RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jaypirca 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Jaypirca 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Jaypirca 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg pirtobrutiniibi. Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 38 mg laktoosi (monohüdraadina).

Jaypirca 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg pirtobrutiniibi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 77 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Jaypirca 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinine 9 x 9 mm ümarnurkadega kolmnurga kujuline tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „Lilly 50“ ja teisel „6902“.

Jaypirca 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinine 10 mm ümmargune tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „Lilly 100“ ja teisel „7026“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Jaypirca monoteraapiana on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakk-lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel, keda on eelnevalt ravitud Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitoriga.

Jaypirca monoteraapiana on näidustatud kroonilise lümfotsüütleukeemia raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Jaypircaga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 200 mg pirtobrutiniibi üks kord ööpäevas.

Kui patsiendil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest, tuleb Jaypirca manustamine katkestada, kuni kõrvaltoime on taandunud 1. astmeni või algtasemeni:

• 3. astme neutropeenia koos palavikuga ja/või infektsiooniga;
• 4. astme neutropeenia kestusega ≥ 7 päeva;
• 3. astme trombotsütopeenia koos verejooksuga;
• 4. astme trombotsütopeenia;
• 3. või 4. astme mittehematoloogiline toksilisus.

Asümptomaatilist lümfotsütoosi ei loetud kõrvaltoimeks ning sellega patsiendid peavad Jaypirca kasutamist jätkama.

Kliinilistes uuringutes ohjati piiratud arvul patsientidel kõrvaltoimeid annuse vähendamisega (vt lõik 5.1).

Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud annusest on möödas üle 12 tunni, tuleb patsienti juhendada, et ta võtaks järgmise annuse ettenähtud ajal; lisaannust ei tohi võtta. Kui patsient oksendab, ei tohi ta lisaannust võtta, vaid peab jätkama järgmise ettenähtud annusega.

Patsientide erirühmad

Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Jaypirca ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Jaypirca on suukaudseks manustamiseks.

Ühtlase toime tagamiseks tuleb tablett neelata tervelt (tablette ei tohi enne neelamist närida, purustada ega poolitada) koos klaasi veega. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma. Annus tuleb manustada iga päev ligikaudu samal kellaajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Jaypircaga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid infektsioone, sealhulgas surmlõppega juhte. Kõige sagedamini teatatud 3. või suurema astme infektsioonid olid pneumoonia, COVID-19 pneumoonia, COVID-19 ja sepsis. Patsientidel, kellel on suurem risk oportunistlike infektsioonide tekkeks, tuleb kaaluda profülaktilise antimikroobse ravi kasutamist. Sõltuvalt infektsiooni raskusastmest ja sellest, kas sellega kaasneb neutropeenia, võib vajalikuks osutuda ravi katkestamine (vt lõik 4.2).

Verejooks

Jaypircaga ravitud patsientidel on esinenud verejookse, kaasa arvatud surmlõppega juhte, koos trombotsütopeeniaga või ilma. Täheldatud on 3. või suurema astme raskeid verejookse, sealhulgas seedetrakti verejooksu ja intrakraniaalset hemorraagiat. Patsiente tuleb jälgida verejooksu nähtude ja sümptomite suhtes. Antikoagulante või tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel võib olla suurem risk verejooksu tekkeks. Tuleb kaaluda koos Jaypircaga manustatava antikoagulant- või antitrombootilise raviga seotud kasu ja riske ning täiendavat jälgimist verejooksunähtude suhtes. Jaypirca kasutamist koos varfariini või teiste K-vitamiini antagonistidega ei ole uuritud. 3. või 4. astme verejooksude korral võib vajalikuks osutuda ravi katkestamine (vt lõik 4.2).

Sõltuvalt operatsiooni tüübist ja verejooksuriskist tuleb kaaluda kasu ja riski vahekorda, mis kaasneks Jaypircaga ravi katkestamisega 3...5 päevaks enne ja pärast operatsiooni.

Tsütopeeniad

Jaypircaga ravitud patsientidel on tekkinud 3. või 4. astme tsütopeeniad, sealhulgas neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia. Ravi ajal tuleb meditsiinilise näidustuse korral kontrollida patsientide täisverepilti. Sõltuvalt tsütopeenia raskusastmest võib vajalikuks osutuda ravi katkestamine (vt lõik 4.2).

Kodade virvendus- / laperdusarütmia

Jaypircaga ravitud patsientidel on täheldatud kodade virvendus- ja laperdusarütmiat, eriti patsientidel, kellel on anamneesis kodade virvendusarütmia ja/või mitmed kaasuvad kardiovaskulaarsed haigused. Patsiente tuleb jälgida kodade virvendus- ja laperdusarütmia nähtude ja sümptomite suhtes; meditsiinilise näidustuse korral tuleb teha elektrokardiogramm. Sõltuvalt kodade virvendus- ja laperdusarütmia raskusastmest võib vajalikuks osutuda ravi katkestamine (vt lõik 4.2). Teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad

Jaypircaga ravitud patsientidel on sageli tekkinud teisesed primaarsed pahaloomulised kasvajad, kõige sagedamini mittemelanoomsed nahavähid. Patsiente tuleb jälgida nahavähkide ilmnemise suhtes ja soovitada päikesekaitsevahendite kasutamist.

Tuumori lüüsi sündroom

Ravi ajal Jaypircaga on harva teatatud tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tekkest. Ravieelse suure kasvajakoormusega patsientidel on suur risk TLS-i tekkeks. Patsiete tuleb hinnata TLS-i võimaliku riski suhtes ning neid vastavalt kliinilisele näidustusele hoolikalt jälgida.

Kontratseptsioon rasestumisvõimelistel naistel ja meestel

Pirtobrutiniibi loomkatsetest saadud leidude ja genotoksilisuse põhjal (vt lõik 5.3) võib see rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 5 nädala jooksul pärast Jaypirca viimast annust. Meestel

soovitatakse kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit ja mitte eostada last ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast Jaypirca viimast annust (vt lõik 4.6).

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 200 mg ööpäevases annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pirtobrutiniib metaboliseerub peamiselt CYP3A4, UGT1A8 ja UGT1A9 vahendusel.

Teiste ravimite toime pirtobrutiniibi farmakokineetikale

CYP3A inhibiitorid Kliinilises uuringus suurenes tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli toimel pirtobrutiniibi AUC 48 %, kuid C ei muutunud. Selline pirtobrutiniibi ekspositsiooni suurenemine ei ole kliiniliselt max oluline. Seetõttu ei ole vaja koos CYP3A inhibiitoritega manustatava Jaypirca annust kohandada. CYP3A indutseerijad Kliinilises uuringus vähenesid tugeva CYP3A indutseerija rifampiini toimel pirtobrutiniibi AUC ja C vastavalt 71 % ja 42 %. Kuigi selline pirtobrutiniibi ekspositsiooni vähenemine ei ole arvatavasti max kliiniliselt oluline, tuleb võimalusel tugevaid CYP3A indutseerijaid (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) vältida. Koosmanustamine ravimitega, mis on prootonpumba inhibiitorid Samaaegsel manustamisel koos prootonpumba inhibiitori omeprasooliga ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi pirtobrutiniibi farmakokineetikas.

Pirtobrutiniibi toime teiste ravimite farmakokineetikale (plasmakontsentratsiooni suurenemine)

CYP2C8 substraadid Pirtobrutiniib on mõõdukas CYP2C8 inhibiitor. Pirtobrutiniibi toimel suurenesid repagliniidi (CYP2C8 substraat) AUC ja C vastavalt 130 % ja 98 %. Seetõttu, kuna pirtobrutiniibi toimel võib suureneda CYP2C8 substraatide plasmakontsentratsioon, peab olema ettevaatlik selle manustamisel koos CYP2C8 substraatidega (nt repagliniid, dasabuviir, seleksipaag, rosiglitasoon, pioglitasoon ja montelukast). BCRP substraadid Pirtobrutiniib on mõõdukas BCRP inhibiitor. Pirtobrutiniibi toimel suurenesid rosuvastatiini (BCRP substraat) AUC ja C vastavalt 140 % ja 146 %. Seetõttu, kuna pirtobrutiniibi toimel võib suureneda max BCRP substraatide plasmakontsentratsioon, peab olema ettevaatlik selle manustamisel koos BCRP substraatidega (nt rosuvastatiin). Kui samaaegset manustamist koos kitsa terapeutilise indeksiga BCRP substraatidega (nt suures annuses metotreksaat, mitoksantroon) ei ole võimalik vältida, tuleb kaaluda hoolikat kliinilist jälgimist. P-gp substraadid Pirtobrutiniib on nõrk P-gp inhibiitor. Pirtobrutiniibi toimel suurenesid digoksiini (P-gp substraat) AUC ja C vastavalt 35 % ja 55 %. Seetõttu võib pirtobrutiniibi toimel suureneda P-gp substraatide max plasmakontsentratsioon. Kui samaaegset manustamist koos kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraatidega (nt dabigatraaneteksilaat ja digoksiin) ei ole võimalik vältida, tuleb kaaluda hoolikat kliinilist jälgimist.

CYP2C19 substraadid Pirtobrutiniib on nõrk CYP2C19 inhibiitor. Pirtobrutiniibi toimel suurenesid omeprasooli (CYP2C19 substraat) AUC ja C vastavalt 56 % ja 49 %. Seetõttu võib pirtobrutiniibi toimel suureneda max CYP2C19 substraatide plasmakontsentratsioon. Kui samaaegset manustamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP2C19 substraatidega (nt fenobarbitaal ja mefenütoiin) ei ole võimalik vältida, tuleb kaaluda hoolikat kliinilist jälgimist. CYP3A substraadid Pirtobrutiniib on nõrk CYP3A inhibiitor. Pirtobrutiniibi toimel suurenesid suukaudselt manustatud midasolaami (tundlik CYP3A substraat) AUC ja C vastavalt 70 % ja 58 %. Pirtobrutiniibil ei olnud kliiniliselt olulist mõju intravenoosselt manustatud midasolaami ekspositsioonile. Seetõttu võib pirtobrutiniibi toimel suureneda CYP3A substraatide plasmakontsentratsioon. Kui samaaegset manustamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A substraatidega (nt alfentaniil, midasolaam, takroliimus) ei ole võimalik vältida, tuleb kaaluda hoolikat kliinilist jälgimist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Pirtobrutiniibi loomkatsetest saadud leidude ja genotoksilisuse põhjal (vt lõik 5.3) võib see rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 5 nädala jooksul pärast Jaypirca viimast annust. Meestel soovitatakse kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit ja mitte eostada last ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast Jaypirca viimast annust (vt lõik 4.4).

Rasedus

Jaypirca kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Jaypircat ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas pirtobrutiniib eritub rinnapiima. Riski rinnapiimaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga ei tohi toita ravi ajal Jaypircaga ja ühe nädala jooksul pärast Jaypirca viimast annust.

Fertiilsus

Pirtobrutiniibi toime inimeste fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Jaypirca mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal Jaypircaga on osadel patsientidel teatatud väsimusest, pearinglusest ja jõuetusest ning sellega tuleb arvestada, hinnates patsiendi autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige sagedasemad mis tahes astme kõrvaltoimed Jaypircaga ravitud 1153 patsiendil (≥ 20%-l patsientidest) olid neutropeenia (27,4%) ja verejooks (20,4%)

Kõige sagedasemad rasked (≥ 3. aste) kõrvaltoimed (≥ 5%-l patsientidest) olid neutropeenia (22,8%), aneemia (9,0%), kopsupõletik (8,8%) ja trombotsütopeenia (7,2%).

Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamiste sagedus oli 3,3% ja kõige sagedasem ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoime oli kopsupõletik (0,8%). Kõrvaltoimete tõttu annuse vähendamise sagedus oli 4,3% ja kõige sagedasem annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoime oli neutropeenia (2,4%).

Jaypircaga seotud tõsised kõrvaltoimed on tekkinud 18,0%-l patsientidest ja kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed (≥ 1%-l patsientidest) olid pneumoonia (8,2%), verejooks (2,9%), neutropeenia (2,6%), aneemia (2,4%), kodade virvendus- / laperdusarütmia (1,1%) ja kuseteede infektsioon (1,0%).

Surmlõppega kõrvaltoimeid on täheldatud 0,7%-l patsientidest pneumoonia tõttu, 0,3%-l patsientidest verejooksu tõttu ja 0,1%-l patsientidest kuseteede infektsiooni tõttu.

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimeid, mida kliiniliste uuringuandmete ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal seostati Jaypirca monoteraapiaga. Kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed põhinevad koondandmetel, mis on saadud 1153 patsiendilt, kes said I/II faasi kliinilistes uuringutes Jaypirca monoteraapiat algannuses 200 mg üks kord ööpäevas ilma annuse suurendamiseta, ning III faasi uuringus Jaypirca monoteraapiat 200 mg üks kord ööpäevas saanud patsientidelt. Patsiendid said ravi mantelrakk-lümfoomi (mantle cell lymphoma, MCL), kroonilise lümfotsüütleukeemia / väikerakk- lümfotsüütlümfoomi (KLL/SLL, small lymphocytic lymphoma) ja muu mitte-Hodgkini lümfoomi (non-Hodgkin lymphoma, NHL) tõttu. Jaypirca kasutamisekestuse mediaan oli 18 kuud. Järgnevalt on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse rühmad on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed patsientidel, kes said ravi Jaypircagaa

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissageduse  3. astec (MedDRA) kategooria (%) (%) Infektsioonid ja Pneumoonia Väga sage (13,9) 8,8 infestatsioonid Ülemiste Vere ja lümfisüsteemi Neutropeeniab Väga sage (27,4) 22,8 häired Aneemiab Väga sage (18,4) 9,0 Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage (10,7) 0,5 Südame häired Kodade virvendus-/ Vaskulaarsed häired Verejooksb Väga sage (20,4) 2,9 Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage (19,5) 0,7

Maksa ja sapiteede häired Maksaensüümide Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väsimus Väga sage (17,9) 1,4 manustamiskoha reaktsioonid a Esinemissagedused on saadud Jaypirca kasutamisel B-rakuliste pahaloomuliste kasvajatega patsientidel. b Hõlmab mitut kõrvaltoime terminit. c Raskusastme hindamine põhineb Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldistel terminoloogilistel kriteeriumidel (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versioon 5.0. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Maksimaalset talutavat annust ei saavutatud I faasi uuringus, kus patsiendid said kuni 300 mg üks kord ööpäevas manustatavaid korduvannuseid. Tervete vabatahtlike uuringus ei täheldatud annusega seotud toksilisust maksimaalse 900 mg üksikannuse manustamisel. Pirtobrutiniibi üleannustamise nähtusid ja sümptomeid ei ole kindlaks tehtud ja pirtobrutiniibi üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ja kasutada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EL05

Toimemehhanism

Pirtobrutiniib on pöörduva toimega mittekovalentne Brutoni türosiinkinaasi (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) inhibiitor. BTK on B-raku antigeeniretseptori (B-cell antigen receptor, BCR) ja tsütokiini retseptori radade signaalvalk. B-rakkudes viib BTK signaaliülekanne B-rakkude proliferatsiooniks, sihtmärgile suundumiseks, kemotaksiseks ja adhesiooniks vajalike radade aktivatsioonini. Pirtobrutiniib seondub metsikut tüüpi BTK-ga ning samuti C481 mutatsioonidega BTK-ga, mis viib BTK kinaasi aktiivsuse inhibeerimiseni.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia Pirtobrutiniibi 900 mg üksikannuse toimet korrigeeritud QT (QTc) intervallile hinnati platseebo ja positiivse kontrolliga uuringus 30 tervel uuritaval. Valitud annuse puhul saavutatud kontsentratsioon oli ligikaudu 2 korda suurem kontsentratsioonist, mis saavutatakse tasakaalukontsentratsioonil soovitatava annuse 200 mg manustamisel üks kord ööpäevas. Pirtobrutiniibil puudus kliiniliselt oluline mõju Fridericia valemi põhjal südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) muutusele (st > 10 ms) ning puudus seos pirtobrutiniibi ekspositsiooni ja QTc-intervalli muutuse vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mantelrakk-lümfoom Jaypirca efektiivsust hinnati MCL-iga täiskasvanud patsientidel I/II faasi mitmekeskuselises avatud üheharulises kliinilises uuringus: uuring 18001 (BRUIN). Uuringus oli kaks osa: I faasi annuse suurendamise osa, kus hinnati pirtobrutiniibi monoteraapia annusevahemikku 25...300 mg üks kord ööpäevas, ja II faasi annuse laiendamise osa. I faasi osa esmane eesmärk oli kindlaks määrata pirtobrutiniibi soovitatav II faasi annus, mis leiti olevat 200 mg üks kord ööpäevas; maksimaalset talutavat annust ei õnnestunud kindlaks määrata. II faasi osa esmane eesmärk oli hinnata pirtobrutiniibi kasvajavastast aktiivsust üldise ravivastuse määra põhjal, millele andis hinnangu sõltumatu hindamiskogu. Patsiendid said Jaypircat suukaudselt iga päev kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Uuringusse 18001 kaasati ja selle käigus raviti kokku 164 MCL-i diagnoosiga patsienti ja esmane analüüsikogum (primary analysis set, PAS) efektiivsuse hindamiseks põhines esimesel 90-l uuringusse kaasatud MCL-iga patsiendil, kellel puudus teadaolev kesknärvisüsteemi (KNS) haaratus, kes olid saanud eelnevat ravi BTK inhibiitoriga, kes olid saanud ühe või rohkem Jaypirca annuseid ja kellel esines vähemalt üks radioloogiliselt hinnatav haiguskolle. Vanuse mediaan oli 70 aastat (vahemik: 46...87 aastat), 80 % olid mehed, 84,4 % olid europiidse rassi esindajad, 67,8 %-l oli ravieelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor 0 ja 31,1 %-l 1. Patsiendid olid saanud mediaanselt 3 eelnevat raviliini (vahemik: 1...8); kõige viimasena kasutatud BTK inhibiitoriga ravi katkestamise põhjus oli 81,1 %-l patsientidest haiguse progressioon ja 13,3 %-l patsientidest talumatus. 95,6 % patsientidest olid saanud eelnevat CD20-vastast ravi, 87,8 % keemiaravi, 18,9 % autoloogset tüvirakkude siirdamist, 4,4 % allogeenset tüvirakkude siirdamist, 15,6 % eelnevat BCL2 inhibiitorit ja 4,4 % eelnevat CART-T (chimeric antigen receptor-modified T cells, kimäärse antigeeni retseptori modifitseeritud T-rakud) ravi. 38,9 %-l patsientidest esines ekstranodaalne haaratus ja 26,7 %-l oli kasvajamass ≥ 5 cm. Lihtsustatud MCL-i rahvusvahelise prognostilise indeksi (simplified MCL International Prognostic Index, sMIPI) skoor oli madal 22,2 %-l, vahepealne 55,6 %-l ja kõrge 22,2 %-l patsientidest.

Uuringusse 18001 kaasatud 164-st MCL-iga patsiendist 9-l vähendati annust, kaasa arvatud 6-l ravivastuse saavutanul, kes said ravi jätkata ja säilitasid püsiva ravivastuse pärast annuse vähendamist 150 mg-ni üks kord ööpäevas (3), 100 mg-ni üks kord ööpäevas (2) ja 50 mg-ni üks kord ööpäevas (1).

Jaypirca efektiivsus põhines ravivastusel, mida hinnati 2014 Lugano pahaloomulise lümfoomi kriteeriumide alusel. Tabelis 2 on kokku võetud vähemalt ühte eelnevat BTK inhibiitorit saanud ja PAS-i hõlmatud patsientide efektiivsustulemused. 90 PAS patsiendi seas said 79 patsienti vähemalt ühe 200 mg annuse üks kord ööpäevas. Nendest 79 patsiendist 77 alustasid annusega 200 mg üks kord ööpäevas, 1 annust suurendati väiksemalt annuselt ja 1 annust vähendati suuremalt annuselt. Ravi kestuse mediaan oli 5,24 kuud (vahemik: 0,2...39,6 kuud). 51 ravivastuse saavutanu seas oli ravivastuse saabumisaja mediaan 1,84 kuud (vahemik: 1,0...7,5 kuud). Kuigi alarühma analüüsid hõlmasid piiratud arvul patsiente, täheldati kliiniliselt olulisi efektiivsustulemusi oluliste alarühmade lõikes, kaasa arvatud patsientide seas, kes katkestasid eelneva ravi BTK inhibiitoriga talumatuse või progressiooni tõttu, ning sõltumata eelnevate ravide arvust ja tüübist.

Tabel 2. Uuringu 18001 efektiivsusandmete kokkuvõte MCL-iga patsientidel, kes said vähemalt ühte eelnevat BTK inhibiitorit

Objektiivse ravivastuse määr (täielik ravivastus + osaline ravivastus) Määr – protsent (95 % CI) 56,7 (45,8; 67,1) CR – protsent 18,9 PR – protsent 37,8 Ravivastuse kestus Mediaan – kuud (95 % CI) 17,61 (7,29; 27,24) Lühendid: CI = usaldusvahemik (confidence interval), NE = mittehinnatav (not estimable), CR = täielik ravivastus (complete response), PR = osaline ravivastus (partial response). Andmete kuupäev: 29. juuli 2022. Ravivastuse kestuse jälgimisaja mediaan oli 12,68 kuud.

Krooniline lümfotsüütleukeemia Jaypirca efektiivsust KLL-iga täiskasvanud patsientidel hinnati kolmes randomiseeritud, kontrolliga III faasi uuringus.

BRUIN-CLL-313 (uuring 20023)

Jaypirca efektiivsust hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises avatud, aktiivvõrdlusravimi kontrolliga uuringus 282 patsiendil, kellel oli varem ravimata KLL/SLL ilma 17p-deletsioonita (BRUIN-CLL-313, uuring 20023). Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas

• Jaypircat suu kaudu üks kord ööpäevas annuses 200 mg kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni või
• bendamustiini ja rituksimabi sisaldavat ravimit (BR): bendamustiini 90 mg/m2 intravenoosselt (iga 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval) kombinatsioonis rituksimabiga (375 mg/m2 intravenoosselt 1. tsükli 1. päeval, seejärel 500 mg/m2 järgnevate tsüklite 1. päeval) kuni 6 tsüklit.

Randomiseerimine stratifitseeriti immunoglobuliini varieeruva piirkonna raske ahela (IGHV) mutatsiooni staatuse (mutatsiooniga versus mutatsioonita) ja Rai staadiumi (väike/keskmine versus suur risk) järgi. Kokku 282 patsiendist 141 määrati saama Jaypirca monoteraapiat ja 141 BR-i. Pärast kinnitatud haiguse progressiooni oli BR-i saama randomiseeritud patsientidel võimalus üle minna Jaypirca monoteraapiale. BR-rühma 141 patsiendist viidi Jaypircale üle 18 patsienti.

Ravieelsed tunnused olid ravirühmade vahel sarnased. Kokku oli vanuse mediaan 66 aastat (vahemik: 29…88 aastat), 61% olid meessoost ja 73% europiidse rassi esindajad. 94%-l patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning 34%-l patsientidest oli Rai III või IV staadiumi haigus. Nende patsientide seas, kelle kohta olid olemas tsentraalse testimise andmed, esines 9%-l (22 patsiendil 244-st) TP53 mutatsioon, 56%-l (149 patsiendil 268-st) mittemuteerunud IGHV ning 16%-l (27 patsiendil 174-st) kompleksne karüotüüp.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (IRC). Järelkontrolli kestuse hinnanguline mediaan oli 28,1 kuud. Efektiivsustulemusi pirtobrutiniibi kasuks täheldati kõigis alarühmades, sealhulgas IGHV mutatsiooniga või ilma ja sõltumata vanusest. Esmase analüüsi efektiivsustulemused on toodud tabelis 3. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on näidatud joonisel 1. Tabel 3. Efektiivsustulemused IRC järgi uuringus BRUIN-CLL-313 (ITT populatsioon)

Parameetera Pirtobrutiniib Bendamustiin pluss Progressioonivaba elulemus Juhtude arv, n 13 (9%) 48 (34%)

Haiguse progresseerumine 13 (9%) 40 (28%) Surm 0 8 (6%) PFS-i mediaan (95% CI), kuudb NE (NE; NE) 33,5 (32,7; NE) HR (95% CI)c 0,20 (0,11; 0,37) P-väärtusd < 0,0001 24 kuu PFS-i määr (95% CI, %)b 93% (88; 96) 71% (61; 78) Üldine ravivastuse määre ORR, n 133 (94%) 114 (81%) (95% CI, %) (89; 98) (73; 87) CR, n 19 (13%) 29 (21%) PR, n 114 (81%) 85 (60%) CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; CRi = täielik ravivastus vereloome mittetäieliku taastumisega (complete response with incomplete haematopoietic recovery); HR = riskitiheduste suhe; NE = mittehinnatav; nPR = nodulaarne osaline ravivastus (nodular partial response); ORR = üldine ravivastuse määr (overall response rate); PFS = progressioonivaba elulemus; PR = osaline ravivastus. a Efektiivsuse hindamisel kasutati 2018. aasta kroonilise lümfotsüütleukeemia rahvusvahelise töörühma (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) suuniseid. b Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul. c Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. d Stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil põhinev 2-poolne p-väärtus. e Määratletud kui CR + CRi + nPR + PR. Ükski patsient ei saanud parimaks ravivastuseks CRi-d või nPR-i. Joonis 1. IRC hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver uuringus BRUIN-CLL-313 (ITT populatsioon)

Analüüsi ajal olid üldise elulemuse (OS) andmed ebaküpsed. Järelkontrolli hinnangulise mediaanse kestusega 32,2 kuud ei saavutatud kummaski rühmas mediaanset OS-i, kuna vähem kui 5%-l patsientidest oli juhte esinenud.

BRUIN-CLL-314 (uuring 20030)

Jaypirca efektiivsust hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises, avatud, võrdlusravimi kontrolliga uuringus 662 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne KLL/SLL ja keda ei olnud varem ravitud BTK inhibiitoriga või kellel oli varem ravimata KLL/SLL (BRUIN-CLL-314, uuring 20030). Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas

• Jaypircat suu kaudu üks kord ööpäevas annuses 200 mg kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni või
• ibrutiniibi suu kaudu üks kord ööpäevas annuses 420 mg kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Randomiseerimine stratifitseeriti 17p -deletsiooni staatuse (olemasolu versus puudumine) ja eelnevate ravikuuride arvu järgi (0 versus 1 versus ≥ 2). Kokku 662 patsiendist 331 määrati saama Jaypirca monoteraapiat ja 331 ibrutiniibi monoteraapiat.

Ravieelsed tunnused olid ravirühmade vahel sarnased. Kokku oli vanuse mediaan 67 aastat (vahemik: 34…90 aastat), 65% olid meessoost ja 76% europiidse rassi esindajad. 97%-l patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning 38%-l patsientidest oli Rai III või IV staadiumi haigus. Nende patsientide seas, kelle kohta olid olemas tsentraalse testimise andmed, esines 14%-l (73 patsiendil 538-st) 17p -deletsioon, 31%-l (170 patsiendil 557-st) TP53 mutatsioon, 67%-l (382 patsiendil 570-st) mittemuteerunud IGHV ning 37%-l (182 patsiendil 486-st) kompleksne karüotüüp.

Patsiendid said eelnevalt mediaanselt 1 raviliini (vahemik: 0…9), 34% patsientidest ei olnud varem ravi saanud ja 66% oli eelnevalt saanud vähemalt 1 raviliini. Üldiselt oli 62% patsientidest varem saanud keemiaravi ja 6% patsientidest oli saanud ravi BCL2 inhibiitoriga.

Efektiivsus määrati kindlaks sõltumatu hindamiskogu (IRC) hinnatud üldise ravivastuse määra (ORR) ja ravivastuse kestuse alusel ITT populatsioonis ning retsidiveerunud või refraktaarse haigusega populatsioonis. Pirtobrutiniib näitas esmases tulemusnäitajas ORR-is ibrutiniibiga võrreldes mittehalvemust nii ITT populatsioonis kui ka retsidiveerunud või refraktaarse haigusega populatsioonis (p < 0,0001). Mediaanaeg ravivastuseni kõigil ravivastusega patsientidel oli 3,8 kuud pirtobrutiniibi ja 3,9 kuud ibrutiniibi puhul. Olulistes alarühmades, sealhulgas 17p -deletsiooniga patsientidel, varem ravimata patsientidel ja sõltumata vanusest, olid efektiivsustulemused omavahel kooskõlas. ITT populatsiooni esmase analüüsi efektiivsustulemused on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Efektiivsustulemused IRC järgi uuringus BRUIN-CLL-314 (ITT populatsioon) Parameetera Pirtobrutiniib Ibrutiniib Üldine ravivastuse määrb ORR, n 288 (87%) 260 (79%) (95% CI, %) (83; 90) (74; 83) CR, n 15 (5%) 8 (2%) CRi, n 1 (0,3%) 0 PR, n 272 (82%) 252 (76%) Ravivastuse määra suhe (95% CI)c 1,11 (1,03; 1,19) P-väärtusd < 0,0001 Ravivastuse kestus DOR-i mediaan, kuud (95% CI)e 24,7 (24,4; NE) NE (NE; NE) 12 kuu DOR-i määr, % (95% CI)e 88 (83; 92) 85 (79; 89) CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; CRi = täielik ravivastus vereloome mittetäieliku taastumisega; DOR = ravivastuse kestus (duration of response); NE = mittehinnatav; nPR = nodulaarne osaline ravivastus; ORR = üldine ravivastuse määr; PR = osaline ravivastus. a Efektiivsuse hindamisel kasutati 2018. aasta kroonilise lümfotsüütleukeemia rahvusvahelise töörühma (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) suuniseid. b Määratletud kui CR + CRi + nPR + PR. Ükski patsient ei saanud parima ravivastusena nPR-i. c Hindamine on stratifitseeritud randomiseerimise stratifitseerimistegurite järgi. d Kahepoolne p-väärtus, mis põhineb mittehalvemuse stratifitseeritud Waldi testil, mittehalvemuse marginaaliga 0,88. Algselt määrati ORR-i mittehalvemuse testimiseks ITT populatsioonis 2-poolne olulisusnivoo 0,005. e Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul. DOR-i järelkontrolli kestuse hinnanguline mediaan oli 14,8 kuud.

Analüüsi ajal olid üldise elulemuse (OS) andmed ebaküpsed. Järelkontrolli hinnangulise mediaanse kestusega 22,3 kuud ei saavutatud kummaski rühmas mediaanset OS-i, kuna 7%-l patsientidest oli juhte esinenud.

BRUIN-CLL-321 (uuring 20020)

Jaypirca efektiivsust eelnevalt BTK inhibiitoriga ravitud KLL-iga patsientidel hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises rahvusvahelises aktiivkontrolliga avatud uuringus (BRUIN CLL-321, uuring 20020). Uuringusse kaasati 238 KLL-i/SLL-iga patsienti, kes olid eelnevalt saanud ravi BTK inhibiitoriga. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama kas Jaypircat suukaudselt üks kord ööpäevas annuses 200 mg kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või uurija valikul:

• idelalisiibi pluss rituksimabi preparaati (IR): idelalisiib 150 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni kombinatsioonis rituksimabi preparaadi 8 infusiooniga (375 mg/m2 intravenoosselt 1. tsükli 1. päeval, millele järgnes 500 mg/m2 manustamine iga 2 nädala järel 4 annust ja seejärel iga 4 nädala järel 3 annust); ravitsükli pikkus oli 28 päeva.
• bendamustiini pluss rituksimabi preparaati (BR): bendamustiin 70 mg/m2 intravenoosselt (iga 28-päevase tsükli 1. ja 2. päeval) kombinatsioonis rituksimabi preparaadiga (375 mg/m2 intravenoosselt 1. tsükli 1. päeval, seejärel 500 mg/m2 järgnevate tsüklite 1. päeval) kuni 6 tsüklit.

Randomiseerimine stratifitseeriti 17p deletsiooni staatuse (jah/ei) ja eelneva venetoklaksi ravi saamise (jah/ei) järgi. Kokku 238 patsiendist 119 määrati saama Jaypirca monoteraapiat, 82 IR-i ja 37 BR-i. Pärast kinnitatud haiguse progressiooni oli IR-i või BR-i saama randomiseeritud patsientidel võimalus üle minna Jaypirca monoteraapiale. Ravieelsed tunnused olid ravirühmade vahel sarnased. Kokku oli vanuse mediaan 67 aastat (vahemik: 42...90 aastat), 70 % olid meessoost ja 81 % europiidse rassi esindajad. 93 %-l patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 0 või 1 ning 44 %-l patsientidest oli Rai III või IV staadiumi haigus. Nende patsientide seas, kelle kohta olid olemas tsentraalse testimise andmed, esines 57 %-l (176 patsiendist 101) 17p deletsioon ja/või TP53 mutatsioon, 86 %-l (190 patsiendist 164) mittemuteerunud IGHV ning 65 %-l (149 patsiendist 97) kompleksne karüotüüp.

Patsiendid said mediaanselt 3 eelnevat raviliini (vahemik: 1...13), kus 57 % said vähemalt 3 eelnevat ravi ja 51 % olid saanud eelnevat ravi BCL2-inhibiitoriga. Kõige sagedamad eelnevalt saadud BTK inhibiitorid olid ibrutiniib (87 %), akalabrutiniib (16 %) ja zanubrutiniib (7 %). 70 % patsientidest lõpetas ravi kõige viimasena kasutatud BTK inhibiitoriga refraktaarse või progresseeruva haiguse tõttu, 14% toksilisuse tõttu ja 15 % muudel põhjustel.

Efektiivsus põhines sõltumatu hindamiskogu (Independent Review Committee, IRC) hinnatud progressioonivabal elulemusel (progressioon-free survival, PFS) pirtobrutiniibi monoteraapia ja uurija valitud ravi võrdluses. Uuring saavutas lõplikuks analüüsiks eelnevalt kindlaksmääratud ajal (andmete kuupäev 29. august 2023) esmase tulemusnäitaja (IRC hinnatud PFS). Ajakohastatud analüüsi (andmete kuupäev 29. august 2024) ajal, mil jälgimisaja mediaan oli pirtobrutiniibi puhul 19,4 kuud (vahemik 0,03...33,3 kuud) ja uurija valitud ravi puhul 17,7 kuud (vahemik 0,03...27,9 kuud), täheldati pirtobrutiniibi rühmas IRC hinnatud PFS-i paranemist võrreldes uurija valitud raviga, mis oli kooskõlas esmase analüüsiga. Kliinilise tähendusega efektiivsustulemusi pirtobrutiniibi kasuks täheldati kõigis olulistes alarühmades, kaasa arvatud patsientidel, kes lõpetasid eelneva ravi BTK inhibiitoriga talumatuse või progressiooni tõttu, ning sõltumata eelnevalt saadud ravide arvust ja tüübist. Efektiivsustulemused on toodud tabelis 5. PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on näidatud joonisel 2.

Tabel 5. IRC hinnatud efektiivsustulemused eelnevalt BTK inhibiitoriga ravitud KLL-iga patsientidel – ITT populatsioon (uuring 20020)

Progressioonivaba elulemus a Juhtude arv, n 74 (62 %) 79 (66 %) Haiguse progressioon 60 (50 %) 66 (55 %) Surm 14 (12 %) 13 (11 %) PFS-i mediaan (95 % CI), 14,0 (11,2; 16,6) 8,7 (8,1; 10,4) kuud b HR (95 % CI) c 0,54 (0,39; 0,75) P-väärtus d 0,0002 CI, usaldusvahemik; HR, riskitiheduste suhe. Andmete kogumise kuupäev 29. august 2024 a Efektiivsuse hindamisel kasutati 2018. aasta kroonilise lümfotsüütleukeemia rahvusvahelise töörühma (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) suuniseid. b Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul. c Põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudelil. d Stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil põhinev 2-poolne nominaalne p-väärtus.

Joonis 2. IRC hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõverad eelnevalt BTK inhibiitoriga ravitud KLL-iga patsientidel uuringus 20020

Üldise elulemuse (overall survival, OS) mediaanse jälgimisaja jooksul, mis pirtobrutiniibi puhul oli 20,4 kuud ja uurija valitud ravi puhul 19,2 kuud, suri 38 patsienti (32,0 %) pirtobrutiniibi rühmas ja 32 patsienti (27,0 %) uurija valikravi rühmas. OS-i mediaan oli pirtobrutiniibi rühmas 29,7 kuud (95 % CI: 27,1; NE) ja uurija valikravi rühmas jäi see saavutamata. HR oli 1,090 (95% CI: 0,679; 1,749; p = 0,7202). OS-i analüüsi võivad mõjutada 50 patsienti 119-st, kes läksid uurija valikravi rühmast üle pirtobrutiniibi rühma.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Jaypircaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta küpsete B-rakuliste kasvajate korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pirtobrutiniibi farmakokineetikat iseloomustati tervetel uuritavatel ja vähipatsientidel. Annused jäid vahemikku 25...300 mg (0,125...1,5 korda suuremad soovitatavast annusest 200 mg üks kord ööpäevas) kuni üksikannusteni 900 mg. Ekspositsiooni suurenemine plasmas oli ligikaudu proportsionaalne annusega. Tasakaaluseisund saavutati 5 päeva jooksul ravimi manustamisel üks kord ööpäevas ja vähipatsientidel oli keskmine [variatsioonikoefitsient (coefficient of variation, CV %)] akumuleerumise suhe pärast 200 mg manustamist üks kord ööpäevas 1,63 (26,7 %) AUC põhjal. Pirtobrutiniibi farmakokineetika muutusi mõjutasid kolm patsiendiga seotud tegurit: kehakaal, seerumi albumiinisisaldus ja absoluutne eGFR. Kehakaalu suurenemisel 70 kg-st 120 kg-ni on pirtobrutiniibi kliirensi prognoositav suurenemine 24 %; absoluutse eGFR-i vähenemisel väärtuselt 90 ml/min kuni väärtuseni 30 ml/min on pirtobrutiniibi kliirensi prognoositav vähenemine 16 % ja seerumi albumiinisisalduse vähenemisel väärtuselt 40 g/l kuni väärtuseni 30 g/l on pirtobrutiniibi kliirensi prognoositav vähenemine 21 %. Need tegurid üksinda ei põhjusta tõenäoliselt pirtobrutiniibi farmakokineetika märkimisväärseid muutusi ja annuse kohandamine ei ole soovitatav.

Soovitatava annuse 200 mg üks kord ööpäevas manustamisel vähipatsientidele olid keskmised (CV %) tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt 97 100 h*ng/ml (35,5%) ja 6690 ng/ml (24%). Soovitatava annuse kasutamisel saavutab pirtobrutiniib farmakokineetilise ekspositsiooni väärtused, mis võivad ületada BTK IC minimaalse kontsentratsiooni puhul ja seeläbi tagada toonilise BTK sihtmärgi inhibeerimise kogu üks kord ööpäevas annustamise perioodil hoolimata BTK ainevahetuse sisemisest kiirusest. Imendumine Tervetel uuritavatel on pirtobrutiniibi absoluutne biosaadavus pärast 200 mg suukaudset üksikannust 85,5 %. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumisaja (t ) mediaan on ligikaudu 2 tundi nii vähipatsientidel kui ka tervetel uuritavatel. Imendumine ei sõltu pH-st. Toidu mõju Tervetele uuritavatele manustatud suure rasva- ja kalorisisaldusega eine toimel vähenes pirtobrutiniibi C 23 % ja t pikenes 1 tunni võrra. Puudus mõju pirtobrutiniibi AUC-le. Pirtobrutiniibi võib võtta max max koos toiduga või ilma. Jaotumine

Pirtobrutiniibi keskmine näiv tsentraalne jaotusruumala vähipatsientidel on 35,4 l. Seonduvus plasmavalkudega on 96 % ja see ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,5...50 µM. Tervete uuritavate ja raske neerukahjustusega isikute plasmas oli valkudega seonduvus 96 %. Keskmine kontsentratsioonide suhe veres/plasmas on 0,79.

Biotransformatsioon

Maksas toimuv metabolism on põhiline pirtobrutiniibi kliirensi tee. Pirtobrutiniib metaboliseerub CYP3A4, UGT1A8 ja UGT1A9 vahendusel mitmeks inaktiivseks metaboliidiks. CYP3A moduleerimisel puudus kliiniliselt oluline mõju pirtobrutiniibi ekspositsiooni väärtustele.

Pirtobrutiniib inhibeerib CYP2C8, CYP2C9 ja CYP3A4 in vitro ja minimaalselt CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 või CYP2D6 60 µM juures. In vitro indutseerib pirtobrutiniib CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 ja CYP2B6.

Pirtobrutiniib inhibeerib minimaalselt UGT1A1 in vitro (IC50 = 18 µM).

Manustamine koos transporterite substraatide/inhibiitoritega In vitro uuringud näitasid, et pirtobrutiniib on P-gp ja BCRP substraat.

Pirtobrutiniib on P-gp ja BCRP inhibiitor in vitro. Kliinilistes uuringutes mõjutas pirtobrutiniib P-gp substraadi digoksiini ja BCRP substraadi rosuvastatiini farmakokineetikat (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pirtobrutiniibi keskmine näiv kliirens on 1,98 l/h efektiivse poolväärtusajaga ligikaudu 19,9 tundi. Pärast pirtobrutiniibi 200 mg radioloogiliselt märgistatud üksikannuse manustamist tervetele uuritavatele oli 37 % annusest leitav roojast (18 % muutumatul kujul) ja 57 % uriinist (10 % muutumatul kujul).

Patsientide erirühmad

Vanus, sugu, rass ja kehakaal Vähipatsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel (vahemik 22...95 aastat), rassil, sool ja kehakaalul (vahemik 35,7...154 kg) kliiniliselt olulist mõju pirtobrutiniibi ekspositsioonile.

Neerukahjustus Vähipatsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli kerge (eGFR 60...< 90 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (eGFR 30...< 60 ml/min) patsientidel pirtobrutiniibi kliirens 16...27 % aeglasem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mille tulemusena on kerge neerukahjustusega patsientidel oodatav ekspositsioon AUC = 94 100 ng*h/ml ja C = 6680 ng/ml (16...19 % suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel) ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel AUC = 108 000 ng*h/ml ja C = 7360 ng/ml (28...36 % suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel). Muidu tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus oli näiv kliirens 35 % väiksem neljal raske neerukahjustusega (eGFR 15...< 30 ml/min) osalejal kaheksa normaalse neerufunktsiooniga (eGFR ≥ 90 ml/min) osalejaga võrreldes, mille tulemusena olid ekspositsiooni väärtused AUC = 115 000 ng*h/ml ja C = 2980 ng/ml (vastavalt 62 % suuremad ja 7 % 0...inf max väiksemad kui normaalse neerufunktsiooni puhul). Dialüüsi saavaid lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Mis tahes raskusastme maksakahjustuse korral (Childi-Pugh’ A, B ja C või mis tahes bilirubiinisisaldus või ASAT-i aktiivsus) ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi pirtobrutiniibi farmakokineetikas. Spetsiaalses maksakahjustuse uuringus olid pirtobrutiniibi keskmised AUC ja C väärtused sarnased kerge maksakahjustuse (Childi-Pugh’ A) ja normaalse maksafunktsiooniga isikutel. Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ B) isikutel oli AUC 15 % väiksem kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel ja C oli sarnane. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) isikutel oli pirtobrutiniibi AUC 21 % ja C 24 % väiksem kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel.

Pirtobrutiniibi seondumata fraktsioon (fraction unbound, fu) maksakahjustuse raskusastme suurenedes üldjuhul suurenes. Seetõttu ei esinenud pärast pirtobrutiniibi FK ekspositsiooni näitajate korrigeerimist fu järgi kliiniliselt olulist erinevust seondumata pirtobrutiniibi FK ekspositsiooni näitajate (AUCu ja C ,u) osas mis tahes raskusastme maksakahjustuse ja normaalse maksafunktsiooniga isikute vahel. max Lapsed Alla 18-aastastel lastel ei ole pirtobrutiniibiga farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuste uuringutes täheldati T-rakkudest sõltuva antikehavastuse vähenemist rottidel (0,69-kordse soovitatava 200 mg annuse manustamise järgselt inimesel saavutatava ekspositsiooni puhul AUC põhjal) ja minimaalseid kuni kergeid sarvkesta kahjustusi koertel (0,42-kordse inimesel saavutatava ekspositsiooni puhul). Kerget kuni mõõdukat veresoonte nekroosi ja veresoonte/perivaskulaarset põletikku suurtes kopsuveresoontes täheldati ainult rottidel. Need toimed ilmnesid kliiniliselt olulise ekspositsiooni korral.

Genotoksilisus / kartsinogeensus

Pirtobrutiniib ei olnud mutageenne bakteriaalses mutageensuse (Amesi) testis. Pirtobrutiniib oli aneugeenne kahes in vitro mikrotuumade testis, mis kasutasid inimese perifeerse vere lümfotsüüte. Pirtobrutiniibil puudus toime in vivo rottide luuüdi mikrotuumade testis kuni 2000 mg/kg annuste (üksikannus) kasutamisel, mille puhul saavutatav ekspositsioon on ligikaudu 11 korda suurem (võttes arvesse seondumata C väärtust emastel loomadel) inimesel 200 mg manustamisel saavutatavast ekspositsioonist. Pirtobrutiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

Embrüotoksilisus / teratogeensus

Loomade reproduktsiooniuuringutes viis pirtobrutiniibi manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil loote kehakaalu vähenemise, embrüo/loote suremuse ja loote väärarengute tekkeni emasloomal saavutatud ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 3,0 korda suuremad soovitatava 200 mg annuse manustamise järgselt inimestel saavutatavast ekspositsioonist AUC põhjal.

Reproduktsioonitoksilisus Pirtobrutiniibiga ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud. Kuni 3-kuulise kestusega korduvtoksilisuse uuringutes ei avaldanud pirtobrutiniib mõju isaste loomade reproduktiivorganitele 0,69-kordse ja 0,42-kordse inimesel (soovitatava 200 mg annuse järgselt AUC põhjal) saavutatava ekspositsiooni puhul vastavalt rottidel ja koertel. Pirtobrutiniib ei avaldanud mõju emaste loomade reproduktiivorganitele 4,0-kordse ja 0,42-kordse inimesel saavutatava ekspositsiooni puhul vastavalt rottidel ja koertel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid Triatsetiin Indigokarmiin (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Jaypirca 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Alumiiniumfooliumiga suletud polüvinüülkloriidist/polüklorotrifluoroetüleenist blistrid, 28, 30 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis.

Jaypirca 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Alumiiniumfooliumiga suletud polüvinüülkloriidist/polüklorotrifluoroetüleenist blistrid, 28, 30, 56, 60, 84 või 168 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1738/001 EU/1/23/1738/002 EU/1/23/1738/003 EU/1/23/1738/004 EU/1/23/1738/005 EU/1/23/1738/006 EU/1/23/1738/007 EU/1/23/1738/008 EU/1/23/1738/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. oktoober 2023 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. september 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas, Madrid Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Kirjeldus Kuupäev Et kinnitada pirtobrutiniibi efektiivsust ja ohutust mantelrakk-lümfoomiga 31. detsembriks patsientide ravis, tuleb eelnevalt ravitud Brutoni türosiinkinaasi inhibiitorit 2026 mittesaanud mantelrakk-lümfoomiga patsientidel läbi viidava pirtobrutiniibi ja uurija valitud Brutoni türosiinkinaasi inhibiitorit võrdleva III faasi uuringu LOXO-BTK-20019 (BRUIN MCL-321) kliinilise uuringu aruanne esitada

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jaypirca 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirtobrutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg pirtobrutiniib.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata sisu tuleb hävitada vastavalt nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1738/001 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/23/1738/002 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/23/1738/003 (84 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Jaypirca 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

50 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jaypirca 50 mg tabletid pirtobrutiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

100 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jaypirca 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid pirtobrutiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg pirtobrutiniib.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata sisu tuleb hävitada vastavalt nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1738/004 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/23/1738/005 (30 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/23/1738/006 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/23/1738/007 (60 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/23/1738/008 (84 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/23/1738/009 (168 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Jaypirca 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

100 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jaypirca 100 mg tabletid pirtobrutiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU