Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kengrexal 50 mg süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab tetranaatriumkangreloori koguses, mis vastab 50 mg kangreloorile. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml kontsentraati 10 mg kangreloori. Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust 200 mikrogrammi kangreloori.
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 52,2 mg sorbitooli. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Kengrexali manustamine koos atsetüülsalitsüülhappega on näidustatud südame veresoonkonna tromboosinähtude vähendamiseks südame koronaartõvega täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (PKI) ja kellele ei ole manustatud enne PKI protseduuri suukaudset P2Y12 inhibiitorit ja kellel ei ole võimalik või soovitav kasutada suukaudset ravi P2Y12 inhibiitoritega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Kengrexali peab manustama ägeda koronaartõve ravis või koronaarinterventsiooni protseduurides kogenud arst ning see on ette nähtud kasutamiseks eriarstile ägeda seisundi ja haiglaravi tingimustes.
Annustamine
Kengrexali soovitatav annus patsientidele, kellele tehakse PKI, on 30 mikrogrammi/kg intravenoosse boolusena, millele järgneb kohe 4 mikrogrammi/kg/min intravenoosne infusioon. Boolust ja infusiooni tuleb alustada enne protseduuri ja jätkata vähemalt kahe tunni jooksul või protseduuri vältel, kui see kestab kauem. Infusiooni võib arsti äranägemisel jätkata kokku nelja tunni jooksul, vt lõik 5.1. Pikaajaliseks raviks tuleb patsiendid üle viia ravile suukaudse P2Y12-ga. Üleviimiseks tuleb manustada suukaudse P2Y12-ravi (klopidogreel, prasugreel või tikagreloor), nagu on kirjeldatud allpool, vt lõik 4.5:
- Klopidogreel: kohe pärast kangreloori infusiooni lõppu.
- Prasugreel: kohe pärast kangreloori infusiooni lõpetamist. Teise võimalusena võib manustada prasugreeli küllastusannuse kuni 30 minutit enne infusiooni lõppu.
- Tikagreloor: igal ajal kangreloori infusiooni jooksul või kohe pärast kangreloori infusiooni lõppu.
Kasutamine koos teiste hüübimisvastaste ainetega Patsiendid peavad saama PKI protseduuri standardset lisaravi (vt lõik 5.1). Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 75 aastat) ei ole vajalik.
Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksafunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Lapsed Kangreloori ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis
Kengrexal on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks ainult pärast selle manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.
Kengrexali tuleb manustada intravenoosse tee kaudu. Boolusannuse maht tuleb manustada kiiresti (< 1 minutit) lahjendusega kotist manuaalse intravenoosse tõuke või pumba abil. Enne PKI alustamist veenduge, et boolusannus on täielikult manustatud. Alustage infusiooni kohe pärast boolusannuse manustamist.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
- Aktiivne verejooks või suurenenud veritsemisrisk hemostaasi halvenemise ja/või pöördumatute hüübimishäirete või hiljutise suurema operatsiooni/trauma või ravile allumatu raske hüpertensiooni tõttu.
- Varasem insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA).
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Veritsemisoht
Ravi Kengrexaliga võib suurendada veritsemisohtu.
Kesksetes uuringutes patsientidega, kellele tehti PKI, esines kangrelooriga ravitud patsientidel GUSTO (strateegiate üldine kasutamine ummistunud arterite avamiseks; Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) skaala järgi mõõdukaid ja kergeid veritsemisnähte sagedamini kui klopidogreeliga ravitud patsientidel, vt lõik 4.8. Kuigi kangreloori kasutamisega seotud veritsemine tekib enamasti arteri punktsiooni kohal, võib verejooks tekkida ükskõik millises kohas. Seletamatu vererõhu või hematokriti taseme languse korral tuleb alati tõsiselt kaaluda veritsemisnähu olemasolu ja lõpetada kangreloori manustamine. Kangreloori kasutamisel patsientidel, kellel on suurenenud veritsemisriskiga seotud haigusseisund, tuleb olla ettevaatlik. Kangreloori kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes kasutavad potentsiaalselt veritsemisriski suurendavaid ravimeid.
Kangreloori poolväärtusaeg on kolm kuni kuus minutit. Trombotsüütide funktsioon taastub 60 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu. Intrakraniaalne verejooks
Ravi Kengrexaliga võib suurendada intrakraniaalse verejooksu ohtu. Kesksetes uuringutes patsientidega, kellele tehti PKI, oli 30 päeva möödumisel protseduurist intrakraniaalseid verejookse esinenud rohkem kangreloori kasutamisel (0,07%) kui klopidogreeli kasutamisel (0,02%), neist 4 verejooksu kangreloori kasutamisel ja 1 verejooks klopidogreeli kasutamisel lõppesid surmaga. Kangreloor on vastunäidustatud patsientidele, kellel on esinenud insult/TIA (vt lõigud 4.3 ja 4.8).
Südametamponaad
Ravi Kengrexaliga võib suurendada südametamponaadi riski. Kesksetes uuringutes patsientidega, kellele tehti PKI, oli 30 päeva möödumisel protseduurist südametamponaade esinenud rohkem kangreloori kasutamisel (0,12%) kui klopidogreeli kasutamisel (0,02%) (vt lõik 4.8).
Toimed neerufunktsioonile
Kesksetes uuringutes patsientidega, kellele tehti PKI, esines pärast kangreloori manustamist kliinilistes uuringutes ägeda neerupuudulikkuse (0,1%), neerupuudulikkuse (0,1%) ja seerumi kreatiniinitaseme tõusu (0,2%) juhtumeid (vt lõik 4.8). Raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 15…30 ml/min) patsientidel esines kangreloori rühmas neerufunktsiooni halvenemist sagedamini (3,2%) kui klopidogreeli kasutamisel (1,4%). Peale selle esines kangreloori rühmas sagedamini GUSTO skaala järgi mõõdukat veritsemist (6,7%) kui klopidogreeli rühmas (1,4%). Kangreloori kasutamisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik.
Ülitundlikkus
Pärast ravi Kengrexaliga võib tekkida ülitundlikkusreaktsioone. Kangreloori kasutamisel registreeriti tõsiseid ülitundlikkuse juhte sagedamini (0,05%) kui kontrollrühmas (0,007%). Sealhulgas esines anafülaktilise reaktsiooni/šoki ja angioödeemi juhtumeid (vt lõik 4.8).
Düspnoe tekkimise risk
Ravi Kengrexaliga võib suurendada düspnoe tekkimise ohtu. Kesksetes uuringutes patsientidega, kellele tehti PKI, esines düspnoed (sealhulgas pingutusdüspnoed) kangrelooriga ravitud patsientidel sagedamini (1,3%) kui klopidogreeli kasutamisel (0,4%). Enamik düspnoenähte olid kerge või mõõduka raskusega ja düspnoe keskmine kestus oli kangreloori kasutanud patsientidel kaks tundi (vt lõik 4.8). Fruktoosi talumatus
Ravim sisaldab 52,2 mg sorbitooli ühes viaalis. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.
Naatrium
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Suukaudsed P2Y12 ravimid (klopidogreel, prasugreel, tikagreloor)
Klopidogreeli manustamisel kangreloori infusiooni ajal klopidogreeli eeldatavat inhibeerivat toimet trombotsüütidele ei saavutata. Eeldatav täielik farmakodünaamiline toime tekib 600 mg klopidogreeli manustamisel kohe pärast kangreloori infusiooni. III faasi uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulist P2Y12 inhibeerimise katkemist 600 mg klopidogreeli manustamisel kohe pärast kangreloori infusiooni lõppu. Kangreloori ja prasugreeliga on läbi viidud farmakodünaamiline koostoime uuring, mis näitas, et kangreloori võib manustada samaaegselt prasugreeliga. Patsiendid võib viia üle kangreloori kasutamiselt prasugreeli kasutamisele, kui prasugreeli manustada kohe pärast kangreloori infusiooni lõppu või kuni ühe tunni jooksul enne lõppu, optimaalselt 30 minuti jooksul enne kangreloori infusiooni lõppu, et piirata trombotsüütide reageerimise taastumist.
Farmakodünaamiline koostoime uuring on tehtud ka kangreloori ja tikagrelooriga. Koostoimet kangrelooriga ei täheldatud. Patsiendid võib viia üle kangreloori kasutamiselt tikagreloori kasutamisele trombotsüütidevastast toimet katkestamata, vt lõik 4.2.
Farmakodünaamilised toimed
Kangreloor inhibeerib trombotsüütide aktiveerumist ja agregatsiooni, nagu näitavad agregomeetria (valguse edastamine ja takistus) määramised, näiteks VerifyNow P2Y12 test, VASP-P ja vooltsütomeetria.
Pärast boolusannuse 30 mikrogrammi/kg ja seejärel infusiooni 4 mikrogrammi/kg/min manustamist (PKI annus) täheldatakse trombotsüütide inhibeerimise tekkimist kahe minuti jooksul. Kangreloori farmakokineetiline/farmakodünaamiline toime püsib infusiooni jooksul samal tasemel.
Olenemata annusest vähenevad pärast infusiooni lõppu kangreloori tasemed veres kiiresti ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub ühe tunni jooksul.
Atsetüülsalitsüülhape, hepariin, nitroglütseriin
Koostoimete uuringus aspiriini, hepariini ja nitroglütseriiniga farmakokineetilist ega farmakodünaamilist koostoimet kangrelooriga ei täheldatud.
Bivalirudiin, madala molekulmassiga hepariin, fondaparinuks ja glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorid
Kliinilistes uuringutes on kangreloori manustatud koos bivalirudiini, madala molekulmassiga hepariini, fondaparinuksi ja glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (abtsiksimab, eptifibatiid, tirofibaan), täheldamata toimeid kangreloori farmakokineetikale ega farmakodünaamikale. Tsütokroom P450 (CYP)
Kangreloori metabolism ei sõltu CYP-idest ning kangreloor ega selle tähtsamad metaboliidid terapeutilistel kontsentratsioonidel CYP-isoensüüme ei inhibeeri.
Rinnavähi resistentsusvalk (BCRP)
Täheldati BCRP in vitro inhibeerimist metaboliidi ARC-69712XX toimel kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel. Võimalikku mõju in vivo ei ole uuritud, kuid kangreloori kasutamisel koos BCRP substraadiga on soovitatav olla ettevaatlik.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Kengrexali kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Kengrexali ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas Kengrexal eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.
Fertiilsus
Loomkatsetes Kengrexaliga toimeid emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Kengrexaliga ravitud isastel rottidel täheldati pöörduvat toimet viljakusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kengrexal ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kangreloori kõige sagedamad kõrvaltoimed on kerge ja mõõdukas veritsemine ja düspnoe. Südame koronaartõvega patsientidel seoses kangreloori kasutamisega esinenud tõsised kõrvaltoimed on raske/eluohtlik veritsemine ja ülitundlikkus.
Kõrvaltoimete tabel
Tabelis 1 on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mis on määratud kindlaks kõikide CHAMPION-uuringute koondandmete põhjal. Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja organsüsteemide järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiste rühmadena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).
Tabel 1. Kangreloori kõrvaltoimed uuringute CHAMPION koondandmete põhjal 48 tunni jooksul Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass Infektsioonid ja Hematoomi infestatsioonid infektsioon Hea-, Naha pahaloomulised ja neoplasmi täpsustamata veritsemine kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemia, lümfisüsteemi trombotsütopeenia häired Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired reaktsioon Närvisüsteemi Intrakraniaalne häired verejooks d * Silma kahjustused Silma veritsemine Kõrva ja labürindi Kõrva kahjustused veritsemine Südame häired Südametamponaad Vaskulaarsed Hematoom Hemodünaamiline Haava häired < 5 cm, ebastabiilsus veritsemine, Respiratoorsed, Düspnoe Ninaverejooks, Kopsuverejooks rindkere ja (pingutusdüspno hemoptüüs mediastiinumi e) häired Seedetrakti häired Retroperitoneaalne Naha ja Ekhümoos Lööve, kihelus, Angioödeem nahaaluskoe (petehhiad, nõgestõbi f kahjustused purpur) Neerude ja Kuseteede kuseteede häired verejooks,e Reproduktiivse Vaagnapiirkonna Menorraagia, süsteemi ja verejooks peenise rinnanäärme häired verejooks Üldised häired ja Eritis veresoone Hematoom manustamiskoha punktsiooni veresoone reaktsioonid kohalt punktsiooni kohal b
Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass Uuringud Hematokriti Vere Trombotsüütide Vigastus, mürgistus Hematoom Põrutus Periorbitaalne ja protseduuri ≥ 5 cm hematoom, tüsistused subkutaanne Tabelis on mõningad lähedased kõrvaltoimete terminid ühte rühma koondatud ja hõlmavad ka muid meditsiinilisi termineid, nagu allpool kirjeldatud: a. Seedetrakti ülaosa verejooks, suu verejooks, igemete veritsemine, söögitoru verejooks, kaksteistsõrmiksoole haavandi verejooks, hematemees, seedetrakti alaosa verejooks, rektaalne verejooks, hemorroidide veritsemine, hematokeesia b. Manustamiskoha verejooks, verejooks või hematoom kateetri paigaldamiskohal, verejooks või hematoom infusioonikohal c. Ebanormaalne hüübimisaeg, protrombiiniaja pikenemine d. Ajuverejooks, insult e. Hematuuria, vere sisaldumine uriinis, kusiti veritsemine f. Erüteem, erütematoosne lööve, kihelev lööve * Sealhulgas surmaga lõppevad juhtumid ** Aeg-ajalt esines vereülekande kasutamist 101/12 565 (0,8%)
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kliinilistes uuringutes CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM ja PCI) mõõdeti verejooksu GUSTO skaala järgi. Koronaararterite šunteerimisega mitteseotud verejooksude analüüs on esitatud tabelis 2.
PCI tingimustes kasutamisel seondus kangreloori kasutamisega GUSTO skaala kerge verejooksu suurem esinemissagedus kui klopidogreeli kasutamisel. GUSTO skaala kergete verejooksude edasine analüüs näitas, et suure osa kerge verejooksu nähtudest moodustasid ekhümoosi, immitsemise ja < 5 cm hematoomi juhud. Vereülekannete ja GUSTO skaala raskete/eluohtlike verejooksude esinemissagedus oli sarnane. Uuringute CHAMPION ohutusalase populatsiooni koondanalüüsis oli surmaga lõppenud verejooksude esinemissagedus 30 päeva jooksul annustamisest väike ning oli kangreloori ja klopidogreeli kasutanud patsientidel (8 [0,1%] vs 9 [0,1%]) sarnane.
Kangreloori kasutamisel ravieelsed demograafilised tegurid suhtelist veritsemisriski ei mõjutanud.
Tabel 2. Koronaararterite šunteerimisega mitteseotud verejooksud GUSTO skaala järgi verejooks n (%) CHAMPION koond Ükskõik milline GUSTO skaala verejooks 2196 (17,5) 1696 (13,5) Raske/eluohtlik 28 (0,2) 23 (0,2) Keskmine 76 (0,6) 56 (0,4) Kerge a 2109 (16,8) 1627 (13,0) Kerge ilma ekhümoosita, immitsemiseta ja 707 (5,6) 515 (4,1) hematoom < 5 cm Vereülekannet saanud patsiendid 90 (0,7) 70 (0,6) CHAMPION PHOENIX Ükskõik milline GUSTO skaala verejooks 178 (3,2) 107 (1,9) Raske/eluohtlik 9 (0,2) 6 (0,1) Keskmine 22 (0,4) 13 (0,2) Kerge b 150 (2,7) 88 (1,6) Kerge ilma ekhümoosita, immitsemiseta ja 98 (1,8) 51 (0,9) hematoom < 5 cm Vereülekannet saanud patsiendid 25 (0,5) 16 (0,3) GUSTO: strateegiate üldine kasutamine ummistunud arterite avamiseks; a Uuringute CHAMPION koondanalüüsis määratleti GUSTO skaala järgi kerget verejooksu muu verejooksuna, mis ei vaja vereülekannet ega kahjusta hemodünaamilist seisundit. b Uuringus CHAMPION PHOENIX määratleti GUSTO skaala järgi kerget verejooksu muu verejooksuna, mis vajab sekkumist, kuid ei vaja vereülekannet ega kahjusta hemodünaamilist seisundit. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes manustati tervetele vabatahtlikele ettenähtud ööpäevasest annusest kuni kaks korda suurem annus. Kliinilistes uuringutes ületas maksimaalne juhuslik üleannus 10 korda (boolusannus) või 3,5 korda tavapärast manustatavat infusiooniannust ning kõige sagedam täheldatud kõrvaltoime oli verejooks.
Verejooks on üleannustamise kõige tõenäolisem farmakoloogiline kõrvaltoime. Verejooksu tekkimisel tuleb kasutada sobivaid toetavaid meetmeid, sealhulgas vajaduse korral ravimi manustamine katkestada, et trombotsüütide funktsioon taastuks.
Kengrexalil antidoot puudub, kuid Kengrexali farmakokineetiline poolväärtusaeg on kolm kuni kuus minutit. Trombotsüütide funktsioon taastub 60 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin, ATC-kood: B01AC25.
Toimemehhanism
Kengrexal sisaldab kangreloori, mis on vahetu P2Y12 trombotsüütide retseptori antagonist, mis blokeerib adenosiindifosfaadist (ADP) indutseeritud trombotsüütide aktiveerimist ja agregatsiooni in vitro ja ex vivo. Kangreloor seondub selektiivselt ja pöörduvalt P2Y12 retseptoriga, et takistada edasist signaalide edastamist ja trombotsüütide aktiveerumist. Farmakodünaamilised toimed
Kangreloor inhibeerib trombotsüütide aktiveerumist ja agregatsiooni, nagu näitavad agregomeetria (valguse edastamine ja takistus) määramised ravi kohal, näiteks VerifyNow P2Y12 test, VASP-P ja vooltsütomeetria. P2Y12 inhibeerimine tekib pärast kangreloori manustamist kiiresti.
Pärast boolusannuse 30 mikrogrammi/kg ja seejärel infusiooni 4 mikrogrammi/kg/min manustamist täheldatakse trombotsüütide inhibeerimist kahe minuti jooksul. Kangreloori farmakokineetiline/farmakodünaamiline toime püsib infusiooni jooksul samal tasemel.
Olenemata annusest vähenevad pärast infusiooni lõppu kangreloori tasemed veres kiiresti ja trombotsüütide funktsioon taastub ühe tunni jooksul.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kangreloori kliinilist efektiivsust tõestati eelkõige uuringuga CHAMPION PHOENIX, mis on randomiseeritud, topeltpime uuring, milles võrreldi kangreloori (n = 5472) kasutamist klopidogreeli (n = 5470) kasutamisega, mida mõlemat manustatakse koos aspiriini ja muu tavaraviga, sealhulgas fraktsioneerimata hepariini (78%), bivalirudiini (23%), madala molekulmassiga hepariini (14%) või fondaparinuksiga (2,7%). Kangreloori infusiooni keskmine kestus oli 129 minutit. Glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoreid lubati kasutada ainult päästva ravimina ja neid kasutati 2,9% patsientidest. Uuringusse kaasati koronaararterite ateroskleroosiga patsiente, kes vajasid PKI-d stabiilse stenokardia (58%), ST-segmendi tõusuta ägeda koronaarsündroomi (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS) (26%) või ST-segmendi tõusuga müokardiinfarkti (ST-elevation myocardial infarction, STEMI) (16%) tõttu.
Täiendavat kliinilist toetust ohutusandmetele võimaldavad uuringute CHAMPION populatsiooni koondandmed rohkem kui 25 000 PKI patsiendi kohta.
Uuringus CHAMPION PHOENIX vähendas kangreloor oluliselt (suhtelise riski vähenemine 22%; absoluutse riski vähenemine 1,2%)) kõikidel põhjustel suremuse, müokardiinfarkti (MI), isheemia tõttu teostatud revaskularisatsiooni (ischaemia-driven revascularisation, IDR) ja stendi tromboosi (ST) esmast liittulemusnäitajat võrreldes klopidogreeliga 48 tunni jooksul (tabel 3).
Tabel 3. Tromboosinähud 48 tunni jooksul uuringus CHAMPION PHOENIX (mITT populatsioon) n (%) N = 5470 N = 5469 OR (95% CI) p-väärtus Esmane tulemusnäitaja Surm/MI/IDR/STa 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66, 0,93) 0,005 Põhiline sekundaarne tulemusnäitaja Stendi tromboos Surm 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52, 1,92) > 0,999 Müokardiinfarkt 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67, 0,97) 0,022
Isheemia tõttu teostatud 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45, 1,20) 0,217 revaskularisatsioon a Esmane tulemusnäitaja logistilise regressiooni põhjal, kohandatud küllastusannuse ja patsiendi seisundi põhjal. Teiseste tulemusnäitajate p-väärtused põhinevad hii-ruut testil. OR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik; IDR = isheemia tõttu teostatud revaskularisatsioon; MI = müokardiinfarkt; mITT = muudetud ravikavatsuslik populatsioon; ST = stendi tromboos.
Kangreloori rühmas täheldatud surma/MI/IDR/ST ja ST oluline vähenemine 48 tunni möödumisel püsis 30 päeva jooksul (tabel 4).
Tabel 4. Tromboosinähud 30 päeva jooksul uuringus CHAMPION PHOENIX (mITT populatsioon) n (%) N = 5462 N = 5457 OR (95% CI) p-väärtusa Esmane tulemusnäitaja Surm/MI/IDR/ST 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73, 0,99) 0,035 Põhiline sekundaarne tulemusnäitaja Stendi tromboos 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50, 0,92) 0,012
Surm 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76, 1,58) 0,643 Müokardiinfarkt 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68, 0,98) 0,030
Isheemia tõttu teostatud 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59, 1,21) 0,360 revaskularisatsioon a p-väärtused põhinevad hii-ruut testil. OR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik; IDR = isheemia tõttu teostatud revaskularisatsioon; MI = müokardiinfarkt; mITT = muudetud ravikavatsuslik populatsioon; ST = stendi tromboos.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Kengrexaliga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta manustamiskohaga mitteseotud spetsiifilise emboolia või tromboolia ennetamise korral lastel, kellele tehakse perkutaanseid diagnostilisi ja/või raviprotseduure, tromboosi ravi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
Prospektiivses ühe ravirühmaga mitmekeskuselises avatud I faasi uuringus hinnati kangreloori kahte annust – 0,5 ja 0,25 mikrogrammi/kg/min – viieteistkümnel ≤ 28 päeva vanusel vastsündinul, kelle kaasasündinud südamehaiguse leevendamiseks oli vaja kasutada süsteemse vereringe ja kopsuarteri vahelist šunti, parema vatsakese ja kopsuarteri vahelist šunti või arterioosjuha stenti (vt lõik 4.2).
Trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimist hinnati latentse transitsiooni analüüsi (latent transition analysis, LTA) vastusega stimulatsioonile 20 ja 5 µM ADP-ga. Allolevas tabelis on kokku võetud maksimaalse agregatsiooni inhibeerimise osakaal 45 minuti jooksul pärast kangreloori infusiooni alustamist ja uuritavate arv, kellel oli trombotsüütide maksimaalse agregatsiooni inhibeerimise ulatus > 90%.
LTA meetod N 6 5 7 5
Maksimaalse agregatsiooni inhibeerimise osakaal 45 minuti jooksul pärast infusiooni alustamist, keskmine (standardhälve – 89,0 (11,42) 93,7 (6,45) 76,3 (16,89) 88,2 (13,49) standard deviation, SD) mediaan (miinimum, 91,2 (69,0; 92,9 (84,8; 69,6 (53,2; 96,0 (68,1; maksimum) 100,0) 100,0) 98,3) 100,0)
Uuritavad, kellel oli trombotsüütide maksimaalse agregatsiooni inhibeerimise ulatus > 90%, n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Kangreloori biosaadavus on täielik ja kohene. Kangreloor jaotub kiiresti, C saavutatakse kahe minuti jooksul alates intravenoosse booluse manustamisest, millele järgneb infusioon. Pideva intravenoosse infusiooni ajal on kangreloori keskmine kontsentratsioon püsikontsentratsioonil 4 mikrogrammi/kg/min 488 ng/ml. Jaotumine
Kangreloori jaotusmaht on 3,9 l. Kangreloor seondub 97…98% ulatuses plasmavalkudega.
Biotransformatsioon
Kangreloor deaktiveerub plasmas kiiresti defosforülatsiooni teel, mille tulemusena moodustub selle esmane metaboliit, nukleosiid. Kangreloori metabolism ei sõltu elundite talitlusest ega avalda toimet ravimitele, mida metaboliseerivad maksaensüümid.
Eritumine
Kengrexali poolväärtusaeg on kolm kuni kuus minutit olenemata annusest. Pärast [3H] kangreloori intravenoosset manustamist 2 mikrogrammi/kg/min infusioonina tervetele meessoost vabatahtlikele eritus 93% kogu radioaktiivsusest. Eritunud materjalist väljus 58% uriiniga ja ülejäänud 35% väljaheitega, eeldatavalt sapi kaudu. Algne eritumine toimus kiiresti, ligikaudu 50% manustatud radioaktiivsusest eritus esimese 24 tunni jooksul ja 75% väljus 48 tunni jooksul. Keskmine kliirens oli ligikaudu 43,2 l/kg.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Kangreloori farmakokineetiliste omaduste hindamisel leiti need olevat patsientidel ja tervetel vabatahtlikel lineaarsed. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
Erirühmad Sugu, vanus või neerude või maksa seisund kangreloori farmakokineetikat ei mõjutanud. Neil rühmadel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Lapsed Kangleoori infusiooni annustes 0,25 ja 0,5 mikrogrammi/kg/min on hinnatud vastsündinutel (vanus sünnist kuni 28 päevani). Maksimaalsed kontsentratsioonid olid vastavalt 19 ng/ml ja 60 ng/ml, mida täheldati ligikaudu 45 minutit pärast infusiooni algust. Vastsündinutel metaboliseerub kangreloor kiiresti peamiseks metaboliidiks AR-C69712XX-ks. Ligikaudu 5...10 minutit pärast infusiooni oli kangreloorisisaldus väga väike või mittemääratav ja metaboliidisisaldus suhteliselt suur.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, mutageensuse ja potentsiaalse klastogeensuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Kartsinogeensust ei ole uuritud.
Kangreloori kõrvaltoimed rottidel ja koertel tekkisid eelkõige kuseteede ülaosas ja seisnesid neerutuubulite, neeruvaagna ja kusiti kahjustustes. Anatoomilised muutused olid kooskõlas plasma kreatiniinitaseme ja uriini uureataseme, albumiinitaseme ja punaliblede sisalduse tõusuga. Kuseteede kahjustused rottide uurimuslikus uuringus olid pöörduvad pärast annustamise lõpetamist.
Reproduktsioonitoksilisus
Kangreloor põhjustas annusega seotud loote kasvu aeglustumist, millele oli iseloomulik puuduliku luustumise ja tagajäsemete metatarsaalluude mitteluustumise esinemissageduse suurenemine rottidel. Küülikutel seostati kangreloori abortide ja emakasiseste kadude sagenemisega, samuti loote kasvu aeglustumisega suuremate annuste korral, mis võis tuleneda emasloomal avaldunud toksilisusest. Kangreloor ei põhjustanud rottide ega küülikute reproduktsiooni uuringutes väärarenguid.
Fertiilsuse kahjustamine Isaste rottide fertiilsuse uuringus täheldati kangreloori manustamisel annustes, mis vastasid 1,8-kordsetele inimesele soovitatavatele PKI-annustele, toimeid fertiilsusele, emaslooma(de) tiinestamise võimele, sperma morfoloogiale ja sperma motiilsusele. Väiksemate annuste korral neid toimeid ei tekkinud ning need olid pärast annustamise lõpetamist pöörduvad. Selles uuringus tehti spermaanalüüs pärast 8-nädalast pidevat ravi.
Emasloomade fertiilsust ravim üheski annuses ei mõjutanud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mannitool Sorbitool Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Pulber tuleb muuta manustamiskõlblikuks vahetult enne lahjendamist ja kasutamist. Mitte hoida külmkapis. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pulber 10 ml (I tüüpi) klaasviaalides, mis on suletud Flurotec-kattega butüülkummist punnkorgi ja gofreeritud alumiiniumkaanega.
Kengrexal on saadaval 10 viaaliga pakendis.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Valmistamisjuhised
Kengrexali valmistamisel tuleb järgida aseptilisi protseduure.
Ravim tuleb muuta manustamiskõlblikuks vahetult enne lahjendamist ja kasutamist. Ühe 50 mg pulbri manustamiskõlblikuks muutmiseks viaalis tuleb sellesse lisada 5 ml steriilset süstevett. Keerutada ettevaatlikult kuni kogu materjali lahustumiseni. Vältida tugevat segamist. Lasta vahul settida. Veenduda, et viaali sisu on täielikult lahustunud ning et manustamiskõlblikuks muudetud materjal on selge, värvitu kuni helekollane.
Lahjendamata lahust mitte kasutada. Enne manustamist tuleb ühest viaalist võtta 5 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust ja see lahjendada täiendavalt 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega või glükoosi (5%) süstelahusega. Koti sisu tuleb hoolikalt segada. Ravimit tuleb pärast manustamiskõlblikuks muutmist visuaalselt kontrollida osakeste puudumise suhtes.
Kengrexali manustatakse kehakaalul põhineva raviskeemi järgi, mis koosneb algsest intravenoossest boolusannusest, millele järgneb intravenoosne infusioon. Boolusannuse ja infusiooni manustamiseks tuleb kasutada infusioonilahust.
Selle lahjendamise tulemuseks on kontsentratsioon 200 mikrogrammi/ml ning vajadusel peaks sellest piisama, et annustada vähemalt kahe tunni jooksul. Patsientidel kehakaaluga 100 kg või rohkem tuleb kasutada vähemalt kahte kotti.
Hävitamine
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Itaalia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/994/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. märts 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2019
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Diapharm GmbH & CO. KG Am Mittelhafen 56 48155 Münster SAKSAMAA
Amryt Pharmaceuticals Designated Activity Company 45 Mespil Road, Dublin 4, D04 W2F1, IRLAND
Chiesi Farmaceutici S.p.A. via San Leonardo, 96 43122 Parma, ITAALIA
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kengrexal 50 mg süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber kangreloor
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab tetranaatriumkangreloori koguses, mis vastab 50 mg kangreloorile. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml 10 mg kangreloori. Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml 200 mikrogrammi kangreloori.
3. ABIAINED
Mannitool Sorbitool Naatriumhüdroksiid
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 10 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Pulber tuleb lahustada vahetult enne lahjendamist ja kasutamist. Mitte lasta külmuda. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Itaalia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/15/994/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAAL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Kengrexal 50 mg kontsentraadi pulber kangreloor Intravenoosne
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
50 mg