RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ketoconazole Esteve 200 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg ketokonasooli. Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 19 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Kollakasvalge kuni kreemikas, ümar, läbimõõduga 10 mm, kaksikkumer

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ketoconazole Esteve on näidustatud endogeense Cushingi sündroomi raviks täiskasvanutel ja üle 12- aastastel noortel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peavad alustama ja jälgima endokrinoloogid või sisearstid, kellel on biokeemiliste reaktsioonide jälgimiseks sobivad vahendid, kuna annust tuleb kortisooli taseme normaliseerumise alusel patsiendi ravivajadusele vastavalt reguleerida.

Annustamine

Algannus Täiskasvanute ja noorte soovituslik algannus on 400…600 mg/ööpäev suukaudselt, jagatuna kaheks või kolmeks annuseks, ning seda annust võib suurendada kiiresti väärtuseni 800…1200 mg/ööpäev, jagatuna kaheks või kolmeks annuseks.

Ravi alustamisel tuleb iga mõne päeva/nädala tagant kontrollida vaba kortisooli 24 h taset uriinis. Annuse reguleerimine

Ketokonasooli igapäevast annust tuleb iga individuaalse patsiendi puhul regulaarselt kohandada eesmärgiga normaliseerida vaba kortisooli taset uriinis ja/või plasma kortisoolitaset.

• Kui patsient annust talub, võib kaaluda annuse suurendamist 200 mg/ööpäev iga 7…28 päeva järel juhul, kui vaba kortisool uriinis ja/või plasma kortisoolitase on tavavahemikust suuremad.

• Tavapärase kortisoolitaseme taastamiseks võib olla vajalik suukaudselt võetav 2…3 väiksemaks annuseks jagatud säilitusannus 400 mg/ööpäev kuni maksimaalse annuseni 1200 mg/ööpäev. Enamikus väljaannetes varieerus säilitusannus vahemikus 600...800 mg/ööpäev.
• Pärast ketokonasooli efektiivse annuse saavutamist võib vaba kortisooli taset uriinis ja/või plasma kortisoolitaset jälgida iga 3...6 kuu järel (vt lõik 4.4).
• Neerupealiste puudulikkuse korral ja juhu raskusastmest sõltuvalt tuleb ketokonasooli annust vähendada vähemalt 200 mg/ööpäev või ravi ajutiselt katkestada ja/või lisada ravi kortikosteroididega kuni juhu lahenemiseni. Seejärel võib ketokonasooli manustamist väiksemas annuses uuesti alustada (vt lõik 4.4).
• Kui soovitakse ravistrateegiat muuta (nt operatsiooni vajadusel), võib ravi ketokonasooliga lõpetada järsult ilma annuse järkjärgulise vähendamise vajaduseta.

Maksafunktsiooni jälgimine

Enne ravi alustamist on kohustuslik teha järgmist:

• mõõta maksaensüümide (ASAT, ALAT, gamma GT ja aluseline fosfataas) ja bilirubiini taset;
• teavitada patsiente hepatotoksilisuse ohust, sealhulgas vajadusest viivitamatult ravi peatada ja oma

arstiga ühendust võtta, kui nad end halvasti tunnevad või kui tekivad sümptomid nt anoreksia, iiveldus, oksendamine, väsimus, ikterus, kõhuvalu või uriini tumenemine. Nende sümptomite tekkel tuleb ravi viivitamatult katkestada ja teha maksafunktsiooni analüüsid.

Ketokonasooli teadaoleva hepatotoksilisuse tõttu ei tohi ravi alustada patsientidel, kelle maksaensüümide tase ületab normi ülempiiri kaks korda või rohkem (vt lõik 4.3). Ravi ajal:

• tuleb rakendada hoolikat kliinilist järelkontrolli;
• tuleb regulaarselt mõõta maksaensüümide (ASAT, ALAT, gamma GT ja aluseline fosfataas) aktiivsust ja

bilirubiini taset:

ühe kuu jooksul pärast ravi alustamist iganädalaselt; o seejärel 6 kuu jooksul igakuiselt; o pärast annuse suurendamist ühe kuu jooksul iganädalaselt. o Kui maksaensüümide aktiivsuse tõus on normi ülempiiriga võrreldes alla kolme korra, tuleb maksafunktsiooni analüüse teha tihedamini ja ööpäevast annust vähendada vähemalt 200 mg võrra. Kui maksaensüümide aktiivsuse tõus on normi ülempiiriga võrreldes kolm korda või rohkem, tuleb ketokonasooli manustamine viivitamatult katkestada ja raske hepatotoksilisuse ohu tõttu ei tohi seda uuesti alustada. Hepatiidi kliiniliste sümptomite tekkel tuleb ketokonasooli ravi viivitamatult katkestada. Pikaajalise ravi korral (üle 6 kuu): Kuigi hepatotoksilisust täheldatakse tavaliselt ravi alustamisel ja ravi esimese kuue kuu jooksul, tuleb maksaensüüme jälgida meditsiiniliste kriteeriumide kohaselt. Kui annust suurendatakse pärast esimest kuut ravikuud, tuleb ettevaatusabinõuna korrata maksaensüümide analüüse iga nädal ühe kuu jooksul.

Annustamisrežiimid säilitusravi korral Järgnevat säilitusravi võib rakendada ühel viisil järgmisest kahest.

• Ainult blokeerimise režiim: ketokonasooli säilitusannust võib jätkata vastavalt ülalkirjeldatule.
• Blokeerimise ja asendamise režiim: ketokonasooli säilitusannust tuleb 200 mg võrra täiendavalt suurendada ja lisada tuleb samaaegne asendusravi kortikosteroididega (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Andmed ketokonasooli kasutamise kohta üle 65-aastasel patsientidel on piiratud, aga puuduvad tõendid, et nende patsientide puhul oleks annuse spetsiifiline reguleerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kuigi andmed on piiratud, ei erine ketokonasooli farmakokineetika neerupuudulikkusega patsientide korral tervete patsientidega võrreldes olulisel määral ja selle populatsiooni puhul ei ole annuse spetsiifiline reguleerimine vajalik. Maksakahjustus Ketokonasool on vastunäidustatud ägeda või kroonilise maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.3). Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel maksaensüümide aktiivsus on 2 korda kõrgem normi ülemisest piirist.

Lapsed Ketoconazole Esteve ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;

• Ülitundlikkus mis tahes imidasooli sisaldava seenevastase ravimi suhtes;
• Äge või krooniline maksahaigus ja/või maksaensüümide aktiivsus ravieelselt kaks korda või rohkem üle

normi ülempiiri (vt lõigud 4.2 ja 4.4);

• Rasedus (vt lõik 4.6);

• Imetamine (vt lõik 4.6);
• Kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QTc pikenemine;

• Samaaegne ravi mis tahes ravimiga järgmistest, mis võivad tekitada koostoimeid ja viia potentsiaalselt

eluohtlike kõrvaltoimeteni (vt lõik 4.5): CYP3A4 metaboliseeritud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (nt simvastatiin, atorvastatiin ja o lovastatiin), kuna nendega kaasneb suurenenud oht skeletilihaste toksilisuseks, sh rabdomüolüüsiks; eplerenoon, kuna sellega kaasneb suurenenud oht hüperkaleemiaks ja hüpotensiooniks; o ained, mille plasmakontsentratsioonid võivad tõusta ja millel on QT-aja pikendamise potentsiaal o (metadoon, disopüramiid, kvinidiin, dronedaroon, pimosiid, sertindool, sakvinaviir (sakvinaviir/ritonaviir 1000/100 mg kaks korda ööpäevas), ranolasiin, misolastiin, halofantriin); dabigatraan, suurenenud veritsusohu tõttu; o triasolaam, suukaudne midasolaam ja alprasolaam, võimaliku sedatsiooni pikenemise või o süvenemise ja hingamisdepressiooni tõttu; ergotalkaloidid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin (ergonoviin), ergotamiin ja o metüülergometriin (metüülergonoviin)), kuna nendega kaasneb ergotismi ja muude tõsiste vasospastiliste kõrvaltoimete oht; lurasidoon; o

kvetiapiin, kuna sellega kaasneb suurenenud toksilisuse oht; o telitromütsiin ja klaritromütsiin raske neerukahjustusega patsientidel, kuna nendega kaasneb o hepatotoksilisuse ja QT-intervalli pikenemise oht; felodipiin, nisoldipiin, kuna nendega kaasneb turse ja südame paispuudulikkuse tekke o suurenenud oht; kolhitsiin neerupuudulikkusega patsientidel, kuna sellega kaasneb tõsiste kõrvaltoimete oht; o irinotekaan, kuna selle ravimi metaboliseerumine muutub; o everoliimus, siroliimus (tuntud ka nimega rapamütsiin), kuna nende ravimite o plasmakontsentratsioonid muutuvad; vardenafiil üle 75-aastastel meestel, kuna sellega kaasneb kõrvaltoimete suurenenud oht; o paritapreviir/ombitasviir (ritonaviir), kuna nendega kaasneb kõrvaltoimete suurenenud oht; o fesoterodiin ja solifenatsiin neerukahjustusega patsientidel; o tolvaptaan, mida kasutatakse spetsiifilise haiguse korral, mida nimetatakse antidiureetilise o hormooni liignõristuse sündroomiks. Ülaltoodud loetelu ketokonasooliga koostoimeid avaldada ja eluohtlike reaktsioonideni viia võivatest ühenditest ei ole ammendav.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni jälgimine Kõigi ketokonasooli saavate patsientide maksaensüümide taset tuleb jälgida. Tõsise maksatoksilisuse ohu tõttu on vajalik patsientide hoolikas järelkontroll (vt lõik 4.2). Neerupealiste funktsiooni jälgimine Neerupealiste funktsiooni tuleb regulaarselt jälgida, kuna ravi ajal võib tekkida neerupealiste puudulikkus kortisooli suhtelise puudulikkuse tingimustes glükokortikoidide suurenenud vajaduse tagajärjel (nt stressi, operatsiooni või infektsiooni korral); ja/või ketokonasooliga üleravimise tõttu (ainult blokeerimise režiimiga ravitud patsientidel); või ebapiisava glükokortikoidasendusravi tõttu (blokeerimise ja asendamise režiimiga ravitud patsientidel). Vähemalt ühe nädala jooksul pärast ketokonasooliga ravi alustamist ning seejärel regulaarselt tuleb jälgida kortisooli taset seerumis või plasmas ja/või süljes ja/või vaba kortisooli taset uriinis. Kui kortisooli tase seerumis/plasmas või vaba kortisooli tase uriinis on normaliseerunud või sihtväärtusele lähedal ja ketokonasooli efektiivne annus on saavutatud, võib tasemeid jälgida iga 3…6 kuu tagant (teavet annuse reguleerimise kohta neerupealiste puudulikkuse korral vt lõik 4.2). Kõiki patsiente tuleb jälgida ja teavitada hüpokortisolismiga seostatud sümptomite suhtes (nt nõrkus, väsimus, anoreksia, oksendamine, kaalu langus, hüpotensioon, hüponatreemia, hüperkaleemia ja/või hüpoglükeemia).

Kui kliinilised sümptomid viitavad neerupealiste puudulikkusele, tuleb mõõta kortisooli taset ja ravi ketokonasooliga ajutiselt katkestada või annust vähendada ning vajadusel alustada kortikosteroididega asendusravi. Seejärel võib ravi ketokonasooliga uuesti alustada väiksemas annuses (vt lõik 4.2).

Blokeerimise ja asendamise režiim

Blokeerimise ja asendamise režiimiga ravitud patsiente tuleb õpetada oma glükokortikoidasendusravi annust stressi korral reguleerima (vt lõik 4.2). Lisaks tuleb neile anda erakorraliste juhtude kaart ja erakorraline glükokortikoidide komplekt.

QTc intervalli jälgimine

Soovitatav on jälgida mõju QTc intervallile. EKG tuleb teha järgmistel juhtudel:

• enne ravi alustamist ketokonasooliga;
• ühe nädala jooksul ravi alustamisest;
• seejärel vastavalt kliinilistele näidustustele.

QTc intervalli teadaolevalt suurendavate ravimite (vt lõik 4.5) koosmanustamise korral on soovitatav jälgida EKG-d.

Kontratseptsioon

Naistele tuleb edastada põhjalik teave rasestumisvastaste meetmete kohta. Minimaalne nõue on, et kõik rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.6).

Maohappesuse vähenemine

Maohappesuse vähenemine mõjutab imendumist. Hapet neutraliseerivaid ravimeid (nt alumiiniumhüdroksiid) ei tohi manustada vähemalt kahe tunni jooksul pärast ketokonasooliga ravi alustamist. Akloorhüdria patsientidel, nt mõned AIDS-iga patsiendid ja happesekretsiooni supressoreid (nt H2-antagoniste, prootonpumba inhibiitoreid) saavad patsiendid, on soovitatav võtta ketokonasooli koos happelise joogi, näiteks koolajoogi või apelsinimahlaga. Kui kaasuvate ravimite hulka lisatakse või eemaldatakse happesekretsiooni supressoreid, tuleb ketokonasooli annust kortisooli tasemele vastavalt reguleerida.

Ravimite võimalikud koostoimed

Ketokonasoolil on kõrge potentsiaal kliiniliselt oluliste ravimite koostoimete tekkeks. Ketokonasooli metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 kaudu. Ensüümi CYP3A4 tugevate indutseerijate koosmanustamine võib vähendada ketokonasooli biosaadavust. Ketokonasooliga ravi alustamisel tuleb vaadata üle kaasuvad ravimid, kuna ketokonasool on teadaolev tugev CYP3A4 inhibiitor. Kaasuvalt kasutatavate ravimite infolehelt tuleb lugeda soovitusi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega koosmanustamise kohta. Ketokonasooli on CYP3A4 tugev inhibiitor: CYP3A4 inhibeerimine ketokonasooli poolt võib suurendada paljude selle ensümaatilise süsteemi teel metaboliseeritavate ravimite mõju patsiendile (vt lõik 4.5).

Ketokonasool on ka P-gp tugev inhibiitor: P-gp inhibeerimine ketokonasooli poolt võib suurendada ravimite, mis on P-gp substraadid (vt lõik 4.5), mõju patsiendile. CYP3A4 poolt metaboliseeritavad ja/või QT-intervalli teadaolevalt pikendavad P-gp substraadid võivad olla vastunäidustatud või mitte soovitatud sõltuvalt täheldatud või eeldatud koostoimest ketokonasooliga (st plasmakontsentratsiooni, AUC, ravimite C suurenemine) ja ravimite teadaolevatest terapeutilistest vahemikest. Mõned kombinatsioonid võivad suurendada ventrikulaarsete tahhüarütmiate, sh potentsiaalselt eluohtliku rütmihäire torsade de pointes’i ohtu (vt lõik 4.5 tabel 1 „Koostoimed ja soovitused koosmanustamiseks“). Kasutamine koos hepatotoksiliste ravimitega Ketokonasooli ja teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite (nt paratsetamool) koosmanustamist ei soovitata, kuna kombinatsioon võib suurendada maksakahjustuse ohtu.

Kasutamine koos pasireotiidiga

Ketoconazole Esteve ja pasireotiidi koosmanustamist ei soovitata, kuna kombinatsioon võib viia QT intervalli pikenemiseni teadaolevate südame rütmihäiretega patsientidel (vt lõik 4.5).

Samaaegsed põletikulised/autoimmuunhaigused

Pärast Cushingi sündroomi remissiooni, sh pärast ravi ketokonasooliga, on teatatud põletikuliste/autoimmuunhaiguste süvenemisest või tekkest. Cushingi sündroomi ja kaasuva põletikulise/autoimmuunhaigusega patsiente tuleb jälgida pärast kortisoolitaseme normaliseerumist ketokonasooli korral. Alkohol

Patsientidel tuleb soovitada hoiduda alkoholi tarbimisest ravi ajal (vt lõik 4.5).

Hoiatus abiainete kohta

See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, totaalse laktaasipuudulikkuse või glükoosegalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohiks seda ravimit manustada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi ravimitega, mis on ketokonasooliga ravi ajal vastunäidustatud ja võivad viia potentsiaalselt eluohtlike kõrvaltoimeteni:

o CYP3A4 metaboliseeritud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (nt simvastatiin, atorvastatiin ja lovastatiin), kuna nendega kaasneb suurenenud oht skeletilihaste toksilisuseks, sh rabdomüolüüsiks; o eplerenoon, kuna sellega kaasneb suurenenud oht hüperkaleemiaks ja hüpotensiooniks; o ained, mille plasmakontsentratsioonid võivad tõusta ja millel on QT-aja pikendamise potentsiaal (metadoon, disopüramiid, kvinidiin, dronedaroon, pimosiid, sertindool, sakvinaviir (sakvinaviir/ritonaviir 1000/100 mg kaks korda ööpäevas), ranolasiin, misolastiin, halofantriin); o dabigatraan, suurenenud veritsusohu tõttu; o triasolaam, suukaudne midasolaam ja alprasolaam, võimaliku sedatsiooni pikenemise või süvenemise ja hingamisdepressiooni tõttu; o ergotalkaloidid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin (ergonoviin), ergotamiin ja metüülergometriin (metüülergonoviin)), kuna nendega kaasneb ergotismi ja muude tõsiste vasospastiliste kõrvaltoimete oht; o lurasidoon; o kvetiapiin, kuna sellega kaasneb suurenenud toksilisuse oht; o telitromütsiin ja klaritromütsiin raske neerupuudulikkusega patsientidel, kuna nendega kaasneb hepatotoksilisuse ja QT-intervalli pikenemise oht; o felodipiin, nisoldipiin, kuna nendega kaasneb turse ja südame paispuudulikkuse tekke suurenenud oht; o kolhitsiin neerupuudulikkusega patsientidel, kuna sellega kaasneb tõsiste kõrvaltoimete oht; o irinotekaan, kuna selle ravimi metaboliseerumine muutub; o everoliimus, siroliimus (tuntud ka nimega rapamütsiin), kuna nende ravimite plasmakontsentratsioonid muutuvad; o vardenafiil üle 75-aastastel meestel, kuna sellega kaasneb kõrvaltoimete suurenenud oht; o paritapreviir/ombitasviir (ritonaviir), kuna nendega kaasneb kõrvaltoimete suurenenud oht; o fesoterodiin ja solifenatsiin neerukahjustusega patsientidel; o tolvaptaan, mida kasutatakse spetsiifilise haiguse korral, mida nimetatakse antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomiks.

Ülaltoodud loetelu ketokonasooliga koostoimeid avaldada ja eluohtlike reaktsioonideni viia võivatest ühenditest ei ole ammendav.

Ketokonasooli imendumist mõjutavad ravimid

Ketokonasooli imendumist halvendavad maohappesust mõjutavad ravimid (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju ketokonasooli metabolismile

Ketokonasool metaboliseerub peamiselt tsütokroom CYP3A4 mõjul. Ensüümindutseerivad ravimid nagu rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, isoniasiid, nevirapiin, mitotaan ja fenütoiin võivad ketokonasooli biosaadavust olulisel määral vähendada. ketokonasooli kasutamist koos tugevate ensüümindutseerijatega ei soovitata. CYP3A4 tugevad inhibiitorid (nt viirusvastased ravimid nagu ritonaviir, ritonaviiriga võimendatud darunaviid ja ritonaviiriga võimendatud fosamprenaviir) võivad suurendada ketokonasooli biosaadavust; neid ravimeid tuleb ketokonasooliga koosmanustamisel kasutada ettevaatusega ja patsiente tuleb neerupealiste puudulikkuse sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Ketokonasooli annust tuleb vastavalt kohandada.

Ketokonasooli mõju teiste ravimite metabolismile

• Ketokonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor ja võib inhibeerida selle ensüümi poolt metaboliseeritavate

ravimite metabolismi. See võib viia nende toimete, sealhulgas kõrvaltoimete suurenemise ja/või pikenemiseni.

• In vitro andmed viitavad sellele, et ketokonasool on CYP1A2 inhibiitor, kuid see ei inhibeeri oluliselt

CYP2A6 ja 2E1. Kliiniliselt olulistes ketokonasooli kontsentratsioonides ei saa välistada CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 ja 2D6 inhibitsiooni.

• Ketokonasool võib inhibeerida ravimite transportimist P-gp poolt, mis võib viia nende ravimite

plasmakontsentratsiooni suurenemiseni.

• Ketokonasool inhibeerib in vitro uuringutes BCRP-d (Breast Cancer Resistance Protein – rinnavähi

resistentsuse valk). Inhibeerimise alased andmed viitavad, et väga kõrgete ketokonasooli annuste korral ei saa välistada BCRP substraatidega koostoime ohtu süsteemsel tasemel. Ketokonasool võib aga kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides olla BCRP inhibiitor soolestiku tasemel. Ketokonasooli kiiret imendumist arvestades tuleb pärast ketokonasooli manustamist BCRP substraatide manustamine lükata 2 tundi edasi. Tabel 1. Koostoimed ja soovitused koosmanustamiseks

Ketokonasooli ja teiste ravimite koostoimed on loetletud allolevas tabelis (suurenemist tähistab sümbol „↑”, vähenemist sümbol „↓” ja muutumatuna jäämist sümbol „↔”). Allnimetatud koostoimete astmed ei ole absoluutväärtused ja võivad sõltuda manustatavast ketokonasooli annusest, st paljudest tulemustest on teatatud pärast ketokonasooli 200 mg annust ja suuremate annuste ja/või lühema annustamisintervalli korral võib oodata tugevamat koostoimet. Järgnev loetelu ketokonasooli ja teiste ravimite koostoimete kohta ei ole ammendav.

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Analgeetilised opioidid Metadoon Metadooni plasmakontsentratsioon võib Vastunäidustatud tõsiste Intravenoosne ja Buprenorfiin: Hoolikas jälgimine. sublingvaalne AUC: ↑ 1,5 korda Buprenorfiini annust tuleb buprenorfiin C : ↑ 1,7 korda kohandada. Alfentaniil, fentanüül Alfentaniili ja fentanüüli Soovitatav on hoolikas jälgimine

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Oksükodoon Täheldatud on oksükodooni Hoolikas jälgimine. Antiarütmikumid Disopüramiid Disopüramiidi ja kvinidiini Vastunäidustatud tõsiste Kvinidiin plasmakontsentratsioon võib ↑. kardiovaskulaarsete sündmuste, sh Dronedaroon 200 mg ketokonasooli igapäevane (vt lõik 4.3). Digoksiin Digoksiini plasmakontsentratsioon võib Soovitatav on digoksiini taseme Antikoagulandid ja trombotsüüdivastased ravimid Dabigatraan Dabigatraan: Vastunäidustatud suurenenud Rivaroksabaan Rivaroksabaan: Pole soovitatav suurenenud Apiksabaan Apiksabaan Pole soovitatav suurenenud Tsilostasool Tsilostasool: Hoolikas jälgimine. Varfariin ja teised Varfariini plasmakontsentratsioon võib ↑ Hoolikas jälgimine. kumariinilaadsed Soovitatav on INR-i (rahvusvaheline ravimid normaliseeritud suhe) jälgimine. Edoksabaan AUC: ↑ 1,8 korda Samaaegsel tarvitamisel tuleb Antikonvulsandid Karbamasepiin Karbamasepiini ja fenütoiini Pole soovitatav. Fenütoiin plasmakontsentratsioon võib ↑ (Vt ka „Teiste ravimite mõju Diabeedivastased ravimid Repagliniid Repagliniid: Hoolikas jälgimine. Saksagliptiin Saksagliptiin: Hoolikas jälgimine.

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Tolbutamiid AUC: ↑ 1,7 korda Vajalik võib olla tolbutamiidi annuse Infektsioonivastased ravimid Rifabutiin Rifabutiini plasmakontsentratsioon võib Pole soovitatav. (Vt ka „Teiste Rifampitsiin ↑. ravimite mõju Ketoconazole Esteve Isoniasiid Oodata on ketokonasooli metabolismile”.) Telitromütsiin Telitromütsiin: Pole soovitatav. Klaritromütsiin AUC: ↑ 2 korda Vastunäidustatud raske Isavukonasool AUC: ↑ 5 korda Pole soovitatav suurenenud Prasikvanteel Täheldatud on prasikvanteeli Hoolikas jälgimine. Migreenivastased ravimid Ergotalkaloidid nagu Ergotalkaloidide plasmakontsentratsioon Vastunäidustatud ergotismi ja teiste dihüdroergotamiin, võib ↑. tõsiste vasospastiliste kõrvaltoimete ergometriin suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). (ergonoviin), ergotamiin, metüülergometriin (metüülergonoviin) Eletriptaan Eletriptaan: Pole soovitatav. Antineoplastilised ained Irinotekaan Irinotekaan: Vastunäidustatud, kuna selle ravimi

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Sunitiniib Sunitiniib Pole soovitatav, kuna on oht nende Dasatiniib AUC: ↑ 1,5 korda ravimite plasmakontsentratsioonide Lapatiniib C : ↑ 1,5 korda suurenemiseks ja QT-intervalli Nilotiniib Lapatiniib: pikenemiseks. Erlotiniib AUC: ↑ 3,6 korda Dabrafeniib Nilotiniib: Kabosantiniib AUC: ↑ 3,0 korda Ibrutiniib Ibrutiniib: Pole soovitatav, kuna see võib Krisotiniib Krisotiniib Pole soovitatav QT-intervalli Bortesomiib Bortesomiib: Hoolikas jälgimine. Busulfaan AUC: ↑ 1,4 korda Vajalik võib olla iga ravimi annuse Dotsetakseel Imatiniib: reguleerimine. Imatiniib AUC: ↑ 1,4 korda Kabasitakseel C max : ↑ 1,3 korda Paklitakseel Paklitakseel: Hoolikas jälgimine. Vinkristiin, vinblastiin Vinka alkaloidide Hoolikas jälgimine, kuna see võib (vinka alkaloidid) plasmakontsentratsioon võib ↑. põhjustada kõrvaltoimete varasemat Antipsühhootikumid, anksiolüütikumid ja hüpnootikumid Triasolaam AUC: täheldatud on ↑. Vastunäidustatud sedatsiooni Alprasolaam C : täheldatud on ↑. võimaliku pikenemise või Suukaudne midasolaam süvenemise ja respiratoorse

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Lurasidoon Lurasidoon: Vastunäidustatud kõrvaltoimete Pimosiid Pimosiidi plasmakontsentratsioon võib Vastunäidustatud tõsiste Sertindool Sertindooli plasmakontsentratsiooni võib Vastunäidustatud QT-intervalli Kvetiapiin Kvetiapiin: Vastunäidustatud, kuna võib Haloperidool Haloperidooli plasmakontsentratsioon Pole soovitatav QT-intervalli Reboksetiin Reboksetiin: Pole soovitatav reboksetiini kitsa Intravenoosne Midasolaam: Hoolikas jälgimine. midasolaam AUC: ↑ 1,6 korda Vajalik võib olla intravenoosse Buspiroon Buspirooni plasmakontsentratsioon võib Hoolikas jälgimine. Aripiprasool Aripiprasool Hoolikas jälgimine. Risperidoon Risperidooni AUC võib ↑. Hoolikas jälgimine. Vajalik võib olla Viirusevastased ravimid Sakvinaviir Sakvinaviir: Vastunäidustatud QT-intervalli (sakvinaviir/ritonaviir AUC: ↔ pikenemise ohu tõttu (vt lõik 4.3). 1000/100 mg kaks C max : ↔ korda ööpäevas) Ketokonasool

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Paritapreviir/Ombitas- Paritapreviir: Vastunäidustatud kõrvaltoimete viir (ritonaviir) AUC: ↑ 2,2 korda suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Nevirapiin Ketokonasool: Pole soovitatav. Maravirok Maravirok: Hoolikas jälgimine. Maraviroki Indinaviir Indinaviir (600 mg kolm korda Hoolikas jälgimine. Kaaluda tuleb Ritonaviir Beetablokaatorid Nadolool Täheldatud on nadolooli Hoolikas jälgimine. Vajalik võib olla Kaltsiumikanali blokaatorid Felodipiin AUC: täheldatud on ↑. Vastunäidustatud turse ja südame Nisoldipiin C : täheldatud on ↑. paispuudulikkuse tekke suurenenud Muud dihüdropüridiinid Nende ravimite plasmakontsentratsioon Hoolikas jälgimine. Vajalik võib olla Verapamiil võib ↑. dihüdropüridiinide ja verapamiili Kardiovaskulaarsed ravimid, muud Ranolasiin Ranolasiin: Vastunäidustatud tõsiste

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Bosentaan Bosentaan: Pole soovitatav võimaliku Aliskireen Aliskireen: Hoolikas jälgimine. Diureetikumid Epleneroon Epleneroon: Vastunäidustatud hüperkaleemia ja Seedetrakti ravimid Aprepitant Aprepitant: Hoolikas jälgimine. Domperidoon Domperidoon: Pole soovitatav QT-intervalli Naloksegool Naloksegool: Pole soovitatav. Immunosupressandid Everoliimus Everoliimus: Vastunäidustatud nende ravimite Siroliimus AUC: ↑ 15,3 korda kontsentratsioonide suure tõusu tõttu (rapamütsiin) C max : ↑ 4,1 korda (vt lõik 4.3). Temsiroliimus Temsiroliimus: Pole soovitatav, kui pole tingimata Takroliimus Tsüklenosiidi aktiivne metaboliit: annuse reguleerimine. Tsüklosporiin AUC: ↑ 3,5 korda Budenosiid Tsüklenosiid Ülejäänud ravimid Deksametasoon, Nende ravimite plasmakontsentratsioon Hoolikas jälgimine. flutikasoon, võib ↑. Vajalik võib olla nende ravimite metüülprednisoloon annuse reguleerimine. Lipiidide taset langetavad ravimid Lovastatiin, Nende ravimite plasmakontsentratsioon Vastunäidustatud skeletilihaste simvastatiin, võib ↑. toksilisuse, sh rabdomüolüüsi atorvastatiin* suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Hingamisteede ravimid Salmeterool Salmeterool Pole soovitatav QT-intervalli

Ravim terapeutilise Oodatav toime ravimite tasemele Soovitused koosmanustamiseks piirkonna alusel Uroloogilised ravimid Fesoterodiin Fesoterodiini aktiivne metaboliit: Pole soovitatav QT-intervalli Tolterodiin AUC: ↑ 2,3 korda pikenemise suurenenud ohu tõttu. Solifenatsiin C : ↑ 2,0 korda Fesoterodiin ja solifenatsiin on Fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorid Sildenafiil Tadalafiil: Pole soovitatav kõrvaltoimete Tadalafiil AUC: ↑ 4 korda suurenenud ohu tõttu. Vardenafiil C : ↑ 1,2 korda Muud Tolvaptaan Täheldatud on tolvaptaani Vastunäidustatud Misolastiin Nende ravimite plasmakontsentratsioon Vastunäidustatud tõsiste Halofantriin võib ↑. kardiovaskulaarsete sündmuste, sh Kolhitsiin Täheldatud on kolhitsiini Pole soovitatav kolhitsiiniga seotud Tsinakaltseet Tsinakaltseet Hoolikas jälgimine. Ebastiin Täheldatud on ebastiini Pole soovitatav QT-intervalli * Rosuvastatiin ei ole CYP 3A4 substraat. Ketokonasool ei muutnud rosuvastatiini farmakokineetikat; seega ei suurenda rosuvastatiini ja ketokonasooli koosmanustamine tõenäoliselt rosuvastatiini toksilise ohtu. Ketokonasooliga võib koosmanustada muid statiine, mis ei ole CYP3A4 substraadid (pravastatiin ja fluvastatiin). Muud koostoimed Ketokonasooli koosmanustamisel alkoholiga on teatatud erandlikest disulfiraami sarnase reaktsiooni tekke juhtudest, mida iseloomustab õhetus, lööve, perifeerne turse, iiveldus ja peavalu. Kõik sümptomid lahenesid täielikult mõne tunni jooksul.

Ketokonasooli ja pasireotiidi koosmanustamist ei soovitata, kuna kombinatsioon võib viia QT intervalli pikenemiseni teadaolevate südame rütmihäiretega patsientidel.

Puuduvad tõendusmaterjalid selle kohta, et ketokonasooli ja teistel steroidogeneesi inhibiitoritel (st metürapoon) on koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ketokonasooli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Prekliinilised andmed näitavad, et ketokonasool läbib platsentabarjääri ja on teratogeenne. Ketokonasool on raseduse ajal vastunäidustatud ja seda ei tohi kasutada rasestumisvõimelised naised, kes ei rakenda efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3). Imetamine

Kuna ketokonasool eritub rinnapiimaga, ei tohi ravi saavad naised Ketoconazole Esteve’ga ravi ajal imetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud mõju meeste ja naiste reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ketokonasool mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada pearingluse ja unisuse võimaluse eest (vt lõik 4.8) ja neil tuleb soovitada nimetatud sümptomite tekkimisel mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on neerupealiste puudulikkus, iiveldamine, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, sügelus, lööve ja maksaensüümide taseme tõus. Kõige tõsisem kõrvaltoime on hepatotoksilisus – peamiselt äge hepatotsellulaarne toksilisus, kuid võib viia ka kolestaatilise vigastuse või segatüüpi toksilisuseni. ASAT-i, ALAT-i, gamma GT, bilirubiini ja aluselise fosfataasi taset tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Ketokonasooli ohutust on hinnatud avaldatud kirjanduse alusel ja ketokonasooli kasutamisel seenevastase ravimina.

Alltoodud tabelis 2 loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside järgi. Sagedusrühmad on määratletud järgmise konventsiooni kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt: (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv: (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Kõrvaltoimed igas sagedusrühmas on toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kirjanduses teatatud täiskasvanud patsientidel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimete ja laborianalüüside oluliste muutuste levimus

Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klass Vere- ja Aeg-ajalt Trombotsütopeenia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Allergilised reaktsioonid, sh anafülaktiline häired šokk, anafülaktoidne reaktsioon ja Endokriinsüsteemi Sage Neerupealiste puudulikkus häired Ainevahetus- ja Teadmata Alkoholi talumatus, anoreksia, söögiisu toitumishäired suurenemine Psühhiaatrilised Teadmata Unetus, närvilisus häired Närvisüsteemi Aeg-ajalt Peavalu, peapööritus, somnolentsus häired Silma kahjustused Teadmata Fotofoobia Respiratoorsed, Teadmata Epistaksis rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Iiveldus, kõhuvalu, oksendamine, Maksa ja sapiteede Väga sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides häired Naha ja nahaaluskoe Sage Sügelus, lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja Teadmata Müalgia, artralgia sidekoe kahjustused Reproduktiivse Teadmata Menstruatsioonihäired, asoospermia, süsteemi ja erektsioonihäired, günekomastia rinnanäärme häired

Üldised häired ja Aeg-ajalt Asteenia manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage Maksaensüümide taseme tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hepatotoksilisus Ketokonasooliga ravist põhjustatud tõsine hepatotoksilisus on harv (1/15 000). Ägedat hepatotsellulaarset kahjustust on täheldatud peamiselt kolestaatilise vigastuse või segatüüpi toksilisusena. Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud peamiselt juhul, kui ravi on maksaensüümide taseme tõusust hoolimata jätkatud. Maksaensüümide tõusu (≤ 5N ja > 5N) täheldati vastavalt ~13,5% ja ~2,5% patsientidest ja see tekkis peamiselt ravi esimese 6 kuu jooksul. Maksaensüümide tase normaliseerus 2...12 nädalat pärast ketokonasooli annuse vähendamist või manustamise lõpetamist. Hepatotoksilisus ei tundu olevat annusest sõltuv. Kõiki enne ketokonasooliga ravi alustamist täheldatud hepatotoksilisusega potentsiaalselt seotud tegureid ja maksaensüümide taseme kõrvalekaldeid tuleb enne ketokonasooliga ravi kaalumist arvesse võtta. Ketokonasooli ei tohi manustada, kui maksaensüümide tase ületab normi ülempiiri rohkem kui 2 korda või kui manustatakse teisi hepatotoksilisi ravimeid. Maksaensüümide taset tuleb jälgida ravi esimesel kuul korra nädalas ja seejärel 6 kuu jooksul igakuiselt. Kui tuvastatakse maksaensüümide taseme tõus, mis ületab normi ülempiiri alla 3 korra, tuleb maksafunktsiooni jälgida tihedamini ja igapäevast annust vähendada vähemalt 200 mg võrra. Kui maksaensüümide taseme tõus ületab normi ülempiiri üle 3 korra, tuleb ketokonasooli manustamine viivitamatult katkestada ja raske hepatotoksilisuse ohu tõttu ei tohi seda uuesti alustada. Neerupealiste puudulikkus Neerupealiste puudulikkus võib tekkida patsientidel, kes saavad ketokonasooli ilma kortikosteroidide asendamiseta (ainult blokeerimisega režiim) või kui glükokortikoidide asendusravi on ebapiisav (blokeerimise ja asendamisega režiimiga ravitud patsientidel). Jälgige ja teavitage patsiente hüpokortisolismiga seostatud sümptomite suhtes (nt nõrkus, väsimus, anoreksia, oksendamine, hüpotensioon, hüperkaleemia, hüponatreemia või hüpoglükeemia). Neerupealiste puudulikkust võib olla võimalik tuvastada regulaarse kliinilise hindamise ja plasma/seerumi või sülje kortisoolitaseme jälgimise abil. Neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi Ketoconazole Esteve’ga ajutiselt katkestada või annust vähendada ning vajadusel lisada kortikosteroididega asendusravi.

Lapsed Hepatotoksilisuse sagedus võib noorukitel olla suurem kui täiskasvanutel. Kirjanduses teatatud juhtudest tekkis 24-st ketokonasooliga ravitud patsiendist kahel raske hepatotoksilisus. 14-aastasel tüdrukul, keda raviti Cushingi tõve tõttu ketokonasooli annusega 200 mg kaks korda ööpäevas, tekkis kuu aega hiljem ikterus, palavik, anoreksia, iiveldus ja oksendamine. Ravi ketokonasooliga lõpetati, kuid tema seisund halvenes kiiresti ja ta suri. 17-aastast tüdrukut raviti maksametastaasidega neerupealiste kartsinoomi tõttu ketokonasooli annusega 1200 mg/ööpäev ning 22. päeval olid tal tekkinud muutused maksafunktsiooni analüüsides. Pärast ketokonasooliga ravi lõpetamist taastus maksaensüümide tavapärane tase 3 nädala jooksul (lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9. Üleannustamine

Ketokonasoolile ei ole teadaolevat antidooti. Cushingi sündroomi raviks kasutatud maksimaalne annus oli 1600 mg/ööpäev. Juhusliku üleannustamise korral seisneb ravi toetavates meetmetes. Manustamise esimese tunni jooksul võib teha maolavaaži. Kui seda peetakse vajalikuks, võib manustada aktiivsütt. Neerupealiste puudulikkusele viitavate sümptomite korral tuleb lisaks üldistele ravimi elimineerimise ja selle imendumise vähendamise meetmetele viivitamatult manustada 100 mg annus hüdrokortisooni koos füsioloogilise lahuse ja glükoosi infusiooniga. Vajalik on hoolikas jälgimine: vererõhku ja vedelike ning elektrolüütide tasakaalu tuleb mõne päeva jooksul jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: KORTIKOSTEROIDID SÜSTEEMSEKS KASUTAMISEKS, Antikortikosteroidid, ATC-kood: H02CA03

Toimemehhanism Ketokonasool on steroidogeneesi inhibiitor. Ketokonasool on imidasooli derivaat, mis on kortisooli sünteesi tugev inhibiitor, mis tuleneb selle võimest inhibeerida neerupealistes mitut tsütokroom P450 ensüümi.

Ketokonasool inhibeerib peamiselt 17α-hüdroksülaasi aktiivsust, kuid ka 11-hüdroksülatsiooni etappe ja suuremates annustes kolesterooli külgahela lõhustamisensüümi. Seega on ketokonasool kortisooli ja aldosterooni sünteesi inhibiitor. Ketokonasool on ka androgeenide sünteesi tugev inhibiitor, inhibeerides C17-20 lüaasi aktiivsust neerupealistes ja ka Leydigi rakkudes. Lisaks neerupealisi blokeerivale toimele võib ketokonasoolil olla ka otsene toime kortikotroopsetele tuumorirakkudele Cushingi tõvega patsientidel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ketokonasooli efektiivsust ja ohutust kõigist põhjustest tingitud Cushingi sündroomi ravis on kirjeldanud mitu avaldatud retrospektiivset uuringut, tabelite ülevaadet ja haigusjuhu kirjeldust. Ravi efektiivsuse hindamiseks kontrolliti kortisooli taset (kas seerumis/plasmas või uriinis) ning hinnati Cushingi sündroomi kliinilisi sümptome. Ketokonasooliga on erinevate ravikestuste ja modaalsustega ravitud üle 800 patsiendi. Ligikaudu 200 patsienti raviti rohkem kui 6 kuu jooksul ja mõnda neist mitme aasta jooksul.

Vaba kortisooli tase uriinis (Urinary free cortisol, UFC) normaliseerus ligikaudu 50%-l ketokonasooli saanud patsientidest. Ravivastuse tasemed olid uuringust ja ravivastuse määratlemise kriteeriumidest sõltuvalt 43–80%. Ligikaudu 75% patsientidel langes UFC tase ketokonasooliga ravi ajal ravieelse tasemega võrreldes enam kui 50% võrra.

Kombinatsioonravi Ketokonasooli on kasutatud nii monoravimina kui ka kombinatsioonis teiste ravimite, peamiselt metürapooniga, patsientidel, kelle haigus oli raskem või kellel ei tekkinud ühele toimeainele piisavat ravivastust või kes vajasid taluvuse suurendamiseks vähemalt ühe ravimi annuse vähendamist. Ketokonasooli on kasutatud ka koos teiste ravimeetmete, sh kirurgia ja hüpofüüsi kiiritusraviga. Üldiselt on ketokonasool olnud tõestatult efektiivne ravim kortisooli taseme normaliseerimiseks kõigist põhjustest tingitud Cushingi sündroomi korral ja, kui seda talutakse, võib ketokonasooliga ravi jätkata pika aja vältel.

Efekti langus (escape phenomenon) Ligikaudu 10–15% ketokonasooliga ravitud patsientidest täheldati esialgse hea efekti langust (escape phenomenon), mis suurendab nende patsientide pikaajalise kliinilise ja biokeemilise järelkontrolli vajadust. Selle nähtuse tekkel võib kortisooli taseme normaalvahemikus hoidmiseks olla vajalik annuse täiendav suurendamine.

Kasutamine Cushingi tõve korral Kirjanduses on saadaval andmed 535 Cushingi tõvega patsiendist, keda raviti ketokonasooliga, ning 13 eraldiseisvat haigusjuhu kirjeldust. Mitmes Prantsusmaa keskuses läbi viidud retrospektiivses uuringus jälgiti 200 Cushingi tõvega patsienti aastatel 1995–2012. Viimasel visiidil oli tase kontrolli all 78 patsiendil (49,3%), tase oli osaliselt kontrolli all 37 patsiendil (23,4%), kelle UFC langes vähemalt 50% võrra (kuid ei normaliseerunud), ning UFC tase jäi muutumatuks 43 patsiendil (27,2%). Viimasel järelvisiidil olid kliinilised sümptomid paranenud 74 patsiendil 134-st (55,2%), hüpertensioon oli 36 patsiendil 90-st (40%), hüpokaleemia 10 patsiendil 26-st (38,4%) ja suhkurtõbi 23 patsiendil 39-st (59%).

Kasutamine ektoopilise adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) sündroomi korral Vaadati läbi 91 ektoopilise AKTH sündroomiga ja ketokonasooliga ravitud patsiendi andmed ning 18 eraldiseisvat haigusjuhu kirjeldust. Kanada uuringus vähenes 12 hinnatavast patsiendist (kokku oli 15 patsienti) 10 patsiendil vaba kortisooli tase uriinis, kuid ainult viiel lahenes see täielikult ketokonasooli annuste 400–1200 mg/ööpäev korral. Hüpokaleemia, metaboolse alkaloosi, suhkurtõve ja hüpertensiooni kliiniline paranemine tekkis isegi siis, kui täielik hormonaalne ravivastus puudus.

Kasutamine AKTH-st sõltumatu Cushingi sündroomi korral Kirjanduses on saadaval ketokonasooliga ravitud 17 neerupealiste kasvajaga patsiendi ja 2 primaarse nodulaarse neerupealiste hüperplaasiaga (nodular adrenocortical hyperplasia, NAH) patsiendi andmed ning 17 eraldiseisva haigusjuhu kirjeldused patsientide kohta, kellel on hea- või pahaloomulised kasvajad või NAH ning 2 McCune Albrighti sündroomi juhtu lastel. Enamikul patsientidest täheldati pärast ravi alustamist kliiniliste sümptomite paranemist. Neerupealiste kortikaalse kartsinoomiga patsientide korral oli aga hüperkortisolismi paranemine ketokonasooliga ravi toimel mõnel juhul piiratud.

Lapsed Kirjanduses on saadaval ketokonasooliga ravitud 24 endogeense Cushingi sündroomiga lapse andmed, kellest 16 olid üle 12-aastased ja 8 alla 12-aastased. Ketokonasooliga ravi lastel viis vaba kortisooli taseme normaliseerumiseni uriinis ja kliinilise seisundi paranemiseni, sealhulgas enamikul juhtudel kasvutempo ja sugunäärmete funktsiooni taastumiseni ning vererõhu, Cushingi sündroomi sümptomite ja kaalulanguse normaliseerumiseni. Üle 12-aastastel noorukitel kasutatud annused olid sarnased endogeense Cushingi sündroomiga täiskasvanud patsientidel kasutatud annustega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ketokonasool on nõrk kaheprootoniline toimeaine, mille lahustumiseks ja imendumiseks on vaja happelisust. Suukaudse söögiga võetud ühekordse 200 mg annuse järgselt saavutatakse keskmised plasma tippkontsentratsioonid (ligikaudu 3,5 μg/ml) 1–2 tunni jooksul. C ja AUC suurenevad annusega võrreldes rohkem kui proportsionaalselt. Stabiilses olekus teatati max igapäevaste koguannuste 200–1200 mg korral keskmistest tippkontsentratsioonidest 1,7–15,6 µg/ml. Jaotumine In vitro on plasmavalkudega seondumine ligikaudu 99%, peamiselt albumiini fraktsiooni kaudu. Ketokonasool jaotub kudedesse ulatuslikult; tserebrospinaalvedelikku jõuab aga väga väike osa ketokonasoolist.

Biotransformatsioon

Ketokonasool metaboliseeritakse ulatuslikult paljudeks inaktiivseteks metaboliitideks. In vitro uuringud on näidanud, et CYP3A4 on peamine ketokonasooli metaboliseeriv ensüüm. Peamised tuvastatud metaboliseerumisteed on imidasooli ja piperatsiini ringide oksüdeerumine ja degradeerumine, oksüdatiivne O-dealküülimine ja aromaatne hüdroksülatsioon. Ketokonasool on CYP3A4 ja P-gp tugev inhibiitor. Ei ole tõestatud, et ketokonasool indutseeriks omaenda metabolismi.

Eritumine

Eritumine plasmast on bifaasiline ja poolestusaeg on esimese 10 tunni jooksul 2 tundi ning seejärel 8 tundi. Ketokonasooli poolestusaeg suureneb annusest ja ravi kestusest sõltuvalt. Annustega > 400 mg/ööpäev on teatatud poolestusaegadest 3–10 tundi. Ligikaudu 13% annusest eritub uriiniga, millest 2–4% on ravim muutumatul kujul. Peamine eritumistee on sapi kaudu seedetrakti.

Patsientide erirühmad

Lapsed Piiratud andmete alusel on ketokonasooli farmakokineetilised parameetrid (AUC, C ja poolestusaeg) annustel 5–10 mg/kg/ööpäev, mis vastavad igapäevastele annustele ligikaudu 200–800 mg, laste ja täiskasvanute korral sarnased. Neerukahjustus Ketokonasooli farmakokineetika ei erine olulisel määral neerupuudulikkusega patsientidel võrreldes tervete patsientidega .

Eakad patsiendid Vanuse mõju ketokonasooli farmakokineetikale ei ole ametlikult hinnatud. Puuduvad andmed, mis viitaksid, et annuse spetsiifiline reguleerimine oleks selle populatsiooni puhul vajalik.

In vitro andmed viitavad sellele, et ketokonasool on tugevatoimeline OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 ja OCT2 inhibiitor ning vähemal määral OAT1 ja BSEP inhibiitor. Ei saa välistada nende erinevate transporterite inhibitsiooni kliiniliselt oluliste ketokonasooli annuste juures.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ketokonasooli toksikoloogiline profiil on koostatud rottidel ja koertel tehtud pikaajaliste uuringute alusel. Rottidel teatati luude haprusest ja jalaluumurdudest, kuid teiste liikide puhul seda ei täheldatud. Kokkusobivalt ketokonasooli farmakoloogilise toimega täheldati toimet rottide ja koerte neerupealistele ja sugunäärmetele.

Rottidel ja koertel teatati pärast ketokonasooli korduvat manustamist maksaensüümide taseme tõusust ja maksa histoloogilistest muutustest, mis seisnesid annusega seotud lipofustsiini kuhjumises hepatotsüütides. Elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et ketokonasool inhibeerib kardiaalse viitega korrigeeriva kaaliumi voolu kiirelt aktiveeruvat komponenti, pikendab aktsioonipotentsiaali ja võib pikendada QT- intervalli. Ometi ei täheldatud koertel EKG-s muutusi 12 kuu jooksul manustades igapäevaselt annuseid kuni 40 mg/kg.

Ketokonasool ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo. Genotoksilist potentsiaali ei määratud aga vastavalt endogeense Cushingi sündroomi ravis kasutatavale soovituslikule annustamisrežiimile. Ketokonasool ei ole kantserogeenne. Reproduktiivsuse uuringutes vähendas ketokonasool nii isaste kui ka emaste katseloomade viljakust. Annused 25 mg/kg ja rohkem tekitasid isastel rottidel ja koertel kõrvalekaldeid spermas ja rottidel vähendasid viljakust. Ketokonasoolil annustes kuni 40 mg/kg ei olnud mõju emaste rottide viljakusele, kuid annused 75 mg/kg ja rohkem vähendasid tiinuse määra ja implanteerimiskohtade arvu. Annused 80 ja 160 mg/kg inhibeerisid ovulatsiooni ebaküpsetel rottidel. Ketokonasooli annused 40 mg/kg/ööpäev ja rohkem viisid rottidel ja küülikutel embrüotoksilisuse ja teratogeensuse nähtude tekkele. Täheldatud teratogeensed toimed olid peamiselt luustiku anomaaliad, sealhulgas suulaelõhe, brahhüdaktüülia, ektrodaktüülia ja sündaktüülia. Juveniilsete rottide ravimine 30 päeva jooksul alates 21. elupäevast lükkas puberteedi algust edasi. Toimet inimeste reproduktiivsusele ei saa välistada. 3H-ketokonasooli uuringud tiinetel rottidel ja merisigadel viitavad, et ketokonasool läbib platsentaarbarjääri.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maisitärklis Laktoosmonohüdraat Povidoon

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-/alumiiniumblisterpakendid 10 tabletiga Pakendid sisaldavad 60 tabletti (6 blisterpakendit 10 tabletiga).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/965/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31 juulil 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Centre Spécialités Pharmaceutiques 76-78 avenue du Midi 63800 Courron d‘Auvergne Prantsusmaa

Polfarmex S.A. ul. Jozefow 9 99-300 Kutno Poola Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa väljastamisele järgnev ohutusuuring (PASS): Mitut riiki hõlmav Esitada igal vaatlusregister kliinilise teabe kogumiseks Cushingi sündroomiga patsientide kohta, aastal patsientide kohta, kellele manustati ketokonasooli (kasutades võimalusel eelistatult olemasolevat Cushingi sündroomi Euroopa registrit (ERCUSYN)), et hinnata ravimi tarbimise iseloomu ja dokumenteerida ketokonasooli ohutus (nt hepatotoksilisus, QT- intervalli pikenemine) ja efektiivsus.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ketoconazole Esteve 200 mg tabletid ketokonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200 mg ketokonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/965/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ketoconazole Esteve

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ketoconazole Esteve 200 mg tabletid ketokonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Esteve Pharmaceuticals S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU