Irbesartan accord 300mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Irbesartan Accord 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Irbesartan Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Irbesartan Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg irbesartaani.

Abiaine: 25,36 mg laktoosmonohüdraati tabletis.


150 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani.

Abiaine: 50,72 mg laktoosmonohüdraati tabletis.


300 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani.

Abiaine: 101,44 mg laktoosmonohüdraati tabletis.

INN. Irbesartanum


Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg: Valge või tuhmvalge ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele
küljele on pressitud "I 75" ja mille teine külg on tühi.

150 mg: Valge või tuhmvalge ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele
küljele on pressitud "I 150" ja mille teine külg on tühi.

300 mg: Valge või tuhmvalge ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele
küljele on pressitud "I 300" ja mille teine külg on tühi.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.

Neerukahjustuse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga
patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg üks kord ööpäevas, manustatuna koos toiduga või
ilma. Irbesartaan annuses 150 mg üks kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli
vererõhu üle kui 75 mg. Siiski võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, eriti hemodialüüsi
saavatel patsientidel ja üle 75-aastastel eakatel patsientidel.

Patsientidel, kellel 150 mg üks kord ööpäevas ei taga piisavat vererõhu langust, võib irbesartaani
annust suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Diureetikumi,
nt hüdroklorotiasiidi lisamine on näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel II tüüpi diabeediga patsientidel alustatakse ravi 150 mg irbesartaaniga üks kord
ööpäevas ja tiitritakse see 300 mg-ni üks kord ööpäevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav
säilitusannus.

Irbesartaani soodne toime hüpertensiivsete II tüüpi diabeediga patsientide neeruhaigusele põhineb
uuringutel, kus irbesartaani kasutati vajadusel lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, et
saavutada vererõhu sihtväärtust (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus: neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Hemodialüüsi saavatel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg).

Vähenenud intravaskulaarne vedelikumaht: enne irbesartaani manustamist tuleb korrigeerida
vähenenud intravaskulaarne vedelikumaht ja/või naatriumi vähesus.

Maksakahjustus: kerge ja keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust
kohandada. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidega kliiniline kogemus puudub.

Eakad patsiendid: kuigi üle 75-aastastel patsientidel tuleb kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei
ole eakatel patsientidel annuse kohandamine tavaliselt vajalik.

Lapsed: irbesartaani ei soovitata kasutada lastel ja alla 16-aastastel noorukitel ohutuse ja efektiivsuse
ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine: sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest
annust, võib tekkida patsientidel, kellel on vedelikumahu ja/või naatriumi vähesus suurtes annustes
diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, kõhulahtisuse või oksendamise tulemusena. Sellised
seisundid tuleb korrigeerida enne irbesartaani manustamist.

Renovaskulaarne hüpertensioon: raskekujulise hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkerisk on
suurenenud kahepoolse neeruarterite stenoosiga või ühe funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga
patsientidel, kui neid ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimitega. Kuigi
seda ei ole dokumenteeritud Irbesartan Accord"i puhul, on sarnast toimet oodata angiotensiin-II
retseptorite antagonistide korral.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine: kui irbesartaani kasutatakse neerufunktsiooni häirega patsientidel,
on soovitatav seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisalduse perioodiline jälgimine. Puudub irbesartaani
kasutamise kogemus patsientidel, kellele on hiljuti siirdatud neer.

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeedi ja neerukahjustusega patsiendid: raske neerukahjustusega
patsientide uuringu analüüsis ei olnud irbesartaani toimed neeru- ja kardiovaskulaarsete juhtude korral
kõikides alamgruppides ühesugused. Kasulik toime oli vähem väljendunud naistel ja
mittevalgenahalistel patsientidel (vt lõik 5.1).

Hüperkaleemia: nagu ka teiste ravimite puhul, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni
süsteemi, võib irbesartaanravi ajal ilmneda hüperkaleemia, eriti kui esineb kaasuv neerukahjustus,
diabeetilisest neeruhaigusest tingitud väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkus. Riskirühma
patsientidel on soovitatav hoolikas seerumi kaaliumisisalduse jälgimine (vt lõik 4.5).

