Imatinib Accord

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Imatiniib Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Pruunikas-oranžid, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel

on poolitusjoonest mõlemal pool sisse pressitud märgistus „ IM ” ja „ T1 ” ning teine külg on sile.

Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imatinib Accord on näidustatud

 laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL)

(Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi

siirdamine.

 kroonilises faasis Ph+ kroonilise müeloidse leukeemiaga laste raviks, kui ravi alfainterferooniga

on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis.

 (Ph+) kroonilise müeloidse leukeemiaga täiskasvanud patsientide raviks kui haigus on blastses

kriisis.

 koos kemoteraapiaga täiskasvanud patsientide raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud

Philadelphia kromosoomiga äge lümfoidne leukeemia (Ph+ ALL).

 monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL.

 täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori

(PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused

(MDS/MPD).

 kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse

leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFRalfa ümberkorraldusega täiskasvanud patsientide raviks.

 täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks

ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse

dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel

hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL,

MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel

ravivastusel ning täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määral mitteopereeritava ja/või

metastaseerunud protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel. Imatiniibi

kasutamise kogemused PDGFR geneetiliste muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt

lõik 5.1). Puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või

elulemuse paranemine nende haiguste korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja

maliigsete sarkoomide ravis.

Annustamine täiskasvanutele KML korral

Imatinib ’i soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Blastne

kriis diagnoositakse juhul, kui blaste on veres või luuüdis  30% või esineb ekstramedullaarne

haiguskolle välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus. Kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ei ole

uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist.

Annuse suurendamist 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-le (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas)

blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske

neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal

ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi;

tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12 kuulist ravi; varema saavutatud hematoloogilise ja/või

tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest

suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine lastele KML korral

Lastel tuleb annustamise aluseks võtta keha pindala (mg/m2). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud

KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg).

Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele

manustamiskorrale –hommikul ja õhtul. Praegusel ajal põhinevad soovitatavad annused väikesel arvul

lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.

Ööpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamine kuni annuseni 570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg)

võib kaaluda lastel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja raske leukeemiaga mitteseotud neutropeenia

või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava

hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse

puudumine pärast 12 kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise

vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate

annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine Ph+ ALL korral

Imatiniib ’i soovitatav annus Ph+ ALL patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Ravi peab selle kõigis

etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on imatiniib annuses 600 mg/ööpäevas osutunud efektiivseks

ja ohutuks värskelt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud

patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis

(vt lõik 5.1). Imatiniibravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on

pikemaajalisem imatiniibi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia

imatiniibiga annuses 600 mg/ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse

progresseerumiseni.

Annustamine MDS/MPD korral

Imatinib Accord’i soovitatav annus MDS/MPD patsientidel on 400 mg/ööpäevas.

Ravi kestvus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse

progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 47 kuud

(24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral

HES/KEL patsientide puhul on Imatinib Accord’i soovitatav ööpäevane annus 100 mg.

Annuse suurendamist 100 mg-lt kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja

puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine PDFS korral

Imatiniibi ’i soovitatav annus PDFS patsientidele on 800 mg/ööpäevas.

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui imatiniibi kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu kadumiseni ravi

peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset raskusastet.

Bilirubiini taseme tõusul > 3 korda üle normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN)

või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul > 5 korda üle IULNi, tuleb imatiniibi ravi peatada

niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele < 1,5 korda üle IULNi ja transaminaaside

aktiivsus tasemele < 2,5 korda üle IULNi. Ravi imatiniibiga võib seejärel jätkata vähendatud

ööpäevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 400 mg-lt 300 mg-le või 600-lt 400 mgle

või 800 mg-lt 600 mg-le ja lastel 340 mg/m2/ööpäevas annusele 260 mg/m2/ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkus: Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise ja

raske häirega patsientidele tuleb anda väiksem soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse korral

tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksa funktsioonihäirete klassifikatsioon:

Maksa funktsioonihäire Maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad

Kerge Üldbilirubiin: = 1,5 ULN

AST: >ULN (võib olla normaalne või

üldbilirubiin on >ULN)

Keskmine Üldbilirubiin: >1,5...3,0 ULN

AST: kõik väärtused

Raske Üldbilirubiin: >3...10 ULN

AST: kõik väärtused

ULN = normi ülemine piir

AST = aspartaataminotransferaas

Neerupuudulikkus: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena

manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide

korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime

puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta läbi viidud.

Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid erinevusi kliinilistes

uuringutes, milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65 aastased ja vanemad. Eakatel patsientidel ei

ole vaja annuseid korrigeerida.

Kasutamine lastel: Kasutamise kogemus alla 2-aastastel lastel puudub (vt lõik 5.1). Vähene on

Imatinib Accord’i kasutamise kogemus lastel Ph+ ALL ning väga vähene lastel MDS/MPD, PDFS,

GIST ja HES/KEL korral.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel MDS/MPD, PDFS ja HES/KEL korral

kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad avaldatud andmed on kokku võetud

lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Määratud ravimi annus tuleb manustada suukaudselt koos toidu ja suure klaasi veega selleks, et

minimeerida seedeelundite ärrituse riski. 400 mg või 600 mg annused tuleb manustada üks kord

päevas ning 800 mg suurune ööpäevane annus tuleb manustada kaks korda päevas hommikul ja õhtul

400 mg.

Patsiendid, kes ei saa õhukese polümeerkattega tablette neelata võivad tableti lahustada klaasis

mineraalvees või õunamahlas. Vajalik arv tablette tuleb panna sobiliku kogusega vedelikuga täidetud

klaasi (ligikaudu 50 ml vedelikku 100 mg tableti kohta ja 200 ml vedelikku 400 mg tableti kohta) ning

segada lusikaga. Lahus tuleb manustada koheselt peale tableti täielikku lahustumist vedelikus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Imatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik

imatiniibi võtmisel koos proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ainete, teatud makroliidide

(vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraadiga (näiteks tsüklosporiin, pimosiid,

takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib,

dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariiniderivaadid (vt lõik 4.5).

Imatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks

deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum,

tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, mistõttu on oht ravi

ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset

kasutamist (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Kliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad

imatiniib-ravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida

kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu.

Maksafunktsiooni häiretega (kerge, keskmise või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse

verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et GIST

(gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada

maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse, kaasarvatud maksapuudulikkuse ja

maksanekroosi, juhte. Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia suurte annustega, on täheldatud

tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida

tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti

seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5% imatiniibi kasutavast esmakordselt diagnoositud KML patsiendist on täheldatud

rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu

soovitatakse tungivalt patsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kaalutõusu tuleb hoolikalt

uurida ja vajadusel määrata toetav ravi. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste juhtude suuremat

esinemissagedust eakatel patsientidel ja neil, kellel oli anamneesis varasem südamehaigus. Seetõttu

tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb

hoolikalt jälgida ning igat patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või

nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.

Patsientidel, kellel esineb hüpereosinofiilne sündroom (HES) koos HES rakkude varjatud

infiltratsiooniga müokardis, on imatiniibravi alustamise järel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne

šokk/vasaku vatsakese düsfunktsioon koos HES rakkude degranulatsiooniga. See seisund oli pöörduv

pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist

ärajätmist. Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL

populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniibravi riski/kasu suhet.

PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad

olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL

patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda

elektrokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi

konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning

süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala

jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui

kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud

soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi

saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et

suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust,

tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ning

protseduure.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne imatiniib-ravi soovitatav kliiniliselt olulise

dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid

Imatiniibi ravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. Ravi imatiniibiga KML patsientidel on

seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Siiski on selliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt

seotud ravitava haigusega ja nad esinesid sagedamini aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML

patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või

annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid,

bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui

normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa-glükoproteiini

(alfa-acid glycoprotein, AGP), imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil

patsientidel. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus

on vajalik neerufunktsiooni raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada

(vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed

Lastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse

esinemist. Pikaajalise imatiniibravi kaugtulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu soovitatakse

imatiniibravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (näiteks proteaasi inhibiitorid

nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asooli

tüüpi seenevastased ained, sealhulgas ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud

makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja

suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile

oluliselt (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati

samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos

CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin,

rifampitsiin, fenobarbitaal või fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui

naistepuna), võivad oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, millega kaasneb ravi

ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne

imatiniibi annus 400 mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74%

võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse

glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid

antiepileptilisi ravimeid (EIAER), nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi

plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER’d. Rifampitsiini või teiste

tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib imatiniib mõjutada

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda,

mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik

imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks

tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül,

alfentaniil,terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste

CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks

triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA

reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne).

Kuna imatiniibi samaaegsel kasutamisel on teada suurenenud verejooksu risk (nt hemorraagia), tuleb

antikoagulantravi vajadusel patsientidele manustada kumariini derivaatide, näiteks varfariini asemel

madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on

sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda

ööpäevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile,

metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1,16...1,30]). Imatiniibi

koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema

ettevaatlik kui CYP2D6 substraatidel on samasugune terapeutiline laius kui metoproloolil.

Metoproloolravi saavaid patsiente tuleb kliiniliselt jälgida.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l.

400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo uuritud.

Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik suurte annustega paratsetamooli ja imatiniibi koos kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi

kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on ettevaatus vajalik.

Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.

Imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL patsientidel on olemas

(vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud.

Imatiniibi kõrvaltoimed, nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning

on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos

hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine

kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Loomkatsed on siiski näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi

kasutada raseduse ajal väljaarvatud juhul kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal,

tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi jaotumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi

viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda

inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas

oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat jaotumist piima. Võttes

arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt

joodava piima kogust päevas, on kogu ekspositsioon madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna

imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga

toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Uuringuid patsientidel, kes on saanud Imatinib Accord’i ja selle mõju kohta fertiilsusele ja

gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast Imatinib Accord’i

ravi ajal, peaksid konsulteerima oma arstiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibi ravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu uimasus,

hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla

ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutuse profiili kokkuvõte

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad

haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on

seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4%

esmakordselt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel kellel ravi

interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi

ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul

lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni

täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud

haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel

patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil), kasvajasiseseid

verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda

seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla

rasked ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed

olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu,

lihaskrambid ja lööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt

periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja neid võib vajadusel

ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.

Kui Ph+ ALL patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega,

täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja

hüperbilirubineemiaga.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos

või ilma pindmiste turseteta, võib üheskoos kirjeldada kui “vedelikupeetust”. Neid reaktsioone saab

tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski

võivad mõned nimetatud juhtudest olla rasked või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid

surid pleuraefusiooni, kongestiivse südamepuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise

pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja

esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage

(≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000),

väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused põhinevad peamistel

registreerimisuuringutel.

Tabel 1 Kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia1, sinusiit, tselluliit,

ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede infektsioon,

gastroenteriit, sepsis

Harv: Seeninfektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv: Tuumorilahustussündroom

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Sage: Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia

Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia,

lümfadenopaatia

Harv: Hemolüütiline aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: Anoreksia

Aeg-ajalt: Hüpokaleemia, isu suurenemine, hüpofosfateemia, isu vähenemine,

dehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia, hüperglükeemia,

hüponatreemia

Harv: Hüperkaleemia, hüpomagneseemia

Psühhiaatrilised häired

Sage: Unetus

Aeg-ajalt: Depressioon, libiido langus, ärevus

Harv: Segasus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu2

Sage: Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia

Aeg-ajalt: Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu

halvenemine, ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks

Harv: Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit

Silma kahjustused

Sage: Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks,

konjunktiviit, silmade kuivus, hägune nägemine

Aeg-ajalt: Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina

verejooks, blefariit, makula turse

Harv: Katarakt, glaukoom, papilli ödeem

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus

Südame häired

Aeg-ajalt: Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus3, kopsuturse

Harv: Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt, stenokardia,

perikardi efusioon

Vaskulaarsed häired4

Sage: Nahaõhetus, hemorraagia

Aeg-ajalt: Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse verevarustuse

häired, hüpotensioon, Raynaud’ sündroom

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Düspnoe, epistaksis, köha

Aeg-ajalt: Pleura efusioon5, valu neelu- ja kõri piirkonnas, farüngiit

Harv: Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon, pulmonaalverejooks

Seedetrakti häired

Väga sage: Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu6

Sage: Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,

kõhukinnisus, suukuivus, gastriit

Aeg-ajalt: Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks7, röhitsused,

veriroe, ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit, düsfaagia, pankreatiit

Harv: Koliit, iileus, soolepõletik

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt: Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus

Harv: Maksapuudulikkus8, maksanekroos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve

Sage: Pruuritus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,

fotosensibilisatsioon

Aeg-ajalt: Pustuloosne lööve, muljumine, suurenenud higistamine, urtikaaria,

ekhümoos, verevalumite tekkimise sagenemine, hüpotrihhoos, naha

hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine, follikuliit,

petehhiad, psoriaas, purpur, naha hüperpigmentatsioon, bulloossed

kahjustused

Harv: Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte värvuse

muutus, angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem,

leukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Lihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu, liigesvalu,

luuvalu9

Sage: Liigeste tursed

Aeg-ajalt: Liigeste ja lihaste jäikus

Harv: Lihasnõrkus, artriit, rabdomolüüs/müopaatia

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus,

urineerimissageduse suurenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne

menstruatsioon, seksuaalne düsfunktsioon, rinnanibude valulikkus, rindade

suurenemine, skrootumi turse

Harv: Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Vedelikupeetus ja tursed, väsimus

Sage: Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne

Aeg-ajalt: Valu rindkeres, halb enesetunne

Uuringud

Väga sage: Kehakaalu tõus

Sage: Kehakaalu langus

Aeg-ajalt: Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres, laktaatdehüdrogenaasi

tõus veres, alkaalse fosfataasi tõus veres

Harv: Amülaasi tõus veres

1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML patsientidel ja GIST

patsientidel.

2 Peavalu oli kõige sagedasem GIST patsientidel.

3 Patsient-aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini

transformeerunud KML patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

4 Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST

ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.

5 Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC)

patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel.

8 Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.

9 Skeletilihaste valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML patsientidel kui

GIST patsientidel.

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt imatiniibi turuletulekujärgselt. Siia kuuluvad

spontaansed kõrvaltoimeteated ning samuti ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest

uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja

kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus

teadmata, siis pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või

tõestada põhjuslikku seost imatiniibi ekspositsiooniga.

Tabel 2 Kõrvaltoimed turuletulekujärgsetest teadetest

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Teadmata: Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos

Immuunsüsteemi häired

Teadmata: Anafülaktiline šokk

Närvisüsteemi häired

Teadmata: Ajuturse

Silma kahjustused

Teadmata: Klaaskeha verejooks

Südame häired

Teadmata: Perikardiit, südame tamponaad

Vaskulaarsed häired

Teadmata: Tromboos/emboolia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Teadmata: Äge hingamispuudulikkus1, interstitsiaalne pneumoniit

Seedetrakti häired

Teadmata: Iileus/soole obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon, divertikuliit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Teadmata: Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom

Teadmata: Lihhenoidne keratoos, lame lihhen

Teadmata: Epidermise toksiline nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Teadmata: Avaskulaarne nekroos/puusaluu nekroos

Teadmata: Kasvupeetus lastel

1 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide,

ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kõigis KML uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat,

kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste, 750 mg kasutamisel (I faasi

uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme

neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv <1,0 x 109/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv

<50 x 109/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi

korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel)

võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML patsientidega (16,7% patsientidest esines

neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis

KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv <0,5 x 109/l) ja

trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv <10 x 109/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest.

Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide keskmine kestus oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm

nädalat ja kolm kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse

vähendamisega või imatiniibi ravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik

lõpetamine. KML korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas

neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud patsientidel täheldati GIST uuringus III ja IV astme

aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud

seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja

2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud

IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese

kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia

Transaminaaside aktiivsuse (<5%) või bilirubiini (<1%) taseme tugevat tõusu täheldati KML

patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (selliste

episoodide keskmine kestus oli ligikaud üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete

tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati

6,8% juhtudest III või IV astme ALT (alaniini aminotransferaasi) taseme suurenemist ja 4,8% III või

IV astme AST (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines

alla 3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli

letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

4.9 Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja

kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb

patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud

lõpptulemus “paranenud” või “tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on

järgmised:

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, erüteem,

ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu

vähenemine.

1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi

taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.

6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid

iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa

aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.

8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja seedetrakti valu.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja

isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede

arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood:

L01XE01

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL

türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt

kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2),

kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja

beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside

poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro,

rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärssis valikuliselt proliferatsiooni ja indutseeris apoptoosi nii BCRABL

positiivsetes rakukultuurides kui ka värsketes leukeemiarakkudes, mis pärinesid Philadelphia

kromosoom-positiivse KML ja ägeda lümfoidse leukeemia (ALL) patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast

toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF) ja PDGF-Ri retseptori

türosiinkinaasi inhibiitor ja pärsib PDGFi vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. Erinevate

partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaasi

konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL ja

PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes

signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

KML kliinilised uuringud

Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning

progressioonivabal elulemusel. Ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu

nagu haigusega seotud sümptomite või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia kromosoompositiivse

(Ph+) blastses kriisis KML patsientidel Lisaks on kahes I faasi (KML või Ph+ äge

leukeemia) ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kõigis kliinilistes uuringutes olid 38...40% patsientidest üle 60 aastased ja 10...12% patsientidest olid

70 aastased või vanemad.

Müeloidne blastne kriis. Osales 260 müeloidse blastse kriisiga patsienti. 95 patsienti (37%) olid

eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks (“eelnevalt ravitud

patsiendid”) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud (“ravimata patsiendid”). Esimesed 37 patsienti

alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid

annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku

hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML kroonilise faasi taastumisena

(kasutati samu kriteeriume nagu aktseleratsioonifaasi uuringus). Selles uuringus saavutasid 31%

patsientidest hematoloogilise vastuse (36% eelnevalt ravitud patsientidest ja 22% ravimata

patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%)

võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220). Keskmiseks elulemuseks

(mediaan) hinnati 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel.

Lümfoidne blastne kriis. I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline vastus

esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

1 Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast 4 nädalat):

Täielik hematoloogiline vastus: absoluutne neutrofiilide arv 1,5 x 109/l, trombotsüüte 100 x 109/l,

veres puuduvad blastid, luuüdis blaste <5% ja puudub ekstramedullaarne haaratus

Leukeemia tunnuste puudumine: Samad kriteeriumid kui täieliku hematoloogilise vastuse korral, kuid

neutrofiilide absoluutarv 1 x 109/l ja trombotsüüte 20 x 109/l

Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste <15%, blaste+promüelotsüüte

luuüdis ja perifeerses veres <30%, perifeerses veres basofiile <20%, puuduvad ekstramedullaarsed

haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.

2 Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid:

Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline

(1...35%)

3 Täielik tsütogeneetiline vastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu

pärast esialgset luuüdi uuringut.

Lapsed. Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines

kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki

patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja

73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega

260 mg/m2/ööpäevas (n=5), 340 mg/m2/ööpäevas (n=9), 440 mg/m2/ööpäevas (n=7) ja

570 mg/m2/ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle

kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti

täieliku ja osalise tsütogeneetilise vastuse; oluline tsütogeneetiline vastus esines seega 77%

patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 esmakordse kroonilises faasis KML

diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega

340 mg/m2/ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu.

Imatiniibravi tulemusel tekkis esmakordse KML diagnoosiga lastel kiire ravivastus, pärast 8 nädalast

ravi saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise

ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav

täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81%

patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku

tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud,

Kaplan-Meier’i hinnanguline mediaan oli 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR-ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise

müeloidse leukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ph+ ALL kliinilised uuringud

Esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL. Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi

induktsioon-kemoteraapiaga 55 äsja diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati

imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia

puhul (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse

või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku

hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL transkriptide

ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapia grupis pärast 2 nädalat

kestnud ravi (p=0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat

(tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR-ABL transkriptide tase mõlemas grupis ühesugune. Nagu võis oodata

uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse või

üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega

patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p=0,01) kui haigusvaba elulemuse

osas (p=0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01)

osalenud 211 esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud

tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (tabel 4) viis täieliku

hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93% (147 patsienti 158 hinnatavast) patsientidest ning

olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19 patsienti 21 hinnatavast) patsientidest.

Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49 patsienti 102 hinnatavast). Haigusvaba elulemus

ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollgrupi näitajatest

(haigusvaba elulemus p<0,001; üldine elulemus p<0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10

Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; CP 200 mg/m2 i.v.,

päevadel 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekaalselt, päev 1

Remissiooni

induktsioon

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6...7, 13...16; VCR 1 mg i.v.,

päevadel 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), päevadel 7, 8, 14, 15; CP

500 mg/m2 i.v.(1 h) päev 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., päevadel 22...25,

29...32

Konsolidatsioonravi

I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 suukaudselt,

päevadel 1...20

Konsolidatsioonravi

II, IV

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h),

päevadel 1...5

Uuring AAU02

Induktsioonravi (de

novo Ph+ ALL)

Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1...3, 15...16; VCR koguannus

2 mg i.v., päevadel 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8;

prednisoon 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...7, 15...21; IDA 9 mg/m2

suukaudselt, päevadel 1...28; MTX 15 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8,

15, 22; Ara-C 40 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22;

metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22

Konsolidatsioon (de

novo Ph+ ALL)

Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), päevadel 1-4; mitoksantroon 10 mg/m2

i.v. päevadel 3-5; MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1;

metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt, päev 1

Uuring ADE04

Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; CP 200 mg/m2 i.v.,

päevadel 3...5; MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1

Induktsioonravi I DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; VCR 2 mg i.v., päevadel 6,

13, 20; daunorubitsiin 45 mg/m2 i.v., päevadel 6...7, 13...14

Induktsioonravi II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h),

päevadel 28...31, 35...38, 42...45; 6-MP 60 mg/m2 suukaudselt,

päevadel 26...46

Konsolidatsioonravi DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1-5; vindesiin 3 mg/m2 i.v., päev 1;

MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), päev 1; etoposiid 250 mg/m2 i.v. (1 h)

päevadel 4...5; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päev 5

Uuring AJP01

Induktsioonravi CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1; daunorubitsiin 60 mg/m2 i.v. (1 h),

päevadel 1...3; vinkristiin 1,3 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8, 15, 21;

prednisoloon 60 mg/m2/päevas suukaudselt

Konsolidatsioonravi Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes annustes koos

MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1, ja Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),

päevadel 2...3, kasutatakse 4 tsüklit

Säilitusravi VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1; prednisoloon 60 mg/m2 suukaudselt,

päevadel 1...5

Uuring AUS01

Induktsioonkonsolidatsioonravi

Hüper-CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päevadel 1...3;

vinkristiin 2 mg i.v., päevadel 4, 11; doksorubitsiin 50 mg/m2 i.v. (24 h),

päev 4; DEX 40 mg/päevas päevadelel 1...4 ja 11...14, vaheldumisi koos

MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h),

päevadel 2...3 (kokku 8 tsüklit)

Säilitusravi VCR 2 mg i.v. igakuiselt 13 kuu jooksul; prednisoloon 200 mg

suukaudselt, 5 päeva kuus 13 kuu jooksul

Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNS-i profülaktikaks.

Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-

MP: 6-merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Retsidiveeruv/refraktaarne Ph+ ALL. Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana

retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsientidel, saavutasid 411 uuritust 53 patsienti

hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse.

(Tuleb märkida, et 411 patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et oleks

kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsiendi seas jäi

haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaan vahemikku 2,6...3,1 kuud ning üldine elulemuse

mediaan 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis

hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

MDS/MPD kliinilised uuringud

Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise

ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid

kontrollgrupiga uuringuid ei ole. Avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring

B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR

valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD patsienti,

keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise

ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR geneetilise

rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse

(2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat. Lisaks sellele on 13 publikatsioonis

teateid veel 24 MDS/MPD patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas,

ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR geneetiline

rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende

patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et

üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud).

Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga

patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi

keskmiselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab

jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse;

kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RTPCR

mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis keskmiselt 49 kuud (vahemikus

19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest

(vahemikus 25…234). Ilma geneetilise traslokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine

paranemisele viitavaid tulemusi.

MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 4-s publikatsioonis

kirjeldati 5 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli

3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5 kuni 340 mg/m2

ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline

ravivastus.

HES/KEL kliinilised uuringud

Ühes mitmekeskuselises II faasi avatud uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet erinevatele

Abl, Kit või PDGFR proteiin-türosiinkinaasiga seotud eluohtlike haigustega patsientide

populatsioonidele. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL patsienti imatiniibiga annuses 100 mg kuni

1000 mg. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KEL patsiendi andmetest, kes said

imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117-l patsiendil

176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas-positiivsed. Kolmes

publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRalfa positiivsed HES patsiendi kohta. Kõigil

65-l FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas-positiivsetel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline

ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni).

Hiljutistes publikatsioonides on teateid, et nendest 65-st patsiendist 21 saavutasid ka täieliku

molekulaarse remissiooni keskmiselt 28 kuuks (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli

vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja

teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati järgmiste organite/organsüsteemide

häirete osas: südame, närvisüsteemi, naha- ja nahaaluskoe, respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi,

lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsed ja seedetrakti häired.

HES/KEL-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati

3 HES ja KEL PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuni

16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni 400 mg ööpäevas.

Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või täielik

molekulaarne ravivastus.

PDFS kliinilised uuringud

Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales

12 dermatofibrosarcoma protuberans’iga (PDFS) patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi

ööpäevas. PDFSga patsiendid olid vanuses 23 kuni 75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil

tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFSga, mida ei peetud

edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st

uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm

osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli

keskmine ravi kestus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud

haigusjuhu kirjelduses teatatud veel kuuest imatiniibiga ravitud PDFS patsiendist vanuses 18 kuud

kuni 49 aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg

(4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Lapsed said ravimit 400 mg/m2 ööpäevas, seejärel

suurendati annust 520 mg/m2 ööpäevas. Viiel patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja

kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi keskmine kestus vahemikus 4 nädalast kuni enam

kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)], või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil

imatiniibi ravivastuse saanutel.

PDFSi diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis

kirjeldati 5 PDFS ja PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli

vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400 kuni

520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi

plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv

plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Imatiniibi kasutamisel on keskmine absoluutne biosaadavus 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes

esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga

manustatuna vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes

1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema

seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine

In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus

plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa- glükoproteiiniga ning vähesel

määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro

toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga

võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine

seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest

(AUC(0-48h)). Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi

biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen,

atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea,

norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 mikroM) ja flukonasool

(IC50 118 mikroM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki

väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromol/l. Imatiniibi

maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mikromol/l, seega on võimalik samaaegselt

manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine.

Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi

CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju

kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi

samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.

Eritumine

Pärast imatiniibi 14C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest,

sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25%

imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et

annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Suureneva annusega suurenes keskmine AUC

lineaarselt ja proportsionaalselt annusega imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus

25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine

tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas oli 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST patsientidel

GIST patsientidel oli ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML

patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse

populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja

bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste

langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid

CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse

korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada

maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsioonifarmakokineetika

KML patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju

jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65 aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt

oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine

kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h.

Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta

imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise

järgselt kiiresti ka pediaatrilistel patsientidel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m2/ööpäevas sama

ekspositsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0-24) võrdlus 8. ja 1. päeval

annusega 340 mg/m2/ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist, kui ööpäevast annust

manustati korduvalt.

Organite funktsioonihäired

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka

neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui

normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne ning vastav

happelise alfa- glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele

suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega

ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral

(vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene

imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna

normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduva annusega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad

muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat

transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme

kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks

nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu,

hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise

mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nekroosina. Vere uurea (BUN) ja

kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega 6 mg/kg

neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini

näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat

esinemissagedust.

39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (NOAEL) madalaima annuse

15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest

inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis

olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire

lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid

in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon)

metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub ka lõpptootes,

osutusid Amesi testis mutageenseteks. Üks nimetatud vaheproduktidest andis positiivse tulemuse ka

hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille

tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse

60 mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise

annusega 800 mg/ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamsel. Kerge kuni

mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste 30 mg/kg

kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6.

gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg

kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu

vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamisel.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14.

või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel

suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F1

järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning

nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes. F1 fertiilsus ei

olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide

sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) nii

emasloomade kui F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel

kasutatavast 800 mg annusest).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥100 mg/kg,

mis on kehapinda aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas.

Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude

puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste

≤30 mg/kg kasutamisel.

Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/päevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega

kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse

60 mg/kg/päevas ja emasloomadel ≥30 mg/kg/päevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti

peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist

progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid

olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid

neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealis ja

mao mitteglandulaarne osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kg/päevas ja

suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5 või 0,3 kordsele ekspositsioonle (AUC põhjal)

inimesel vastavalt annuse 400 mg/päevas või 800 mg/päevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4 kordsele

päevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2/päevas korral. Ilma täheldatava toimeta

tase (NOEL) oli 15 mg/kg/päevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom,

peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed

medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse

60 mg/kg/päevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7 või 1 kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal)

inimesel annuse 400 mg/päevas või 800 mg/päevas ja 1,2 kordsele ekspositsioonile lastel (AUC

põhjal) 340 mg/m2/päevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg/päevas.

Selle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi

kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid

kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks

neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel

südamepuudulikkust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Hüpromelloos 6 cps (E464)

Mikrokristalliline tselluloos pH 102

Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos 6 cps (E464)

Talk (E553b)

Polüetüleenglükool

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

PVC/PVdC/Alu blistrid

20 kuud.

Alu/Alu blistrid

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

PVC/PVdC/Alu blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C.

Alu/Alu blistrid

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC/Alu või Alu/Alu blistrid

Pakend sisaldab 20, 60, 120 või 180 õhukese polümeerkattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/845/001-004EU/1/13/845/005-008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel