Irinotecan kabi 20 mgml - infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Kabi 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile. Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.

Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 15 ml viaal sisaldab 300 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 25 ml viaal sisaldab 500 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. INN. Irinotecanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks ml sisaldab 45 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Helekollane lahus.

pH: 3,0…3,7

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kaugelearenenud kolorektaalvähi ravis:

• kombinatsioonis 5fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata.
• monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi

andnud.

Kombinatsioonis tsetuksimabiga epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooniga, metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks (vt lõik 5.1).

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku raviks.

Kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks.

Annustamine ja manustamisviis

Ainult täiskasvanutele. Irinotekaani lahjendatud infusioonilahus manustatakse perifeersesse või tsentraalveeni.

Soovitatav annus:

Monoteraapia (varem ravitud patsientidel): Irinotekaani soovitatav annus on 350 mg/m, manustatuna

intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 4.4 ja 6.6). Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel): Irinotekaani ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise annustamisskeemi puhul (vt lõik 5.1):

1. Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus on 180 mg/m2 iga 2 nädala järel, manustatuna intravenooosse infusioonina 30...90 minuti jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5-fluorouratsiili infusioonid.

• Irinotekaan pluss 5FU/FA iga 2 nädala järel

Tsetuksimabi samaaegse annustamise ja manustamisviisi kohta saate teavet selle ravimi tooteinfost. Tavaliselt kasutatakse samasugust irinotekaani annust nagu varem kasutatud irinotekaani sisaldava skeemi viimastes tsüklites. Irinotekaani ei manustata varem kui 1 tund pärast tsetuksimabi infusiooni lõppemist.

Bevatsizumabi annustamise ja manustamisviisi kohta saate teavet bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kapetsitabiini kombinatsiooni annustamise ja manustamisviisi kohta vt lõik 5.1 ja vastavad lõigud kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Annuse kohandamine:

Irinotekaani võib kasutada pärast taastumist kõigist kõrvaltoimetest nii, et nende raskusaste NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi oleks 0 või 1 ja raviga seotud kõhulahtisus oleks täielikult taandunud.

Järgmise tsükli ajal peaks irinotekaani ja 5FU annust vähendama eelnenud infusioonil esinenud raskeimale kõrvaltoimele vastavalt. Raviga peab ootama 1...2 nädalat, kuni raviga seotud kõrvaltoimed on täielikult taandunud.

Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi ja/või 5FU annust peaks vähendama 15...20% järgmiste kõrvaltoimete esinemisel:

• hematoloogilised kõrvaltoimed (4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3...4. raskusastme neutropeenia ja 2...4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste),
• mittehematoloogilised kõrvaltoimed (3...4. raskusaste).

Kombinatsioonravi korral irinotekaaniga tuleb tsetuksimabi annuste kohandamise soovitusi järgida selle ravimi tooteinfo kohaselt.

1. Kasutamisel kombinatsioonis kapetsitabiiniga 65-aastastel ja vanematel patsientidel on soovitatav vähendada kapetsitabiini algannust 800 mg-ni m2 kohta kaks korda ööpäevas, vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Vaadake ka soovitusi annuse kohandamiseks kombinatsioonravi korral, mis on antud kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Ravi kestus:

Ravi irinotekaaniga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Patsientide erigrupid:

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid: Monoteraapia: Irinotekaani algannuse määramine patsientidele, kelle üldseisund on ≤2, tuleb lähtuda bilirubiinitasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri (UNL)). Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ja protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.

• Bilirubiinisisalduse suurenemisel kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 350 mg/m,
• Kui bilirubiinisisaldus on suurenenud 1,5 kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 200 mg/m,
• Bilirubiinisisalduse suurenemisel üle 3 korra normi ülemisest piirist ei tohi irinotekaani

manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustustega patsientidel andmed puuduvad.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: Neerufunktsiooni kahjustuse korral ei soovitata irinotekaani kasutada, kuna kliinilisi uuringuid nendel patsientidel pole läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Selles patsientide grupis tuleb annust hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini elutähtsate funktsioonide langust. Neid patsiente tuleb ka intensiivsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

• Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
• Anamneesis raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikloriidtrihüdraadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Bilirubiinisisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).
• Luuüdi raske puudulikkus.
• WHO skaala järgi üldseisund >2
• Kasutamine koos naistepunaürdiga (vt lõik 4.5).

Tsetuksimabi, bevatsizumabi või kapetsitabiini täiendavate vastunäidustuste kohta saate teavet nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Irinotecan Kabi kasutamisel tuleb piirduda ühikutega, mis on määratletud tsütotoksilise kemoteraapia jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib alljärgnevatel juhtudel Irinotecan Kabi määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega:

• riskiteguri esinemine patsientidel, eriti nendel, kellel üldseisund WHO skaala järgi = 2.
• harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimete ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järel koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Selliseid patsiente soovitatakse jälgida rangelt

haiglatingimustes.

Monoteraapia korral Irinotecan Kabi’ga manustatakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Patsientidel, kes vajavad sagedamat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, tuleks kasutada iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5).

Hiline kõhulahtisus

Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest rohkem kui 24 tundi pärast Irinotecan Kabi manustamist kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast Irinotecan Kabi infusiooni. Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga.

Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonnas kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥ 2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma suurtes kogustes elektrolüüte sisaldavaid vedelikke ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Ravi tuleb korraldada nii, et kindlustada kõhulahtisuse ravi samas osakonnas, kus Irinotecan Kabi’t manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada kohe kui kõhulahtisus ilmneb. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või Irinotecan Kabi manustanud osakonda.

Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, edasi 2 mg iga kahe tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ja seda ei tohi muuta. Mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, ja ravikuur peaks kestma vähemalt 12 tundi.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm), tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Lisaks antibiootikumravile soovitatakse kõhulahtisuse korral hospitaliseerimist alljärgnevatel juhtudel:

• kõhulahtisusega kaasnev palavik,
• raske kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni),
• kui kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures

annuses.

Loperamiidi ei manustata kunagi profülaktiliselt isegi neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused

Kliinilistes uuringutes olid NCI CTC 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissagedused oluliselt suuremad patsientidel, kes varem olid saanud vaagna/kõhuõõne kiiritusravi võrreldes nendega, kes sellist kiiritusravi ei olnud saanud. Patsientidel, kellel ravieelne üldbilirubiini tase oli 1,0 mg/dl või rohkem, oli samuti oluliselt suurem tõenäosus 3. või 4. astme kõrvaltoimete esinemiseks esimese ravitsükli ajal võrreldes nendega, kellel bilirubiini tase oli <1,0 mg/dl.

Ravikuuri ajal Irinotecan Kabi’iga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (temperatuur >38°C ja neutrofiilide arv ≤1000 rakku/mm) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel on esinenud tõsiseid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise infusiooni ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske kõhulahtisuse korral peab patsiendile määrama täieliku verevalemi.

Maksakahjustus

Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad.

Iga nädal tuleb verevalemit kontrollida patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri (ULN), kuna irinotekaani kliirens on langenud (vt lõik 5.2) ja hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurem. Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on suurenenud enam kui kolm korda üle normi ülemise piiri (ULN) (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine

Iga kord enne irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldust ja oksendamist esineb sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient viivitamatult hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom

Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (varajane kõhulahtisus koos muude nähtude ja sümptomitega nagu higistamine, kõhukrambid, pupilli ahenemine (mioos) ja süljevool), tuleb vastunäidustuste puudumisel manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi) (vt lõik 4.8). Neid sümptomeid võib täheldada irinotekaani infusiooni ajal või peagi pärast infusiooni lõppu;

arvatavasti on need seotud irinotekaani eelühendi antikoliinesteraasse toimega ning eeldatavasti esineb seda sagedamini irinotekaani suuremate annuste kasutamisel.

Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatlikult. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid Irinotecan Kabi manustamisi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Hingamisteede häired

Irinotekaani ravikuuri ajal on aeg-ajalt esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust kopsuinfiltraatide näol. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja kolooniaid stimuleerivate faktorite kasutamine on kopsuinfiltraatide tekkega seotud võimalikud riskifaktorid. Irinotekaani ravikuuri eel ja ajal tuleb riskifaktoritega patsiente respiratoorsete sümptomite suhtes põhjalikult jälgida.

Ekstravasatsioon

Kuigi irinotekaan ei ole teadaolevalt vesikant, tuleb siiski rakendada ettevaatust ekstravasatsiooni

vältimiseks ning infusioonikohta tuleb jälgida põletikutunnuste suhtes. Ekstravasatsiooni tekkimisel on soovitatav infusioonikoha loputus ja jää aplikatsioonid.

Eakad patsiendid

Et eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb nende patsientide puhul irinotekaani annust valida ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Krooniline põletikuline soolehaigus ja soolesulgus

Ravi Irinotecan Kabi’iga ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon

On täheldatud seerumi kreatiniini või vere uurealämmastiku taseme tõusu. Mõnel juhul on esinenud äge neerupuudulikkus. Neil juhtudel oli üldiselt tegemist infektsiooni tüsistusega või iiveldusest, oksendamisest või kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooniga. Harvadel juhtudel on teatatud ka neerufunktsiooni häiretest seoses tuumori lüüsi sündroomiga.

Kiiritusravi

Patsientidel, kes on varem saanud vaagna/kõhuõõne kiiritusravi, on suurem risk müelosupressiooni tekkeks pärast irinotekaani manustamist. Arstid peavad rakendama ettevaatust patsientide ravimisel, kes on eelnevalt saanud ulatuslikku kiiritusravi (st >25% luuüdist kiiritatud ning 6 nädala jooksul enne ravi alustamist irinotekaaniga). Selles patsiendirühmas võib olla asjakohane annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Südame häired

Irinotekaanravi järgselt on esinenud müokardi isheemilisi tüsistusi peamiselt olemasoleva südamehaigusega, muude teadaolevate südamehaiguste riskiteguritega või varasemalt tsütotoksilist keemiaravi saanud patsientidel (vt lõik 4.8).

Seega tuleb teadaolevate riskiteguritega patsiente hoolikalt jälgida ning püüda aktiivselt minimeerida kõigi muudetavate riskitegurite (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia) mõjusid.

Vaskulaarsed häired

Irinotekaani on harva seostatud trombembooliliste tüsistustega (kopsuemboolia, veenitromboos, arteriaalne trombemboolia) patsientidel, kellel on palju riskitegureid lisaks kasvajalisele põhihaigusele.

Immunosupressiivne toime/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonide suhtes

Kemoteraapia (sh irinotekaani) tõttu pärsitud immuunsusega patsientidele elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine võib lõppeda tõsiste või surmavate infektsioonidega. Vältige irinotekaanravi saavate patsientide vaktsineerimist elusvaktsiinidega. Lubatud on manustada surmatud ehk inaktiveeritud vaktsiine, samas selliste vaktsiinide puhul võib immuunvastus olla nõrgem.

Muud

Kuna see ravim sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada päriliku fruktoositalumatuse korral. Harvadel juhtudel patsientidel, kellel esines dehüdratsioon kõhulahtisuse ja/või oksendamise tagajärjel või sepsis, on täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringepuudulikkuse teket.

Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid. Irinotekaani samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.

Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos CYP3A-d aktiveerivate antikonvulsiivsete ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38

glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50% või suuremas languses. Lisaks tsütokroom P4503A ensüümi indutseerimisele, täiendavale glükuroniseerimisele ja suurenenud eritumisele sapiga võib väheneda irinotekaani ja tema metaboliitide toime.

Uuringud on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC AUC-d 87% ja tõstab SN-38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi.

Ettevaatlik tuleks olla patsientidega, kes samaaegselt irinotekaaniga kasutavad tsütokroom P4503A4 inhibiitoreid (nt ketokonasool) või indutseerijaid (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin), kuna tsütokroom mõjutab metabolismi. Irinotekaani samaaegne kasutamine selle metaboolse raja inhibiitoriga/aktivaatoriga, võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.4).

1. Väikeses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani 350 mg/m2 manustati koos 900 mg naistepunaürdiga (Hypericum perforatum), täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%.

Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohi naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).

Irinotekaani manustamine koos 5-fluorouratsiili/foolhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.

Atasanaviirsulfaat. Manustamine koos atasanaviirsulfaadiga, mis on CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitor, võib suurendada irinotekaani aktiivse metaboliidi SN 38 süsteemset ekspositsiooni. Nende ravimite samaaegsel manustamisel peavad arstid sellega arvestama.

Koostoimed, mis on ühised kõigile tsütotoksilistele ainetele:

Kasvajahaiguste korral kasutatakse sageli antikoagulante trombootiliste tüsistuste suurenenud riski tõttu. Kui patsiendile on näidustatud vitamiin K antagonist, on vajalik INRi (International Normalised Ratio, rahvusvaheline normaliseeritud suhe) sagedasem jälgimine, nende kitsa terapeutilise vahemiku, vere trombogeensuse suure isikutevaheliste erinevuste ning suukaudsete antikoagulantide ja keemiaravi vähivastaste ainete võimalike koostoimete tõttu.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

• Kollapalaviku vaktsiin: risk surmaga lõppeva generaliseerunud vaktsiinireaktsiooni tekkeks.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

• Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalaviku vaktsiin): risk süsteemse, potentsiaalselt surmava haiguse tekkeks (nt infektsioonid). Risk on suurem isikutel, kelle immuunsus on juba pärsitud nende olemasolevate haiguste tõttu.

Kasutage inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit)

• Fenütoiin: risk krampide ägenemiseks, mida põhjustab fenütoiini seedetraktist imendumise vähenemine tsütotoksiliste ainete toimel, või risk toksilisuse suurenemiseks fenütoiinist tingitud aktiivsema maksametabolismi tõttu.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

- Tsüklosporiin, takroliimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga

Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimab mõjutab irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi.

Ravimite omavaheliste koostoimete sihtuuringus ei avaldanud bevatsizumab olulist mõju irinotekaani ja selle aktiivse metaboliidi SN 38 farmakokineetikale. Siiski, ei saa välistada toksilisuse tõusu nende ravimite farmakoloogiliste omaduste tõttu.

Rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised ja mehed peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vastavalt 1 või 3 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Puuduvad andmed irinotekaani kasutamise kohta rasedatel naistel. On tõestatud, et irinotekaan on loomadel embrüotoksiline ja teratogeenne. Seega, tuginedes loomkatsete tulemustele ja irinotekaani toimemehhanismile, ei tohi Irinotecan Kabi’t raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral.

Imetamine

Lakteerivate rottide piimas leiti C-irinotekaani. Pole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Seega tuleb võimalike kõrvaltoime tekke tõttu imikutel rinnaga toitmine katkestada ravi ajaks irinotekaaniga (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad andmed irinotekaani mõju kohta inimese viljakusele. Loomadel on täheldatud irinotekaani kahjulikke toimeid järglaste viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või nägemishäirete võimaluse eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Kabi manustamist, ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist või masinatega töötamist vältida.

Kõrvaltoimed

KLIINILISED UURINGUD

Kõrvaltoimete andmed on saadud ulatuslikest metastaatilise kolorektaalvähi uuringutest; esinemissagedused on esitatud allpool. Teiste näidustuste puhul esinevad kõrvaltoimed on eeldatavasti sarnased nagu kolorektaalvähi korral.

Kõige sagedasemad (≥1/10), irinotekaani annust piiravad kõrvaltoimed on hiline kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja verehäired, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja ei olnud kumulatiivne; päevade arvu mediaan minimaalse väärtuseni oli 8 päeva sõltumata sellest, kas kasutati monoteraapiat või kombineeritud ravi.

Väga sageli esines mööduv raskekujuline äge kolinergiline sündroom.

Peamiste sümptomitena määratleti varane kõhulahtisus ja mitmesugused muud sümptomid, näiteks kõhuvalu, higistamine, pupilli ahenemine ja suurenenud süljevool, mis tekkisid irinotekaani infusiooni ajal või esimese 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Need sümptomid kadusid pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).

MONOTERAAPIA

Järgmised kõrvaltoimed, millel arvatakse olevat võimalik või tõenäoline seos irinotekaani manustamisega, on registreeritud 765 patsiendil, kes said monoteraapiat soovitatava annusega

350 mg/m. Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

Kõrvaltoimed, millest teatati seoses irinotekaani monoteraapiaga (skeem 350 mg/m2 iga 3 nädala järel)

Raske kõhulahtisus esines 20%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravi soovitusi. Hinnatavatest tsüklitest 14% puhul oli tegemist raske kõhulahtisusega. Mediaanaeg esimese vedela isteni oli 5. irinotekaani infusioonile järgnenud päev.

Iiveldus ja oksendamine olid rasked ligikaudu 10%-l antiemeetilist ravi saanud patsientidest.

Kõhukinnisust täheldati vähem kui 10%-l patsientidest.

Neutropeeniat esines 78,7%-l patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide hulk <500 rakku/mm) 22,6%-l patsientidest. Hinnatavatest tsüklitest 18% puhul oli neutrofiilide hulk väiksem kui 1000 rakku/mm, sh 7,6%-l oli neutrofiilide hulk <500 rakku/mm.

Üldine taastumine toimus tavaliselt 22. päevaks.

Palavikuga raskest neutropeeniast teatati 6,2%-l patsientidest ja 1,7%-l tsüklitest. Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 10,3%-l patsientidest (2,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 5,3%-l patsientidest (1,1% tsüklitest); surmaga lõppes 2 juhtu.

Aneemiast teatati ligikaudu 58,7%-l patsientidest (8% hemoglobiin <8 g/dl ja 0,9% hemoglobiin <6,5 g/dl).

1. Trombotsütopeenia (<100 000 rakku/mm) esines 7,4%-l patsientidest ja 1,8%-l tsüklitest, kusjuures 0,9%-l oli trombotsüütide hulk ≤50 000 rakku/mm3 – 0,2% tsüklitest.

Peaaegu kõik patsiendid olid 22. päevaks taastunud.

Äge kolinergiline sündroom

Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi täheldati 9%-l monoteraapia patsientidest.

Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10%-l monoteraapia patsientidest. Põhjuslik seos irinotekaaniga ei ole selgelt kindlaks tehtud. Infektsioonita ja kaasneva raske neutropeeniata palavik esines 12%-l monoteraapia patsientidest.

Laboriuuringud

Täheldati mööduvat ja kerget kuni mõõdukat tõusu seerumi transaminaaside, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tasemes, mis esines vastavalt 9,2%-l, 8,1%-l ja 1,8%-l patsientidest, kellel puudusid progresseerunud maksa metastaasid.

7,3%-l patsientidest täheldati kreatiniini taseme mööduvat ja kerget kuni mõõdukat tõusu seerumis.

KOMBINEERITUD RAVI

Käesolevas lõigus käsitletakse irinotekaani kõrvaltoimeid.

Puuduvad tõendid, et tsetuksimab mõjutab irinotekaani ohutusprofiili ja vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga täiendavalt teatatud kõrvaltoimed olid samad nagu eeldatakse tsetuksimabi kasutamisel (näiteks aknelaadne lööve 88%). Irinotekaani ja tsetuksimabi kombinatsiooni korral esinevate kõrvaltoimete kohta info saamiseks lugege mõlema ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsiooniga ravitud patsientidel lisaks neile, mis esinevad kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, olid järgmised: Väga sage, iga astme kõrvaltoimed: tromboos/emboolia; Sage, iga astme kõrvaltoimed: ülitundlikkusreaktsioon, südame isheemia/infarkt; Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täieliku info saamiseks kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta lugege kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kapetsitabiini ja irinotekaani ning bevatsizumabi kombinatsiooniga ravitud patsientidel lisaks kapetsitabiini monoteraapiale esinenud või võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga sagedamini esinenud 3. ja 4. astme kõrvaltoimed on järgmised: Sage, 3. või 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/emboolia, hüpertensioon ja südame isheemia/infarkt. Täieliku info saamiseks kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta lugege kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtteid.

1. astme hüpertensioon oli põhiliseks oluliseks riskiks, mis oli seotud bevatsizumabi lisamisega boolus-irinotekaan/5-FU/FA-le. Lisaks esines selle raviskeemi korral väike tõus 3. ja 4. astme keemiaravi kõrvaltoimete kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissageduses võrreldes patsientidega kes said ainult boolus-irinotekaan/5-FU/FA ravi. Muu info saamiseks bevatsizumabi sisaldava kombinatsiooni kõrvaltoimete kohta lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Irinotekaani on uuritud kombinatsioonis 5-FU ja FA-ga metastaatilise kolorektaalvähi ravis. Kliinilistest uuringutest saadud kõrvaltoimete ohutusandmed näitavad väga sageli täheldatud NCI 3. või 4. astme võimalikult või tõenäoliselt ravist tingitud kõrvaltoimeid: vere- ja lümfisüsteemi häired, seedetrakti häired ning naha ja nahaaluskoe kahjustused (vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele).

Järgmised kõrvaltoimed, mille seos irinotekaani manustamisega on hinnatud võimalikuks või tõenäoliseks, on täheldatud 145 patsiendil, kes said irinotekaani kombineeritud ravi koos 5FU/FA-ga iga 2 nädala järel soovitatava annusega 180 mg/m.

Kõrvaltoimed, millest teatati seoses irinotekaaniga kombineeritud ravis (skeem 180 mg/m2 iga 2 nädala järel)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (kombineeritud ravi)

Raske kõhulahtisus esines 13,1%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravi soovitusi. Hinnatavatest tsüklitest 3,9% puhul oli tegemist raske kõhulahtisusega.

Raskekujulist iiveldust ja oksendamist esines vähem (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).

Kõhukinnisust, mis oli tingitud irinotekaanist ja/või loperamiidist, täheldati 3,4%-l patsientidest.

Neutropeeniat esines 82,5%-l patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide hulk <500 rakku/mm) 9,8%- l patsientidest. Hinnatavatest tsüklitest 67,3% puhul oli neutrofiilide hulk väiksem kui

1000 rakku/mm, sh 2,7%-l oli neutrofiilide hulk <500 rakku/mm. Üldine taastumine toimus tavaliselt 7…8 päevaga.

Palavikust koos raske neutropeeniaga teatati 3,4%-l patsientidest ja 0,9% tsüklitest. Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 2%-l patsientidest (0,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 2,1% patsientidest (0,5% tsüklitest); surmaga lõppes 1 juht.

Aneemiast teatati ligikaudu 97,2%-l patsientidest (2,1% hemoglobiin <8 g/dl).

Trombotsütopeenia (<100 000 rakku/mm) esines 32,6%-l patsientidest ja 21,8% tsüklitest. Rasket trombotsütopeeniat (trombotsüütide hulk ≤50 000 rakku/mm) ei täheldatud.

Äge kolinergiline sündroom

Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi täheldati 1,4%-l kombineeritud ravi patsientidest.

Asteenia oli raskekujuline 6,2%-l kombineeritud ravi patsientidest. Põhjuslik seos irinotekaaniga ei ole selgelt kindlaks tehtud. Infektsioonita palavik ilma kaasneva raske neutropeeniata esines 6,2%-l kombineeritud ravi patsientidest.

Laboriuuringud

Täheldati mööduvat tõusu (1. ja 2. aste) seerumi ALAT, ASAT, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tasemes, mis esines vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% patsientidest, kellel puudusid progresseerunud maksa metastaasid. 3. astme mööduvat tõusu täheldati vastavalt 0%, 0%, 0% ja 1% patsientidest.

astme tõusu ei esinenud.

Väga harva teatati amülaasi ja/või lipaasi taseme tõusust.

Harvadel juhtudel teatati hüpokaleemiast ja hüponatreemiast, mis tulenesid peamiselt kõhulahtisusest ja oksendamisest.

MUUD KÕRVALTOIMED, MILLEST ON TEATATUD KLIINILISTES UURINGUTES IRINOTEKAANI IGANÄDALASE MANUSTAMISSKEEMI KORRAL

Irinotekaani kliinilistes uuringutes on teatatud järgmistest ravimiga seotud täiendavatest kõrvaltoimetest: valu, sepsis, rektaalsed häired, seedetrakti moniliaas, hüpomagneseemia, lööve, kutaansed nähud, ebanormaalne kõnnak, segasus, peavalu, sünkoop, õhetus, bradükardia, kuseteede infektsioon, rinnanäärme valu, gammaglutamüültransferaasi tõus, ekstravasatsioon, tuumori lüüsi sündroom, kardiovaskulaarsed häired (stenokardia, südameseiskus, müokardi infarkt, müokardi isheemia, perifeerne vaskulaarne häire, vaskulaarne häire) ja trombemboolilised tüsistused (arteriaalne tromboos, ajuinfarkt, tserebrovaskulaarne sündmus, süvaveenipõletik, alajäseme emboolia, kopsuemboolia, tromboflebiit, tromboos ja äkksurm). (Vt lõik 4.4.)

TURULETULEKUJÄRGNE JÄRELEVALVE

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Patsientidel, kellel esines dehüdratsiooni episood seoses kõhulahtisuse ja/või oksendamisega või sepsis, on teatatud harvaesinevatest neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või kardiovaskulaarse puudulikkuse juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Irinotekaani antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed:

Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasi.

In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin MDR poolt, ja nende tsütotoksiline aktiivsus avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.

Peale selle irinotekaanil on lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 käärsoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini MDR ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).

Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed:

Metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku kombinatsioonravi

Kombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga

1. III faasi uuring viidi läbi 385 eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaani infusioonile annus 180 mg/m, manustatuna üle nädala, 2-tunnine foliinhappe infusioon annuses 200 mg/m2 ja intravenoosne 5-fluorouratsiil (boolusannuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina). Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaani 80 mg/m2 infusioonile 2-tunnine foliinhappe infusioon (500 mg/m) ja 5-fluorouratsiili 24-tunnine (2300 mg/m) infusioon kuue nädala vältel.

Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaani efektiivsust hinnatud 198 patsiendil:

5FU : 5-fluorouratsiil FA : foliinhape

NS : Ei ole oluline

*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Nädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patisentidest, kes said raviks irinotekaani koos 5FU/FA-ga ning 25,6% ainult 5FU/FA-ga ravitutest. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv <500 rakku/mm³) esines irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8% patsientidest ja 2,4%-l ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest.

Peale selle oli aja mediaan püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5FU/FA grupis märkimisväärselt pikem kui ainult 5FU/FA grupis (p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkimiseni oli irinotekaani gruppides pikem. Üldine tervislik seisund /elukvaliteet oli kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral; näidates, et irinotekaani

kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioonravi bevatsizumabiga

III faasi randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus hinnati bevatsizumabi ja irinotekaan/5FU/FA kombinatsiooni jäme- või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku ravimina (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonile tagas statistiliselt olulise üldise elulemuse suurenemise. Üldise elulemuse alusel mõõdetud kliiniline kasu avaldus kõikides eeldefineeritud patsiendirühmades, sealhulgas vanuse, soo, toimetulekuseisundi, primaarse kasvaja asukoha, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse alusel defineeritud rühmades. Tutvuge ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttega. Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu AVF2107g tõhususe tulemused.

a 5 mg/kg iga 2 nädala järel. b Suhe kontrollgrupiga.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga:

EMR 62 202-013: See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5-fluorouratsiil/foliinhapet (5-FU/FA) (599 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumoritega patsientide osakaal üldisest KRASi hinnangu läbinud patsientidest oli 64%.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

UI = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan pluss infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga

1. III faasi randomiseeritud kontrolluuringu (CAIRO) andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku ravis algannusega 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga. 820 patsienti randomiseeriti saama kas järjestikust ravi (n=410) või kombineeritud ravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esmavaliku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 päeval 1) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 päeval 1). Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaani (250 mg/m2 päeval 1) kombinatsioonist (XELIRI) ning teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 päeval 1). Kõik ravitsüklid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli progresseerumisvaba elulemuse mediaan ravikavatsuslikus rühmas 5,8 kuud (95% UI, 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% UI, 7,0…8,3 kuud) XELIRI alarühmas (p=0,0002).
2. II faasi mitmekeskuselise randomiseeritud kontrolluuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel, kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga. 115 patsienti randomiseeriti saama kapetsitabiini kombinatsioonravi koos irinotekaani (XELIRI) ja bevatsizumabiga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30-minutilise infusioonina päeval 1 iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30- kuni 90-minutilise infusioonina päeval 1 iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama kapetsitabiini kombinatsioonravi koos oksaliplatiini ja bevatsizumabiga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2-tunnise infusioonina päeval 1 iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30- kuni 90-minutilise infusioonina päeval 1 iga

3 nädala järel). 6. kuul oli progresseerumisvaba elulemus ravikavatsuslikus rühmas 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74 % (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravile allumise määr (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Monoteraapia teise valiku ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi ravis:

II/III faasi kliinilised uuringud, milles ravimit manustati kord iga kolme nädala tagant raviskeemi järgi, viidi läbi rohkem kui 980 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes ei allunud varasemale 5-FU ravile. Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU raviga.

NA: Ei ole kohaldatav

* statistiliselt oluline erinevus

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes, milles ravimit manustati kord iga kolme nädala tagant raviskeemi järgi, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja elulemuse mediaan 9 kuud. Aja mediaan progresseerumiseni oli 18 nädalat.

1. Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase raviskeemi järgi, manustades 125 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal, millele järgnes kahenädalane ravipaus. Nendes uuringutes oli aja mediaan progresseerumiseni 17 nädalat ja elulemuse mediaan 10 kuud. Iganädalase raviskeemi järgi täheldati 193 patsiendil (algannus 125 mg/m) võrreldes kolme nädalase raviskeemiga sarnast ohutusprofiili. Esimese vedela iste esinemise aja mediaan oli 11. päev.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi tõhusust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi manustati kokku 356 patsiendile, kellel esines EGFR’i ekspresseeriv metastaatiline kolorektaalvähk, kellel oli hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ning kellel oli Karnofsky skoor vähemalt 60, kuid kellest enamikul oli Karnofsky skoor ≥80.

Randomiseeritud uuring EMR 62 202-007 võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

Ühevoorulises avatud uuringus IMCL CP02-9923 kasutati kombinatsioonravi 138 patsiendi ravimisel. Nimetatud uuringutest saadud efektiivsusandmed on kokkuvõtlikult toodud alljärgnevas tabelis:

UI= usaldusintervall, DCR= haiguse kontrolli alla saamise määr (täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund vähemalt 6 nädalat), ORR= objektiivse ravivastuse määr (täielik ravivastus või osaline ravivastus), OS= üldine elulemus, PFS= progresseerumisvaba elulemus

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi oli efektiivsem kui tsetuksimabi monoteraapia arvestades objektiivse ravivastuse määra (ORR), haiguse kontrolli alla saamise määra (DCR) ja progresseerumisvaba elulemust (PFS). Randomiseeritud uuringus ei leitud mõju üldisele elulemusele (riski suhe 0,91; p=0,48).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed

Irinotekaanravi puhul esinenud peamiste toksiliste ainete intensiivsus (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (vere valgeliblede ja neutrofiilide langus madalaimal tasemel) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

Patsiendid, kellel on vähenenud UGT1Al aktiivsus:

Uridiindifosfaatglükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) osaleb SN-38 (irinotekaani aktiivne metaboliit) metaboolsel inaktivatsioonil inaktiivseks SN-38 glükuroniidiks (SN-38G). UGT1A1 geen on äärmiselt polümorfne, mis põhjustab üksikisikute vahelisi metaboolse võime erinevusi. Ühe spetsiifilise UGT1A1 geenivariatsiooni korral esineb polümorfism promootori piirkonnas, mida nimetatakse UGT1A1*28 variandiks. See variant ning teised kaasasündinud UGT1A1 ekspresseerimise defitsiidid (nagu Crigler-Najjar‘i ja Gilberti sündroom) on seotud selle ensüümi vähenenud aktiivsusega. Metaanalüüsi andmed on näidanud, et (I või II tüübi) Crigler-Najjar’i sündroomiga isikutel ning neil, kes on homosügootsed UGT1Al*28 alleeli suhtes (Gilberti sündroom), on suurem risk (3. või 4. astme) hematoloogilise toksilisuse tekkeks pärast irinotekaani manustamist mõõdukates või suurtes (> 150 mg/m) annustes. UGT1A1 genotüübi ja irinotekaani poolt põhjustatud kõhulahtisuse vahel seost ei leitud.

Patsientidele, kes on teadaolevalt homosügootsed UGT1Al*28 alleeli suhtes, tuleb manustada tavapäraselt näidustatud irinotekaani algannus, kuid neid patsiente tuleb jälgida hematoloogilise toksilisuse ilmingute suhtes. Irinotekaani algannuse vähendamist võib kaaluda nende patsientide puhul, kellel on varasema ravi ajal esinenud hematoloogiline toksilisus. Algannuse vähendamiseks sellel patsiendirühmal ei ole täpseid juhiseid, mis tahes edasisel annuste muutmisel tuleb lähtuda patsiendi ravitaluvusest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Praegu puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi UGT1A1 genotüpiseerimise kohta kliinilises praktikas.

Farmakokineetilised omadused

1. I faasi uuringus 60 patsiendil, kelle raviskeem nägi ette 30-minutilist intravenoosset infusiooni 100...750 mg/m2 annusega igal kolmandal nädalal, irinotekaan näitas kas kahe- või kolmefaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine poolväärtusaeg plasmas oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala püsikontsentratsioon (VSS) 157 l/m. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis oli 13,8 tundi. Keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitatud annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, olid vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 nanogrammi/ml, vastavate AUC väärtustega 34 mikrogrammi.h/ml ja 451 nanogrammi.h/ml. Suuremat individuaalset farmakokineetiliste omaduste muutust täheldati peamiselt SN-38 osas.

148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb proportsionaalselt CPT-11 langusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.

In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%. Metabolismiuuringud C-ga märgistatud ravimiga näitavad, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest väljub muutumatul kujul, 33% eritub sapi koostises roojaga ning 22% uriiniga.

Kumbki metaboolne tee muundab vähemalt 12% manustatud ravimist:

• Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN38, viimane elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu

(vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.

• Tsütokroom P4503A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring

ning tekivad APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).

Kõige rohkem esineb plasmas irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38. Ainult SN- 38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.

Prekliinilised ohutusandmed

1. Irinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni nagu 350 mg/m2 manustamine vähiga patsientidele, kellel on maksa normaalsed parameetrid.

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Ames’i testis ei ole mutageenset toimet ilmnenud.

1. Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on alla poole inimesele soovitatavast annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi lõppu.

Ühekordse ja korduva irinotekaani annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat.

Toimete raskusaste oli seotud annustega ja need olid pöörduva iseloomuga.

Reproduktsioon

Irinotekaan oli teratogeenne rottidel ja küülikutel annuste juures, mis olid inimeste raviannustest väiksemad. Rottidel esines eksponeeritud loomade väliste väärarengutega järglastel fertiilsuse langus. Seda ei täheldatud morfoloogiliselt tervetel järglastel. Tiinetel rottidel täheldati platsenta massi vähenemist ning järglaskonnal elujõulisuse vähenemist ning käitumishäirete kasvu.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sorbitool (E420)

Piimhape

Süstevesi

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat.

Pärast lahjendamist:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb Irinotecan Kabi 20 mg/ml ära kasutada koheselt. Kui seda ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud

kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml ja 100 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat: merevaiguvärvi I tüüpi tubulaarsest klaasist 6 ml viaalid, mis on suletud hallide elastomeersete 20 mm sulguritega ja pealt kinni pitseeritud alumiiniumist 20 mm flip off pitseritega.

Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml infusioonilahuse kontsentraat: merevaiguvärvi I tüüpi tubulaarsest klaasist 20 ml viaalid, mis on suletud hallide elastomeersete 20 mm sulguritega ja pealt kinni pitseeritud alumiiniumist 20 mm flip off pitseritega.

Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml infusioonilahuse kontsentraat: merevaiguvärvi I tüüpi tubulaarsest klaasist 30 ml viaalid, mis on suletud hallide elastomeersete 20 mm sulguritega ja pealt kinni pitseeritud alumiiniumist 20 mm flip off pitseritega.

Irinotecan Kabi 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on saadaval 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml ja 500 mg/25 ml pakendites, üks viaal pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Sarnaselt teistele kasvajavastastele ainetele tuleb Irinotecan Kabi 20 mg/ml käsitleda ettevaatusega. Nõutav on prillide, maski ja kinnaste kasutamine. Ravimit võib lahjendada vastava väljaõppega personal aseptilistes tingimustes selleks ettenähtud kohas. Rakendage ettevaatusabinõusid vältimaks sattumist nahale ja limaskestadele.

Kui irinotekaanvesinikkloriidi lahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb seda viivitamatult seebi ja veega põhjalikult pesta. Kui Irinotecan Kabi lahus või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb seda viivitamatult veega pesta.

Intravenoosse infusioonilahuse valmistamine

Sarnaselt teiste süstitavate ravimitega PEAB IRINOTECAN KABI 20 MG/ML LAHJENDAMA ASEPTILISTES TINGIMUSTES (vt lõik 6.3).

Lahjendamise juhised

Irinotecan Kabi 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati kasutatakse üksnes veenisiseseks infusiooniks pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, kas 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega.

Aseptiliselt tõmmata vajalik kogus Irinotecan Kabi 20 mg/ml lahuse kontsentraati viaalist gradueeritud süstlasse ja süstida see 250 ml infusioonikotti või -pudelisse. Infusioonilahust tuleb täielikuks segunemiseks käte vahel pöörata.

Valmislahus on selge värvitu kuni helekollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

Kui viaalis või pärast lahjendamist infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete kohta kehtivaid standardseid protseduurireegleid.

Ettevaatusabinõud Irinotecan Kabi 20 mg/ml infusioonilahuse valmistamiseks.

1. Kasutada vastavat ruumi, kanda kaitsekindaid ja -kitlit. Kui vastav ruum puudub, siis kasutada maski ja kaitseprille.
2. Avatud anumad nagu süstelahuse viaalid ja infusioonipudelid, kasutatud kanüülid, süstlad,

kateetrid, voolikud ja tsütostaatiliste ainete jäägid kuuluvad ohtlike jäätmete hulka ja need tuleb hävitada vastavalt OHTLIKE JÄÄTMETE hävitamise kohalikele eeskirjadele.

Mahavoolamise korral järgida antud juhised:

1. Kui Irinotecan Kabi 20 mg/ml peaks sattuma nahale, tuleb seda piirkonda loputada rohke voolava veega ja seejärel pesta seebi ning veega. Kokkupuutel limaskestadega, tuleb kontaktis olnud piirkonda põhjalikult veega pesta. Kui te tunnete end halvasti, võtke ühendust arstiga.
2. Kui Irinotecan Kabi 20 mg/ml peaks sattuma silma, pesta silmi põhjalikult rohke veega. Pöörduda kohe silmaarsti poole.

• kanda kaitseriietust
• purunenud klaas korjata kokku ja asetada OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse.
• saastunud pinnad loputada üle põhjalikult rohke külma veega
• loputatud pinnad pühkida põhjalikult ja selleks kasutatud materjalid visata OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse.

Hävitamine

Kõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid või muul viisil Irinotecan Kabi’ga kokkupuutunud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ühendite käsitlemise kohalikele juhistele ja haigla standardprotseduurile.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire

GU35 0NF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.04.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2017