Liitium: liitiumi ja irbesartaani kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: nagu ka teiste
vasodilataatorite puhul, on eriline ettevaatus näidustatud aordi- või mitraalstenoosi ja obstruktiivse
hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt
antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad läbi reniin-angiotensiini süsteemi inhibeerimise.
Seetõttu ei ole irbesartaani kasutamine soovitatav.

Üldine: patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-
angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske kongestiivse südamepuudulikkusega
patsiendid või kaasuva neeruhaiguse, sh neeruarteri stenoosi korral), seostatakse ravi angiotensiini
konverteeriva ensüümi inhibiitorite või angiotensiin-II retseptorite antagonistidega, mis seda süsteemi
mõjutavad, ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harva ägeda neerupuudulikkuse tekkega.
Nagu kõikide antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise
kardiopaatia või südame isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardi infarkti või insulti.

Nagu on täheldatud ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, on irbesartaan ja teised
angiotensiini antagonistid ilmselt vähem efektiivsed vererõhu langetamisel mustanahalistel kui mitte-
mustanahalistel inimestel, tõenäoliselt hüpertensiivsete mustanahaliste populatsioonis sagedamini
esineva madala reniini taseme tõttu (vt lõik 5.1).

Rasedus: ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega (AIIRAd) ei tohi alustada raseduse ajal.
Välja arvatud juhul, kui AIIRA-ravi jätkamist peetakse hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad
patsiendid üle viia muule antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamisel tõestatud
ohutusprofiil. Kui diagnoositakse rasedus, tuleb AIIRA-ravi otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada
muu raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Lapsed: irbesartaani on uuritud lastel vanuses 6...16 eluaastat, kuid hetkel on andmed ebapiisavad, et
toetada ravimi kasutamist alla 16-aastastel lastel enne edasiste andmete selgumist (vt lõigud 4.8, 5.1 ja
5.2).

Laktoos: ravim sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi võtta harvaesineva päriliku
galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid ja teised hüpertensioonivastased ravimid: teised hüpertensioonivastased ravimid võivad
irbesartaani hüpotensiivset toimet suurendada; siiski on irbesartaani ohutult manustatud koos teiste
hüpertensioonivastaste ravimitega, nagu beetablokaatorid, pikatoimelised kaltsiumikanali blokaatorid
ja tiasiiddiureetikumid. Eelnev ravi suures annuses diureetikumidega võib põhjustada vedelikumahu
vähenemist ja hüpotensiooni riski irbesartaaniga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Kaaliumipreparaadid ja kaaliumi säästvad diureetikumid: tuginedes teiste reniin-angiotensiini süsteemi
mõjutavate ravimite kasutamiskogemusele, võib samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide,
kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite manustamine, mis
võivad kaaliumisisaldust suurendada (nt hepariin), viia seerumi kaaliumisisalduse suurenemiseni ja ei
ole seetõttu soovitatav.

Liitium: liitiumi manustamisel koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga on teatatud
pöörduvast seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse suurenemisest. Sarnasest toimest on irbesartaani
puhul seni teatatud väga harva. Seetõttu ei ole antud kombinatsiooni kasutamine soovitatav (vt lõik
4.4). Kui kombinatsioon on vajalik, on soovitatav seerumi liitiumisisalduse hoolikas jälgimine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd): kui angiotensiin II antagoniste manustatakse
samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (s.o selektiivsed COX-2 inhibiitorid,
atsetüülsalitsüülhape annuses >3 g ööpäevas ja mitteselektiivsed MSPVAd), võib antihüpertensiivne
toime väheneda.

Nagu ka AKE inhibiitorite puhul, võib angiotensiin II antagonistide ja MSPVAde samaaegsel
kasutamisel suureneda risk neerufunktsiooni halvenemise, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse ja
seerumi kaaliumisisalduse tõusu tekkeks, eriti olemasoleva halvenenud neerufunktsiooniga
patsientidel. Kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsient peab olema
eelnevalt piisavalt hüdreeritud ning kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist kaasneva ravi alustamisel
ning perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: kliinilistes uuringutes ei mõjutanud
hüdroklorotiasiid irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9
vahendusel ja vähemal määral glükuronisatsiooni teel. Kui irbesartaani manustati koos varfariiniga,
mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei täheldatud olulisi farmakodünaamilisi või farmakokineetilisi
koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate nagu rifampitsiini toimeid irbesartaani farmakokineetikale ei ole
hinnatud. Digoksiini farmakokineetika irbesartaaniga koosmanustamisel ei muutunud.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus:
AIIRAde kasutamine raseduse esimese trimestri ajal ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

AIIRAde kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja
4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega
raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud; siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi
puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptorite
inhibiitoritega (AIIRAd), võivad ka selle ravimite klassi puhul esineda sarnased riskid. Kui AIIRA-
ravi jätkamist ei peeta äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia muule
antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal tõestatud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel
tuleb AIIRA-ravi otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et AIIRA-ravi kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust
(neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, aeglustunud kolju luustumine) ja neonataalset toksilisust
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui kokkupuude AIIRAdega esines alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni
ja kolju ultraheliuuring.

Lapsi, kelle emad on võtnud AIIRAsid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3
ja 4.4).

Imetamine
Irbesartaan on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas irbesartaan eritub
inimese rinnapiima. Irbesartaan eritub lakteerivate rottide piima.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Farmakodünaamiliste omaduste põhjal irbesartaanil tõenäoliselt vastav toime puudub. Autojuhtimisel
või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et ravi ajal võib tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:

Väga sage ( 1/10); sage ( 1/100, < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100), harv ( 1/10 000, < 1/1000);
väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Hüpertensioon
Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud kõrvaltoimete
üldine esinemissagedus irbesartaani (56,2%) ja platseebo grupi (56,5%) vahel. Ravi lõpetamist
kliinilise või laboratoorse kõrvaltoime tõttu esines harvem irbesartaaniga ravitud patsientide hulgas
(3,3%) kui platseebot saanud patsientidel (4,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud sõltuvuses
annusest (soovitatavas annusevahemikus), soost, vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Platseebokontrollitud uuringutes, kus 1965 patsienti said irbesartaani, teatati järgmistest
kõrvaltoimetest:

Organsüsteemi klass
Kõrvaltoimed
Närvisüsteemi häired
Sage
Pearinglus, ortostaatiline pearinglus
Südame häired
Sage Ortostaatiline
hüpotensioon
Aeg-ajalt Tahhükardia

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt
Õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja
Aeg-ajalt Köha

mediastiinumi häired

Seedetrakti häired
Sage
Iiveldus / oksendamine
Aeg-ajalt Kõhulahtisus,
düspepsia/kõrvetised
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme Aeg-ajalt Seksuaalfunktsiooni
häired
häired
Lihas-skeleti, sidekoe ja luu kahjustused Sage
Lihas-skeleti
valu
Üldised häired ja manustamiskoha
Sage Väsimus
reaktsioonid
Aeg-ajalt Rindkerevalu

Uuringud:
Sage: irbesartaaniga ravitud patsientidel täheldati sageli (1,7%) plasma kreatiinkinaasi aktiivsuse
olulist suurenemist. Mitte ühtegi tõusu ei seostatud kliiniliselt tuvastatavate lihas-skeleti leidudega.

Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neerukahjustusega:
Lisaks kõrvaltoimetele, mis on toodud hüpertensiooni juures, teatati mikroalbuminuuria ja normaalse
neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel diabeetikutel aeg-ajalt (0,5%), mis on rohkem kui
platseebogrupis, ortostaatilisest pearinglusest ja ortostaatilisest hüpotensioonist.

Kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga hüpertensiivsete diabeetikute seas teatati
enam kui 2%-l patsientidest, mis on rohkem kui platseebogrupis, järgmistest kõrvaltoimetest.

Uuringud:
Hüperkaleemia ilmnes sagedamini irbesartaaniga ravitud diabeetikutel kui platseebo puhul.
Mikroalbuminuuria ja normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsete diabeetikute seas esines
hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 29,4% (s.o väga sage) irbesartaan 300 mg grupi ja 22% platseebogrupi
patsientidest. Kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga hüpertensiivsete
diabeetikute seas esines hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 46,3% (s.o väga sage) irbesartaani grupi ja
26,3% platseebogrupi patsientidest. Kliiniliselt mitteolulist hemoglobiinisisalduse vähenemist
täheldati 1,7% (s.o sage) kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiivsetest patsientidest,
keda raviti irbesartaaniga.

Järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid on kirjeldatud turuletuleku järgselt; need on saadud spontaansete
teadete põhjal, mille puhul ei saa esinemissagedusi kindlaks määrata:

Immuunsüsteemi häired:
Nagu ka teiste angiotensiin-II retseptorite antagonistide puhul, on harvadel juhtudel teatatud
ülitundlikkusreaktsioonidest, nagu lööve, nõgestõbi, angioödeem.

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Hüperkaleemia

Närvisüsteemi häired:
Peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Tinnitus

Seedetrakti häired:
Düsgeuusia

Maksa ja sapiteede häired:
Hepatiit, maksafunktsiooni häired

Lihas-skeleti, sidekoe ja luu kahjustused:
Liigesvalu, lihasvalu (mõningatel juhtudel seoses plasma kreatiinkinaasi taseme tõusuga),
lihaskrambid.

Neerude ja kuseteede häired:
Neerufunktsiooni häired, sh neerupuudulikkuse juhud riskirühma patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Leukotsütoklastiline vaskuliit.

Lapsed: randomiseeritud uuringus 318 hüpertensiivse lapse ja noorukiga vanuses 6...16 eluaastat
ilmnesid 3-nädalases topeltpimefaasis järgmised ravimiga seotud kõrvaltoimed: peavalu (7,9%),
hüpotensioon (2,2%), pearinglus (1,9%), köha (0,9%). Selle uuringu 26-nädalase avatud perioodi
jooksul olid ravimit saanud lastel kõige sagedamini (2%) täheldatud laboratoorsed kõrvalekalded:
kreatiniini sisalduse suurenemine (6,5%) ja kreatiinkinaasi väärtuste tõus.

4.9 Üleannustamine

Kogemus täiskasvanutel, kellele manustati annuseid kuni 900 mg/ööpäevas 8 nädala jooksul, ei
näidanud toksilisust. Kõige tõenäolisemad üleannustamise ilmingud on hüpotensioon ja tahhükardia;
üleannustamise tulemusena võib tekkida ka bradükardia. Puudub spetsiifiline informatsioon
irbesartaani üleannustamise ravi kohta. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema
sümptomaatiline ja toetav. Soovitatavad meetmed on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus.
Üleannustamise ravis võib olla kasulik aktiivsöe manustamine. Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid
ATC-kood: C09CA04.

Irbesartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja selektiivne angiotensiin-II (AT1 tüüpi)
retseptorite antagonist.

Toimemehhanism:
Eeldatavalt blokeerib kõik angiotensiin-II AT1 retseptorite poolt vahendatud toimed, sõltumata
angiotensiin-II allikast või sünteesirajast. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism
põhjustab plasma reniini ja angiotensiin-II taseme tõusu ning plasma aldosterooni sisalduse
vähenemist. Irbesartaan ei mõjuta soovitatud annustes monoteraapiana oluliselt seerumi
kaaliumisisaldust. Irbesartaan ei inhibeeri ensüümi AKE (kininaas-2), mis osaleb angiotensiin-II
tekkes ning samuti lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaan ei vaja
toimimiseks metaboolset aktivatsiooni.

Kliiniline efektiivsus:

Hüpertensioon
Irbesartaan langetab vererõhku, muutes minimaalselt südame löögisagedust. Vererõhu langus on üks
kord ööpäevas manustamise korral annusest sõltuv; üle 300 mg annuste juures hakkab tekkima platoo.
Annused 150...300 mg üks kord ööpäevas langetavad lamavas või istuvas asendis mõõdetud vererõhku
minimaalse plasmakontsentratsiooni juures (st 24 tundi pärast manustamist) keskmiselt
8...13/5...8 mmHg (süstoolne/diastoolne) rohkem kui platseebo.

Maksimaalne vererõhu langus tekib 3...6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav toime püsib
vähemalt 24 tundi. 24 tunni möödudes oli soovitavate annuste kasutamisel vererõhu langus 60...70%
vastavast maksimaalsest diastoolsest ja süstoolsest vastusest. 150 mg üks kord ööpäevas manustamisel
oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni juures ja keskmine langus 24 tunni jooksul
sarnane kaks korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses.

Irbesartaani vererõhku langetav toime ilmneb 1...2 nädala jooksul, maksimaalne toime tekib 4...6
nädalat pärast ravi algust. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi korral. Ravi lõpetamisel
taastub järk-järgult vererõhu algväärtus. Ei ole täheldatud hüpertensiooni teket tagasilöögiefektina.

Irbesartaani ja tiasiidi tüüpi diureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel
irbesartaani monoteraapiaga ei saavutata piisavat vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese
annuse (12,5 mg) lisamine üks kord ööpäevas täiendava platseebo järgi kohandatud vererõhu languse
7...10/3...6 mmHg (süstoolne/diastoolne) minimaalse plasmakontsentratsiooni juures.

Irbesartaani efektiivsust ei mõjuta vanus ega sugu. Nagu ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi
mõjutavate ravimite puhul, on mustanahalistel patsientidel märkimisväärselt väiksem ravivastus
irbesartaani monoteraapiale. Kui irbesartaani manustatakse koos väikeses annuses hüdroklorotiasiidiga
(nt 12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel sarnane valgetele
patsientidele.

Puudub kliiniliselt oluline toime seerumi kusihappesisaldusele või kusihappe eritumisele uriiniga.

318-l hüpertensiooniga või riskirühma (diabeet, perekondlik hüpertensioon) lapsel ja noorukil vanuses
6...16 aastat hinnati vererõhu langust irbesartaani tiitritud annuste 0,5 mg/kg (madal), 1,5 mg/kg
(keskmine) ja 4,5 mg/kg (kõrge) kasutamisel kolme nädala vältel. Kolmanda nädala lõpuks oli istuvas
asendis süstoolse vererõhu (SeSBP) keskmine langus algväärtusest (esmane efektiivsuse näitaja):
11,7 mmHg (madal annus), 9,3 mmHg (keskmine annus), 13,2 mmHg (kõrge annus). Märkimisväärset
erinevust nende annuste vahel ei olnud. Istuvas asendis diastoolse vererõhu (SeDBP) kohandatud
pathy Trial) uuring näitab, et irbesartaan pidurdab neeruhaiguse
süvenemist kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga patsientidel. IDNT oli
topeltpime kontrollgrupiga haigestumise ja suremuse uuring, mis võrdles irbesartaani, amlodipiini ja
platseebot. 1715-l hüpertensiivsel II tüüpi diabeediga, proteinuuriaga 900 mg/ööpäevas ja seerumi
kreatiniinisisaldusega 1,0...3,0 mg/dl patsiendil uuriti irbesartaani pikaajalisi (keskmiselt 2,6 aastat)
toimeid neeruhaiguse progresseerumisele ja üldisele suremusele. Patsientide annuseid tiitriti
irbesartaani 75 mg annusest kuni säilitusannuseni 300 mg, amlodipiini 2,5 mg annusest kuni annuseni
10 mg või platseeboga, lähtudes taluvusest. Patsiendid said kõikides ravigruppides tüüpiliselt 2 kuni 4
antihüpertensiivset ravimit (nt diureetikumid, beetablokaatorid, alfablokaatorid), saavutamaks
eelnevalt kindlaksmääratud vererõhu sihtväärtust 135/85 mmHg või süstoolse vererõhu 10 mmHg
langust, kui algväärtus oli > 160 mmHg. 60% platseebogrupi patsientidest saavutasid selle vererõhu
sihtväärtuse, samal ajal kui see näitaja oli 76% ja 78% vastavalt irbesartaani ja amlodipiini grupis.
Irbesartaan vähendas olulisel määral esmase kombineeritud tulemusnäitaja (seerumi
kreatiniinisisalduse kohekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) või üldine suremus)
suhtelist riski. Ligikaudu 33% irbesartaani grupi patsientidest esines esmane renaalne kombineeritud
tulemusnäitaja võrreldes 39% ja 41%-ga vastavalt platseebo ja amlodipiini grupis [20% suhtelise riski
vähenemine platseeboga võrreldes (p = 0,024) ja 23% suhtelise riski vähenemine amlodipiiniga
võrreldes (p = 0,006)]. Kui analüüsiti esmase tulemusnäitaja üksikuid komponente, ei täheldatud
toimet üldisele suremusele, kuid täheldati ESRD esinemissageduse langustrendi ja seerumi
kreatiniinisisalduse kahekordistumise märkimisväärset vähenemist.

Ravitoime hindamiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele,
vererõhu algväärtusele, seerumi kreatiinisisaldusele ja albumiini eritumisele. Naiste ja mustanahaliste
alagruppides, mis moodustasid vastavalt 32% ja 26% uuringupopulatsioonist, ei olnud renaalne kasu
ilmne, kuigi usaldusvahemikud seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid kardiovaskulaarseid
tüsistusi hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud kolme uuritavate grupi vahel erinevust, kuigi
naistel esines irbesartaani rühmas platseeboga võrreldes rohkem ja meestel vähem mittefataalset
müokardiinfarkti. Amlodipiiniga võrreldes esines irbesartaani saanud naistel sagedamini mittefataalset
müokardiinfarkti ja insulti, samas vähendas irbesartaan amlodipiiniga võrreldes südamepuudulikkuse
tõttu hospitaliseerimise sagedust. Nende leidude mehhanismi naistel ei osata seletada.

Uuring IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in hypertensive patients with type 2
Diabetes Mellitus) näitas, et irbesartaan annuses 300 mg lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel
edasi proteinuuria avaldumist. IRMA 2 oli platseebokontrollitud topeltpime haigestumuse uuring 590-l
II tüüpi diabeedi, mikroalbuminuuria (30...300 mg/ööpäevas) ja normaalse neerufunktsiooniga
(seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel) patsiendil. Uuring hindas
irbesartaani pikaajalisi toimeid (2 aastat) kliinilise (väljendunud) proteinuuria süvenemisele (albumiini
eritumine uriiniga (UAER) > 300 mg/ööpäevas ja UAER tõus vähemalt 30% algtasemest). Eelnevalt
kindlaksmääratud vererõhu sihtväärtus oli 135/85 mmHg. Lisaks kasutati ka teisi
antihüpertensiivseid ravimeid vererõhu sihtväärtuse saavutamiseks (v.a AKE inhibiitorid,
angiotensiin-II retseptori antagonistid ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaatorid). Kuigi
kõikides ravigruppides saavutati sarnased vererõhu väärtused, tekkis väljendunud proteinuuria
irbesartaani 300 mg grupis harvem (5,2%) võrreldes platseebogrupi (14,9%) või irbesartaani 150 mg
grupiga (9,7%), näidates suhtelise riski 70% vähenemist võrreldes platseeboga (p = 0,0004) suurema
annuse korral. Esimesel kolmel ravikuul ei täheldatud kaasuvat glomerulaarfiltratsiooni kiiruse
paranemist. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria progressiooni aeglustumine avaldus juba kolme kuu
pärast ja püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul. Taandumine normoalbuminuuriaks
(< 30 mg/ööpäevas) oli sagedasem irbesartaani 300 mg grupis (34%) kui platseebogrupis (21%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel
ligikaudu 60...80%. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta oluliselt irbesartaaani biosaadavust.
Plasmavalkudega seondub ligikaudu 96%, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline.
Jaotusruumala on 53...93 liitrit. Pärast 14C-märgistatud irbesartaani suukaudset või intravenoosset
manustamist moodustas 80...85% plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan.
Irbesartaan metaboliseerub maksas glükuronisatsiooni teel (ligikaudu 6%). In vitro uuringud näitavad,
et irbesartaan oksüdeeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt, CYP3P4 toime on
ebaoluline.

Irbesartaani farmakokineetika on 10...600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne
annusega. Suuremate kui 600 mg annuste puhul (kahekordne maksimaalne soovitatav annus) oli
imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne; selle mehhanism on teadmata. Maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabub 1,5...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Totaalne ja renaalne
kliirens on vastavalt 157...176 ja 3...3,5 ml/min. Irbesartaani terminaalne eliminatsiooni
poolväärtusaeg on 11...15 tundi. Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saavutatakse kolme
ööpäeva jooksul pärast üks kord ööpäevas manustamise alustamist. Korduval üks kord ööpäevas
manustamisel täheldati irbesartaani vähest kuhjumist plasmas (<20%). Uuringus täheldati naissoost
hüpertensiivsetel patsientidel mõnevõrra kõrgemaid irbesartaani plasmakontsentratsioone. Samas
puudus erinevus irbesartaani poolväärtusaja ja kuhjumise osas. Naispatsientidel ei ole vaja annust
kohandada. Irbesartani AUC ja Cmax olid samuti mõnevõrra suuremad eakatel patsientidel
( 65 eluaastat) kui noortel patsientidel (18...40 eluaastat). Samas terminaalne poolväärtusaeg oluliselt
ei muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii sapiga kui ka neerude kaudu.

Pärast 14C irbesartaani manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt oli umbes 20%
radioaktiivsusest määratav uriinis ja ülejäänu roojas. Vähem kui 2% annusest eritub uriiniga
muutumatul kujul irbesartaanina.
23-l hüpertensiivsel lapsel hinnati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit
ühekordsetes ja korduvates ööpäevastes annustes (2 mg/kg) kuni maksimaalse annuseni 150 mg
irbesartaani ööpäevas nelja nädala vältel. Nendest 23 lapsest kahekümne ühel oli farmakokineetika
võrreldav täiskasvanute omaga (12 last olid vanemad kui 12 eluaastat, üheksa last vanuses 6...12
eluaastat). Tulemused näitasid, et Cmax, AUC ja kliirens olid võrreldavad täiskasvanute andmetega,
kes said ööpäevas 150 mg irbesartaani. Korduva üks kord ööpäevas manustamise korral täheldati
irbesartaani piiratud kuhjumist plasmas (18%).

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetilised näitajad ei muutu märkimisväärselt
neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsi teel
organismist eemaldatav.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetilised näitajad ei muutu märkimisväärselt kerge ja
keskmise raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole
uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ilmnenud ühtegi süsteemset või sihtorganile
toksilist toimet. Mittekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid irbesartaani suured annused
( 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) punavereliblede näitajate
langust (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesaartaani väga suurte annuste
( 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed
muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, uurea- ja
kreatiniinisisalduse tõus plasmas), mis arvatakse tekkivat sekundaarselt ravimi hüpotensiivsele
toimele, mis viib neeruperfusiooni vähenemiseni. Lisaks põhjustas irbesartaan
jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses 90 mg/kg/ööpäevas,
makaakidel 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani
farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutiliste annuste puhul inimesel ei tundu
jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasia/hüpertroofia omavat mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid mööduvat toksilist toimet roti lootele (neeruvaagna suurenenud
kavitatsioon, hüdroureeter või nahaalune turse), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis abort või
varajane resorptsioon annustes, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Rottidel ega küülikutel
ei täheldatud teratogeenset toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Kroskarmelloosnaatrium (E468)
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Hüpromelloos E5 (E464)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba (E551)
Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate
Hüpromelloos E5 (E464)
Makrogool 400
Laktoosmonohüdraat
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-PVDC / ALU blisterpakendis 8, 14, 28, 56, 64, 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road
North Harrow
Middlesex HA1 4 HF
Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

75 mg: 634109
150 mg: 634409
300 mg: 634609


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

19.06.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juunis 2009.