RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Itraconazol Actavis, 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg itrakonasooli.

INN. Itraconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga kõvakapsel sisaldab 244 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Läbipaistmatu želatiin-kõvakapsel (0-suurus), rohelise kaane ning kehaga, sisaldab kollakas-beeže sfäärilisi mikrograanuleid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Itrakonasooli suhtes tundlike seeninfektsioonide süsteemne ravi, mis on tõestatud mikroskoopilisel ja/või kultuuri külvimeetodil: vulvovaginaalne kandidiaas, orofarüngeaalne kandidiaas, Pityriasis versicolor, dermatomükoosid, onühhomükoos (põhjustatud dermatofüütide ja pärmiseente poolt).

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Vulvovaginaalne kandidiaas 200 mg hommikul ja 200 mg õhtul 1 päeva jooksul.

Orofarüngeaalne kandidiaas 100 mg üks kord ööpäevas, 2 nädala jooksul.

Pityriasis versicolor 200 mg üks kord ööpäevas 1 nädala jooksul.

Tinea corporis/cruris 100 mg üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul.

Tinea pedis/manus 100 mg üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul.

Onühhomükoosid Pulssravi Varbaküüned (koos või ilma sõrmeküünte haigestumiseta) 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgneb 3-nädalane ravivaba periood, kokku 3 korda. Sõrmeküüned 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgneb 3-nädalane ravivaba periood, kokku 2 korda, tingimusel, et seeninfektsioon ei hõlma kogu küüneplaati ja küünemaatriksit; viimasel juhul tuleb pulssravi korrata 3 korda.

200 mg 1 kord ööpäevas 3 kuu jooksul.

Patsientide erigruppide ravi, nt eakad, pärsitud immuunsüsteemiga patsiendid, maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid, vt lõik 4.4.

Nahainfektsioonide korral saavutatakse optimaalne kliiniline toime 2…4 nädalat pärast ravi lõppu ning küünte infektsioonide korral 6…9 kuud pärast ravi lõppu. Seda seetõttu, et itrakonasooli eritumine nahast ja küüntest on aeglasem kui plasmast.

Lapsed Kuna itrakonasooli suukaudse lahuse kasutamise kohta lastel on kliinilised andmed piiratud, ei ole selle kasutamine lastel soovitatav, v.a. juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üle potentsiaalse riski (vt lõik 4.4.). Seeninfektsioonide profülaktika: ei ole andmeid toime kohta neutropeeniaga lastele. 5 mg/kg ööpäevase annusega manustatuna kahel korral ööpäevas on olemas piiratud ohutusandmed (vt lõik 4.8).

Eakad Itrakonasooli kasutamise kohta eakatel on liiga vähe kliinilisi andmeid, seetõttu on soovitav nendel patsientidel kasutada itrakonasooli kapsleid ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid. Üldiselt on soovitatav valida eakate annuseid ettevaatusega, võttes arvesse, et eakatel esineb sagedamini maksa-, neeru- või südamefunktsiooni kahjustust, kaasuvaid haigusi ja ravi teiste ravimitega (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on olemas piiratud andmed. Selles patsiendirühmas tuleb ravimi manustamisel rakendada ettevaatust (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel on olemas piiratud andmed. Mõnedel neerupuudulikkusega patsientidel võib itrakonasooli plasmakontsentratsioon olla väiksem. Selles patsiendirühmas tuleb ravimi manustamisel rakendada ettevaatust ja võimalik, et tuleb kaaluda annuse kohandamist.

Alanenud maohappesus Alanenud maohappesuse korral võib itrakonasooli imendumine itrakonasooli kapslitest olla häiritud. Patsiendid, kes saavad ka maohapet neutraliseerivaid ravimeid (nt alumiiniumhüdroksiid), peavad neid manustama vähemalt 2 tundi pärast itrakonasooli kapslite võtmist. Patsientidel, kellel on akloorhüdria (nagu teatud AIDS-iga haiged), ning maohappe sekretsiooni pärssivaid ravimeid (nt H -retseptori antagonistid, prootonpumba inhibiitorid) kasutavatel patsientidel on soovitatav võtta itrakonasooli kapsleid koos happeliste jookidega. Manustamisviis

Itraconazol Actavise kapslid on suukaudseks manustamiseks.

Kapslid tuleb sisse võtta vahetult pärast sööki.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Itrakonasooli kapsleid ei tohi manustada patsientidele, kellel esinevad ventrikulaarse funktsioonihäire tunnused, nagu südame paispuudulikkus (congestive heart failure, CHF) või kellel on anamneesis CHF, välja arvatud eluohtlike või muude tõsiste infektsioonide raviks (vt lõik 4.4.).

Itraconazol Actavist ei tohi manustada rasedatele naistele, välja arvatud eluohtlikel juhtudel, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku kahju lootele. Vt lõik 4.6. Rasestumisvõimelised naised, kes võtavad Itraconazol Actavist, peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Efektiivset kontratseptsiooni peab jätkama kuni esimese menstruatsioonini pärast Itraconazole Actavisega ravi lõpetamist.

Itrakonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud paljude CYP3A4 substraatidega, nagu allpool loetletud näited (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Analgeetikumid; anesteetikumid

Tungaltera alkaloidid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergometriin) Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; mükobakterivastased ained; seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks Isavukonasool Anthelmintikumid; algloomade vastased ained Halofantriin Antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks Astemisool Misolastiin Terfenadiin Kasvajavastased ained Irinotekaan Venetoklaks (kroonilise Tromboosivastased ained

Dabigatraan Tikagreloor Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks Ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir (koos dasabuviiriga või ilma) Kardiovaskulaarsüsteem (reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; hüpertensioonivastased ained; beetablokaatorid; kaltsiumikanali blokaatorid; südamehaiguste ravi; diureetikumid) Aliskireen Eplerenoon Kinidiin Bepridiil Finerenoon Ranolasiin Disopüramiid Ivabradiin Sildenafiil (pulmonaalne Dofetiliid Lerkanidipiin Dronedaroon Nisoldipiin

Gastrointestinaaltrakti toimivad ained, sh kõhulahtisuse-, soolepõletiku- ja sooleinfektsioonivastased ained; oksendamis- ja iiveldusvastased ained; kõhukinnisuse vastased ained; gastrointestinaaltrakti funktsionaalsete häirete raviks kasutatavad ained Tsisapriid Domperidoon Naloksegool Immunosupressandid Voklosporiin Lipiidisisaldust muutvad ained Lovastatiin Lomitapiid Simvastatiin Psühhoanaleptikumid; psühholeptikumid (nt antipsühhootilised ained, anksiolüütikumid ja uinutid) Lurasidoon Pimosiid Sertindool Midasolaam (suukaudne) Kvetiapiin Triasolaam Uroloogias kasutatavad ained

Avanafiil Darifenatsiin mõõduka kuni raske Dapoksetiin neeru- või maksakahjustusega Muud ravimid ja teised ained Kolhitsiin (neeru- või aeglased CYP2D6 maksakahjustusega patsientidel) metaboliseerijad, keskmised Itrakonasooli samaaegsel manustamisel võivad nende ravimite kõrgenenud plasmakontsentratsioonid põhjustada nii ravitoimete tugevnemist kui ka kõrvaltoimete sagenemist, mille tagajärjeks võib olla kriitilisse olukorda sattumine. Näiteks võivad mõnede nende ravimite kõrgenenud plasmakontsentratsioonid põhjustada QT intervalli pikenemist ja ventrikulaarset arütmiat, sh torsade de pointes’t, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev arütmia. Konkreetsed näited on loetletud lõigus 4.5.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ristuv ülitundlikkus Puuduvad andmed itrakonasooli ja teiste asoolide ristuva ülitundlikkuse kohta. Patsientide puhul, kellel esineb ülitundlikkust teiste asoolide suhtes, tuleb itrakonasooli väljakirjutamisel olla ettevaatlik. Kardiaalsed toimed Uuringus, milles manustati itrakonasooli veenisiseselt tervetele vabatahtlikele, täheldati vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni mööduvat, sümptomiteta vähenemist, mis taandus enne järgmist infusiooni. Nende leidude kliiniline tähendus seoses suukaudsete ravimvormidega ei ole teada. On tõestatud, et itrakonasool omab negatiivset inotroopset toimet ja sellega on kaasnenud teated südame paispuudulikkusest. Südamepuudulikkust registreeriti sagedamini 400 mg ööpäevaste koguannuste spontaansete teadete puhul kui väiksemate ööpäevaste koguannuste puhul, mis näitab, et südamepuudulikkuse risk võib suureneda proportsionaalselt itrakonasooli ööpäevase koguannusega. Itrakonasooli ei tohi kasutada südame paispuudulikkusega ega südame paispuudulikkuse anamneesiga patsientidel, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt kaasnevat riski. Selle individuaalse kasu/riski hindamisel tuleb arvesse võtta selliseid faktoreid, nagu näidustuse raskus, annustamisrežiim

(nt ööpäevane koguannus), ravi kestus ja individuaalsed südame paispuudulikkuse riskifaktorid. Nende riskifaktorite hulka kuuluvad südamehaigused, nagu isheemiatõbi ja klapirike; tõsine kopsuhaigus, nagu krooniline obstruktiivne kopsuhaigus; ning neerupuudulikkus ja muud ödematoossed haigused. Selliste riskifaktoritega patsiente tuleb teavitada südame paispuudulikkuse sümptomitest, ravida ettevaatusega ning jälgida ravi ajal südame paispuudulikkuse sümptomite osas. Kui ravi ajal sellised sümptomid esinevad, tuleb itrakonasool ära jätta.

Kaltsiumikanali blokaatorid võivad avaldada negatiivseid inotroopseid toimeid, mis võivad summeeruda itrakonasooli samasuguste toimetega. Lisaks võib itrakonasool inhibeerida kaltsiumikanali blokaatorite metabolismi. Seega tuleb olla ettevaatlik itrakonasooli ja kaltsiumikanali blokaatorite samaaegsel kasutamisel, kuna suureneb südame paispuudulikkuse risk (vt lõik 4.5).

Toimed maksale Itrakonasooliga ravitud patsientidel on esinenud väga harva raskeid hepatotoksilisuse juhtumeid, sh mõned letaalse lõppega ägedad maksapuudulikkuse juhud. Mõned neist juhtudest hõlmasid patsiente, kellel ei olnud eelnevalt maksahaigust. Neist juhtudest mõned ilmnesid esimesel ravikuul, sh mõned esimesel ravinädalal. Itrakonasooliga ravi saavatel patsientidel tuleb kaaluda maksafunktsiooni jälgimist. Patsiente tuleb juhendada koheselt teavitama oma arsti, kui nad märkavad endal mis tahes hepatiidile viitavaid sümptomeid, nagu isutus, iiveldus, oksendamine, väsimus, kõhuvalu või tume uriin. Neil patsientidel tuleb ravi otsekohe lõpetada ning teostada maksafunktsiooni testimine. Raske hepatotoksilisuse juhtude enamus hõlmas patsiente, kellel esines kaasuv maksahaigus, keda raviti süsteemsetel näidustustel, kellel esinesid muud olulised haigused ja/või kasutasid muid hepatotoksilisi ravimeid. Tõusnud maksaensüümide aktiivsuse või aktiivse maksahaigusega patsientidel või neil, kellel on esinenud hepatotoksilisus teiste ravimitega, ei tohi ravi alustada, välja arvatud juhul, kui loodetav kasu ületab maksakahjustuse riski. Sellistel juhtudel on vajalik maksaensüümide jälgimine.

Alanenud maohappesus Itrakonasooli imendumine on puudulik alanenud maohappesuse korral. Hapet neutraliseerivaid ravimeid (nt alumiiniumhüdroksiid) tarvitavad patsiendid peavad need ravimid manustama vähemalt 1 tund enne ja mitte varem kui 2 tundi pärast itrakonasooli kapslite võtmist. Patsientidel, kellel kaasub alanenud maohappesus, kas tingituna haigustest (nt akloorhüdria) või samaaegsest ravist (nt maohappesust vähendavaid ravimeid kasutavad patsiendid), on soovitav võtta itrakonasooli koos happeliste jookidega, nagu koolajoogid, mis ei ole dieetjoogid, sest ravimi piisavaks imendumiseks on vajalik madal pH tase maos. Tuleb jälgida itrakonasooli sisaldust seerumis ja vastavalt vajadusele suurendada itrakonasooli annust (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Lapsed Itrakonasooli kasutamise kohta lastel on olemas piiratud kliinilised andmed. Itrakonasooli ei tohi lastel kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikke riske.

Eakad Itrakonasooli kasutamise kohta eakatel patsientidel on olemas piiratud kliinilised andmed. Itrakonasooli ei tohi neil patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikke riske. Üldiselt on soovitatav valida eakate annuseid ettevaatusega, võttes arvesse, et eakatel esineb sagedamini maksa-, neeru- või südamefunktsiooni kahjustust, kaasuvaid haigusi ja ravi teiste ravimitega.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel on suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta olemas piiratud andmed. Itrakonasooli manustamisega sellele patsiendirühmale tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2). Maksafunktsiooni kahjustusega patsiente on soovitav itrakonasooli võtmise ajal hoolikalt jälgida. Kui otsustatakse alustada ravi teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega, on soovitav arvesse võtta itrakonasooli poolväärtusaja pikenemist, mida täheldati ühekordse suukaudse annuse kliinilises uuringus itrakonasooli kapslitega maksatsirroosiga patsientidel. Patsientidel, kellel on suurenenud või normist erinev maksaensüümide aktiivsus või aktiivne maksahaigus või kellel on teiste ravimite kasutamisel esinenud maksatoksilisust, on ravi

itrakonasooliga rangelt mittesoovitav, välja arvatud juhul, kui seisund on tõsine või eluohtlik ning oodatav kasu ületab riski. Olemasolevate maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel või neil, kellel on esinenud maksatoksilisust teiste ravimite kasutamisel, on soovitav jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Itrakonasooli suukaudse kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel on olemas piiratud kliinilised andmed. Ravimi manustamisel sellele patsiendirühmale tuleb olla ettevaatlik. Neerupuudulikkusega patsientidel võib itrakonasooli suukaudne biosaadavus olla madalam (vt lõik 5.2). Võib kaalutleda annuse kohandamist.

Kuulmislangus Itrakonasooliga ravi saavatel patsientidel on täheldatud mööduvat või püsivat kuulmislangust. Neist teadetest mitme puhul kaasnes samaaegne kinidiini kasutamine, mis on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kuulmislangus möödub tavaliselt pärast ravi lõpetamist, kuid võib mõnel patsiendil püsima jääda.

Nõrgenenud immuunvastusega patsiendid Mõnel nõrgenenud immuunvastusega patsiendil (nt neutropeenilised, AIDS-i või siiratud organiga patsiendid) võib itrakonasooli suukaudne biosaadavus olla vähenenud.

Otseselt eluohtlike süsteemsete seeninfektsioonidega patsiendid Farmakokineetilistest omadustest (vt lõik 5.2) tingituna ei soovitata itrakonasooli kapsleid kasutada ravi alustamiseks otseselt eluohtlike süsteemsete seeninfektsioonidega patsientidel.

AIDS-iga patsiendid AIDS-iga patsientide puhul, kes on saanud ravi sellise süsteemse seeninfektsiooni, nagu sporotrihhoos, blastomükoos, histoplasmoos või krüptokokoos (meningeaalne või mittemeningeaalne) vastu ja kellel arvatakse olevat retsidiivi risk, peab raviarst hindama säilitusravi vajadust.

Tsüstiline fibroos Tsüstilise fibroosiga patsientidel on täheldatud erinevusi itrakonasooli plasmakontsentratsioonides, mis viivad subterapeutiliste kontsentratsioonideni. Alla 16-aastastel patsientidel võib subterapeutilise kontsentratsiooni risk olla suurem. Kui patsient ei reageeri ravile itrakonasooli kapslitega, tuleb kaaluda üleviimist alternatiivsele ravile.

Neuropaatia Kui ilmneb itrakonasooli kasutamisega seostatav neuropaatia, tuleb ravi lõpetada. Ristuv resistentsus Süsteemse kandidiaasi korral, mille tekitajana kahtlustatakse flukonasoolresistentseid Candida tüvesid, võib oletada, et need ei ole tundlikud itrakonasooli suhtes, mistõttu tuleb enne itrakonasooliga ravi alustamist testida nende tundlikkust.

Ravimvormide asendatavus Itrakonasooli kapsleid ja itrakonasooli suukaudset lahust ei ole soovitatav teineteisega asendada, sest suukaudse lahuse kasutamisel on ravimi kontsentratsioon suurem kui ravimi kapslite sama annuse manustamisel.

Koostoimete potentsiaal Teatud kindlate ravimite manustamine koos itrakonasooliga võib põhjustada itrakonasooli ja/või samaaegselt manustatava ravimi efektiivsuse või ohutuse muutusi, eluohtlikke toimeid ja/või äkksurma. Ravimpreparaadid, mis on vastunäidustatud, ei ole soovitatavad või mille kasutamisel kombinatsioonis itrakonasooliga on soovitatav ettevaatus, on loetletud lõigus 4.3 „Vastunäidustused“ ja lõigus 4.5 „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed“.

Abiaine

Sahharoos Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoos malabsorptsiooni või sahharoos- isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Itrakonasooli metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel. Teised toimeained, mis kas jagavad sama metaboolset rada või modifitseerivad CYP3A4 aktiivsust, võivad mõjutada itrakonasooli farmakokineetikat. Itrakonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, P-glükoproteiini inhibiitor ja rinnanäärme resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) inhibiitor.

Itrakonasool võib modifitseerida sama metaboolset rada või samade valgutransporterite radasid kasutavate teiste ravimite farmakokineetikat.

Itrakonasooli plasmakontsentratsiooni potentsiaalselt mõjutavate ravimpreparaatide näited on toodud allpool esitatud tabelis 1 ravimirühmadena. Ravimpreparaatide näited, mille plasmakontsentratsioone võib mõjutada itrakonasool, on esitatud allpool tabelis 2. Koostoimete arvukusest tulenevalt ei ole esitatud koostoimet omavate ravimpreparaatide potentsiaalseid ohutuse või efektiivsuse muutusi. Alljärgnevas tabelis esitatud loetelu koostoimet omavate ravimite näidetest ei ole täielik ja seetõttu tuleb tutvuda iga itrakonasooliga koos manustatava ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada teavet metabolismiteede, koostoimete, võimalike riskide ja konkreetsete meetmete kohta, mida tuleb rakendada seoses samaaegse manustamisega.

Neis tabelites kirjeldatud koostoimed on kategoriseeritud „vastunäidustatud“, „ei ole soovitatav“ või „kasutada ettevaatusega“ koos itrakonasooliga, võttes arvesse koostoimet omava ravimpreparaadi kontsentratsiooni suurenemise ulatust ja ohutusprofiili (täiendavaks teabeks vt ka lõigud 4.3 ja 4.4). Loetletud ravimpreparaatide koostoime potentsiaali hinnati itrakonasooli farmakokineetika inimuuringute põhjal ja/või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool) läbiviidud farmakokineetika inimuuringute põhjal ja/või in vitro andmetest tulenevalt.

• „Vastunäidustatud“: mingil juhul ei tohi seda ravimpreparaati manustada koos itrakonasooliga ning kuni kahe nädala jooksul pärast ravi lõpetamist itrakonasooliga.
• „Ei ole soovitatav“: selle ravimpreparaadi kasutamist tuleb vältida ravi ajal itrakonasooliga ja kuni kahe nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku kõrvaltoimete riski suurenemise. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, soovitatakse samaaegselt manustatava ravimpreparaadi toimete või kõrvaltoimete tugevnemise või pikenemise nähtusid ja sümptomeid kliiniliselt jälgida ning vajadusel annust vähendada või annustamine lõpetada. Kui võimalik, on soovitatav mõõta samaaegselt manustatava ravimpreparaadi plasmakontsentratsiooni.
• „Kasutada ettevaatusega“: kui ravimit manustatakse itrakonasooliga samaaegselt, soovitatakse hoolikat jälgimist. Samaaegse manustamise korral soovitatakse patsientidel koostoimet omava ravimpreparaadi toimete või kõrvaltoimete tugevnemise või pikenemise nähtusid ja sümptomeid hoolikalt jälgida ning vajadusel annust vähendada. Kui võimalik, on soovitatav mõõta samaaegselt manustatava ravimpreparaadi plasmakontsentratsiooni.

Neis tabelites loetletud koostoimeid on kirjeldatud uuringutes, mis viidi läbi itrakonasooli soovitatavate annustega. Siiski võib koostoime ulatus sõltuda manustatud itrakonasooli annuse suurusest. Tugevam koostoime võib esineda suurema annuse või lühema annustamisintervalli puhul. Leidude ekstrapoleerimisel teistele annustamisskeemidele või erinevatele ravimpreparaatidele tuleb olla ettevaatlik.

Pärast ravi lõpetamist vähenevad itrakonasooli plasmakontsentratsioonid 7…14 päeva jooksul peaaegu tuvastamatu kontsentratsioonini, olenevalt ravi kestusest ja kasutatud annusest. Maksatsirroosiga või CYP3A4 inhibiitoreid saavatel patsientidel võib plasmakontsentratsioonide vähenemine olla veelgi aeglasem. See on eriti oluline sellistel juhtudel, kui alustatakse ravi preparaadiga, mille metabolismi mõjutab itrakonasool (vt lõik 5.2).

Tabel 1. Näited ravimitest, mis võivad itrakonasooli plasmakontsentratsiooni mõjutada, esitatud ravimrühmadena

Ravimrühma kuuluvate Eeldatav/potentsiaalne toime preparaatide näited (suukaudse [per itrakonasooli sisaldusele orale, PO] üksikannuse kohta, kui ei (↑ = suurenemine; ↔ = muutuseta; ole märgitud teisiti) ↓ = vähenemine) Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; mükobakterivastased ained Isoniasiid isoniasiid tõenäoliselt itrakonasooli Ei ole soovitatav Rifampitsiin PO 600 mg OD Itrakonasooli AUC ↓ Ei ole soovitatav Rifabutiin PO 300 mg OD Itrakonasooli C ↓ 71%, AUC ↓ 74% Ei ole soovitatav Tsiprofloksatsiin PO 500 mg BID Itrakonasooli C ↑ 53%, AUC ↑ 82% Kasutada ettevaatusega Erütromütsiin 1 g Itrakonasooli C ↑ 44%, AUC ↑ 36% Kasutada ettevaatusega Klaritromütsiin PO 500 mg BID Itrakonasooli C ↑ 90%, AUC ↑ 92% Kasutada ettevaatusega Epilepsiavastased ained Karbamasepiin, fenobarbitaal need ravimid tõenäoliselt itrakonasooli Ei ole soovitatav Fenütoiin PO 300 mg OD Hüdroksüitrakonasooli C ↓ 84%, Ei ole soovitatav Kasvajavastased ained Idelalisiib idelalisiib tõenäoliselt itrakonasooli Kasutada ettevaatusega Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks Ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir (koos dasabuviiriga või ilma) Efavirens 600 mg Hüdroksüitrakonasooli C ↓ 35%, Ei ole soovitatav Nevirapiin PO 200 mg OD Itrakonasooli C ↓ 38%, AUC ↓ 62% Ei ole soovitatav Kobitsistaat, darunaviir (võimendatud), elvitegraviir (ritonaviiriga Ehkki ei ole otseselt uuritud, suurendavad võimendatud), fosamprenaviir need ravimid eeldatavalt itrakonasooli Kasutada ettevaatusega (ritonaviiriga võimendatud), ritonaviir, kontsentratsioone. sakvinaviir (ritonaviiriga võimendatud) Indinaviir PO 800 mg TID Itrakonasooli kontsentratsioon ↑ Kasutada ettevaatusega Kaltsiumikanali blokaatorid Diltiaseem diltiaseem tõenäoliselt itrakonasooli Kasutada ettevaatusega Maomahla happesusega seotud häirete raviks kasutatavad ained Antatsiidid (alumiinium, kaltsium, magneesium või naatriumbikarbonaat), H -retseptorite antagonistid (nt 2 Itrakonasooli C ↓, AUC ↓ Kasutada ettevaatusega tsimetidiin, ranitidiin), prootonpumba max inhibiitorid (nt lansoprasool, omeprasool, rabeprasool) Hingamissüsteem: teised hingamissüsteemi toimivad ained Lumakaftoor/ivakaftoor PO 200/250 mg BID

Muud ained Naistepuna (Hypericum perforatum) naistepuna tõenäoliselt itrakonasooli Ei ole soovitatav Tabel 2. Näited ravimitest, mille plasmakontsentratsiooni võib itrakonasool mõjutada, esitatud ravimrühmadena

Ravimrühma kuuluvate Kliiniline kommentaar preparaatide näited (PO üksikannus, (vt lisateavet eespool ja ka kui ei ole märgitud teisiti) lõigud 4.3 ja 4.4) Analgeetikumid; anesteetikumid Tungaltera alkaloidid (nt Ehkki ei ole otseselt uuritud, suurendab dihüdroergotamiin, ergometriin, itrakonasool tõenäoliselt nende Vastunäidustatud ergotamiin, metüülergometriin) ravimpreparaatide kontsentratsioone. Eletriptaan, fentanüül itrakonasool tõenäoliselt nende Ei ole soovitatav Alfentaniil, buprenorfiin (i.v. ja Ehkki ei ole otseselt uuritud, suurendab keelealusi), kannabinoidid, metadoon, itrakonasool tõenäoliselt nende Kasutada ettevaatusega sufentaniil ravimpreparaatide kontsentratsioone. Oksükodoon PO 10 mg max Kasutada ettevaatusega Oksükodoon i.v. 0,1 mg/kg Oksükodoon i.v.: AUC ↑ 51% Kasutada ettevaatusega Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; mükobakterivastased ained; seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks Isavukonasool itrakonasool tõenäoliselt isavukonasooli Vastunäidustatud Bedakviliin itrakonasool tõenäoliselt bedakviliini Ei ole soovitatav Rifabutiin PO 300 mg OD Ei ole soovitatav Klaritromütsiin PO 500 mg BID Klaritromütsiini kontsentratsioon ↑ Kasutada ettevaatusega Delamaniid itrakonasool tõenäoliselt delamaniidi Kasutada ettevaatusega Epilepsiavastased ained Karbamasepiin itrakonasool tõenäoliselt karbamasepiini Ei ole soovitatav Põletiku- ja reumavastased ained Meloksikaam 15 mg Meloksikaami C ↓ 64%, AUC ↓ 37% Kasutada ettevaatusega Anthelmintikumid; algloomade vastased ained Halofantriin itrakonasool tõenäoliselt halofantriini Vastunäidustatud Artemeeter-lumefantriin, prasikvanteel itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Kasutada ettevaatusega Kiniin 300 mg Kiniini C ↔, AUC ↑ 96% Kasutada ettevaatusega Antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks Astemisool, misolastiin, terfenadiin itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Vastunäidustatud

Ebastiin 20 mg korda Ei ole soovitatav Bilastiin, rupatadiin itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Kasutada ettevaatusega Kasvajavastased ained Irinotekaan Vastunäidustatud Venetoklaks itrakonasool tõenäoliselt venetoklaksi annuse tiitrimise faasis. Muul Aksitiniib, bosutiniib, kabasitakseel, itrakonasool tõenäoliselt nende kabosantiniib, tseritiniib, krisotiniib, ravimpreparaatide kontsentratsioone, dabrafeniib, dasatiniib, dotsetakseel, välja arvatud kabasitakseeli ja everoliimus, ibrutiniib, lapatiniib, regorafeniibi puhul. Kabasitakseeli nilotiniib, pasopaniib, regorafeniib, ekspositsiooni osas ei täheldatud sunitiniib, temsiroliimus, trabektediin, statistiliselt olulisi muutusi, kuid trastuzumab, emtansiin, vinca tulemustes täheldati suurt varieeruvust. alkaloidid (nt vinfluniin, vinorelbiin) Regorafeniibi AUC eeldatavasti väheneb Kobimetiniib 10 mg max Ei ole soovitatav Entrektiniib max Ei ole soovitatav Olapariib 100 mg Olapariibi C ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 korda Ei ole soovitatav Talasopariib Talasopariibi C ↑ 40%, AUC ↑ 56% Ei ole soovitatav Alitretinoiin (suukaudne), bortesomiib, brentuksimabvedotiin, erlotiniib, Ehkki ei ole otseselt uuritud, suurendab idelalisiib, imatiniib, nintedaniib, itrakonasool tõenäoliselt nende Kasutada ettevaatusega panobinostaat, ponatiniib, ruksolitiniib, ravimpreparaatide kontsentratsioone. sonidegiib, tretinoiin (suukaudne) Busulfaan 1 mg/kg Q6h Busulfaani C ↑, AUC ↑ Kasutada ettevaatusega Gefitiniib 250 mg Gefitiniib 250 mg C ↑, AUC ↑ 78% Kasutada ettevaatusega Pemigatiniib Pemigatiniibi C ↑ 17%, AUC ↑ 91% Kasutada ettevaatusega Tromboosivastased ained Dabigatraan, tikagreloor itrakonasool tõenäoliselt nende Vastunäidustatud Apiksabaan, edoksabaan, rivaroksabaan, vorapaksaar Tsilostasool, kumariinid (nt varfariin) itrakonasool tõenäoliselt nende Kasutada ettevaatusega Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks Ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir Itrakonasool võib suurendada (koos dasabuviiriga või ilma) paritapreviiri kontsentratsioone.

Elbasviir/grasopreviir, Ehkki ei ole otseselt uuritud, suurendab tenofoviiralafenamiidfumaraat (TAF), itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Ei ole soovitatav tenofoviirdisoproksiilfumaraat (TDF) kontsentratsioone. Kobitsistaat, elvitegraviir (ritonaviiriga võimendatud), glekapreviir/pibrentasviir, maravirok, ritonaviir, sakvinaviir Indinaviir PO 800 mg TID Indinaviiri C ↔, AUC ↑ Kasutada ettevaatusega Kardiovaskulaarsüsteem (reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; hüpertensioonivastased ained, beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid; südamehaiguste ravi; diureetikumid) Bepridiil, disopüramiid, dofetiliid, dronedaroon, eplerenoon, finerenoon, Ehkki ei ole otseselt uuritud, suurendab ivabradiin, lerkanidipiin, nisoldipiin, itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Vastunäidustatud ranolasiin, sildenafiil (kopsuarteri kontsentratsioone. hüpertensioon) Aliskireen 150 mg max Vastunäidustatud Kinidiin 100 mg Kinidiini C ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 korda Vastunäidustatud Felodipiin 5 mg max Ei ole soovitatav Riotsiguaat, tadalafiil (kopsuarteri hüpertensioon) Bosentaan, diltiaseem, guanfatsiin, teised dihüdropüridiinid (nt amlodipiin, isradipiin, nifedipiin, nimodipiin), verapamiil Digoksiin 0,5 mg Digoksiini C ↑ 34%, AUC ↑ 68% Kasutada ettevaatusega Nadolool 30 mg max Kasutada ettevaatusega Kortikosteroidid süsteemseks kasutamiseks; hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained Tsiklesoniid, salmeterool Ei ole soovitatav Budesoniid inhalatsiooniks 1 mg SD AUC ↑ 4,2 korda; budesoniidi (teised Kasutada ettevaatusega Deksametasoon i.v. 5 mg korda Deksametasoon PO 4,5 mg Deksametasoon PO: C ↑ 69%, AUC ↑ Flutikasoon inhalatsiooniks 1 mg BID Kasutada ettevaatusega Metüülprednisoloon 16 mg AUC ↑ 3,9 korda Kasutada ettevaatusega Flutikasoon, nasaalne Kasutada ettevaatusega Diabeedi raviks kasutatavad ained Repagliniid 0,25 mg Repagliniidi C ↑ 47%, AUC ↑ 41% Kasutada ettevaatusega Saksagliptiin itrakonasool tõenäoliselt saksagliptiini Kasutada ettevaatusega

Gastrointestinaaltrakti toimivad ained, sh kõhulahtisusevastased ained, soolepõletiku- ja sooleinfektsioonivastased ained; oksendamis- ja iiveldusvastased ained; kõhukinnisuse vastased ained; gastrointestinaaltrakti funktsionaalsete häirete raviks kasutatavad ained Tsisapriid, naloksegool itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Vastunäidustatud Domperidoon 20 mg max Vastunäidustatud Aprepitant, loperamiid, netupitant itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Kasutada ettevaatusega Immunosupressandid Voklosporiin itrakonasool tõenäoliselt voklosporiini Vastunäidustatud Siroliimus (rapamütsiin) itrakonasool tõenäoliselt siroliimuse Ei ole soovitatav Tsüklosporiin, takroliimus itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Kasutada ettevaatusega Takroliimus i.v. 0,03 mg/kg OD Takroliimuse i.v. kontsentratsiooni ↑ Kasutada ettevaatusega Lipiidisisaldust muutvad ained Lomitapiid itrakonasool tõenäoliselt lomitapiidi Vastunäidustatud Lovastatiin 40 mg Vastunäidustatud Simvastatiin 40 mg max Vastunäidustatud Atorvastatiin max Ei ole soovitatav Psühhoanaleptikumid; psühholeptikumid (nt antipsühhootilised ained, anksiolüütikumid ja uinutid) Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool Midasolaam (suukaudne) 7,5 mg max Vastunäidustatud Triasolaam 0,25 mg Triasolaami C ↑, AUC ↑ Vastunäidustatud Alprasolaam 0,8 mg Alprasolaami C ↔, AUC ↑ 2,8 korda Kasutada ettevaatusega Aripiprasool 3 mg Aripiprasooli C ↑ 19%, AUC ↑ 48% Kasutada ettevaatusega Brotisolaam 0,5 mg Brotisolaami C ↔, AUC ↑ 2,6 korda Kasutada ettevaatusega Buspiroon 10 mg max Kasutada ettevaatusega Midasolaam (i.v.) 7,5 mg Kasutada ettevaatusega Risperidoon 2…8 mg ööpäevas Kasutada ettevaatusega Zopikloon 7,5 mg Zopiklooni C ↑ 30%, AUC ↑ 70% Kasutada ettevaatusega Kariprasiin, galantamiin, haloperidool, reboksetiin, venlafaksiin

Hingamissüsteem: teised hingamissüsteemi toimivad ained Lumakaftoor/ivakaftoor PO 200/250 max mg BID Ivakaftoor itrakonasool tõenäoliselt ivakaftoori Kasutada ettevaatusega Suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid; teised günekoloogias kasutatavad ained Kabergoliin, dienogest, ulipristaal itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Kasutada ettevaatusega Uroloogias kasutatavad ained Avanafiil, dapoksetiin, darifenatsiin itrakonasool tõenäoliselt nende ravimite Vastunäidustatud Fesoterodiin metaboliitide, 5- Solifenatsiin itrakonasool tõenäoliselt solifenatsiini vastunäidustatud. Vardenafiil itrakonasool tõenäoliselt vardenafiili aastastel patsientidel; teistel Alfusosiin, silodosiin, tadalafiil (erektsioonihäire ja eesnäärme healoomuline hüperplaasia, tamsulosiin, tolterodiin Dutasteriid, imidafenatsiin, sildenafiil (erektsioonihäire) Oksübutüniin 5 mg Kasutada ettevaatusega Muud ravimid ja teised ained Kolhitsiin itrakonasool tõenäoliselt kolhitsiini patsientidel vastunäidustatud.

Eliglustaat itrakonasool eeldatavasti eliglustaadi inhibiitorit. Tsinakaltseet itrakonasool tõenäoliselt tsinakaltseedi Kasutada ettevaatusega OD (once daily) = üks kord ööpäevas. BID (twice daily) = kaks korda ööpäevas. TID (three times daily) = kolm korda ööpäevas. SD (single dose) = ühekordne annus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised, kes võtavad itrakonasooli, peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Efektiivset rasestumisvastast vahendit tuleb kasutada kuni esimese menstruatsioonini pärast itrakonasooliga ravi lõpetamist. Rasedus Itraconazol Actavise kapsleid ei tohi rasedatele anda, välja arvatud eluohtlike situatsioonide korral, kus ravist saadav võimalik kasu emale kaalub üles potentsiaalse kahju lootele (vt lõik 4.3).

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Suurtes annustes tiinetele rottidele (40 mg/kg ööpäevas või enam) ja hiirtele (80 mg/kg ööpäevas või enam) manustatuna tekitas itrakonasool loote anomaaliate suurenenud esinemissagedust ning kõrvaltoimete esinemise embrüol. Rottide mudelis on tõestatud, et itrakonasool läbib platsentaarbarjääri. Itrakonasooli kasutamise kohta raseduse ajal on kliiniline teave piiratud. Turuletulekujärgselt on teatatud kaasasündinud väärarengutest, sh skeleti, urogenitaaltrakti, kardiovaskulaarsed ja silma väärarengud ning ka kromosomaalsed ja hulgi väärarengud. Põhjuslikku seost itrakonasooliga ei ole leitud. Raseduse esimese trimestri kohta kogutud epidemioloogilised andmed itrakonasooli toime kohta – peamiselt vulvovaginaalse kandidiaasi lühiajalist ravi saanud patsientidel – ei näidanud väärarengute suurenenud riski võrreldes kontrollrühmaga, kes ei saanud mingeid teadaolevaid teratogeene.

Imetamine Itrakonasool eritub rinnapiima väga väikestes kogustes. Itraconazol Actavise kapslite kasutamisel tuleb seetõttu kaaluda, kas ravist loodetav kasu ületab imetamisega seotud riski. Kahtluse korral ei tohi patsient imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimeid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Sõidukite juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada võimalike kõrvaltoimetega, nagu pearinglus, nägemishäired ja kuulmislangus (vt lõik 4.8), mis võivad mõnel juhul tekkida.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed itrakonasooli kapslitega ravimisel, mis tuvastati kliinilistes uuringutes ja/või spontaansetes teatistes, olid peavalu, kõhuvalu ja iiveldus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid tõsised allergilised reaktsioonid, südamepuudulikkus/südame paispuudulikkus/kopsuturse, pankreatiit, tõsine maksatoksilisus (sh mõned surmaga lõppenud ägeda maksapuudulikkuse juhud) ja tõsised nahareaktsioonid. Esinemissagedusi ja teisi kõrvaltoimeid vt alalõigust „Kõrvaltoimete loetelu tabelis“. Lisateavet teiste tõsiste toimete kohta vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Allpool on tabelis kõrvaltoimed, mis on saadud itrakonasooli kapslite avatud ja topeltpimedatest kliinilistest uuringutest 8499 patsiendil, kes said dermatomükooside või onühhomükooside ravi, ning spontaansetest teatistest.

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud vastavalt esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Sinusiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, riniit

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Leukopeenia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus* Harv Seerumtõbi, angioneurootiline ödeem, anafülaktiline reaktsioon

Endokriinsüsteemi häired Teadmata Pseudoaldosteronism

Ainevahetus- ja toitumishäired Harv Hüpertriglütserideemia

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Harv Treemor, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia

Silma kahjustused Harv Nägemishäired (sh hägune nägemine ja topeltnägemine)

Kõrva ja labürindi kahjustused Harv Mööduv või püsiv kuulmiskadu*, tinnitus

Südame häired Harv Südame paispuudulikkus*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Düspnoe

Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, iiveldus Aeg-ajalt Kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhugaasid Harv Pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksafunktsiooni kõrvalekalded Harv Tõsine maksatoksilisus (sh mõned surmaga lõppenud ägeda maksapuudulikkuse juhud)*, hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria, lööve, kihelus Harv Toksiline epidermise nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, leukotsütoklastiline vaskuliit, alopeetsia, valgustundlikkus

Neerude ja kuseteede häired Harv Pollakisuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Menstruaaltsükli häire Harv Erektsioonihäire

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv Turse

Uuringud Harv Kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres * vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Järgnevalt on loetletud täiendavad itrakonasooliga seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud itrakonasooli suukaudse lahuse ja itrakonasooli infusioonilahuse kliinilistes uuringutes, välja arvatud kõrvaltoime „süstekoha põletik“; mis on spetsiifiline süstimise teel manustamise korral. Vere ja lümfisüsteemi häired: granulotsütopeenia, trombotsütopeenia. Immuunsüsteemi häired: anafülaktoidne reaktsioon. Ainevahetus- ja toitumishäired: hüperglükeemia, hüperkaleemia, hüpokaleemia, hüpomagneseemia. Psühhiaatrilised häired: segasusseisund. Närvisüsteemi häired: perifeerne neuropaatia (vt lõik 4.4), pearinglus, unisus. Südame häired: südamepuudulikkus, vasaku vatsakese puudulikkus, tahhükardia. Vaskulaarsed häired: hüpertensioon, hüpotensioon. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: kopsuturse, düsfoonia, köha. Seedetrakti häired: seedetrakti häire. Maksa ja sapiteede häired: maksapuudulikkus, hepatiit, ikterus. Naha ja nahaaluskoe kahjustused: erütematoosne lööve, hüperhidroos. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: lihasevalu, liigesevalu. Neerude ja kuseteede häired: neerukahjustus, uriinipidamatus. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: üldised tursed, näo turse, valu rindkeres, püreksia, valu, väsimus, külmavärinad. Uuringud: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine, vere uureasisalduse suurenemine, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded uriini analüüsis.

Lapsed

Itrakonasooli kapslid Itrakonasooli kapslite ohutust hinnati 165 lapsel vanuses 1…17 aastat, kes osalesid 14 kliinilises uuringus (4 topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut, 9 avatud uuringut ja 1 uuring avatud faasiga, millele järgnes topeltpime faas). Need patsiendid said vähemalt ühe annuse itrakonasooli kapsleid seeninfektsioonide raviks ja neilt koguti ohutusalased andmed.

Nende kliiniliste uuringute ohutuse koondandmete alusel olid sageli teatatud kõrvaltoimeteks lastel peavalu (3,0%), oksendamine (3,0%), kõhuvalu (2,4%), kõhulahtisus (2,4%), maksafunktsiooni kõrvalekalded (1,2%), hüpotensioon (1,2%), iiveldus (1,2%) ja urtikaaria (1,2%). Üldiselt on kõrvaltoimed lastel oma iseloomult sarnased täiskasvanutel täheldatuga, kuid lastel on esinemissagedus suurem.

Itrakonasooli suukaudne lahus Itrakonasooli suukaudse lahuse ohutust hinnati 250 lapsel vanuses 6 kuud kuni 14 aastat, kes olid kaasatud viide avatud kliinilisse uuringusse. Need patsiendid said vähemalt ühe annuse itrakonasooli 10 mg/ml suukaudset lahust seeninfektsioonide profülaktikaks või soori või süsteemsete seeninfektsioonide raviks ning neilt koguti ohutusalased andmed.

Nende kliiniliste uuringute ohutuse koondandmete alusel olid väga sageli teatatud kõrvaltoimeteks lastel oksendamine (36,0%), palavik (30,8%), kõhulahtisus (28,4%), limaskestapõletik (23,2%), nahalööve (22,8%), kõhuvalu (17,2%), iiveldus (15,6%), hüpertensioon (14,0%) ja köha (11,2%). Kõrvaltoimete olemus lastel on sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuid esinemissagedus on lastel suurem.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise sümptomid on üldjuhul kooskõlas ravimi kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Ravi Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavaid meetmeid. Itrakonasooli ei saa organismist hemodialüüsi abil eemaldada. Spetsiifilist antidooti ei ole. Soovitatav on võtta ühendust mürgistusteabe keskusega, et saada uusimaid soovitusi üleannustamise ravimiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli ja tetrasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC02

Toimemehhanism Itrakonasool inhibeerib seene 14-alfa-demetülaasi, mille tulemusel tekib seentes ergosterooli ammendumine ja membraanisünteesi katkemine.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline toime Farmakokineetiline/farmakodünaamiline toime itrakonasooli ja triasoolide puhul üldse ei ole päris selge ning seda raskendab piiratud arusaamine seenevastasest farmakokineetikast.

Resistentsuse mehhanism(id) Seene resistentsus asoolide suhtes areneb ilmselt aeglaselt ja on tihti paljude geneetiliste mutatsioonide tulemus. Kirjeldatud on järgmisi mehhanisme.

• ERG11, 14-alfa-demetülaasi (sihtmärkensüüm) kodeeriva geeni liigekspressioon.
• ERG11 punktmutatsioonid, mis viivad 14-alfa-demetülaasi afiinsuse vähenemiseni itrakonasooli suhtes.
• Ravimi transporterite liigekspressioon, mis põhjustab itrakonasooli liigset väljavoolu seenerakkudest (st itrakonasool kõrvaldatakse sihtmärgilt).
• Ristuv resistentsus. Ristuvat resistentsust asooli ravimiklassi kuuluvate ravimite vahel on täheldatud Candida liikide puhul, kuid resistentsus ühe ravimiklassi kuuluva ravimi suhtes ei pruugi tingimata tähendada resistentsust teiste asoolide suhtes.

Tundlikkustestide piirväärtused European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on itrakonasooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Candida liikide ja filamentsete seente jaoks ei ole itrakonasooli tõlgendavaid piirväärtusi kindlaks tehtud, kasutades Kliiniliste ja laboratoorsete standardite instituudi (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) meetodeid (M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts), 2. väljaanne, 2020.

Omandatud resistentsuse levimus võib geograafiliselt ja ajas valitud liikide puhul varieeruda ning soovitav on hankida kohalikku teavet resistentsuse kohta, eriti kui ravitakse raskeid infektsioone. Vastavalt vajadusele tuleb konsulteerida erialaspetsialistiga, kui resistentsuse kohalik levik on selline, mis võib seada kahtluse alla toimeaine kasutamise vähemalt mõnd tüüpi infektsioonide puhul.

Seente in vitro tundlikkus itrakonasooli suhtes sõltub inokulaadi suurusest, inkubatsiooni temperatuurist, seente kasvufaasist ja kasutatud kasvukeskkonnast. Neil põhjustel võib itrakonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) olla väga erinev. Alljärgnevas tabelis esitatud tundlikkus põhineb MIK90 väärtusel < 1 mg itrakonasooli/L. In vitro tundlikkuse ja kliinilise efektiivsuse vahel puudub korrelatsioon.

Tavaliselt tundlikud liigid Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (varasem Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Talaromyces (endine Penicillium) marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii

Trichophyton spp. Trichosporon spp. Liigid, mille puhul võib olla probleemiks omandatud resistentsus Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Loomulikult resistentsed mikroorganismid Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 Neid organisme võib kohata patsientidel, kes on naasnud reisilt väljastpoolt Euroopat. 2 Teatatud on itrakonasooli suhtes resistentsetest Aspergillus fumigatus’e tüvedest. 3 Loomulik mõõdukas tundlikkus.

Lapsed Avatud kontrollimata III faasi kliinilises uuringus uuriti itrakonasooli suukaudse lahuse taluvust ja ohutust seeninfektsioonide profülaktikas 103 neutropeeniaga lapsel vanuses 0...14 aastat (vanuse mediaanväärus 5 aastat). Enamikul patsientidest (78%) oli tulemas allogeenne luuüdi siirdamine hematoloogilise maliigsuse tõttu. Kõik patsiendid said 5 mg/kg ööpäevas itrakonasooli suukaudset lahust kas üksikannusena või osaannustena. Uuringu kavandist lähtuvalt ei saanud tuletada mingit formaalset järeldust efektiivsuse kohta. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida peeti kindlalt või võimalikult itrakonasooliga seotuks, olid oksendamine, maksafunktsiooni häire ja kõhuvalu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Itrakonasooli maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad 2…5 tundi pärast ravimi suukaudset manustamist. Mittelineaarse farmakokineetika tulemusena kumuleerub itrakonasool plasmas korduval annustamisel. Püsikontsentratsioonid saavutatakse üldiselt ligikaudu 15 päeva jooksul, C väärtustega vastavalt 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml ja 2,0 µg/ml pärast suukaudselt manustatud annuseid 100 mg üks kord ööpäevas, 200 mg üks kord ööpäevas ja 200 mg kaks korda ööpäevas. Itrakonasooli terminaalne poolväärtusaeg jääb üldiselt vahemikku 16…28 tundi pärast ühekordset annust ja suureneb 34…42 tunnini korduval annustamisel. Pärast ravi lõpetamist langevad itrakonasooli plasmakontsentratsioonid peaaegu mittetuvastatava tasemeni 7…14 päevaga, olenevalt kasutatud annuse suurusest ja ravi kestusest. Itrakonasooli keskmine totaalne plasmakliirens on pärast intravenoosset manustamist 278 ml/min. Suuremate annuste korral itrakonasooli kliirens väheneb, mis on tingitud küllastuvast maksametabolismist. Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub itrakonasool kiiresti. Itrakonasooli maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad 2…5 tunni jooksul pärast kapsli suukaudset manustamist. Itrakonasooli absoluutne suukaudne biosaadavus suukaudse lahuse puhul on ligikaudu 55%. Itrakonasooli ekspositsioon on väikesem kapsli manustamisel võrreldes samas annuses suukaudse lahusena manustamisega (vt lõik 4.4). Suukaudne biosaadavus on maksimaalne, kui kapsel võetakse kohe pärast korralikku sööki. Itrakonasooli kapslite imendumine on vähenenud alanenud maohappesusega isikutel, nt maohappe sekretsiooni pärssivate ravimite (nt H -retseptorite antagonistid, prootonpumba inhibiitorid) kasutajatel, või teatavatest haigustest põhjustatud akloorhüdriaga inimestel (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Sellistel inimestel suureneb itrakonasooli imendumine tühja kõhu seisundis, kui itrakonasooli kapsleid manustada koos happelise joogiga (nt mitte-dieetkoola). Itrakonasooli kapslite manustamisel ühekordse 200 mg annusena tühja kõhuga koos mitte-dieet koolajoogiga pärast eelnevat ravi

ranitidiiniga (H -retseptorite antagonist), oli itrakonasooli imendumine võrreldav sellega, mida täheldati itrakonasooli kapslite manustamisel üksikult (vt lõik 4.5). Jaotumine Enamus plasmas leiduvast itrakonasoolist on seotud valguga (99,8%), kusjuures peamiseks siduvaks komponendiks on albumiin (99,6% hüdroksümetaboliidist). Ravimil on ka märkimisväärne afiinsus lipiidide suhtes. Vaid 0,2% plasmas leiduvast itrakonasoolist on seondumata. Itrakonasool on suure jaotusruumalaga (> 700 l), mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedes. On tuvastatud, et kontsentratsioonid kopsus, neerus, maksas, luus, maos, põrnas ja lihases on 2…3 korda suuremad kui plasmas ning seondumine keratiniseerunud kudedes, eriti nahas, on kuni neli korda suurem. Kontsentratsioonid tserebrospinaalvedelikus on palju väiksemad kui plasmas, kuid on tõestatud efektiivsus tserebrospinaalvedelikus leiduvate infektsioonide vastu.

Biotransformatsioon Itrakonasool metaboliseerub maksas ulatuslikult paljudeks metaboliitideks. In vitro uuringud on näidanud, et CYP3A4 on peamine itrakonasooli metabolismi kaasatud isoensüüm. Peamine metaboliit on hüdroksüitrakonasool, millel on in vitro itrakonasooliga võrreldav seenevastane aktiivsus. Selle metaboliidi minimaalsed plasmakontsentratsioonid on ligikaudu kaks korda suuremad kui itrakonasoolil.

Eritumine Itrakonasool eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena uriiniga (35%) ja roojaga (54%) ühe nädala jooksul pärast suukaudse lahuse manustamist. Itrakonasooli ja aktiivse metaboliidi hüdroksüitrakonasooli renaalse eritumise arvele langeb vähem kui 1% intravenoossest annusest. Suukaudse radioaktiivselt märgistatud annuse põhjal eritub roojaga muutumatu ravimina 3…18% annusest.

Kuna itrakonasooli ümberjaotumine keratiniseerunud kudedest näib olevat tühine, on itrakonasooli eliminatsioon nendest kudedest seotud epidermise regeneratsiooniga. Erinevalt plasmast püsib kontsentratsioon nahas pärast 4-nädalase ravi lõpetamist 2…4 nädalat ning küünte keratiinis, kus võib itrakonasooli tuvastada juba 1 nädal pärast ravi algust, vähemalt kuue kuu jooksul pärast 3-kuulise ravi lõppu.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Itrakonasool metaboliseerub peamiselt maksas. Farmakokineetika uuring viidi läbi 6 tervel ja 12 maksatsirroosiga patsiendil, kellele manustati ühekordne 100 mg annus itrakonasooli kapslina. Maksatsirroosiga isikutel täheldati itrakonasooli statistiliselt olulist keskmise C -i vähenemist (47%) ja eliminatsiooni poolväärtusaja kahekordset pikenemist (37 ± 17 tundi vs. 16 ± 5 tundi) võrreldes tervetega. Samas oli itrakonasooli üldine ekspositsioon AUC-l põhinevalt maksatsirroosiga ja tervetel isikutel sarnane. Andmed itrakonasooli pikaajalise kasutamise kohta maksatsirroosiga patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustus Suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud. Kolmel neerukahjustusega patsientide rühmal (ureemia: n = 7; hemodialüüs: n = 7 ja pidev ambulatoorne peritoneaaldialüüs: n = 5) viidi läbi farmakokineetika uuring, milles kasutati itrakonasooli ühekordset 200 mg annust (neli 50 mg kapslit). Ureemilistel patsientidel keskmise kreatiniini kliirensiga 13 ml/min × 1,73 m2 oli AUC-l põhinev ekspositsioon veidi vähenenud võrreldes normaalse populatsiooni parameetritega. See uuring ei näidanud hemodialüüsi ega pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi mingit olulist toimet itrakonasooli farmakokineetikale (T , C ja AUC ). Plasmakontsentratsioonid-versus-aeg profiilid näitasid kõigis kolmes rühmas ulatuslikku 0…8h isikutevahelist erinevust. Pärast ühekordset intravenoosset annust olid itrakonasooli keskmised terminaalsed poolväärtusajad kerge (selles uuringus määratletud kui CrCl 50…79 ml/min), mõõduka (selles uuringus määratletud

kui CrCl 20…49 ml/min) ja raske neerukahjustusega (selles uuringus määratletud kui CrCl < 20 ml/min) patsientidel sarnased tervetel täheldatutega (keskmiste vahemik 42…49 tundi neerukahjustusega patsientidel ja 48 tundi tervetel). AUC-l põhinev itrakonasooli üldine ekspositsioon oli vähenenud mõõduka neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 30% ja raske neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 40% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Andmed itrakonasooli pikaajalise kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel puuduvad. Dialüüs ei mõjuta itrakonasooli ega hüdroksüitrakonasooli poolväärtusaega ega kliirensit (vt ka lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed Neutropeeniaga lastel, vanuses 6 kuud kuni 14 aastat, viidi läbi kaks farmakokineetilist uuringut, kus manustati itrakonasooli suukaudset lahust 5 mg/kg üks või kaks korda ööpäevas. Itrakonasooli ekspositsioon oli vanematel lastel (6...14-aastased) mõnevõrra suurem kui noorematel lastel. Kõigil lastel saabusid itrakonasooli efektiivsed kontsentratsioonid plasmas 3...5 päeva jooksul pärast ravi alustamist ja püsisid kogu ravi vältel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Itrakonasool ei ole primaarselt kartsinogeenne rottidele annustes kuni 13 mg/kg ööpäevas (isased) ja 52 mg/kg ööpäevas (emased), või hiirtele kuni 80 mg/kg ööpäevas (vastavalt 1-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) mg/m2 ööpäevas alusel).

Itrakonasooli mittekliinilised andmed ei viita geenitoksilisusele, primaarsele kartsinogeensusele ega fertiilsust kahjustavale toimele. Suurte annuste, 40 mg/kg ööpäevas ja 80 mg/kg ööpäevas manustamisel rottidele (vastavalt 1- ja 2-kordne MRHD mg/m2 ööpäevas alusel) täheldati toimeid neerupealiste koorele, maksale ja mononukleaarsete fagotsüütide süsteemile, kuid nende asjakohasus ettenähtud kliinilisel kasutamisel on ilmselt väike.

Noortel koertel täheldati pärast itrakonasooli pikaajalist manustamist üldist luu mineraalse tiheduse vähenemist [toksilisust ei täheldatud kuni annusega 20 mg/kg ööpäevas (2-kordne MRHD mg/m2 ööpäevas alusel)] ning rottidel täheldati luuplaatide aktiivsuse vähenemist, suurte luude zona compacta hõrenemist ja luude hapruse suurenemist.

Reproduktsioonitoksilisus On leitud, et itrakonasool põhjustab annusest sõltuvat emaslooma toksilisuse, embrüotoksilisuse ja teratogeensuse suurenemist rottidel alates annusest 40 mg/kg ööpäevas (1-kordne MRHD mg/m2 ööpäevas alusel) ja hiirtel alates annusest 80 mg/kg ööpäevas (1-kordne MRHD mg/m2 ööpäevas alusel). Rottidel väljendus teratogeensus suuremates skeletidefektides, hiirtel entsefalotseeles ja makroglossias. Küülitutel ei leitud teratogeenset toimet kuni annuseni 80 mg/kg ööpäevas (4-kordne MRHD mg/m2 ööpäevas alusel).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Suhkrusfäärid (sahharoos ja maisitärklis) Poloksameer Hüpromelloos

Kapsli keha Želatiin Värvained (indigokarmiin (E132), kinoliinkollane (E104) ja titaandioksiid (E171))

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/Alumiinium blister: pakendis 4, 6, 15, 18, 28, 30 või 100 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

518006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22.10.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025