RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iqirvo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg elafibranoori.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Ümmargused, oranžid, ligikaudu 8 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „ELA 80“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Iqirvo on näidustatud primaarse biliaarse kolangiidi raviks kombinatsioonis ursodeoksükoolhappega täiskasvanutel, kelle ravivastus ursodeoksükoolhappega on ebapiisav või monoteraapiana patsientidel, kes ei talu ravi ursodeoksükoolhappega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Vahelejäänud annus Kui elafibranoori annus on vahele jäänud, ei tohi patsient vahelejäänud annust manustada ning peab võtma järgmise annuse ravimi planeeritud võtmise ajal. Vahelejäänud annuse korvamiseks ei tohi võtta topeltannust. Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Puudub elafibranoori asjakohane kasutus lastel (alla 18-aastastel) primaarse biliaarse kolangiidi näidustusel.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ A) või mõõduka (Childi-Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Elafibranoori ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel, kellel esineb maksakahjustus. Kasutamine raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Teadaolev rasedus või raseduse kahtlus ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta tõhusaid

rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksaga seotud juhud

Elafibranoori saavatel patsientidel on teatatud maksa biokeemiliste analüüside, sealhulgas transaminaaside aktiivsuse ja bilirubiini sisalduse suurenemisest. Enne elafibranooriga ravi alustamist ja ravi ajal rutiinse jälgimise käigus tuleb teostada maksafunktsiooni kliiniline hindamine ja analüüsid.

Kui täheldatakse muutusi maksa biokeemilistes analüüsides ja/või viiteid maksafunktsiooni kahjustusele, tuleb koheselt välja selgitada põhjus ning vajadusel ravi elafibranooriga katkestada.

Kreatiniini fosfokinaasi sisalduse suurenemine ja lihaste kahjustus

Elafibranoori saavatel patsientidel on teatatud kreatiniini fosfokinaasi sisalduse suurenemisest veres (vt lõik 4.8). Enne elafibranooriga ravi alustamist ja ravi ajal rutiinse jälgimise käigus tuleb määrata kreatiniini fosfokinaasi sisaldus. Elafibranooriga ravi alustavatel patsientidel, eriti nendel, kes saavad samaaegselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, võib kaaluda regulaarset kreatiniini fosfokinaasi sisalduse määramist. Kui täheldatakse kreatiniini fosfokinaasi sisalduse suurenemist või lihaskahjustusele viitavaid nähtusid või sümptomeid, tuleb koheselt välja selgitada põhjus ning vajadusel ravi elafibranooriga katkestada (vt lõik 4.8).

Embrüo-lootetoksilisus

Loomkatsetest saadud andmete põhjal võib eeldada, et elafibranoori manustamine rasedale naisele võib põhjustada kaasasündinud väärarenguid ja loote elulemuse vähenemist (vt lõik 4.6). Seetõttu on elafibranoori kasutamine vastunäidustatud teadaoleva raseduse või raseduse kahtluse korral ning juhul, kui rasestumisvõimelised naised ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.6). Viljastumisvõimelisi naisi tuleb sellest teavitada.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elafibranoori mõju teistele ravimitele CYP3A4 substraadid Kliiniliste uuringute põhjal võib elafibranoor olla nõrk CYP3A4 indutseerija. Kliiniline koostoimeuuring näitas, et 80 mg elafibranoori manustamine üks kord ööpäevas tasakaalukontsentratsiooni korral ja kombineeritud suukaudse rasestumisvastase vahendi samaaegne manustamine ühekorde annusega (0,02 mg etünüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli) vähendas etünüülöstradiooli ekspositsiooni (C vähenes 20% ja AUC vähenes 35%), mis võib viia rasestumisvastase vahendi ebaõnnestumiseni ja/või läbimurdeverejooksu suurenemiseni, samal ajal kui levonorgestreeli ekspositsioon jäi muutumatuks. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama tõhusaid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid või hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisel lisaks kasutama barjäärimeetodit (vt lõik 4.6). CYP2C9 substraadid (varfariin)

Elafibranori ja varfariini samaaegne manustamine ei suurendanud varfariini ekspositsiooni (AUC, C ) ja rahvusvahelises normaliseeritud suhtarvus (INR) ei olnud varfariini üksi manustamisega max võrreldes erinevust. CYP3A, rinnavähi resistentse valgu (BCRP), orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 (OATP1B1) ja OATP1B3 substraadid (simvastatiin) ja CYP3A, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 (OATP1B1) ja OATP1B3 substraadid (atorvastatiin):

Elafibranoori korduvate annuste samaaegne manustamine simvastatiini või atorvastatiiniga ei põhjustanud simvastatiini ega selle β-hüdroksühappe metaboliidi ega atorvastatiini ekspositsiooni kliiniliselt olulist muutust.

Simvastatiini aktiivse metaboliidi, simavastatiini β-hüdroksühappe, C ja AUC vähenesid vastavalt 26% ja 32% pärast simvastatiini 20 mg ja elafibranoori 80 mg üks kord ööpäevas ühekordse annuse samaaegset manustamist tasakaaluseisundi korral. Atorvastatiini C ja AUC vähenesid vastavalt 28% ja 11% pärast atorvastatiini 40 mg ja max inf elafibranoori 180 mg ühekordse annuse samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas tasakaaluseisundi tingimustes. Dipeptidüülpeptidaas-IV (DPP-IV) inhibiitorid (sitagliptiin): 100 mg elafibranoori manustamisel üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul koos ühekordse suukaudse 100 mg sitagliptiini annusega söögitesti ajal ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju GLP-1 veretasemele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Andmeid elafibranoori toime kohta inimeste fertiilsusele ei ole saadaval. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset toimet fertiilsusele või sigimisvõimele (vt lõik 5.3).

Viljastumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Viljastumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid elafibranoori võtmise ajal ja vähemalt 3 nädalat pärast viimast annust. Elafibranoor võib vähendada etünüülöstradiooli sisaldavate rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõik 4.5) ja seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisel kasutama tõhusaid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid või lisama barjäärimeetodi.

Viljastumisvõimelistel patsientidel tuleb enne elafibranooriga ravi alustamist välistada rasedus (vt lõik 4.4).

Rasedus

Andmed elafibranoori kasutamise kohta rasedatel naistel on piiratud. Loomkatsed elafibranooriga kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures on näidanud reproduktiivtoksilisust (loote hukkumine, väärarengud, surnult sünd ja/või surm peale sündi) (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Elafibranoor on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui patsient rasestub, tuleb ravi elafibranooriga katkestada.

Imetamine

Ei ole teada kas elafibranoor või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Puudub teave elafibranoori või selle metaboliitide eritumise kohta rinnapiima, kuid järglastel tuvastati kõrvaltoimeid, kui elafibranoori manustati kliiniliselt olulistes annustes emastele rottidele tiinuse (vt lõik 5.3) ja imetamise ajal.

Riski rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada.

Elafibranoori ei tohi kasutada imetamise ajal ja vähemalt 3 nädalat pärast viimast annust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Elafibranoor ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mida seostatakse elafibranoori raviga (n = 108) ning mis esinesid rohkem kui 10%-l osalejatest ja mille esinemissagedus oli suurem kui platseeborühmas (n = 53; erinevus > 1%) olid kõhuvalu (11,1% versus 5,7%), kõhulahtisus (11,1% versus 9,4%), iiveldus (11,1% versus 5,7%) ja oksendamine (11,1% versus 1,9%). Need kõrvaltoimed ei olnud tõsised, olid kerged kuni mõõdukad, ilmnesid ravi alguses ning taandusid paari päeva kuni paari nädala jooksul ilma annust muutmata või toetavate meetmeteta.

Kõige sagedam kõrvaltoime, mis viis ravimi kasutamise katkestamiseni, oli kreatiniini fosfokinaasi suurenemine (3,7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide klasside kaupa sageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired Peavalu Seedetrakti häired Kõhuvalua Kõhukinnisus

Maksa ja sapiteede häired Kolelitiaas

Naha ja nahaaluskoe Sügelev lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused

Uuringud Kreatiniini Vere a hõlmab ülakõhuvalu ja alakõhuvalu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Peavalu 3. faasi keskses ELATIVE uuringus, tekkis peavalu 9-l patsiendil elafibranoori rühmas (8,3%) ja 6-l patsiendil platseeborühmas (11,3%). Samas koges peavalu uuringu esimese 10 päeva jooksul rohkem patsiente elafibranoori rühmast võrreldes platseeborühmaga (vastavalt 3,7% võrreldes 0%).

Kreatiniini fosfokinaasi sisalduse suurenemine veres 3. faasi pöördelises ELATIVE uuringus, esines ravi katkestamiseni viinud kreatiniini fosfokinaasi sisalduse suurenemist veres 4-l osalejal elafibranoori rühmas (3,7%) ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Kahel osalejal 4-st oli kreatiniini fosfokinaasi sisalduse suurenemine > 5 x üle ülemise normipiiri. Ükski juhtum ei olnud tõsine ning oli kerge või mõõduka intensiivsusega. Kahel osalejal tekkis ka seotud sümptomina müalgia. Ravi alguses olid kreatiniini fosfokinaasi sisalduse väärtused ravirühmade vahel sarnased ning normi piires; väärtused 52. nädalal jäid mõlemal ravirühmal normi piiridesse. Keskmine (standarhälve) muutus algväärtusega võrre'ldes oli 52. nädalal 6,2 (38,1) ühikut/l elafibranoori rühmas ja 12,3 (67,0) ühikut/l platseeborühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kahtluse korral, tuleb patsient hoolikalt jälgida ja alustada sobilikku sümptomaatilist ning toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Sapiteede ja maksa ravi, teised sapiteede raviks kasutatavad ained, ATC- kood: A05AX06

Toimemehhanism

Elafibranoor ja selle peamine metaboliit GFT1007 on duaalsed peroksisoomi proliferaator aktiveeritud α/δ-retseptori (PPAR) agonistid. PPAR α/δ on teadaolevalt peamised sapphapete homeostaasi, põletiku ja fibroosi reguleerijad. Moduleerides sapphappe sünteesi, detoksifikatsiooni ja transportereid, vähendab PPARα ja PPARδ aktivatsioon sapi toksilisust ja parandab kolestaasi.

PPARα ja PPARδ aktivatsioon avaldab ka erinevate radade kaudu põletikuvastast toimet.

Farmakodünaamilised toimed

3. faasi keskses ELATIVE uuringus, langetas ravi elafibranooriga juba 4. ravinädalaks märkimisväärselt alkaalse fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) algväärtust, mis püsis kogu 52 nädala jooksul. Vastavalt täheldatud biokeemilisele ravivastusele, täheldati elafibranooriga ravi jooksul ka märkimisväärset langust sapphapete biomarkerite sünteesis, sealhulgas sapphappe prekursori 7-alfa- hüdroksü-4-kolesteen-3-üks (C4) ja sapphappe sünteesi regulaatori fibroplasti kasvufaktor-19 (FGF-19) sünteesis.

Kardiaalne elektrofüsioloogia

Põhjaliku QT-analüüsi käigus välistati elafibranoori QT/korrigeeritud QT (QTc) intervalli pikendav toime 300 mg annuste korduval manustamisel 14 päeva jooksul. Kliiniliste uuringute käigus ei täheldatud elafibranooriga ravi saanud osalejatel eluliste näitajate või elektrokardiogrammi (sealhulgas QTc-intervalli) kliiniliselt olulisi muutusi.

Kliiniline efektiivsus

Elafibranoori efektiivsust hinnati 3. faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Study GFT505B-319-1 (ELATIVE), kus osales 161 täiskasvanud primaarse biliaarse kolangiidiga patsienti, kellel ei saavutatud ravivastust ursodeoksükoolhappega (ursodeoxycholic acid, UDCA) või kes ei talunud seda ravimit. Võttes arvesse kahte faktorit (ALP > 3 x normi ülempiir või üldbilirubiin üle normi ülempiiri ja primaarse biliaarse kolangiidi (primary biliary cholangitis, PBC) WI-NRS skoor (Worst Itch-Numeric Rating Scale) ≥ 4) randomiseeriti patsiendid 52. nädalaks 2:1 stratifitseeritud suhte alusel 80 mg elafibranoori rühma või platseeborühma. Osalejad jätkasid uuringu ajal ka oma uuringueelselt manustatud UDCA annuse manustamist. Patsiendid kaasati uuringusse, kui nende ALP oli ≥ 1,67 x üle normi ülempiiri ja kogu bilirubiin oli ≤ 2 x alla normi ülempiiri. Osalejaid ei kaasatud uuringusse kompenseerimata tsirroosi või muudel põhjustel tekkinud maksahaiguste korral. Üldiselt oli keskmine vanus 57,1 aastat ja keskmine kehakaal oli 70,8 kg. Uuringu populatsioonis domineerisid naissoost (96%), heledanahalised (91%) patsiendid. Keskmine ALP kontsentratsiooni algväärtus oli 321,9 ühikut/l, 39%-l patsientidest oli ALP kontsentratsioon > 3 x üle normi ülempiiri ja 35%-l patsientidest esines uuringusse kaasamisel kaugelearenenud haigusseisund, kus maksatihedus > 10 kPa ja/või histoloogiliselt kinnitatud sildfibroos või tsirroos.

Ekspositsiooni mediaankestus oli elafibranoori ja platseeborühmades vastavalt 63,07 ja 61 nädalat.

Keskmine üldbilirubiini algväärtus oli 9,6 µmol/l ja 96%-l osalejatest oli üldbilirubiini kontsentratsioon väiksem või võrdne normi ülempiiriga. Keskmine maksa tihedus mööduva elastograafia uuringus oli 10,1 kPa. Keskmine PBC WI-NRS skoori algväärtus oli 3,3 ja 41%-l esines algväärtusena mõõdukas kuni raske sügelus (PBC WI-NRS skoor ≥ 4); patsientidel, kellel esines mõõdukas kuni raske sügelus, oli PBC WI-NRS algväärtuse skoor 6,2 80 mg elafibranoori rühmas ja 6,3 platseeborühmas. Suurem osa patsiente (95%) said ravi kombinatsioonis UDCA-ga või monoteraapiana , kui ei talunud UDCA-d (5%).

Esmane tulemusnäitaja oli kolestaasi ravivastus 52. nädalal, mis on määratletud liittulemusnäitajana; ALP < 1,67 x alla normi ülempiiri jaüldbilirubiin ≤ alla normi ülempiiri ja ALP vähenemine ≥ 15%. Peamised teisesed tulemusnäitajad oli ALP normaliseerumine 52. nädalal ja sügeluse muutus PBC WI- NRS skoori põhjal algväärtusest kuni 52. nädalani ja kuni 24. nädalani osalejatel, kellel esines algväärtusena mõõdukas kuni raske sügelus.

Tabelis 1 on toodud esmase liittulemusnäitajana kolestaasi ravivastus ja peamise teisese tulemusnäitajana ALP normaliseerumine.

Tabel 1. PBC-ga täiskasvanud osalejate protsent, kellel saavutati 52. nädalaks esmase liittulemusnäitajana kolestaasi ravivastus ja peamise teisese tulemusnäitajana ALP normaliseerumine

Analüüsi Elafibranoor Platseebo Ravi Šansside P- populatsioon 80 mg (N=53) erinevus suhe väärtus (N=108) (95% (95% CI) [4] Esmane liittulemusnäitaja: Kolestaasi ravivastus [1] ITT 51% 4% (7,6; <0,0001 Esimene peamine teisene tulemusnäitaja: ALP normaliseerumine [2] ITT 15% 0 (2,8, 0,0019 ITT: Ravikavatsuslik populatsioon (Intention-to-treat) [1] Kolestaasi ravivastus on defineeritud kui ALP < 1,67x alla normi ülempiiri ja üldbilirubiin ≤ alla normi ülempiiri ja ALP vähenemine algväärtusest ≥ 15% 52. nädalal. Osalejaid, kes lõpetasid uuringuravimi võtmise enneaegselt (uuringu ajal esinenud juht 1) või kasutasid PBC päästeravi (uuringu ajal esinenud juht 2) enne 52. nädala hindamist, peeti ravivastuse mittesaanuteks. Kui osalejatel esines puuduvaid andmeid 52. nädalal ilma uuringu ajal esinenud juhtudeta, võeti arvesse lähimat mitte puuduolevat hinnangut topeltpimedast raviperioodist. [2] ALP normaliseerumine 52. nädalal defineerituna osalejate proportsioonina, kelle ALP ≤1.0× alla normi ülempiiri. Uuringu ajal esinenud juhtude või puuduolevate andmete käsitlemine toimub samamoodi nagu esmase tulemusnäitaja puhul. [3] Ravirühmade ravivastuse määra ja 95% usaldusintrevalli vahelised erinevused arvutati Newcombe’i meetodiga, kus kolestaasi ravivastuse puhul stratifitseeriti andmed randomiseerimise teel ning ALP normaliseerumise puhul andmeid ei stratifitseeritud. [4] Ravivastuse šansside suhe ja p-väärtused ravide võrdlemiseks kasutati Cochrani-Manteli-Haenszeli (CMH) testi, kus stratifitseeriti andmeid randomiseerimise teel. ALP märkimisväärset vähenemist algväärtusest täheldati juba 4. nädalal ja see püsis 52-nädalase ravi jooksul elafibranoori rühmas võrreldes platseeboga (Joonis 1).

Joonis 1. Keskmine (vähimruutude keskmine 95% CI) ALP muutuse algväärtusest aja jooksul - ITT analüüsi komplekt

Kolestaasi ravivastuse esmased tulemusnäitajad saavutati 71%-l elafibranoori saanud osalejatel, kelle ALP algväärtus oli ≤ 3 x normi ülempiirist või üldbilirubiin < alla normi ülempiiri võrreldes 6% platseebot saanud osalejatega; patsientidel, kelle ALP algväärtus oli > 3 x üle normi ülempiiri või üldbilirubiin > üle normi ülempiiri saavutati kolestaasi ravivastus 21%-l elafibranoori saanud osalejatel võrreldes 0% platseebot saanud osalejatega.

54-st kaugelearenenud haigusega patsiendist, saavutati kolestaasi ravivastuse esmane tulemusnäitaja 16- l elafibranoori saanud osalejal 35-st (46%) versus 0 platseebot saanud osalejal 19-st (0%). Kuna kaugelearenenud haigusega osalejate arv oli piiratud, tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Patsientide teatatud tulemused

Uuringueelselt mõõduka kuni raske sügelusega osalejatel täheldati 52. ja 24. nädalal elafibranoori ravirühmas võrreldes platseeborühmaga PBC WI-NRS skoori suurimat langust võrreldes algväärtusegaelafibranoor, kuid see ei saavutanud statistilist olulisust (Tabel 2).

Tabel 2. Muutus sügeluse algväärtuses 52. nädalal ja 24. nädalal mõõdetuna PBC WI-NRS skoori alusel nendel, kellel uuringueelselt esines mõõdukas kuni raske sügelus

Teisene peamine sekundaarne tulemusnäitaja: muutus 52. nädala jooksul [1] Vähimruutude keskmine -1,9 (-2,6; -1,3) -1,1 (-2,1; -0,2) -0,8 (-2,0; 0,4) 0,1970 (95% CI) Kolmandane peamine sekundaarne tulemusnäitaja: muutus 24. nädala jooksul [1] Vähimruutude keskmine -1,6 (-2,2; -1,0) -1,3 (-2,2; -0,3) -0,3 (-1,5; 0,8) - (95% CI) [1] Analüüsis kasutati korduvmõõtmiste segamudelit, kus ravi, 4-nädalast perioodi ja ravi 4-nädalaste perioodide koostoimet kasutati kui fikseeritud faktoreid ja kohandati PBC WI-NRS skoori algväärtust ja ALP stratifitseerimise faktorit > 3 x üle normi ülempiiri või üldbilirubiin > üle normi ülempiiri. Kasutati

struktureerimata korrelatsiooni struktuuri. Ravitoime 52 nädala jooksul on NRS skoori keskmine muutus algväärtusest kolmeteistkümne 4-nädalase raviperioodi jooksul. Ravitoime vastavalt 52 nädala ja 24 nädala jooksul on keskmise ravitoime NRS skoori muutus algväärtusest kolmeteistkümne 4-nädalase ja esimese kuu 4-nädalase raviperioodi jooksul. PBC WI-NRS hinnaguid pärast seda, kui osalejad katkestasid enneaegselt uuringuravimi võtmise või kasutasid sügeluse päästeravi, ei võetud arvesse. Ravi elafibranooriga seostati sügeluse paranemisega, mida tõestasid PBC-40 sügeluse ja 5-D sügeluse üldskoorid võrreldes platseeboga 52. nädalal (Tabel 3).

Tabel 3. Sügeluse muutus algväärtusest 52. nädalani PBC-40 sügeluse ja 5-D sügeluse üldskoorides nendel, kellel algväärtusena esines mõõdukas kuni raske sügelus

PBC-40 sügeluse üldskoor: muutus 52. nädalal [1] Vähimruutude keskmine -2,5 (-3,4; -1,6) -0,1 (-1,6; 1,3) -2,3 (-4,0; -0,7) (95% CI) 5-D sügeluse üldskoor: muutus 52. nädalal [1]

Vähimruutude keskmine -4,2 (-5,6; -2,9) -1,2 (-3,3; 0,9) -3,0 (-5,5; -0,5) (95% CI) [1] Analüüsis kasutati korduvmõõtmiste segamudelit, kus ravi, visiidid (kuni 52. nädalani) ja ravi visiitide koostoimet kasutati kui fikseeritud faktoreid ja kohandati algväärtuse skoori ja ALP stratifitseerimise faktorit > 3 x üle normi ülempiiri või üldbilirubiin > üle normi ülempiiri.

Lipiidide näitarvud

Elafibranoor näitas soodsat toimet lipiidide näitarvudele.

Väga madala tihedusega lipoproteiin-kolesterooli (very low-density lipoprotein-cholesterol, VLDL-C) ja triglütseriidide (TG) keskmine langus 52. nädalal oli suurem elafibranoori saanud osalejatel võrreldes platseebot saanud osalejatega. Vähimruutude keskmise erinevus võrreldes platseeboga VLDL-C väärtuses oli -0,1 mmol/l [(95% CI: -0,2; -0,1); p<0,001] ja TG väärtuses -0,3 mmol/L [(95% CI: -0,4; -0,1)]; p<0,001]. Kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterooli (high-density lipoprotein-cholesterol, HDL-C) väärtus püsis elafibranooriga ravi ajal stabiilsena.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Iqirvo’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta primaarse biliaarse kolangiidi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Elafibranoori plasmaekspositsioon (AUC) suureneb proportsionaalselt 50 mg-st kuni 360 mg-ni (0,6...4,5 korda soovituslikust annusest). Üks kord ööpäevas manustamise korral saavutatakse

tasakaalukontsentratsioon 14. päevaks. On leitud et elafibranoori ja selle peamise aktiivse metaboliidi GFT1007 farmakokineetika on ajast sõltuv pärast 16-päevast korduvat manustamist. Elafibranoori ja selle aktiivse metaboliidi ekspositsioonid PBC-ga osalejatel on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Elafibranoori ja GFT1007 ekspositsioonid PBC-ga osalejatel tasakaalukontsentratsioonil pärast 80 mg annuse manustamist 1 kord ööpäevas Elafibranoor 802 (443) 3758 (1749) 2,9 (0,86…13) GFT1007 2058 (459) 11985 (7149) 1,3 (0,6…3) a15. päev pärast elafibranoori 80 mg korduvat üks kord ööpäevas manustamist PBC-ga patsientidele

Imendumine

Pärast korduvat suukaudset manustamist primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidele, saavutati 80 mg annuse manustamisel elafibranoori ja GFT1007 maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaan 1,25 tunni jooksul. Manustades koos kõrge rasvasisalduse ja suure kalorsusega toiduga, esines elafibranoori ja GFT1007 T -i saavutamisel vastavalt 30-minutiline ja 1-tunnine viivitus võrreldes manustamisega tühjale max kõhule. Elafibranoori ekspositsioon plasmas (AUC) vähenes 15% võrra, GFT1007 ekspositsioon ei muutunud. Võttes arvesse farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi GFT1007 kõrgemat sisaldust veres võrreldes elafibranooriga, leiti, et manustamine koos toiduga avaldab vähest kliinilist mõju toimeaine ja aktiivse metaboliidi üldisele ekspositsioonile. Jaotumine

Elafibranoori ja GFT1007 seondumine plasmavalkudega on 99,7% (peamiselt seerumi albumiiniga). Pärast elafibranoori 80 mg üksikannuse manustamist söömata olekus, on elafibranoori keskmine näiline jaotusruumala (Vd/F) inimesel 4731 liitrit.

Biotransformatsioon

In vitro, metaboliseerub elafibranoor 15-ketoprostaglandiin 13-Δ reduktaasi (PTGR1) toimel. In vitro ei metaboliseeru ei elafibranoor ega GFT1007 olulisel määral peamise tsütokroom P450 (CYP) ja uridiindifosfaat (UDP)-glükuronosüültransferaasi (UGT) isovomide vahendusel. Pärast 14C-ga radiomärgistatud elafibranoori suukaudset manustamist hüdrolüüsiti see kiiresti aktiivseks metaboliidiks GFT1007. Plasmas tuvastati kaks peamist metaboliiti: GFT1007 (aktiivne metaboliit) ja glükuroniidi konjugaadid (inaktiivsed metaboliidid).

Eliminatsioon

Pärast elafibranoori 80 mg üksikannuse manustamist söömata olekus, on elafibranoori keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg 68,2 tundi ja metaboliidil GFT1007 15,4 tundi. Pärast 80 mg üksikannuse manustamist söömata olekus, oli elafibranoori keskmine näiline kogukliirens (CL/F) 50 l/h.

Eritumine

Pärast radiomärgistatud elafibranoori 120 mg üksikannuse suukaudset manustamist tervetele osalejatele, tuvastati ligikaudu 77,1% annusest roojas peamiselt elafibranoorina (56,7% manustatud annusest) ja selle aktiivse metaboliidina GFT1007 (6,08% manustatud annusest). Ligikaudu 19,3% annusest tuvastati uriinis, peamiselt glükuroniidkonjugaadina.

Patsientide erirühmad

Puuduvad tõendid, et vanus (18...80-aastased), sugu, rass, kehamassiindeks ja neerude seisund omab kliiniliselt olulist toimet elafibranoori ja GFT1007 farmakokineetikale.

Maksakahjustus Normaalse maksafunktsiooni ja maksafunktsiooni kahjustusega (Childi Pugh’ A, B ja C) osalejatel ei erinenud toimeaine ja aktiivse metaboliidi ekspositsioon märkimisväärselt. Kerge (Childi Pugh’ A) või mõõduka (Childi Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski suurenes seondumata elafibranoori ja GFT1007 fraktsioon raske maksakahjustusega (Childi Pugh’ C) osalejatel ligikaudu 3 korda. Elafibranoori ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega (Childi Pugh’ C).

Ravimite koostoimed

Vastavalt in vitro uuringutele, ei oma CYP ja UGT ensüümid olulist rolli elafibranoori metabolismis. Koostoimed märkimisväärselt CYP ja UGT aktiivsust mõjutavate ravimitega on tõenäoliselt minimaalsed.

In Vitro uuringud

Tsütokroom P450 (CYP) inhibibitsioon ja induktsioon:

Elafibranoor ja GFT1007 ei ole peamiste tsütokroomide inhibiitorid. Ajast sõltuvat CYP inhibeerimist ei ole täheldatud. Elafibranoor ja GFT1007 ei indutseerinud CYP1A2, CYP2B6, ja CYP3A4. UGT inhibitsioon:

Vastavalt in vitro andmetele ei inhibeeri elafibranoor ja GFT1007 tõenäoliselt peamisi UGT-sid kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Transporteri süsteemid:

Elafibranoor on OATP1B3 ja BCRP inhibiitor. Põhinedes in vivo uuringutele simvastatiini ja atorvastatiiniga, ei põhjusta OATP1B3 ja BCRP inhibeerimine tõenäoliselt kliinilisi tagajärgi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

On tõendeid, et elafibranoor põhjustab arengutoksilisust nii rottidel kui küülikutel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalsetes uuringutes, põhjustas elafibranoori manustamine emasrotile (annustes, mis ületasid maksimaalse soovitatava inimannuse manustamisel tekkivat AUC ekspositsiooni 2-kordselt või enam) järglaste vähenenud elulemust, arengupeetust või tromboosi. Elafibranoori manustamisel (annustes, mis ületasid maksimaalse soovitatava inimannuse manustamisel tekkivat AUC ekspositsiooni 3-kordselt) tiinetele küülikutele põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomale, suurenenud embrüoletaalset toimet, loote kaalu vähenemist ning vähesel määral loote väärarengute teket.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumkroskarmelloos Ränidioksiid, veevaba Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Osaliselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkohol) Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

40 ml suure tihedusega polüetüleenpudel (HDPE), mis on suletud lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga. Üks pudel sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid 90 (3 pakki 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1855/001 (30 tabletti) EU/1/24/1855/002 [90 (3 pakki 30 tabletiga) tabletti]

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. september 2024 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Delpharm Milano Srl Via Salvatore Carnevale 1 Segrate, 20054 Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Elafibranoori efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks primaarse biliaarse kolangiidi Mai 2030 (Primary biliary cholangitis, PBC) raviks kombinatsioonis ursodeoksükoolhappega täiskasvanutel, kelle ravivastus ursodeoksükoolhappega on ebapiisav või monoteraapiana patsientidel, kes ei talu ravi ursodeoksükoolhappega, viib müügiloa hoidja läbi ja esitab randomiseeritud, paralleelrühmadega, topeltpimeda platseebokontrolliga, kahe uuringuharuga (ELFIDENCE) III faasi uuringu tulemused, et hinnata elafibranoori efektiivsust ja ohutust pikaajalistele kliinilistele tulemustele biliaarse kolangiidiga patsientidel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP - 30 õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iqirvo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid elafibranoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg elafibranoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1855/001 30 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

iqirvo

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (SINISE RAAMIGA) – 90 (3 pakki 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iqirvo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid elafibranoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg elafibranoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Mitmikpakend: 90 (3 pakki 30 tabletiga) tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1855/002 90 tabletti (3 pakki 30 tabletiga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

iqirvo

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEKARP (ILMA SINISE RAAMITA) – 90 (3 pakki 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iqirvo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid elafibranoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg elafibranoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 tabletti Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1855/002 90 tabletti (3 pakki 30 tabletiga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

iqirvo

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

{Pudeli etikett}

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iqirvo 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid elafibranoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg of elafibranoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1855/001 30 tabletti EU/1/24/1855/002 90 tabletti (3 pakki 30 tabletiga)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED