RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kerendia 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kerendia 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kerendia 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg finerenooni (finerenonum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Kerendia 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg finerenooni (finerenonum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Kerendia 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg finerenooni (finerenonum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Kerendia 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa piklikovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 10 mm ja läbimõõduga 5 mm, tableti ühel küljel on märgistus „10“ ja teisel küljel „FI“.

Kerendia 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollane piklikovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 10 mm ja läbimõõduga 5 mm, tableti ühel küljel on märgistus „20“ ja teisel küljel „FI“.

Kerendia 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hall-oranž piklikovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 11 mm ja läbimõõduga 5 mm, tableti ühel küljel on märgistus „40“ ja teisel küljel „FI“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerendia on näidustatud 2. tüüpi diabeediga seostatava kroonilise neeruhaiguse (koos albuminuuriaga) raviks täiskasvanutel. Uuringutulemused kardiovaskulaarsete ja renaalsete juhtude esinemise kohta on toodud lõigus 5.1.

Kerendia on näidustatud sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse raviks täiskasvanutel, kellel on vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≥ 40%.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

2. tüüpi diabeediga seostatav krooniline neeruhaigus

Soovitatav sihtannus on 20 mg finerenooni üks kord ööpäevas. Maksimaalne soovitatav annus on 20 mg finerenooni üks kord ööpäevas.

Ravi alustamine Et teha kindlaks finerenooniga ravi sobivus (vt ka lõik 4.4) ja algannuse suurus, tuleb mõõta seerumi kaaliumisisaldust ja hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR). Seerumi kaaliumisisalduse jälgimise juhised on toodud allpool olevas lõigus „Ravi jätkamine“.

Kui seerumi kaaliumisisaldus on ≤ 4,8 mmol/l, võib ravi finerenooniga alustada.

Kui seerumi kaaliumisisaldus on > 4,8...5,0 mmol/l, võib kaaluda ravi alustamist finerenooniga juhul, kui esimese 4 nädala jooksul jälgitakse täiendavalt patsiendi seerumi kaaliumisisaldust tulenevalt patsiendi näitajatest ja seerumi kaaliumisisaldusest (vt lõik 4.4).

Kui seerumi kaaliumisisaldus on > 5,0 mmol/l, ei tohi ravi finerenooniga alustada (vt lõik 4.4).

Finerenooni soovitatav algannus põhineb eGFR‑i väärtusel ja on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Finerenooniga ravi alustamine ja soovitatav annus eGFR (ml/min/1,73 m2) Algannus (üks kord ööpäevas) ≥ 60 20 mg ≥ 25 kuni < 60 10 mg < 25 Ei ole soovitatav

Ravi jätkamine Seerumi kaaliumisisaldust ja eGFR‑i tuleb uuesti mõõta 4 nädalat pärast finerenooniga ravi alustamist või taasalustamist või annuse suurendamist (finerenooniga ravi jätkamise tingimused ja annuse kohandamised on toodud tabelis 2). Seejärel tuleb seerumi kaaliumisisaldust mõõta regulaarselt ja vajaduse korral (olenevalt patsiendi näitajatest ja seerumi kaaliumisisaldusest). Lisateave on toodud lõigus 4.4 ja 4.5.

Tabel 2. Finerenooniga ravi jätkamine ja annuse kohandamine Praegune ≤ 4,8 Finerenooni annus suurendada Jätkata annusega 20 mg üks kord seerumi 20 mg‑ni üks kord ööpäevas* ööpäevas kaaliumisisaldus > 4,8…5,5 Jätkata annusega 10 mg üks Jätkata annusega 20 mg üks kord (mmol/l) kord ööpäevas ööpäevas * Kui võrreldes eelmise mõõtmisega on eGFR‑i väärtus vähenenud > 30%, tuleb jätkata ravi annusega 10 mg üks kord ööpäevas. Südamepuudulikkus vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≥ 40% Finerenooniga ravi alustamisel sõltub soovitatav sihtannus patsiendi neerufunktsioonist (eGFR) (vt tabel 4):

• 40 mg üks kord ööpäevas, kui eGFR on ≥ 60 ml/min/1,73 m2;
• 20 mg üks kord ööpäevas, kui eGFR on ≥ 25...˂ 60 ml/min/1,73 m2.

Maksimaalne soovitatav annus on 40 mg finerenooni üks kord ööpäevas.

Ravi alustamine Kui seerumi kaaliumisisaldus on ≤ 5,0 mmol/l, võib ravi finerenooniga alustada.

Et teha kindlaks finerenooniga ravi sobivus (vt ka lõik 4.4) ja algannuse suurus, tuleb mõõta seerumi kaaliumisisaldust ja hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (eGFR). Seerumi kaaliumisisalduse jälgimise juhised on toodud allpool olevas lõigus „Ravi jätkamine“.

Finerenooni soovitatav algannus põhineb eGFR‑i väärtusel ja on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Finerenooniga ravi alustamine ja soovitatav annus eGFR (ml/min/1,73 m2) Algannus (üks kord ööpäevas) ≥ 60 20 mg ≥ 25 kuni < 60 10 mg < 25 Ei ole soovitatav

Ravi jätkamine Seerumi kaaliumisisaldust ja eGFR‑i tuleb uuesti mõõta 4 nädalat pärast finerenooniga ravi alustamist/taasalustamist või annuse muutmist (finerenooniga ravi jätkamise tingimused ja annuse kohandamised on toodud tabelis 4). Seejärel tuleb seerumi kaaliumisisaldust ja eGFR-i mõõta regulaarselt ja vajaduse korral, olenevalt patsiendi näitajatest. Lisateave on toodud lõikudes 4.4 ja 4.5.

Tabel 4. Finerenooniga ravi jätkamine ja annuse kohandamine Praegune ˂ 5,0 Kui eGFR-i väärtus ei Kui eGFR-i väärtus ei Jätkata annusega seerumi ole võrreldes eelmise ole võrreldes eelmise 40 mg üks kord kaaliumi- mõõtmisega mõõtmisega vähenenud ööpäevas. sisaldus vähenenud > 30%, > 30%, suurendada (mmol/l) suurendada annus 40 mg-ni üks Kui eGFR-i väärtus 5,0 kuni Jätkata annusega Jätkata annusega Jätkata annusega < 5,5 10 mg üks kord 20 mg üks kord 40 mg üks kord 5,5 kuni Ravi finerenooniga Annus vähendada Annus vähendada < 6,0 tuleb katkestada. 10 mg‑ni üks kord 20 mg‑ni üks kord ≥ 6,0 Ravi finerenooniga tuleb katkestada.

Kui eGFR-i väärtus väheneb võrreldes eelmise mõõtmise tulemusega ≥ 40%, tuleb kaaluda annuse vähendamist või finerenooni manustamise peatamist. Kui eGFR on stabiliseerunud, tuleb patsiendi individuaalsete näitajate põhjal kaaluda annuse suurendamist või ravi taasalustamist.

Vahelejäänud annus

Vahelejäänud annus tuleb võtta kohe, kui patsient seda märkab, kuid ainult samal päeval. Patsient ei tohi võtta korraga kahte annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2), kuid soovitatav on neerufunktsiooni regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Ravi alustamine Patsientidel, kellel on eGFR < 25 ml/min/1,73 m2, ei tohi ravi finerenooniga alustada, kuna vastavaid kliinilisi andmeid on piiratud hulgal (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Ravi jätkamine Patsientidel, kellel on eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2, võib ravi finerenooniga jätkata juhul, kui annust kohandatakse seerumi kaaliumisisalduse alusel. Otsustamaks, kas algannust võib suurendada, tuleb eGFR-i mõõta 4 nädalat pärast ravi alustamist (vt lõigu „Annustamine“ alalõik „Ravi jätkamine“ ja tabelid 2 ja 4).

Patsientidel, kelle haigus on progresseerunud lõppstaadiumis neeruhaiguseks (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) tuleb ravi finerenooniga lõpetada, kuna vastavad kliinilised andmed on piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Patsiendid, kellel on:

• raske maksakahjustus: ravi finerenooniga ei tohi alustada (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Vastavad andmed puuduvad.

• mõõdukas maksakahjustus: algannust ei ole vaja kohandada. Tuleb kaaluda seerumi kaaliumisisalduse täiendavat jälgimist vastavalt patsiendi näitajatele (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

• kerge maksakahjustus: algannust ei ole vaja kohandada.

Samaaegne kasutamine koos teiste ravimpreparaatidega Patsientidel, kes võtavad samaaegselt finerenooniga mõõdukaid või nõrku CYP3A4 inhibiitoreid, kaaliumit sisaldavaid toidulisandeid, trimetoprimi või trimetoprimi/sulfametoksasooli, tuleb kaaluda seerumi kaaliumisisalduse täiendavat jälgimist vastavalt patsiendi näitajatele (vt lõik 4.4). Otsused finerenooniga ravi osas tuleb teha vastavalt tabelites 2 ja 4 toodud juhistele (vt lõik „Annustamine“, alalõik „Ravi jätkamine“). Kui patsiendid peavad võtma trimetoprimi või trimetoprimi/sulfametoksasooli, võib olla vajalik ajutiselt katkestada ravi finerenooniga. Lisateavet vt lõikudest 4.4 ja 4.5.

Kehakaal Kehakaalu alusel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Finerenooni ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Manustamisviis

Suukaudne

Tablette võib võtta klaasitäie veega, koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tablette ei tohi võtta koos greibi või greibimahlaga (vt lõik 4.5).

Tablettide purustamine Kui patsient ei ole võimeline tervet tabletti alla neelama, võib Kerendia tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või pehme toidu, nt õunapüreega (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Samaaegne ravi CYP 3A4 tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5), nt: itrakonasooli; ketokonasooli; ritonaviiri; nelfinaviiri; kobitsistaadi; klaritromütsiini; telitromütsiini; nefasodooniga.
• Addisoni tõbi.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperkaleemia

Finerenooniga ravitud patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat (vt lõik 4.8). Osadel patsientidel on hüperkaleemia tekkerisk suurem. Riskitegurid on muu hulgas madal eGFR, seerumi suurem kaaliumisisaldus ja varasemad hüperkaleemia episoodid. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda sagedamat jälgimist. Kui seerumi kaaliumisisaldus on > 5,0 mmol/l, ei tohi ravi finerenooniga alustada.

Jälgimine 4 nädalat pärast finerenooniga ravi alustamist, taasalustamist või annuse kohandamist tuleb mõõta uuesti seerumi kaaliumisisaldust ja eGFR-i. Seejärel tuleb seerumi kaaliumisisaldust mõõta regulaarselt ja vastavalt vajadusele, olenevalt patsiendi näitajatest ja seerumi kaaliumisisaldusest (vt lõik 4.2).

2. tüüpi diabeediga seostatav krooniline neeruhaigus

Ravi alustamine ja jätkamine (vt lõik 4.2). Kui seerumi kaaliumisisaldus on > 4,8...5,0 mmol/l, võib kaaluda ravi alustamist finerenooniga juhul, kui esimese 4 nädala jooksul jälgitakse täiendavalt patsiendi seerumi kaaliumisisaldust tulenevalt patsiendi näitajatest ja seerumi kaaliumisisaldusest.

Kui seerumi kaaliumisisaldus on > 5,5 mmol/l, tuleb ravi finerenooniga katkestada ja järgida kohalikke hüperkaleemia ravijuhiseid. Kui seerumi kaaliumisisaldus on ≤ 5,0 mmol/l, võib ravi taasalustada finerenooni annusega 10 mg üks kord ööpäevas.

Südamepuudulikkus LVEF‑iga ≥ 40% Ravi alustamine ja jätkamine (vt lõik 4.2). Kui seerumi kaaliumisisaldus on  6,0 mmol/l, tuleb ravi finerenooniga katkestada. Tuleb järgida kohalikke hüperkaleemia ravijuhendeid. Kui seerumi kaaliumisisaldus on < 5,5 mmol/l, võib ravi taasalustada finerenooni annusega 10 mg üks kord ööpäevas. Kui seerumi kaaliumisisaldus on korduvatel mõõtmistel  5,5 mmol/l, võib ravi finerenooniga taasalustada alles siis, kui seerumi kaaliumisisaldus on ˂ 5,0 mmol/l.

Samaaegne kasutamine koos teiste ravimpreparaatidega Hüperkaleemia tekkerisk võib suureneda ka seerumi kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.5). Vt ka lõik „Finerenooni ekspositsiooni mõjutavate ainete samaaegne kasutamine“.

Finerenooni ei tohi samaaegselt manustada:

• koos kaaliumi säästvate diureetikumidega (nt amiloriid, triamtereen) ja

• muude mineralokortikoidiretseptori antagonistidega (MRA‑d), nt eplerenoon, esakserenoon, spironolaktoon, kanrenoon.

Järgmiste preparaatidega samaaegsel kasutamisel tuleb finerenooni kasutada ettevaatusega ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust:

• kaaliumit sisaldavad toidulisandid või kaaliumiga rikastatud soolaasendajad;
• trimetoprim või trimetoprim/sulfametoksasool. Vajalikuks võib osutuda finerenooni manustamise ajutine katkestamine.

Neerufunktsiooni halvenemine südamepuudulikkusega patsientidel LVEF-iga ≥ 40% Finerenooniga ravi saavatel südamepuudulikkusega patsientidel LVEF-iga ≥ 40%, on täheldatud neerufunktsiooni halvenemise sagenemist (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni on soovitatav jälgida ravi ajal perioodiliselt ja vastavalt vajadusele, patsiendi näitajate põhjal. Eakatel patsientidel ja neerufunktsiooni kahjustuse (eGFR ˂ 60 ml/min/1,73 m2) korral on neerufunktsiooni halvenemise risk suurem, mistõttu tuleb neid patsiente sagedamini jälgida (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni langemisel suureneb hüperkaleemia tekkerisk. Vajadusel tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida regulaarselt neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).

Ravi alustamine Piiratud kliiniliste andmete tõttu ei tohi finerenooniga ravi alustada patsientidel, kellel eGFR on < 25 ml/min/1,73 m2 (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravi jätkamine Patsientidel, kelle haigus on progresseerunud lõppstaadiumis neeruhaiguseks (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), tuleb ravi finerenooniga lõpetada, kuna vastavad kliinilised andmed on piiratud.

Maksakahjustus

Ravi finerenooniga ei tohi alustada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Neid patsiente ei ole uuritud (vt lõik 5.2), kuid eeldatavasti suureneb neil finerenooni ekspositsioon oluliselt.

Kui finerenooni kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel, võib finerenooni ekspositsiooni suurenemise tõttu olla vajalik patsientide täiendav jälgimine. Tuleb kaaluda seerumi kaaliumisisalduse täiendavat jälgimist, mida kohandada vastavalt patsiendi näitajatele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

NYHA IV klassi südamepuudulikkusega patsiendid

Kogemused finerenooni kasutamise kohta NYHA (New York Heart Association, New Yorgi Südameassotsiatsioon) IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel on piiratud (vt lõik 5.1).

Eakad

Eakatel on neerufunktsiooni kahjustus tõenäolisem ning nad võivad saada ravimeid, mis põhjustavad muutusi neerufunktsioonis. Seetõttu on neil soovitatav regulaarselt jälgida neerufunktsiooni.

Finerenooni ekspositsiooni mõjutavate ainete samaaegne kasutamine Mõõdukad ja nõrgad CYP3A4 inhibiitorid Finerenooni samaaegsel kasutamisel koos mõõdukate või nõrkade CYP3A4 inhibiitoritega tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 indutseerijad Finerenooni ei tohi samaaegselt kasutada koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5). Greip Ravi ajal finerenooniga ei tohi süüa greipe ega juua greibimahla (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Embrüo/loote toksilisus

Finerenooni ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud kui on hoolikalt kaalutud ravist saadavat kasu naisele ja riski lootele. Kui naine rasestub finerenooni võtmise ajal, tuleb teda teavitada võimalikest riskidest lootele. Fertiilses eas naistele tuleb soovitada kasutada ravi ajal finerenooniga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Naistel tuleb soovitada ravi ajaks finerenooniga rinnaga toitmine lõpetada. Lisateave on toodud lõikudes 4.6 ja 5.3.

Teave abiainete kohta

Kerendia sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Kerendia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Finerenoon elimineeritakse peaaegu ainult tsütokroom P450 (CYP)‑vahendatud oksüdatiivse metabolismi teel (peamiselt CYP3A4 vahendusel [90%] ja väikeses osas CYP2C8 vahendusel [10%]).

Vastunäidustatud samaaegne kasutamine

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid Kerendia samaaegne kasutamine itrakonasooli, klaritromütsiini ja muude tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir, nelfinaviir, kobitsistaat, telitromütsiin või nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest eeldatavalt suureneb sel juhul finerenooni ekspositsiooni märkimisväärselt. Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 indutseerijad Kerendiat ei tohi samaaegselt kasutada koos rifampitsiini ega muude tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, liht-naistepuna) või efavirensi ja muude mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega. Eeldatavasti vähendavad need CYP3A4 indutseerijad märkimisväärselt finerenooni kontsentratsiooni plasmas, mistõttu ravitoime väheneb (vt lõik 4.4).

Teatavad seerumi kaaliumisisaldust suurendavad ravimid Kerendiat ei tohi samaaegselt kasutada koos kaaliumit säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen) ega muude MRA‑dega (nt eplerenoon, esakserenoon, spironolaktoon, kanrenoon). Eeldatavalt suurendavad need ravimpreparaadid hüperkaleemia tekkeriski (vt lõik 4.4)

Greip Ravi ajal finerenooniga ei tohi tarbida greipe ega greibimahla, sest CYP3A4 inhibeerimise tõttu suurendab see eeldatavalt finerenooni kontsentratsiooni plasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ettevaatusabinõud samaaegsel kasutamisel Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid Ühes kliinilises uuringus tõi erütromütsiini (500 mg kolm korda ööpäevas) samaaegne kasutamine kaasa finerenooni AUC 3,5‑kordse ja Cₘₐₓ‑i 1,9‑kordse suurenemise. Teises kliinilises uuringus tõi verapamiili (240 mg toimeainet kontrollitult vabastav tablett, üks kord ööpäevas) manustamine kaasa finerenooni AUC 2,7‑kordse ja Cₘₐₓ‑i 2,2‑kordse suurenemise. Kuna seerumi kaaliumisisaldus võib suureneda, on soovitatav seda jälgida, eriti finerenooniga või CYP3A4 inhibiitoriga ravi alustamisel või nende annuse muutmisel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Nõrgad CYP3A4 inhibiitorid Füsioloogial põhineva farmakokineetika simulatsioonide kohaselt suurendab fluvoksamiin (100 mg kaks korda ööpäevas) eeldatavasti finerenooni AUC‑d (1,6 korda) ja Cₘₐₓ‑i (1,4 korda). Kuna seerumi kaaliumisisaldus võib suureneda, on soovitatav seda jälgida, eriti finerenooniga või CYP3A4 inhibiitoriga ravi alustamisel või nende annuse muutmisel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Teatavad seerumi kaaliumisisaldust suurendavad ravimid (vt lõik 4.4) Kerendia ja kaaliumit sisaldavate toidulisandite ning trimetoprimi või trimetoprimi/sulfametoksasooli samaaegne kasutamine suurendab eeldatavasti hüperkaleemia tekkeriski. Sellisel juhul tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Ravi ajal trimetoprimi või trimetoprimi/sulfametoksasooliga võib olla vajalik Kerendia manustamine ajutiselt katkestada.

Antihüpertensiivsed ravimid Mitmete teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegsel kasutamisel suureneb hüpotensiooni risk. Sellisel juhul on soovitatav jälgida patsiendi vererõhku.

Finerenooni 40 mg annuse toime CYP3A4 ja CYP2C8 substraatidele Manustamisel annuses 40 mg üks kord ööpäevas on finerenoon in vivo CYP3A4 ensüümi nõrk inhibiitor. Finerenooni mitme 40 mg annuse samaaegne manustamine CYP3A4 katsesubstraadi midasolaamiga suurendas midasolaami AUC‑d 1,31 korda ja toime Cₘₐₓ‑ile puudus. Finerenooni 40 mg annuse üks kord ööpäevas samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 tundlike substraatide ekspositsiooni võimalikku suurenemist. Finerenooni 20 mg annuse manustamine üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul ei avaldanud olulist toimet CYP3A4 katsesubstraadi midasolaami AUC‑le. Seetõttu saab selle annuse puhul välistada finerenooni kliiniliselt olulise inhibeeriva või indutseeriva toime CYP3A4‑le.

Manustamisel annuses 40 mg üks kord ööpäevas on finerenoon in vivo CYP2C8 ensüümi nõrk inhibiitor. Finerenooni mitme 40 mg annuse samaaegne manustamine CYP2C8 katsesubstraadi repagliniidiga suurendas repagliniidi keskmist AUC‑d 1,59 korda ja Cₘₐₓ‑i 1,30 korda. Finerenooni 40 mg annuse üks kord ööpäevas samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta kitsa terapeutilise vahemikuga CYP2C8 substraatide ekspositsiooni võimalikku suurenemist. Finerenooni 20 mg üksikannus ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet CYP2C8 katsesubstraadi repagliniidi AUC‑le ega Cₘₐₓ‑ile, st selline finerenooni annus ei inhibeeri CYP2C8‑t.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon naistel

Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi ajal finerenooniga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Rasedus

Puuduvad andmed finerenooni kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kerendiat ei tohi raseduse ajal kasutada, väljaarvatud juhul, kui naise kliinilise seisundi tõttu on ravi finerenooniga vajalik. Kui naine rasestub finerenooni võtmise ajal, tuleb teda teavitada võimalikest riskidest lootele (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas finerenoon/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et finerenoon ja selle metaboliidid erituvad piima. Sel viisil finerenoonile eksponeeritud rotipoegadel täheldati kõrvaltoimete teket (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Arvestades imetamise kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele, tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Kerendiaga (vt lõik 4.4).

Fertiilsus

Finerenooni toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsetes on täheldatud emasloomade fertiilsuse kahjustumist ekspositsioonide korral, mis on suuremad kui maksimaalne ekspositsioon inimestel, mis näitab, et selle kliiniline olulisus on väike (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kerendia ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime ravi ajal finerenooniga oli hüperkaleemia (12,6%). Vt allpool lõigus „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ olevat alalõiku „Hüperkaleemia“ ja lõiku 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Finerenooni ohutust 2. tüüpi diabeediga seostatava kroonilise neeruhaigusega patsientidel hinnati kahes keskses III faasi uuringus FIDELIO‑DKD (DKD: diabetic kidney disease, diabeetiline neeruhaigus) ja FIGARO‑DKD. Uuringus FIDELIO‑DKD said 2818 patsienti finerenooni (10 mg või 20 mg üks kord ööpäevas); ravi keskmine kestus oli 2,2 aastat. Uuringus FIGARO‑DKD said 3671 patsienti finerenooni (10 mg või 20 mg üks kord ööpäevas); ravi keskmine kestus oli 2,9 aastat.

Finerenooni ohutust südamepuudulikkusega patsientidel LVEF-iga ≥ 40%, hinnati III faasi uuringus FINEARTS‑HF. Selles uuringus said 2993 patsienti finerenooni (10 mg, 20 mg või 40 mg üks kord ööpäevas); ravi keskmine kestus oli 2,1 aastat.

Täheldatud kõrvaltoimed, mis on rühmitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduste alusel, on loetletud tabelis 5. Kõrvaltoimed on rühmitatud esinemissageduste järgi, tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 5. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus seostatav krooniline Ainevahetus- ja Hüperkaleemia toitumishäired Sage Hüponatreemia Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon Hüpotensioon Seedetrakti häired Sage - Naha ja nahaaluskoe kahjustused Neerude ja kuseteede Neerukahjustus häired Äge neerukahjustus Uuringud Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüperkaleemia Võrreldes platseeboga täheldati finerenooni ravirühmas esimesel kuul seerumi keskmise kaaliumisisalduse suurenemist kuni 0,2 mmol/l (võrreldes uuringueelsete näitajatega), mis jäi edaspidi stabiilseks. FIDELIO‑DKD ja FIGARO‑DKD uuringute koondandmete põhjal teatati hüperkaleemia juhtudest 14,0%‑l finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 6,9%‑ga platseebot saanud patsientidest. Hüperkaleemia raskeid juhte täheldati sagedamini finerenooni puhul (1,1%) võrreldes platseeboga (0,2%). Finerenooniga ravitud patsientidel teatati seerumi kaaliumi kontsentratsioonist > 5,5 mmol/l ja > 6,0 mmol/l vastavalt 16,8%‑l ja 3,3%‑l patsientidest, platseebot saanud patsientidel esines seda vastavalt 7,4% ja 1,3%. Hüperkaleemia tõttu pidi ravi jäädavalt lõpetama 1,7% finerenooni saanud patsientidest, platseeborühmas oli vastav näitaja 0,6%. Hüperkaleemia tõttu hospitaliseerimist vajas 0,9% finerenooniga ravitud patsiente ja 0,2% platseeborühma patsiente. Uuringus FINEARTS‑HF teatati hüperkaleemia juhtudest 9,7%‑l finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 4,2%‑ga platseebot saanud patsientidest. Hüperkaleemia tõttu pidi ravi jäädavalt lõpetama 0,4% finerenooni saanud patsientidest, platseeborühmas oli vastav näitaja 0,2%. Hüperkaleemia tõttu vajas hospitaliseerimist 0,5% finerenooniga ravitud patsiente ja 0,2% platseeborühma patsiente. Kõigis uuringutes olid finerenooniga ravitud patsientidel enamik hüperkaleemia juhtudest kerged või mõõdukad ja need taandusid. Konkreetseid soovitusi vt lõikudest 4.2 ja 4.4.

Neerufunktsiooni halvenemine FIDELIO‑DKD ja FIGARO‑DKD uuringute koondandmete põhjal teatati GFR‑i vähenemise juhtudest 5,4%-l finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 4,2%‑ga platseebot saanud patsientidest. GFR-i vähenemise tõttu ravi jäädavalt lõpetanud patsientide hulk oli finerenooni ja platseeborühmas sarnane (0,2% patsientidest). GFR-i vähenemise tõttu hospitaliseerimist esines finerenooni ja platseeborühmas samal määral (< 0,1% patsientidest). Vere kreatiniinisisalduse suurenemisest teatati 2,6%-l finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 2,3%-ga platseebot saanud patsientidest. Finerenooniga ravitud patsientidel olid enamik GFR‑i vähenemise / vere kreatiniinisisalduse suurenemise juhtudest kerged või mõõdukad ja need taandusid. Võrreldes platseeboga vähenes finerenooniga ravitud patsientidel algselt eGFR (keskmiselt 2 ml/min/1,73 m2), mis taandus aja jooksul. Pideva ravi ajal näis vähenemine olevat pöörduv. Uuringus FINEARTS-HF teatati neerufunktsiooni halvenemise juhtudest sagedamini finerenooniga ravitud patsientidel (17,7%) võrreldes platseebot saanud patsientidega (10,9%). Teatatud juhud hõlmasid neerukahjustust (6,6% vs. 3,9%), GFR-i vähenemist (5,2% vs. 3,6%), ägedat neerukahjustust (3,7% vs. 2,1%), neerupuudulikkust (2,6% vs. 1,6%) ja kreatiniinisisalduse suurenemist veres (1,2% vs. 0,8%). Üldiselt olid enamik teatatud neerufunktsiooni halvenemise juhtudest finerenooniga ravitud patsientidel kerged või mõõdukad ja need taandusid. Mõnel juhul eGFR-i uuringueelsed näitajad pärast finerenooniga ravi jäädavat lõpetamist ei taastunud. Neerufunktsiooni halvenemist, mis viis ravi püsiva lõpetamiseni, esines finerenooni- ja platseeborühmas samal määral (0,3%). Neerufunktsiooni halvenemise tõttu hospitaliseerimist esines finerenoonirühmas sagedamini kui platseeborühmas (2,0% vs. 1,3%), kusjuures kõige sagedamini oli hospitaliseerimine tingitud ägedast neerukahjustusest (1,6% finerenoonirühmas vs. 0,8% platseeborühmas). Finerenooniga ravitud patsientidel täheldati GFR-i esialgset vähenemist, mis ravi jätkudes taandus. 1. kuni 6. kuul oli GFR-i keskmine erinevus finerenooniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel ligikaudu 3…4 ml/min/1,73 m2. Pärast 6. kuud oli GFR-i vähenemine platseeborühmas veidi suurem, keskmine erinevus finerenooni- ja platseeborühma vahel oli ligikaudu 2…3 ml/min/1,73 m2.

Hüpotensioon Finerenooniga ravi alandas 1. kuul keskmist süstoolset vererõhku 2…4 mm Hg võrra ja keskmist diastoolset vererõhku 1...2 mm Hg võrra, edaspidi jäi vererõhk stabiilseks.

FIDELIO-DKD ja FIGARO‑DKD uuringute koondandmete põhjal teatati hüpotensiooni juhtudest 4,7%‑l finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 3,0%‑ga platseebot saanud patsientidest. Hüpotensiooni tõttu lõpetati kolmel patsiendil (< 0,1%) ravi finerenooniga alatiseks. Hüpotensiooni tõttu hospitaliseerimist esines finerenooni ja platseeborühmas samal määral (0,1% patsientidest).

Uuringus FINEARTS‑HF teatati hüpotensiooni juhtudest 7,6%‑l finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 4,7%‑ga platseebot saanud patsientidest. Hüpotensiooni tõttu lõpetati 3 patsiendil (0,1%) ravi finerenooniga alatiseks. Hüpotensiooni tõttu vajas hospitaliseerimist 0,4% finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 0,3%‑ga platseebot saanud patsientidest. Kõigis uuringutes olid enamik hüpotensiooni juhtudest finerenooniga ravitud patsientidel kerged või mõõdukad ja need taandusid.

Hüperurikeemia FIDELIO‑DKD ja FIGARO‑DKD uuringute koondandmete põhjal teatati hüperurikeemia juhtudest 5,1%‑l finerenooniga ravitud patsientidest võrreldes 3,9%‑ga platseebot saanud patsientidest. Võrreldes platseeboga täheldati kuni 16. kuuni finerenooni ravirühmas seerumi keskmise kusihappesisalduse suurenemist 0,3 mg/dl (võrreldes uuringueelsete näitajatega), mis aja jooksul taandus. Podagra juhtudest teatamine oli finerenooni- (3,1%) ja platseeborühmas (3,0%) sarnane.

Uuringus FINEARTS‑HF oli hüperurikeemia juhtudest teatamine finerenooni- (2,7%) ja platseeborühmas (2,4%) sarnane. Podagra juhtudest teatamine oli finerenooni- (2,4%) ja platseeborühmas (2,8%) sarnane.

Üheski uuringus ei olnud hüperurikeemia juhud finerenooni saanud patsientidel rasked ega vajanud ravi jäädavat lõpetamist. Seedetrakti häired Uuringus FINEARTS-HF teatati kõhulahtisusest (5,7% vs. 4,4%) ja kõhukinnisusest (3,8% vs. 2,7%) sagedamini finerenooniga ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel.

Hemoglobiini taseme langus FIDELIO‑DKD ja FIGARO‑DKD uuringute koondandmete põhjal seostati finerenooni pärast 4‑kuulist ravi keskmise hemoglobiinisisalduse vähenemisega 0,15 g/dl ja keskmise hematokriti vähenemisega 0,5% (platseeboga korrigeeritud absoluutne vähenemine). Aneemia esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane: finerenoon 6,5% vs platseebo 6,1%. Tõsiste aneemiajuhtude esinemissagedus oli nii finerenooni kui ka platseeborühmas väike (0,5% patsientidest). Hemoglobiinisisalduse ja hematokriti väärtuste muutused olid mööduvad, saavutades ligikaudu 24…32 kuu pärast platseeborühma patsientidega sarnase taseme.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõige tõenäolisemalt avaldub üleannustamine hüperkaleemiana. Hüperkaleemia tekkimisel tuleb alustada standardravi. Finerenooni ei saa tõenäoliselt efektiivselt hemodialüüsiga eemaldada, kuna ligikaudu 90% sellest seondub plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diureetikumid, aldosterooni antagonistid, ATC‑kood: C03DA05

Toimemehhanism

Finerenoon on mineralokortikoidiretseptori (mis reguleerib geenitranskriptsiooni ja mille aktiveerivad aldosteroon ja kortisool) mittesteroidne selektiivne antagonist. Finerenooni seondumisel mineralokortikoidiretseptoriga (MR) tekib spetsiifiline retseptori-ligandi kompleks, mis blokeerib selliste transkriptsiooni koaktivaatorite kaasamise, mis arvatakse osalevat proinflammatoorsete ja profibrootiliste vahendajate ekspressioonis.

Farmakodünaamilised toimed Randomeeritud topeltpimedates platseebokontrolliga mitmekeskuselistes III faasi uuringutes FIDELIO‑DKD ja FIGARO-DKD, kuhu kaasati 2. tüüpi diabeediga seostatava kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsiendid, oli finerenoonirühma randomeeritud patsientidel 4. kuul uriini albumiini ja kreatiniini suhte (urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) platseeboga korrigeeritud suhteline vähenemine vastavalt 31% ja 32%. UACR‑i vähenemine püsis mõlema uuringu vältel.

Randomeeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi uuringus FINEARTS‑HF, kuhu kaasati südamepuudulikkusega täiskasvanud patsiendid LVEF-iga ≥ 40%, oli

finerenooni rühma randomeeritud patsientidel 6. kuul UACR‑i platseeboga korrigeeritud suhteline vähenemine 30%. Vähenenud UACR püsis kuni viimase mõõtmiseni 2. aastal. Randomeeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises IIb faasi uuringus ARTS‑DN, kuhu kaasati 2. tüüpi diabeediga seostatava kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsiendid, oli UACR‑i platseeboga korrigeeritud suhteline vähenemine 90. päeval finerenooni 10 mg annusega üks kord ööpäevas ravitud patsientidel 25% ja finerenooni 20 mg annusega üks kord ööpäevas ravitud patsientidel 38%.

Südame elektrofüsioloogia 57 tervel osalejal läbi viidud spetsiaalne QT uuring näitas, et finerenoon ei avalda toimet südame repolarisatsioonile. Pärast finerenooni 20 mg (terapeutiline annus) või 80 mg (supraterapeutiline annus) ühekordset manustamist ei täheldatud QT/QTc pikenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

2. tüüpi diabeediga seostatav krooniline neeruhaigus

Uuringutes FIDELIO‑DKD ja FIGARO‑DKD uuriti 2. tüüpi diabeediga seostatava kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel finerenooni vs platseebo toimet renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele näitajatele. Patsiendid pidid saama standardravi, sh angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit või angiotensiiniretseptori blokaatorit (ARB) ravimiteabes kirjeldatud maksimaalses talutavas annuses. Uuringusse ei kaasatud vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsiente, kelle funktsionaalsus oli NYHA II…IV raskusastme klassis, sest ravijuhiste järgi on nende patsientide 1A klassi ravisoovituseks MRA kasutamine.

Uuringusse FIDELIO‑DKD kaasati patsiendid, kellel olid sõelumisel püsivale albuminuuriale (> 30...5000 mg/g) viitavad tunnused, eGFR 25...75 ml/min/1,73 m2 ja seerumi kaaliumisisaldus ≤ 4,8 mmol/l.

Esmane liittulemusnäitaja koosnes järgmistest komponentidest:

• neerupuudulikkuse esmase ilmnemiseni kulunud aeg (määratletud kui korduv dialüüs või

neerusiirdamine või püsiv eGFR‑i vähenemine tasemeni < 15 ml/min/1,73 m2 vähemalt 4 nädala jooksul);

• eGFR‑i püsiv vähenemine 40% või rohkem (võrreldes uuringueelsega) vähemalt 4 nädala jooksul;
• renaalne surm.

Teisene liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarse surmani, mitteletaalse müokardiinfarktini, mitteletaalse insuldini või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseni kulunud aega.

Uuringusse ja selle analüüsidesse kaasati 5662 patsienti, kes randomeeriti saama kas finerenooni (N = 2824) või platseebot (N = 2838). Jälgimise mediaanne kestus oli 2,6 aastat. Uuringu ajal võis finerenooni või platseebo annust kohandada, patsiendile määrati (enamasti sõltuvalt seerumi kaaliumisisaldusest) annuseks kas 10 mg või 20 mg üks kord ööpäevas. Finerenooniga ravitud uuritavatest said 24. kuul 67% ravi annusega 20 mg üks kord ööpäevas, 31% annusega 10 mg üks kord ööpäevas ja 3%-l oli ravi katkestatud. Uuringu lõppedes oli olemas info (patsient elus või surnud) 99,7% patsientide kohta. Uuringupopulatsioonist olid 63% valgenahalised, 25% Aasia päritolu ja 5% mustanahalised. Keskmine vanus uuringusse kaasamise ajal oli 66 aastat, 70% patsientidest olid mehed. Uuringueelselt oli patsientide keskmine eGFR 44,4 ml/min/1,73 m2, 55%‑l patsientidest oli eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, UACR‑i mediaanväärtus oli 853 mg/g ja keskmine HbA1c kontsentratsioon oli 7,7%; 46%‑l oli anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus, 30%‑l oli anamneesis koronaararterite haigus, 8%‑l oli anamneesis südamepuudulikkus; keskmine vererõhk oli 138/76 mm Hg. 2. tüüpi diabeet oli olnud keskmiselt 16,6 aastat; diabeetilist retinopaatiat ning diabeetilist neuropaatiat esines anamneesis vastavalt 47%‑l ning 26%‑l patsientidest. Enne uuringu algust said peaaegu kõik patsiendid ravi mõne AKE inhibiitoriga (34%) või ARB‑iga (66%) ning 97% patsientidest kasutasid ühte või mitut diabeediravimit (64% insuliini, 44% biguaniide, 7%

glükagoonilaadse peptiid‑1 [glucagon‑like peptide‑1, GLP‑1] retseptori agoniste, 5% naatriumi- glükoosi kaastransporteri 2 [sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2] inhibiitoreid). Teised uuringueelselt kõige sagedamini kasutatavad ravimpreparaadid olid statiinid (74%) ja kaltsiumikanali blokaatorid (63%). Finerenoon näitas statistiliselt olulist paremust esmase liittulemusnäitaja ja peamise teisese liittulemusnäitaja osas (vt joonis 1/tabel 6). Ravitoime oli esmaste ja oluliste teiseste tulemusnäitajate osas sarnane kõigis alarühmades, sh geograafilise piirkonna, uuringueelse eGFR‑i, UACR‑i, süstoolse vererõhu ja HbA1c kontsentratsiooni järgi moodustatud alarühmades.

Uuringusse FIGARO‑DKD kaasati patsiendid, kellel olid sõelumisel püsivale albuminuuriale viitavad tunnused: UACR ≥ 30 mg/g kuni < 300 mg/g ja eGFR 25…90 ml/min/1,73 m2 või UACR ≥ 300 mg/g ja eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2. Patsientide seerumi kaaliumisisaldus (sõelumise ajal) pidi olema ≤ 4,8 mmol/l.

Esmane liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarse surma, mitteletaalse müokardiinfarkti, mitteletaalse insuldi või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise esimese juhuni kulunud aega. Teisene liittulemusnäitaja hõlmas neerupuudulikkuse ilmnemiseni, vähemalt 4 nädalat kestnud eGFR‑i püsiva ≥ 40% vähenemiseni (võrreldes uuringueelsega) või renaalse surmani kulunud aega.

Uuringusse ja selle analüüsidesse kaasati 7328 patsienti, kes randomeeriti saama kas finerenooni (N = 3674) või platseebot (N = 3654). Jälgimise mediaanne kestus oli 3,4 aastat. Uuringu ajal võis finerenooni või platseebo annust kohandada, patsiendile määrati (enamasti olenevalt seerumi kaaliumisisaldusest) annuseks kas 10 mg või 20 mg üks kord ööpäevas. Finerenooniga ravitud uuritavatest said 24. kuul 82% ravi annusega 20 mg üks kord ööpäevas, 15% annusega 10 mg üks kord ööpäevas ja 3%‑l oli ravi katkestatud. Uuringu lõppedes oli olemas info (patsient elus või surnud) 99,8% patsientide kohta. Uuringupopulatsioonist olid 72% valgenahalised, 20% Aasia päritolu ja 4% mustanahalised. Keskmine vanus uuringusse kaasamise ajal oli 64 aastat ja 69% patsientidest olid mehed. Uuringueelselt oli patsientide keskmine eGFR 67,8 ml/min/1,73 m2, 62%‑l patsientidest oli eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, UACR‑i mediaanväärtus oli 309 mg/g ja keskmine HbA1c kontsentratsioon oli 7,7%; 45%‑l oli anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus, 8%‑l oli anamneesis südamepuudulikkus ja keskmine vererõhk oli 136/77 mmHg. 2. tüüpi diabeet oli olnud keskmiselt 14,5 aastat; diabeetilist retinopaatiat ning diabeetilist neuropaatiat esines anamneesis vastavalt 31%‑l ning 28%‑l patsientidest. Enne uuringu algust said peaaegu kõik patsiendid ravi mõne AKE inhibiitoriga (43%) või ARB‑iga (57%) ning 98% patsientidest kasutasid ühte või mitut diabeediravimit (54% insuliini, 69% biguaniide, 8% GLP‑1 retseptori agoniste, 8% SGLT2 inhibiitoreid). Teised uuringueelselt kõige sagedamini kasutatavad ravimpreparaadid olid statiinid (71%). Finerenoon näitas statistiliselt olulist paremust esmase kardiovaskulaarse liittulemusnäitaja osas (vt allpool joonis 2/tabel 7). Ravitoime oli esmase tulemusnäitaja osas sarnane kõigis alarühmades, sh geograafilise piirkonna, uuringueelse eGFR‑i, UACR‑i, süstoolse vererõhu ja HbA1c kontsentratsiooni järgi moodustatud alarühmades. Võrreldes platseeboga täheldati finerenoonirühmas teisese liittulemusnäitaja (neerupuudulikkus, eGFR‑i püsiv vähenemine ≥ 40% või renaalne surm) väiksemat esinemissagedust, kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline (vt allpool tabel 7). Ravitoime oli teisese renaalse liittulemusnäitaja osas sarnane kõigis uuringueelse eGFR‑i järgi moodustatud alarühmades, kuid patsientidel UACR‑iga < 300 mg/g oli HR 1,16 (95% CI 0,91; 1,47) ja patsientidel UACR‑iga ≥ 300 mg/g oli HR 0,74 (95% CI 0,61; 0,89). Eelmääratletud teisesed tulemusnäitajad (juhu tekkeni kuluva aja järgi) on toodud tabelis 7.

Tabel 6. Esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate (ja nende üksikkomponentide) analüüs juhu tekkeni kuluva aja järgi III faasi uuringus FIDELIO-DKD

Esmane renaalne liittulemusnäitaja ja selle komponendid Liittulemusnäitaja, mis hõlmab neerupuudulikkust, püsivat 498 (17,6) 7,53 600 (21,1) 9,09 0,82 (0,73; 0,92) eGFR‑i vähenemist ≥ 40% või p = 0,0009 renaalset surma Neerupuudulikkus 205 (7,3) 2,96 235 (8,3) 3,39 0,86 (0,72; 1,05)

Püsiv eGFR‑i vähenemine ≥ 40% Renaalne surm 2 (< 0,1) – 2 (< 0,1) – –

Oluline teisene kardiovaskulaarne (KV) liittulemusnäitaja ja selle komponendid

Liittulemusnäitaja, mis hõlmab KV surma, mitteletaalset müokardiinfarkti, mitteletaalset 366 (13,0) 5,11 420 (14,8) 5,93 0,86 (0,75; 0,99) insulti või p = 0,0344 südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimist KV surm 128 (4,5) 1,70 150 (5,3) 1,99 0,86 (0,68; 1,09) Mitteletaalne müokardiinfarkt 70 (2,5) 0,94 87 (3,1) 1,18 0,80 (0,58; 1,09)

Mitteletaalne insult 90 (3,2) 1,22 87 (3,1) 1,18 1,03 (0,77; 1,38)

Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu

Üldsuremus 219 (7,8) 2,90 244 (8,6) 3,24 Hospitaliseerimine mis tahes 1259 0,95 põhjusel (44,6) (0,88; 1,02)** Liittulemusnäitaja, mis hõlmab neerupuudulikkust, püsivat 248 (8,8) 3,60 326 (11,5) 4,74 eGFR‑i vähenemist ≥ 57% või renaalset surma * Ravi annusega 10 või 20 mg üks kord ööpäevas lisaks AKE inhibiitorile või ARB‑ile (ravimiteabes kirjeldatud maksimaalses talutavas annuses). ** p = pärast mitmesuse suhtes kohandamist ei ole statistiliselt oluline CI (confidence interval): usaldusvahemik HR (hazard ratio): riskitiheduste suhe

Joonis 1. Neerupuudulikkuse, püsiva eGFR‑i vähenemise ≥ 40% (võrreldes uuringueelsega) või renaalse surma tekkeni kulunud aeg uuringus FIDELIO‑DKD

0,50 0,45 0,40

0,35 0,30 0,25 0,20

0,15 0,10 0,05

0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Riskiga patsientide arv 1 2824 2696 2599 2390 1802 1269 782 437 82 2 2838 2721 2583 2376 1757 1247 791 452 82

susoäneõt esimenise enviitalumuK Kavandatud ravi 1: Finerenoon (N = 2824) 2: Platseebo (N = 2838)

Tabel 7. Esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate (ja nende üksikkomponentide) analüüs juhu tekkeni kuluva aja järgi III faasi uuringus FIGARO‑DKD

Esmane kardiovaskulaarne (KV) liittulemusnäitaja ja selle komponendid Liittulemusnäitaja, mis hõlmab KV surma, mitteletaalset müokardiinfarkti, mitteletaalset insulti või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu KV surm 193 (5,3) 1,56 214 (5,9) 1,75 0,89 (0,73; 1,08) Mitteletaalne müokardiinfarkt 103 (2,8) 0,85 101 (2,8) 0,84 1,00 (0,76; 1,32) Mitteletaalne insult 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,93 0,97 (0,74; 1,26)

Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu Liittulemusnäitaja, mis hõlmab neerupuudulikkust, püsivat 350 (9,5) 3,17 395 (10,8) 3,59 0,87 (0,75; 1,01) eGFR‑i vähenemist ≥ 40% või p = 0,0635** renaalset surma Neerupuudulikkus 46 (1,3) 0,40 62 (1,7) 0,55 0,72 (0,49; 1,05)

Püsiv eGFR‑i vähenemine ≥ 40% Renaalne surm 0 - 2 (< 0,1) - -

Üldsuremus 332 (9,0) 2,69 370 (10,1) 3,03 0,89 (0,77; 1,03)**

Hospitaliseerimine mis tahes põhjusel

Liittulemusnäitaja, mis hõlmab neerupuudulikkust, püsivat 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60; 0,99)** eGFR‑i vähenemist ≥ 57% või renaalset surma * Ravi annusega 10 mg või 20 mg üks kord ööpäevas lisaks AKE inhibiitorile või ARB‑ile (ravimiteabes kirjeldatud maksimaalses talutavas annuses). ** p = pärast mitmesuse suhtes kohandamist ei ole statistiliselt oluline CI: usaldusvahemik HR: riskitiheduste suhe

Joonis 2. Kardiovaskulaarse surma, mitteletaalse müokardiinfarkti, mitteletaalse insuldi või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise esimese juhuni kulunud aeg uuringus FIGARO‑DKD 0,20 0,18

0,16 0,14

0,12 0,10 0,08

0,06 0,04

0,02 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Riskiga patsientide arv 1 3674 3588 3505 3415 3308 2771 2175 1703 1085 590 2 3654 3565 3467 3377 3255 2718 2115 1648 1067 576 Südamepuudulikkus LVEF-iga ≥ 40% Uuringus FINEARTS‑HF uuriti südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel finerenooni vs. platseebo toimet kardiovaskulaarsetele näitajatele. Uuringusse kaasati NYHA II...IV klassi südamepuudulikkusega ambulatoorsed või peamiselt südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsiendid, kellel oli dokumenteeritud LVEF ≥ 40%. Lisaks oli patsientidel sõelumisel ja randomeerimisel eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m2 ja seerumi kaaliumisisaldus ≤ 5,0 mmol/l ja nad said taustaravi, sh diureetilist ravi.

Esmane liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma ning kõiki (esmakordsed ja korduvad) südamepuudulikkuse ägenemise juhte (hospitaliseerimised ja erakorralised visiidid südamepuudulikkuse ägenemise tõttu). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid kõik (esmakordsed ja korduvad) südamepuudulikkuse ägenemise juhud ja Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku sümptomite koguskoori (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Total Symptom Score, KCCQ‑TSS, mis kvantifitseerib südamepuudulikkuse sümptomite esinemissageduse ja raskusastme) muutus 6., 9. ja 12. kuul võrreldes uuringueelsega. Nende teiseste tulemusnäitajate puhul kasutati mitmekordse testimise põhimõtet. Uuringus analüüsiti andmeid 6001 patsiendilt, kes olid juhuslikkuse alusel määratud saama kas finerenooni (N = 3003) või platseebot (N = 2998). Jälgimise mediaanne kestus oli 2,7 aastat. Uuringusse kaasati 3247 patsienti (54%), kellel oli olnud südamepuudulikkuse ägenemise juht viimase 3 kuu jooksul, sh 1219 patsienti (20%), kes randomeeriti hospitaliseerimise ajal või 7 päeva jooksul pärast haiglast väljakirjutamist. Renaalsete parameetrite alusel määrati patsiendid saama uuringu vältel üks kord ööpäevas kas 10 mg, 20 mg või 40 mg finerenooni või platseebot. Finerenooniga ravitud uuritavatest said 24. kuul 35% ravi annusega 40 mg üks kord ööpäevas, 32% annusega 20 mg üks kord ööpäevas, 12% annusega 10 mg üks kord ööpäevas ja 1%‑l oli ravi katkestatud. Ligikaudu 80% patsientidest jõudis mingil ajal ravi jooksul neile määratud sihtannuse kasutamiseni. Pärast uuringu lõppemisest teatamist oli olemas info (patsient elus või surnud) 99,7% patsientide kohta. Uuringupopulatsioonist olid 79% valgenahalised, 17% Aasia päritolu ja 1,5% mustanahalised. Keskmine vanus uuringusse kaasamise ajal oli 72 aastat ja 46% patsientidest olid naised. Uuringueelselt oli patsientide keskmine LVEF 53%, 64%‑l patsientidest oli LVEF ≥ 50% ning 69%‑l patsientidest NYHA II, 30%‑l NYHA III ja 1%‑l NYHA IV klassi südamepuudulikkus. Keskmine vererõhk oli 129/75 mm Hg ja KMI oli 30 kg/m2. B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N‑fragmendi

susoäneõt esimenise enviitalumuK Kavandatud ravi 1: Finerenoon (N = 3674) 2: Platseebo (N = 3654)

(N‑terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT‑proBNP) mediaansisaldus oli 1041 pg/ml, keskmine eGFR oli 62 ml/min/1,73 m2, kusjuures 48%‑l patsientidest oli eGFR ˂ 60 ml/min/1,73 m2, ja UACR‑i mediaanväärtus oli 18 mg/g. 38%‑l patsientidest oli kodade virvendusarütmia ja 41%‑l patsientidest oli diabeet. Enamik patsientidest said ravi lingudiureetikumidega (87%), AKE inhibiitori või ARB‑iga (79%) või angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitoriga (9%) ning 14% raviti SGLT2 inhibiitoritega. Finerenoon näitas statistiliselt olulist paremust esmase liittulemusnäitaja osas (vt allpool tabel 8). Toimet täheldati varakult ning see püsis kogu uuringu jooksul (vt allpool joonis 3). Finerenoon näitas statistiliselt olulist paremust ka teiseste tulemusnäitajate osas (kõik südamepuudulikkuse ägenemise juhud kokku). Uuringuplaanijärgsed teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad on samuti esitatud allpool tabelis 8. Ravitoime oli esmaste ja oluliste teiseste tulemusnäitajate osas sarnane kõigis uuringuplaanijärgsetes alarühmades, sh soo, LVEF‑i, NYHA klassi, eGFR‑i, viimasest südamepuudulikkuse ägenemise juhust möödunud aja, SGLT2 inhibiitoriga ravi ja diabeedi diagnoosi järgi moodustatud alarühmades.

Tabel 8. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate (ja juhu tekkeni kuluva ajaga tulemusnäitajate puhul nende üksikkomponentide) analüüs III faasi uuringus FINEARTS‑HF

Esmane kardiovaskulaarne (KV) liittulemusnäitaja ja selle komponendid Liittulemusnäitaja, mis hõlmab [1083] [1283] KV surma ja 14,88 17,70 (0,74; 0,95) südamepuudulikkuse ägenemise p = 0,0072 kõiki juhte Südamepuudulikkuse [842] [1024] ägenemise kõik juhud kokku** 479 (16,0) 573 (19,1) KV surm 242 (8,1) 3,33 260 (8,7) 3,59 HR 0,93 KCCQ‑TSS‑i muutus võrreldes LSM LSM uuringueelsega 7,99 6,43 NYHA klassi paranemine 557 (18,6) - 553 (18,4) - Renaalne liittulemusnäitaja (0,94; 1,89) Püsiv eGFR‑i vähenemine ≥ 50% Püsiv eGFR‑i vähenemine tasemeni ˂ 15 ml/min/1,73 m2 Dialüüsi alustamine 2 (˂ 0,1) 0,03 2 (˂ 0,1) 0,03 Neerusiirdamine 0 (0,0) 0,00 0 (0,0) - - Üldsuremus 491 (16,4) 6,71 522 (17,4) 7,17 Lühendid: CI (confidence interval): usaldusvahemik; HR (hazard ratio): riskitiheduste suhe; LSM (least square mean): vähimruutude keskmine; OR (odds ratio): šansside suhe; RR (rate ratio): kordajate suhe * Ravi annusega 10 mg, 20 mg või 40 mg üks kord ööpäevas lisaks taustaravile, sh diureetiline ravi. ** Kõik (esmakordsed ja korduvad) südamepuudulikkuse ägenemise juhud kokku oli samuti oluline teisene tulemusnäitaja. † Ei ole oluline (testimine lõpetati). †† Tulemusnäitajat formaalselt ei testitud (eelneva tulemusnäitaja testimise tulemus ei olnud oluline).

Joonis 3. Esmane liittulemusnäitaja, mis hõlmab KV surma ja kõiki (esmakordsed ja korduvad) südamepuudulikkuse ägenemise juhte uuringus FINEARTS‑HF 0,6

0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Riskiga patsientide arv

1 3003 2959 2909 2859 2810 2760 2576 2399 2202 1977 1749 1430 970 385 65 0 2 2998 2946 2901 2855 2805 2756 2571 2387 2203 1964 1722 1426 960 377 63 0 Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Kerendiaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise neeruhaiguse ja südamepuudulikkuse ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub finerenoon peaaegu täielikult. Imendumine toimub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cₘₐₓ) saavutatakse 0,5...1,25 tundi pärast tableti võtmist tühja kõhuga. Sooleseinas ja maksas toimuva esmase metabolismi tõttu on finerenooni absoluutne biosaadavus 43,5%. Finerenoon on väljavoolutransporteri P‑glükoproteiini substraat in vitro, mida ei peeta siiski oluliseks imendumisel in vivo, kuna finerenoon omab suurt permeaablust.

Toidu mõju Manustamine rasva- ja kaloririkka toiduga suurendas finerenooni AUC‑d kuni 21%, vähendas Cₘₐₓ‑i 19...23% ja pikendas Cₘₐₓ‑i saavutamiseks kulunud aega kuni 2,5 tunnini. Kuna seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, võib finerenooni manustada kas koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Finerenooni jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (Vₛₛ) on 52,6 l. Finerenoon seondub inimese plasmavalkudega in vitro 91,7% ulatuses, põhiliselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon Ligikaudu 90% finerenooni metabolismist toimub CYP3A4 ja 10% CYP2C8 vahendusel. Plasmast on leitud neli olulisemat metaboliiti. Kõik metaboliidid on farmakoloogiliselt inaktiivsed.

enimksek esutoaj esviitalumuK Kavandatud ravi 1: Finerenoon 2: Platseebo

Eritumine

Finerenooni eritumine plasmast toimub kiiresti, eritumise poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 2...3 tundi. Süsteemne kliirens vere kaudu toimub kiirusega ca 25 l/h. Ligikaudu 80% manustatud annusest eritus uriiniga ja ligikaudu 20% roojaga. Eritumine toimus peaaegu ainult metaboliitidena, finerenooni eritumine muutumatul kujul on vähene (< 1% annusest glomerulaarfiltratsiooni teel uriiniga, < 0,2% roojaga). Lineaarsus Finerenooni farmakokineetika on lineaarne kogu uuritud annusevahemikus 1,25 mg...80 mg, manustatuna üksikannusena (tabletid).

Patsientide erirühmad

Eakad Uuringus FIDELIO‑DKD finerenooni saanud 2818 patsiendist 58% olid 65‑aastased või vanemad ning 15% olid 75‑aastased või vanemad. Uuringus FIGARO‑DKD finerenooni saanud 3671 patsiendist olid 53% 65‑aastased või vanemad ning 14% olid 75‑aastased või vanemad. Uuringus FINEARTS‑HF finerenooni saanud 2993 patsiendist 79% olid 65‑aastased või vanemad ning 43% olid 75‑aastased või vanemad. I faasi uuringus (N = 48) täheldati tervetel eakatel osalejatel (≥ 65‑aastased) suuremat finerenooni kontsentratsiooni plasmas kui tervetel noorematel osalejatel (≤ 45‑aastased), keskmised AUC väärtused olid eakatel 34% ja Cₘₐₓ‑i väärtused 51% suuremad (vt lõik 4.2). Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud, et vanus oleks finerenooni AUC või Cₘₐₓ‑i ühismuutuja.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens [creatinine clearance, CL ] 60...< 90 ml/min) ei mõjutanud finerenooni AUC‑d ega Cₘₐₓ‑i. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (CL ≥ 90 ml/min) patsientidega oli mõõduka (CL 30...< 60 ml/min) või raske (CL < 30 ml/min) neerukahjustuse mõju finerenooni AUC‑le CR CR sarnane, suurendades seda 34...36%. Mõõdukas või raske neerukahjustus Cₘₐₓ‑i väärtusi ei mõjutanud (vt lõik 4.2). Suure seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole finerenoon eeldatavasti dialüüsitav. Maksakahjustus Finerenooni ekspositsioon kerge maksakahjustusega tsirroosiga patsientidel ei muutunud (vt lõik 4.2). Mõõduka maksakahjustusega tsirroosiga patsientidel suurenesid üldine ja seondumata finerenooni AUC vastavalt 38% ja 55%, kuid muutusi Cₘₐₓ‑i väärtustes võrreldes tervete kontrollrühma patsientidega ei täheldatud (vt lõik 4.2). Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika analüüsis ilmnes, et kehakaal on finerenooni Cₘₐₓ‑i ja AUC ühismuutuja. Uuritavatel kehakaaluga alla 57 kg olid Cₘₐₓ‑i ja AUC väärtused hinnanguliselt keskmiselt vastavalt 52% ja 30% suuremad ja uuritavatel kehakaaluga üle 122 kg keskmiselt vastavalt 32% ja 20% väiksemad kui uuritavatel kehakaaluga 57...122 kg. Annust ei ole vaja kehakaalu alusel kohandada (vt lõik 4.2). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Kontsentratsiooni ja toime suhet ajas UACR‑ile iseloomustas maksimaalse toime mudel, mis näitas suurte ekspositsioonide korral küllastumist. Mudeli abil ennustati, et UACR‑i mõjutava täieliku (99%) ravitoime (tasakaalukontsentratsioonis) saavutamiseks kulub 138 päeva. Farmakokineetiline (FK) poolväärtusaeg oli 2...3 tundi ja FK tasakaalukontsentratsioon saavutati 2 päeva pärast, mis näitab kaudset ja hilinenud toimet farmakodünaamilisele ravivastusele.

Kliinilised uuringud, milles ei täheldatud olulisi ravimite koostoimeid

Tugeva CYP2C8 inhibiitori gemfibrosiili (600 mg kaks korda ööpäevas) samaaegne kasutamine suurendas finerenooni AUC ja Cₘₐₓ‑i keskmisi väärtusi vastavalt 1,1 korda ja 1,2 korda. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Eelnev ja samaaegne ravi prootonpumba inhibiitori omeprasooliga (40 mg üks kord ööpäevas) ei avaldanud toimet finerenooni AUC ja Cₘₐₓ‑i keskmistele väärtustele.

Antatsiidide alumiiniumhüdroksiidi ja magneesiumhüdroksiidi (70 mEq) samaaegne kasutamine ei avaldanud toimet finerenooni AUC keskmisele väärtusele ja vähendas Cₘₐₓ‑i keskmist väärtust 19% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Farmakokineetilise koostoime puudumist näidati ka finerenooni ja CYP2C9 substraadi varfariini ning finerenooni ja P‑gp substraadi digoksiini vahel.

Korduvate finerenooni annuste (40 mg üks kord ööpäevas) manustamine ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) substraadi rosuvastatiini AUC‑le ja Cₘₐₓ‑ile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, fototoksilisuse, kartsinogeensuse ning isas- ja emasloomade fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisus

Koertel leiti eesnäärme suuruse ja kaalu vähenemist, kui seondumata ravimi AUC oli ligikaudu 4…60 korda suurem kui inimestel. Annus, mille puhul leide ei täheldatud, annab ohutuspiiriks ligikaudu 1...2.

Kartsinogeensus

Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud finerenooni kartsinogeensust isastele ja emastele rottidele ega emastele hiirtele. Isastel hiirtel suurenes Leydigi rakkude adenoomi esinemissagedus finerenooni annuste juures, kus seondumata ravimi AUC oli 10...26 korda suurem kui inimestel. Kasvajaid ei põhjustanud annused, mille puhul oli seondumata ravimi AUC 40 mg annuse korral 7 korda suurem ja 20 mg annuse korral 17 korda suurem kui inimestel. Kuna teadolevalt on närilistel kalduvus seda tüüpi kasvajate tekkeks, ja tuginedes supraterapeutiliste annuste farmakoloogilisele mehhanismile ning piisavatele ohutuspiiridele, ei ole Leydigi rakkude kasvajate esinemissageduse suurenemine isastel hiirtel kliiniliselt oluline.

Arengutoksilisus

Embrüo/loote toksilisuse uuringus rottidel põhjustas finerenoon platsenta massi vähenemist ning lootetoksilisuse nähte (sh loote kaalu vähenemist ja luustumise hilinemist) emasloomale toksilises annuses 10 mg/kg ööpäevas, mille puhul oli seondumata ravimi AUC vähemalt 7 korda suurem kui inimestel. Annus 30 mg/kg ööpäevas põhjustas vistseraalsete ja skeleti arenguhäirete esinemissageduse suurenemist (kerge ödeem, nabaväädi lühenemine, veidi suurenenud lõge); ühel lootel ilmnesid komplekssed väärarendid (sh harvaesinev kahekordne aordikaar) annuse juures, kus seondumata ravimi AUC oli 40 mg annuse puhul ligikaudu 10 korda suurem ja 20 mg annuse puhul ligikaudu 25 korda suurem kui inimestel. Ilma ühegi leiuta annuste puhul (väike annus rottidel, suur annus küülikutel) olid seondumata ravimi AUC ohutuspiirid 4...13‑kordsed. Seetõttu ei näita rottidel täheldatud leiud lootekahjustuste riski suurenemist. Pre- ja postnataalses arengutoksilisuse uuringus, kus ravimit manustati rottidele tiinuse ja imetamise ajal, täheldati poegade suremuse suurenemist ja muid kõrvaltoimeid (poegade väiksem kaal, kõrvade

avanemise hilinemine) annustes, kus seondumata ravimi AUC oli ligikaudu 2 või 4 korda suurem kui eeldatav AUC inimestel (vastavalt 40 mg ja 20 mg annuse kasutamisel). Lisaks suurenes järglastel veidi lokomotoorne aktiivsus (muid neuroloogilisi-käitumuslikke muutusi ei täheldatud) ekspositsioonide korral, mille puhul oli seondumata ravimi AUC vähemalt 2 või 4 korda suurem kui eeldatav AUC inimestel (vastavalt 40 mg ja 20 mg annuse kasutamisel). Ilma ühegi leiuta annuste puhul olid seondumata ravimi AUC ohutuspiirid 20 mg annuse puhul ligikaudu 2‑kordsed ja jäävad 40 mg annuse puhul terapeutilisse vahemikku. Järglaste suurenenud lokomotoorne aktiivsus võib näidata võimalikku riski lootele. Loomapoegadel tuvastatud leidude põhjal ei saa välistada riski rinnapiimatoidul olevale vastsündinule/imikule. Emasloomade fertiilsus

Finerenoon põhjustas emasloomade fertiilsuse langust (kollaskehade arvu ja implantatsioonikohtade vähenemist) ja ka varase embrüotoksilisuse nähte (implantatsioonijärgse tiinuse katkemiste sagenemine ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemine) ekspositsioonide korral, mille puhul oli seondumata ravimi AUC 40 mg annuse puhul ligikaudu 9 korda suurem ja 20 mg annuse puhul ligikaudu 21 korda suurem kui inimestel. Lisaks esines munasarjade massi vähenemist ekspositsioonide korral, mille puhul oli seondumata ravimi AUC 40 mg annuse puhul ligikaudu 7 korda suurem ja 20 mg annuse puhul ligikaudu 17 korda suurem kui inimestel. Toimet emasloomade fertiilsusele ja varasele embrüonaalsele arengule ei täheldatud ekspositsioonide korral, mille puhul oli seondumata ravimi AUC 40 mg annuse puhul ligikaudu 4 korda suurem ja 20 mg annuse puhul ligikaudu 10 korda suurem kui inimestel. Seetõttu on need leiud emastel rottidel väikese kliinilise tähtsusega (vt lõik 4.6).

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et finerenoon võib ohustada pinnavett ja põhjavett (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Hüpromelloos 2910 (E464) Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Tableti kate

Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b)

Kerendia 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane raudoksiid (E172)

Kerendia 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane raudoksiid (E172)

Kerendia 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumist läbipaistvad nädalapäevadega märgistatud blistrid, mis sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendi suurused: 14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti. PVC/PVDC/alumiiniumist läbipaistvad perforeeritud üksikannuselised blistrid, mis sisaldavad 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendi suurus: 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Valge läbipaistmatu HDPE‑pudel, millel on keeratav lapsekindel valge läbipaistmatu polüpropüleenist tihendiga kork. Pakendi suurus: 100 õhukese polümeerikattega tabletti (ainult Kerendia 10 mg ja 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravimpreparaat võib ohustada keskkonda (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Kerendia 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/21/1616/001-005

Kerendia 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/21/1616/006-010

Kerendia 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/21/1616/011-014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. veebruar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 mg KARP (blistritele ja pudelile)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid finerenonum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg finerenooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1616/001 – 14 tabletti (blister) EU/1/21/1616/002 - 28 tabletti (blister) EU/1/21/1616/003 - 98 tabletti (blister) EU/1/21/1616/004 - 100 x 1 tablett (perforeeritud üksikannuseline blister) EU/1/21/1616/005 - 100 tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kerendia 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

Lisatud on 2D‑vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 mg PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid finerenonum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg finerenooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1616/005 – 100 tabletti (pudel)

13. PARTI NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

10 mg BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 10 mg tabletid finerenonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer AG (Bayer logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

10 mg ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 10 mg tabletid finerenonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer AG (Bayer logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 mg KARP (blistritele ja pudelile)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid finerenonum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg finerenooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1616/006 - 14 tabletti (blister) EU/1/21/1616/007 - 28 tabletti (blister) EU/1/21/1616/008 - 98 tabletti (blister) EU/1/21/1616/009 - 100 x 1 tablett (perforeeritud üksikannuseline blister) EU/1/21/1616/010 - 100 tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kerendia 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

Lisatud on 2D‑vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 mg PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid finerenonum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg finerenooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 100 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1616/010 – 100 tabletti (pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

20 mg BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 20 mg tabletid finerenonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer AG (Bayer logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

20 mg ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 20 mg tabletid finerenonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer AG (Bayer logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

40 mg KARP (blistritele)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid finerenonum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 40 mg finerenooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1616/011 – 14 tabletti (blister) EU/1/21/1616/012 – 28 tabletti (blister) EU/1/21/1616/013 – 98 tabletti (blister) EU/1/21/1616/014 – 100 x 1 tablett (perforeeritud üksikannuseline blister)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kerendia 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

Lisatud on 2D‑vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

40 mg BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 40 mg tabletid finerenonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer AG (Bayer logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

40 mg ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kerendia 40 mg tabletid finerenonum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer AG (Bayer logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU