuril kui 30 °C, tuleb see hävitada ja seda ei tohi kasutada.
Kasutage alati iga süste jaoks uut süstalt, et ennetada saastumist.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Rhythm Pharmaceuticals Netherlands B.V Radarweg 29 1043NX Amsterdam Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1564/0001 EU/1/21/1564/0002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. juulil 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Rhythm Pharmaceuticals Netherlands B.V. Radarweg 29 1043NX Amsterdam Netherlands
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IMCIVREE 10 mg/ml süstelahus setmelanotiid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga viaal sisaldab 10 mg setmelanotiidi 1 ml süstelahuses.
3. ABIAINED
Abiained: MPEG-2000-DSPE, naatriumkarmelloos, mannitool, fenool, bensüülalkohol, dinaatriumedetaat, süstevesi, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid.
Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
1 mitmeannuseline viaal (1 ml). 10 mitmeannuselist viaali (1 ml).
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Subkutaanne.
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
Avamata viaal Hoida külmkapi.
Pärast avamist Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hävitada pärast 28 päeva möödumist. Avamise kuupäev
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Rhythm Pharmaceuticals Netherlands B.V Radarweg 29 1043NX Amsterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1564/0001 EU/1/21/1564/0002
13. PARTII NUMBER
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
IMCIVREE
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
IMCIVREE 10 mg/ml süstelahus setmelanotiid s.c.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
4. PARTII NUMBER
Partii nr
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
Mitmeannuseline viaal (1 ml)