Näidustus: KRAZATI monoteraapia on näidustatud KRAS G12C mutatsiooniga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) täiskasvanud patsientidele, kelle haigus on progresseerunud pärast vähemalt ühte eelnevat süsteemset ravi.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on KRAZATI ja milleks seda kasutatakse

KRAZATI sisaldab toimeainet adagrasiibi ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse kasvajavastasteks aineteks ehk vähiravimiteks.

KRAZATI’t kasutatakse mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanutel, kui see on kaugelearenenud või levinud teistesse kehaosadesse.

KRAZATI’t kasutatakse juhul, kui varasemad ravimeetodid ei olnud vähi kasvu pidurdamisel tõhusad ja kui vähirakkudes on mutatsioone (muutusi), mis võimaldavad neil toota ebanormaalset valku nimetusega KRAS G12C. Teie arst kontrollib kõigepealt teie vähirakke selle muutuse osas veendumaks, et KRAZATI sobib teile.

Kuidas KRAZATI toimib

Ebanormaalne valk KRAS G12C paneb vähirakud pidurdamatult vohama. KRAZATI toimeaine adagrasiib kinnitub selle ebanormaalse valgu külge ja peatab selle toime, mis omakorda võib aeglustada või peatada vähi kasvu.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas see ravim toimib või miks see teile välja kirjutati, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

2. Mida on vaja teada enne KRAZATI võtmist

KRAZATI’t ei tohi võtta

• kui olete adagrasiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

• kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, kuna need võivad põhjustada tõsiseid ja/või eluohtlikke kõrvaltoimeid: alfusosiin (kasutatakse eesnäärme healoomulise hüperplaasia raviks); amiodaroon (kasutatakse südameprobleemide raviks); tsisapriid (kasutatakse öiste kõrvetiste sümptomite ja muude seedetrakti häirete raviks); pimosiid, kvetiapiin (antipsühhootilised ravimid); kinidiin (kasutatakse malaaria ja südameprobleemide raviks); ergotamiin, dihüdroergotamiin (kasutatakse migreeni raviks); lovastatiin, simvastatiin (kasutatakse kolesteroolisisalduse vähendamiseks); sildenafiil (kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks); triasolaam (kasutatakse unetuse raviks); siroliimus, takroliimus (kasutatakse siirdatud elundite äratõukereaktsiooni vältimiseks); tikagreloor (kasutatakse südameinfarkti ja insuldi ennetamiseks).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne KRAZATI võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

KRAZATI võib kahjustada teie maksa. Teie arst võib teha analüüse enne ravi alustamist KRAZATI’ga, üks kord kuus esimese 3 ravikuu jooksul ja vastavalt vajadusele. Olenevalt analüüsitulemustest võib arst teie KRAZATI annust vähendada, ravi ajutiselt katkestada või jäädavalt lõpetada.

Enne KRAZATI võtmist pidage nõu oma arstiga,

• kui teil on probleeme südame või vereringega,
• kui teie südame elektrilises aktiivsuses on või on kunagi olnud häireid, mis mõjutavad selle rütmi või
• kui te võtate mis tahes südameravimeid, millega kaasneb südame rütmihäirete tekkerisk, vt lõik „Muud ravimid ja KRAZATI“.

Teie arst otsustab, kas see ravim sobib teile ja võib jälgida teie südant elektrokardiogrammiga (EKG – uuring (nn südamefilm), millega hinnatakse südame elektrilist aktiivsust) ja vajaduse korral teie KRAZATI annust kohandada.

Ravi ajal KRAZATI’ga pidage nõu oma arstiga,

• kui teil tekivad probleemid, nagu kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Arst võib otsustada KRAZATI annust vähendada, ravi ajutiselt katkestada või jäädavalt lõpetada;
• kui teil tekib pearinglus või südameprobleemid, nagu kiire või ebaregulaarne südametöö.

Seoses KRAZATI’ga on teatatud rasketest ja potentsiaalselt surmaga lõppevatest nahareaktsioonidest (nt Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon).

Lõpetage KRAZATI kasutamine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, kui märkate nende raskete nahareaktsioonidega seotud mis tahes sümptomit (nt kehatüvel olevad punakad märklaua- või ringikujulised naha tasapinnal olevad laigud, mille keskel on sageli villid; naha koorumine; suu, kurgu, nina, suguelundite ja silmade haavandid; ulatuslik lööve ja suurenenud lümfisõlmed). Neile rasketele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja/või gripilaadsed sümptomid.

Lapsed ja noorukid

Lastel ega noorukitel ei ole KRAZATI’t uuritud. Alla 18-aastastel isikutel ei ole KRAZATI kasutamine soovitatav.

Muud ravimid ja KRAZATI

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid ja taimseid toidulisandeid. Seda seetõttu, et KRAZATI võib mõjutada teiste ravimite toimet ja teised ravimid võivad mõjutada KRAZATI toimet.

Vt lõik „Ärge võtke KRAZATI’t”, kui te võtate ravimeid, millel võib tekkida koostoimeid KRAZATI’ga.

Teatud ravimid ja taimsed toidulisandid võivad vähendada KRAZATI toimet, vähendades KRAZATI sisaldust veres. Need ravimid on muu hulgas järgmised:

• rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi ja muude nakkuste raviks);
• karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin (kasutatakse epilepsia raviks);
• liht-naistepuna (Hypericum perforatum; saadaval kas ravimi või taimse toidulisandina ja seda kasutatakse depressiooni raviks).

Teatud ravimid võivad suurendada KRAZATI kõrvaltoimete tekkeriski, suurendades KRAZATI sisaldust veres. Need ravimid on muu hulgas järgmised:

• itrakonasool, ketokonasool, posakonasool või vorikonasool (kasutatakse seennakkuste raviks);
• klaritromütsiin, telitromütsiin või troleandomütsiin (kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks);
• ritonaviir (kasutatakse koos muude ravimitega HIV-infektsiooni raviks).

KRAZATI võib suurendada teatud ravimite kõrvaltoimete tekkeriski, suurendades nende ravimite sisaldust veres. Need ravimid on muu hulgas järgmised:

• varfariin (kasutatakse verehüüvete (trombide) tekke ennetamiseks). Teie arstil võib tekkida vajadus kontrollida teie vere hüübimiseks kuluvat aega (protrombiini aeg / INR-analüüs).

Mõned ravimid võivad põhjustada muutusi teie südame elektrijuhtivuses, eriti kui neid võetakse koos KRAZATI’ga. Need ravimid on muu hulgas järgmised:

• mõned südame rütmihäirete ravimid (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, dronedaroon, flekainiid, hüdrokinidiin, ibutiliid, nifekalant, prokaiinamiid, kinidiin, sotalool);
• mõned ravimid bakteriaalsete või seennakkuste raviks (nt asitromütsiin, tsiprofloksatsiin, klaritromütsiin, erütromütsiin, levofloksatsiin, moksifloksatsiin, roksitromütsiin, flukonasool) või malaaria raviks (nt klorokviin, halofantriin, hüdroksüklorokviin);
• mõned ravimid, mida kasutatakse seedetrakti häirete raviks (nt kloorpromasiin, domperidoon, droperidool ja ondansetroon iivelduse raviks, loperamiid kõhulahtisuse korral);
• mõned ravimid, mida kasutatakse skisofreenia ja meeleoluhäirete raviks (nt kloorprotikseen, tsitalopraam, estsitalopraam, haloperidool, sulpiriid);
• muud ravimid (nt anagreliid ja tsilostasool verehüüvete (trombide) ennetamiseks; bepridiil kõrge vererõhu raviks; donepesiil Alzheimeri tõve raviks; metadoon valu ja opioidisõltuvuse korral; pimosiid Tourette’i tõvega seotud tõmbluste ohjeldamiseks; terfenadiin allergilise nohu raviks; terodiliin kusepidamatuse raviks).

Kui te võtate neid või muid ravimeid, pidage nõu oma arstiga.

KRAZATI koos toidu ja joogiga

Kui joote KRAZATI võtma hakkamisel suurtes kogustes teatud tootjate greibimahla, võib kõrvaltoimete tekke tõenäosus suureneda, kuna greibimahl võib suurendada KRAZATI sisaldust teie veres.

Rasedus

Kui te olete rase või imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te olete rase või arvate end olevate rase, ärge võtke KRAZATI’t, välja arvatud juhul, kui teie arst on seda soovitanud. KRAZATI toime rasedatele ei ole teada.

Rasestumisvastased vahendid

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal KRAZATI’ga ja vähemalt 5 päeva jooksul pärast viimase annuse võtmist kasutama raseduse vältimiseks tõhusat rasestumisvastast vahendit. Teile sobivaima rasestumisvastase vahendi osas pidage nõu oma arstiga.

Imetamine

Ärge imetage last KRAZATI’ga ravi ajal. Ei ole teada, kas ravim kandub rinnapiimaga üle lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Adagrasiib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui tunnete pearinglust, pöörlemistunnet või väsimust, ärge juhtige autot, käsitsege masinaid ega osalege muudes tegevustes, kus peapööritus/väsimus võib teid või teisi ohustada.

3. Kuidas KRAZATI’t võtta

Seda ravimit määrab teile vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

Soovitatav annus on kolm 200 mg tabletti (kokku 600 mg) kaks korda ööpäevas.

Ärge muutke annust, välja arvatud juhul, kui arst või apteeker teile seda ütleb. Teie arst võib annust vähendada või ravi katkestada, olenevalt sellest, kui hästi te seda talute.

Kuidas ravimit võtta

Võtke ravimit iga päev samadel kellaaegadel. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma. Neelake tabletid veega tervelt alla. Kui te ei saa tablette tervelt alla neelata, toimige järgmiselt.

• Pange KRAZATI annus (ilma tablette purustamata) klaasi, mis on pooleni täidetud toatemperatuuril gaasita joogiveega (vähemalt 120 ml). Ärge kasutage muid vedelikke, sh happelisi jooke (nt puuviljamahlad).
• Segage ettevaatlikult, kuni saate väikeste tabletitükkidega täidetud valge segu. Ärge närige tükke.
• Jooge segu kohe ära.
• Loputage klaasi veel poole klaasi veega ja jooge see kohe ära veendumaks, et olete KRAZATI kogu annuse sisse võtnud.

Kui te võtate KRAZATI’t rohkem, kui ette nähtud

Kui võtate soovitatust rohkem tablette, pöörduge kohe arsti, apteekri või meditsiiniõe poole.

Kui te oksendate pärast KRAZATI võtmist

Kui te oksendate pärast annuse võtmist, ärge täiendavat annust võtke. Võtke järgmine annus järgmisel plaanilisel kellaajal.

Kui te unustate KRAZATI’t võtta

Kui teil jääb annus vahele, võtke see niipea kui võimalik. Kui plaanilise manustamise ajast on möödunud rohkem kui 4 tundi, tuleb see annus vahele jätta ja jätkata järgmise plaanilise annusega. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate KRAZATI võtmise

Ärge lõpetage ravimi võtmist. Kõigepealt pidage nõu oma arstiga. Seda ravimit tuleb kindlasti võtta iga päev nii kaua, kui arst on teile määranud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

KRAZATI väga sagedad (võivad esineda enam kui 1 inimesel 10‑st) ja tõsised võimalikud kõrvaltoimed on järgmised.

• QT-intervalli pikenemine – häire südame elektrijuhtivuses, mis võib põhjustada eluohtlikku rütmihäiret.

Teatage kohe oma arstile, kui teil tekivad:

• valu rindkeres, õhupuudus/hingeldus, kiire südametöö või südamepekslemine.

Arst võib jälgida teie südame tööd EKG-ga (elektrokardiogramm) ja otsustada, kas vähendada KRAZATI annust või ravi ajutiselt katkestada / jäädavalt lõpetada (vt lõik 2).

• Teatud maksaensüümide (ALAT, ASAT) ja bilirubiini (maksas leiduv aine, mis võib põhjustada naha ja silmade kollasust) sisalduse suurenemine viitab maksaprobleemidele. Teie arst peab tegema vereanalüüse teie maksa töö kontrollimiseks ja võib otsustada KRAZATI annust vähendada, ravi ajutiselt katkestada või jäädavalt lõpetada (vt lõik 2).

Muud KRAZATI võimalikud kõrvaltoimed on muu hulgas järgmised.

Väga sage (võib esineda enam kui 1 inimesel 10-st)

• vere punaliblede vähesus (aneemia), mis võib põhjustada väsimust ja naha kahvatust;
• väike naatriumisisaldus veres, mis võib põhjustada peavalu, väsimust, krampe ja koomat;
• isukaotus;
• pearinglus, pöörlemistunne;
• neeruprobleemide süvenemise nähud (kreatiniinisisalduse suurenemine);
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• oksendamine;
• kõrvalekalded vereanalüüsi tulemustes, mis näitavad lipaasi ja/või amülaasi suurt sisaldust teie vereringes;

• väsimus, nõrkus;
• vedelikupeetusest tingitud turse, eriti pahkluude ja jalgade turse.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• põletik kopsudes, mis põhjustab hingeldust ja köha (pneumoniit);
• lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) vähesus (lümfotsütopeenia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas KRAZATI’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida KRAZATI sisaldab

• Toimeaine on adagrasiib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg adagrasiibi.
• Teised koostisosad on järgmised. Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E 460), mannitool (E 421), krospovidoon, kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551), magneesiumstearaat (taimne). Õhuke polümeerikate Hüpromelloos, titaandioksiid (E 171), polüdekstroos (E 1200), talk (E 553b), maltodekstriin, keskmise ahelaga triglütseriidid (taimsed).

Kuidas KRAZATI välja näeb ja pakendi sisu

KRAZATI õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni valkjad ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on stiliseeritud „M“ ja teisel küljel „200“. Ravim on saadaval valgetes läbipaistmatutes plastpudelites, millel on valge lastekindel kork ja kuumuskindel kate. Ühes pudelis on kaks silikageeli kuivatusaine pakikest, mida tuleb hoida pudelis, et kaitsta tablette niiskuse eest. Neid ei tohi alla neelata.

Pakendi suurused: pudelid 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletiga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Belgique/België/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel: + 370 52 369140 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: + 359 2 4942 480 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 420 221 016 111 Tel.: + 36 1 301 9797 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark A.M. Mangion Ltd Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: + 356 23976333 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: + 372 640 1030 Tlf: + 47 67 55 53 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: + 30 210 6074300 Tel: + 43 1 60 14 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: + 48 22 2606400 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 385 1 2078 500 Tel: + 40 (0)21 272 16 19 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Swixx Biopharma d.o.o. Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Tel: + 386 1 2355 100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 2 20833 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) Tel: + 46 8 704 71 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud kuu AAAA.

Ravim on saanud tingimusliku heakskiidu. See tähendab, et selle ravimi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ajakohastatakse seda infolehte.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

See infoleht on kõigis EL/EMPi keeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KRAZATI 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg adagrasiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas ovaalne õhukese polümeerikattega tablett (ligikaudu 8 x 16 mm), mille ühel küljel on stiliseeritud „M“ ja teisel küljel „200“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

KRAZATI monoteraapia on näidustatud KRAS G12C mutatsiooniga kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) täiskasvanud patsientidele, kelle haigus on progresseerunud pärast vähemalt ühte eelnevat süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

KRAZATI’ga ravi peab alustama vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst.

Enne KRAZATI’ga ravi alustamist tuleb KRAS G12C mutatsiooni olemasolu kinnitada valideeritud analüüsiga.

Annustamine

KRAZATI soovitatav annus on 600 mg (kolm 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas.

Ravi kestus KRAZATI’ga ravi on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Hilinenud või vahelejäänud annused Patsientidele tuleb selgitada, et kui plaanilise manustamise ajast on möödunud vähem kui 4 tundi, tuleb annus võtta nagu tavaliselt. Kui plaanilise manustamise ajast on möödunud rohkem kui 4 tundi, tuleb see annus vahele jätta ja jätkata järgmise plaanilise annusega. Kui patsient peaks pärast annuse manustamist oksendama, tuleb teda juhendada mitte võtma täiendavat annust. Järgmine annus tuleb võtta plaanilisel ajal.

Annuse kohandamine ravi ajal Kõrvaltoimete leevendamiseks soovitatavad annuse vähendamise etapid on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Kõrvaltoimete leevendamiseks soovitatavad annuse vähendamise etapid

Annuse vähendamise etapp Vähendatud annus Annuse esimene vähendamine Kaks 200 mg tabletti (400 mg) kaks korda ööpäevas Annuse teine vähendamine Kolm 200 mg tabletti (600 mg) üks kord ööpäevas

Erinevate kõrvaltoimete korral soovitatavad annuse kohandamised on esitatud tabelis 2. Raskete (nt III aste) või talumatute kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravi KRAZATI’ga ajutiselt katkestada. Ravi võib uuesti alustada alles siis, kui kõrvaltoimed on piisaval määral taandunud.

Tabel 2. Erinevate kõrvaltoimete korral soovitatavad annuste kohandamised

Kõrvaltoime Raskusastea Ravi kohandamine Iiveldus ja oksendamine, III või IV aste Ravi KRAZATI’ga tuleb katkestada kuni vaatamata asjakohasele toetavale kõrvaltoime taandumiseni ≤ I astmeni või ravile (sh antiemeetiline ravi) ravieelse väärtuseni. Kõhulahtisus, vaatamata III või IV aste Ravi KRAZATI’ga tuleb katkestada kuni asjakohasele toetavale ravile (sh kõrvaltoime taandumiseni ≤ I astmeni või kõhulahtisusevastane ravi) ravieelse väärtuseni. Maksatoksilisus ASAT-i või ALAT-i KRAZATI annust tuleb vähendada ühe QTc-intervalli pikenemine III aste Ravi KRAZATI’ga tuleb katkestada kuni Muud kõrvaltoimed III või IV aste Ravi KRAZATI’ga tuleb katkestada kuni ALAT = alaniini aminotransferaas; ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ULN = (upper limit of normal) normi ülempiir a Hinnang põhineb riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühiste terminoloogiakriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonil 5.0

Patsientide erirühmad

Eakad Eakate ja alla 65-aastaste patsientide võrdluses kliiniliselt olulist erinevust ei täheldatud. Andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta 75-aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud. Annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.8 „Patsientide erirühmad“).

Maksakahjustus Kerge kuni raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A kuni C) patsientidel ei ole adagrasiibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi oodata. Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Lapsed Adagrasiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

KRAZATI on suukaudseks kasutamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma ning need tuleb koos veega tervelt alla neelata. Manustamine koos toiduga võib suurendada ravimi talutavust.

Manustamine patsientidele, kellel on raskusi tahkete ainete neelamisega Patsiendid võivad tablette dispergeerida 120 ml gaseerimata (toatemperatuuril) vees, ilma neid eelnevalt purustamata. Muid vedelikke ei tohi kasutada. Patsient peab vedelikku segama, kuni tabletid on dispergeerunud, ja dispersiooni kohe ära jooma. Segu võib olla valge ja sisaldada väikesi tabletitükke, mida ei tohi närida. Anumat tuleb loputada veel 120 ml veega, mis tuleb kohe sisse võtta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A substraatide samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed

Adagrasiibi kasutamisel võivad tekkida seedetraktiga seotud kõrvaltoimed, sh kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida ja ravida, kasutades toetavat ravi, sh kõhulahtisusevastaste ravimite, antiemeetikumide või vedeliku manustamine (vastavalt näidustatusele). Olenevalt kõrvaltoime raskusest tuleb KRAZATI annust vähendada või ravi ajutiselt katkestada, kuni kõrvaltoime taandub ≤ I astmeni või ravieelse väärtuseni, ning seejärel jätkata vähendatud annusega (vt lõik 4.2).

Maksatoksilisus

Adagrasiibiga ravitud patsientidel täheldati transaminaaside aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8).

Maksa laboratoorsete analüüside tulemusi, sealhulgas ASAT-i, ALAT-i, aluselise fosfataasi aktiivsust ja vere bilirubiinisisaldust tuleb jälgida enne ravi algust ja pärast KRAZATI’ga ravi alustamist üks kord kuus 3 kuu jooksul ning vastavalt kliinilisele näidustustele. Patsientidele, kelle transaminaaside ja/või aluselise fosfataasi aktiivsus suureneb, tuleb analüüse teha sagedamini. Olenevalt kõrvaltoime

raskusest tuleb adagrasiibi annust vähendada või ravi ajutiselt katkestada, kuni kõrvaltoime taandub ≤ I astmeni või ravieelse väärtuseni, ning seejärel jätkata vähendatud annusega või ravi jäädavalt lõpetada. Täpsemad juhised KRAZATI annuse kohandamise kohta transaminaaside suurenenud aktiivsusega patsientidel on toodud lõigus 4.2.

QT-intervalli pikenemine

Adagrasiibiga ravitud patsientidel võib esineda QTc-intervalli pikenemist (vt lõik 4.8). Kõigile patsientidele on soovitatav teha elektrokardiogramm (EKG) enne ravi alustamist ja ravi kestel seda korrata.

Võimaluse korral tuleb KRAZATI kasutamist vältida patsientidel, kellel on kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom, kaasuv QTc-intervalli pikenemine või kellel on anamneesis torsades de pointes. Patsientidel, kellel on südame paispuudulikkus, elektrolüütide tasakaalu häired või kes võtavad teadaolevalt QTc-intervalli pikendavaid ravimeid, tuleb kaaluda perioodilist jälgimist, sh teha elektrokardiogramme ja jälgida elektrolüütide sisaldust. Olenevalt kõrvaltoime raskusest ja pärast võimalike elektrolüütide häirete korrigeerimist võib ravi KRAZATI’ga jätkata vähendatud annuses või ajutiselt katkestada, kuni kõrvaltoime taandub ≤ I astmeni või ravieelse väärtuseni, ning seejärel jätkata vähendatud annusega. Patsientidel, kellel tekib QTc-intervalli pikenemine koos eluohtliku arütmia nähtude või sümptomitega, tuleb ravi KRAZATI’ga jäädavalt lõpetada (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8). Teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).

CYP3A substraadid

Adagrasiib on CYP3A4 tugev inhibiitor. Vastunäidustatud on selliste ravimite koosmanustamine, mille kliirens sõltub olulisel määral CYP3A-st ja mille kontsentratsiooni suurenemine plasmas on seotud tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (nt alfusosiin, amiodaroon, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, ergotamiin, dihüdroergotamiin, kvetiapiin, lovastatiin, simvastatiin, sildenafiil, siroliimus, midasolaam, triasolaam, tikagreloor ja takroliimus).

Rasked nahaga seotud kõrvaltoimed

Seoses KRAZATI’ga on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas Stevensi- Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Patsiente tuleb teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning nende tekke suhtes hoolikalt jälgida. Raskete nahaga seotud kõrvaltoimete kahtluse korral ei tohi KRAZATIT manustada ning patsient tuleb suunata hindamiseks ja raviks eriosakonda. Kui adagrasiibi ning Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või DRESS-sündroomi seos kinnitatakse, tuleb KRAZATI kasutamine lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud näitasid, et adagrasiib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel ja on CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4 pöörduv inhibiitor ning CYP3A4 ajast sõltuv inhibiitor. In vitro on adagrasiib BCRP substraat ning P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 ja OCT1 inhibiitor.

Teiste ravimite toime adagrasiibile

CYP3A tugevad indutseerijad Tervetel uuritavatel vähendas 600 mg rifampitsiini üks kord ööpäevas (CYP3A4 tugev indutseerija) korduv manustamine koos 600 mg adagrasiibi ühe annusega adagrasiibi C -i 88% ja AUC-d 95%. CYP3A tugevate indutseerijate samaaegset kasutamist tuleb vältida.

CYP3A tugevad inhibiitorid Pärast adagrasiibi ühekordse 200 mg annuse (33% heakskiidetud soovitatavast annusest) samaaegset manustamist koos itrakonasooliga (CYP3A tugev inhibiitor) suurenes adagrasiibi C 2,4 korda ja AUC 4 korda. CYP3A tugevate inhibiitorite samaaegset kasutamist tuleb vältida. Adagrasiibi toime teistele ravimitele

Tsütokroom P450 (CYP) ensüümide substraadid CYP3A4 substraadid. Suukaudse midasolaami (tundlik CYP3A4 substraat) manustamine koos adagrasiibi (400 mg kaks korda ööpäevas) korduvate annustega suurendas tervetel isikutel midasolaami AUC-d ligikaudu 21 korda. Adagrasiibi annuste (600 mg kaks korda ööpäevas) korduv manustamine patsientidele suurendab suukaudse midasolaami AUC-d eeldatavasti 31 korda. Adagrasiibi samaaegset kasutamist koos tundlike CYP3A substraatidega tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende substraatide ravimi omaduste kokkuvõttes soovitatakse teisiti.

CYP2C9 substraadid. Adagrasiib inhibeerib CYP2C9 in vitro. Adagrasiibi samaaegset kasutamist tundlike CYP2C9 substraatidega, kus juba minimaalsed kontsentratsioonimuutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende substraatide ravimi omaduste kokkuvõttes soovitatakse teisiti.

CYP2D6 substraadid. Dekstrometorfaani (tundlik CYP2D6 substraat) manustamine koos adagrasiibi (400 mg kaks korda ööpäevas) korduvate annustega suurendas tervetel isikutel dekstrometorfaani AUC-d 1,8 korda. Adagrasiibi annuste 600 mg kaks korda ööpäevas manustamine patsientidele suurendab dekstrometorfaani AUC-d eeldatavasti 2,4 korda. Adagrasiibi samaaegset kasutamist tundlike CYP2D6 substraatidega, kus juba minimaalsed kontsentratsioonimuutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende substraatide ravimi omaduste kokkuvõttes soovitatakse teisiti.

Transporterisüsteemid

P-glükoproteiini (P-gp) substraadid Adagrasiibi ühekordse 600 mg annuse manustamine suurendas tervetel isikutel digoksiini (P-gp substraat) C -i ja AUC-d vastavalt 1,1 korda ja 1,4 korda. Adagrasiibi samaaegset kasutamist P-gp max substraatidega, kus juba minimaalsed kontsentratsioonimuutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende substraatide ravimi omaduste kokkuvõttes soovitatakse teisiti. Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) või orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 (OATP1B1) substraadid Samaaegsel manustamisel koos adagrasiibiga ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi rosuvastatiini (BCRP/OATP1B1 substraat) farmakokineetikas. QTc-intervalli pikendavad ravimid

Teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite ja adagrasiibi koosmanustamise toime ei ole teada. Teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamist tuleb vältida. Kui selliste ravimite samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb regulaarselt jälgida EKG-d (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid

Adagrasiibi ei ole soovitatav kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilses eas naised, kes saavad adagrasiibi, peavad ravi ajal ja vähemalt 5 päeva pärast adagrasiibi viimase annuse saamist kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Rasedus

Adagrasiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Adagrasiibi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Adagrasiibi või selle metaboliitide esinemise kohta inimese rinnapiimas, adagrasiibi toime kohta rinnaga toidetavale lapsele või piimatoodangule andmed puuduvad. Riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Adagrasiibi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Viljakus

Adagrasiibi võimaliku toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Adagrasiib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast adagrasiibi manustamist võib tekkida pearinglus (sh vertiigo ja väsimus) (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoiatada, et neil võib tekkida pearinglus, mille korral ei tohi autot juhtida, masinaid käsitseda ega osaleda muudes tegevustes, kus pearinglus võib neid endid või teisi inimesi ohustada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kõhulahtisus (65,2%), iiveldus (59,9%), väsimus (54,3%), oksendamine (50,3%), söögiisu vähenemine (32,9%), aneemia (32,4%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (31,7%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (29,0%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (28,3%), perifeerne ödeem (23,0%), vere aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine (18,1%), pearinglus (17,1%) ja hüponatreemia (17,1%).

Kõige sagedamini esinevad rasked kõrvaltoimed (NCI CTCAE ≥ III aste) on väsimus (9,0%), aneemia (7,2%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (6,6%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (4,8%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (4,6%), hüponatreemia (4,0%), lümfotsüütide arvu vähenemine (3,7%) ja QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil (3,4%). Kõige sagedamini esinevad tõsised kõrvaltoimed on oksendamine (2,8%), iiveldus (2,1%), äge neerukahjustus (2,2%), kõhulahtisus (1,3%) ja ALAT-i aktiivsuse suurenemine (1,0%).

Ravi jäädava lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed on pneumoniit (< 1%), iiveldus (< 1%), väsimus (< 1%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (< 1%) ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine (< 1%).

Kõrvaltoimed, mis viivad kõige sagedamini annuse vähendamise või ravi ajutise katkestamiseni, on iiveldus (14,7%), kõhulahtisus (13,3%), oksendamine (13,4%), väsimus (10,2%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (10,2%), ASAT-i aktiivsuse suurenemine (7,3%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (6,9%), aneemia (3,5%) ja QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil (3,4%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside, eelisterminite ja esinemissageduse järgi.

Kõrvaltoimete hinnangulised esinemissagedused on saadud erinevate uuringute tulemuste koondamisel kõigi KRAS G12C mutatsiooniga soliidtuumorite kohta, mis esinesid 821 patsiendil, kellele manustati 5,2-kuulise mediaankestusega perioodil 600 mg adagrasiibi kaks korda ööpäevas. Peamises kliinilises uuringus osalejate karakteristikud vt lõik 5.1.

Kliinilistes uuringutes tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedused kuvatakse mis tahes põhjustel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedusena; osal kõrvaltoimete esinemissageduse prognoosis loetletud juhtudest võivad olla muud põhjused, nagu ravitav haigus, samaaegselt kasutatavad ravimid või muud mitteseotud põhjused.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Adagrasiibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõik raskusastmed ≥ III aste Kõrvaltoime kategooria % % Vere ja lümfisüsteemi häired aneemia väga sage 32,4 7,2 lümfotsüütide arvu vähenemine1 sage 9,9 3,7

Ainevahetus- ja toitumishäired hüponatreemia väga sage 17,1 4,0 söögiisu vähenemine väga sage 32,9 2,7 Närvisüsteemi häired pearinglus2 väga sage 17,1 1,5 Südame häired QT-intervalli pikenemine väga sage 11,0 3,4 elektrokardiogrammil Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

pneumoniit sage 3,9 1,1 Seedetrakti häired kõhulahtisus väga sage 65,2 5,1 iiveldus väga sage 59,9 4,6 oksendamine väga sage 50,3 3,3 lipaasi aktiivsuse suurenemine väga sage 12,9 4,8 amülaasi aktiivsuse suurenemine väga sage 10,7 1,7 Maksa ja sapiteede häired

maksatoksilisus3 väga sage 41,1 11,3 Neerude ja kuseteede häired vere kreatiniinisisalduse väga sage 31,7 < 1 suurenemine Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid väsimus4 väga sage 54,3 9,0 perifeerne ödeem väga sage 23,0 < 1 1 Sh lümfotsüütide arvu vähenemine ja lümfotsütopeenia 2 Sh pearinglus ja vertiigo 3 Sh ASAT-i aktiivsuse suurenemine, ALAT-i aktiivsuse suurenemine, vere aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine, gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemine, ravimitekkene maksakahjustus, maksatsütolüüs, maksapuudulikkus, hepatiit, hepatotoksilisus, hüperbilirubineemia, hüpertransaminaseemia, maksakahjustus, transaminaaside sisalduse suurenenmine ja segatüüpi maksakahjustus 4 Sh väsimus ja asteenia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed Seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid, mis hõlmavad muu hulgas kõhulahtisust (65,2%; ≥ III aste 5,1%), iiveldust (59,9%; ≥ III aste 4,6%) ja oksendamist (50,3%; ≥ III aste 3,3%), esineb 85,3%-l adagrasiibi võtvatest patsientidest. Need kõrvaltoimed võivad omakorda põhjustada nt dehüdratsiooni, hüponatreemiat, vere kreatiniinisisalduse suurenemist ja ägedat neerukahjustust.

Kõhulahtisuse, iivelduse ja oksendamise tõttu katkestati ravi ajutiselt või vähendati annust vastavalt 13,3%-l, 14,7%-l ja 13,4%-l patsientidest. Iivelduse tõttu lõpetati ravi jäädavalt 0,4%-l patsientidest, kõhulahtisuse tõttu 0,2%-l ja oksendamise tõttu 0,1%-l patsientidest.

Maksatoksilisus Maksatoksilisusega seotud kõrvaltoimetest teatati 41,0%-l (kõik raskusastmed) ja 11,3%-l (≥ III aste) adagrasiibiga ravitud patsientidest. ALAT-i aktiivsuse suurenemist esines 28,3%-l patsientidest ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist 29,0%-l patsientidest. Nii ALAT-i kui ka ASAT-i aktiivsuse olulist suurenemist (≥ III aste) esines vastavalt 6,6%-l ja 4,6%-l patsientidest. Maksakahjustusest on teatatud < 1% patsientidest. Mediaanaeg kõrvaltoimete esmase ilmnemiseni oli järgmine: ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse suurenemine – 22 päeva; vere bilirubiinisisalduse suurenemine – 63 päeva; vere aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine – 22 päeva; kõrvaltoimete mediaankestus oli vastavalt 22; 13 ja 35 päeva.

ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu katkestati ravi ajutiselt või vähendati annust 10,2%-l patsientidest ning ASAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu katkestati ravi ajutiselt või vähendati annust 7,3%-l patsientidest. ASAT-i/ALAT-i aktiivsuse suurenemise tõttu lõpetati ravi jäädavalt vastavalt 0,1%-l ja 0,5%-l patsientidest.

QT-intervalli pikenemine Mis tahes raskusastmega QTcF-intervalli pikenemist võrreldes ravieelse väärtusega esines 43,9%-l patsientidest. QTcF-intervalli pikenemist III astmeni võrreldes ravieelse väärtusega esines 5,2%-l patsientidest. Mediaanaeg QT-intervalli esmakordse pikenemiseni määral, millest teatati kui tõsisest kõrvaltoimest (CTCAE ≥ III aste), oli 13 päeva ja kõrvaltoime mediaankestus oli 7 päeva.

QT-intervalli pikenemise tõttu katkestati ravi ajutiselt või vähendati annust 3,4%-l patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Ravi jäädavat lõpetamist nõudvaid QT-intervalli pikenemise juhte ei täheldatud. Aneemia Mis tahes raskusastmega aneemiast teatati 32,4%-l patsientidest, 7,2%-l patsientidest esines ≥ III astme juhte. Mediaanaeg kõrvaltoimete esmase ilmnemiseni pärast esimese annuse manustamist oli 27 päeva ja kõrvaltoimete mediaankestus oli 28 päeva. Aneemia tõttu vähendati annust või katkestati ravi ajutiselt 3,5%-l patsientidest. Aneemia tõttu ravi jäädavalt lõpetamisest ei teatatud.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Vere kreatiniinisisalduse mis tahes raskusastme suurenemisest teatati 31,7%-l patsientidest; < 1%-l patsientidest esines ≥ III astme juhte. Mediaanaeg kõrvaltoime esmakordse tekkeni pärast esimese annuse manustamist oli 22 päeva ja kõrvaltoime mediaankestus oli 19 päeva. Enamik juhte tuvastati laboratoorsete leidude põhjal ning vajasid sekkumist. Ei ole teada, kas need muutused kajastavad glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist. Vere kreatiniinisisalduse suurenemine võis olla tingitud ka vedelikukaost seedetraktis, mis võib olla seotud ka dehüdratsiooni ja/või hüponatreemiaga.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemise tõttu katkestati ravi ajutiselt või vähendati annust 6,9%-l patsientidest. Ravi jäädavat lõpetamist nõudvaid vere kreatiniinisisalduse suurenemise juhte esines 0,1%-l patsientidest.

Hüponatreemia Hüponatreemiast teatati 17,1%-l (kõik raskusastmed) ja 4,0%-l (≥ III aste) adagrasiibiga ravitud patsientidest. Hüponatreemia tõttu katkestati ravi ajutiselt või vähendati annust 1,9%-l patsientidest. Mediaanaeg kõrvaltoime esmakordse tekkeni pärast esimese annuse manustamist oli 22 päeva ja kõrvaltoime mediaankestus oli 15 päeva. Ravi jäädavat katkestamist nõudvaid hüponatreemia juhte ei täheldatud.

Lümfotsüütide arvu vähenemine Lümfotsüütide arvu vähenemisest (mis tähistab laboratoorsete leidude, mitte teatatud kõrvaltoimete esinemist) võrreldes ravieelsega teatati 62,4%-l patsientidest; 21,1%-l patsientidest esines ≥ III astme juhu halvenemist võrrelduna ravieelse väärtusega. Lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu katkestati ravi ajutiselt või vähendati annust 0,4%-l patsientidest. Ravi jäädavat katkestamist nõudvatest lümfotsüütide arvu vähenemise juhtudest ei teatatud.

Patsientide erirühmad

Eakad Adagrasiibi uuriti 396 patsiendil vanuses ≥ 65 aastat. Võrreldes < 65-aastaste patsientidega kliiniliselt olulist erinevust ohutusprofiilis ei täheldatud, välja arvatud väsimus (46,0% vs. 41,4%); söögiisu vähenemine (37,4% vs. 28,7%); vere kreatiinisisalduse suurenemine (36,1% vs. 27,5%); perifeerne ödeem (27,8% vs. 18,6%) ja pearinglus (18,2% vs. 13,2%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb ravi ajutiselt katkestada ning vajaduse korral kasutada üldist toetavat ravi. Adagrasiibi üleannustamisele spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX77

Toimemehhanism

Adagrasiib on KRAS (Kirsteni roti sarkoomi viirusliku onkogeeni homoloog) G12C selektiivne pöördumatu inhibiitor, mis seondub kovalentselt KRAS G12C muteerunud tsüsteiiniga ja fikseerib muteerunud KRAS-valgu selle inaktiivses, guanosiindifosfaadiga (guanosine diphosphate, GDP) seondunud konformatsioonis, mis takistab KRAS-ist olenevat edasist signaaliülekannet. Adagrasiib pärsib KRAS G12C mutatsioone sisaldavate kasvajarakkude kasvu ja elujõulisust ning põhjustab KRAS G12C-positiivsetes mittekliinilistes kasvajamudelites kasvaja regressiooni, avaldades sihtmärgiks mitteolevatele kudedele minimaalset toimet.

Südame elektrofüsioloogia Kontsentratsiooni ja QTcF suhte alusel oli patsientidel, kellele manustati adagrasiibi annuses 600 mg kaks kord ööpäevas, keskmine (90% CI) QTcF muutus võrreldes ravieelsega (ΔQTcF) populatsiooni tasakaaluseisundis geomeetrilise keskmise maksimaalse kontsentratsiooni (C ) tingimustes 17,93 ms (15,13...20,73 ms).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Adagrasiibi efektiivsust hinnati mitmekeskuselises ühe korduvalt suurendatud ravirühmaga avatud kohortuuringus KRYSTAL-1 (uuring 849-001). KRAS G12C mutatsiooniga paikselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga patsiendid, keda oli eelnevalt ravitud plaatinapõhise raviskeemi ja immuunkontrollpunkti inhibiitoriga, registreeriti kesksesse efektiivsuskohorti (A-kohort). KRAS G12C mutatsioon kasvajakoes tuvastati prospektiivselt kohalikus laboris, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimist (next generation sequencing, NGS), polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) või Sangeri sekveneerimist. Kesksest efektiivsuskohordist jäeti välja patsiendid, kellel olid aktiivsed ajumetastaasid, kartsinomatoosne meningiit, hiljutine oluline veriköha või verejooks, või keda oli eelnevalt KRAS G12C inhibiitoriga ravitud. Patsiendid said monoteraapiat suukaudse adagrasiibiga annuses 600 mg kaks korda ööpäevas kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või haiguse progresseerumiseni.

A-kohordis oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) standardi RECIST v1.1 järgi; teisene tulemusnäitaja oli ravivastuse kestus (duration of response, DOR). Mõlemat tulemusnäitajat hindas pimendatud sõltumatu tsentraalne komisjon.

Kokku registreeriti ja raviti 116 patsienti; adagrasiibiga ravi mediaankestus oli 5,7 kuud ja keskmine kestus 7,0 kuud.

Mediaanvanus oli 64,0 aastat (vahemikus 25...89 aastat); 56,0% olid naised; 83,6% olid valgenahalised; 7,8% olid mustanahalised; 4,3% olid asiaadid ja 4,3% muud päritolu. Sooritusvõime oli Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) kriteeriumide järgi 0 (15,5%) või 1 (83,6%). Kasvaja histoloogiliste uuringute andmeil oli 97,4% patsientidest adenokartsinoom ja 88,8% patsientidest metastaatiline haigus. Patsientide eelnevalt kasutatud süsteemsete raviskeemide mediaanarv oli 2 (vahemikus 1...7); 43,1% oli ravitud 1 raviskeemiga, 34,5% 2 raviskeemiga, 10,3% 3 raviskeemiga ja 12,1% 4 või enama raviskeemiga; 98,3% olid eelnevalt saanud nii plaatinapõhist kui ka PD1-/PDL1-vastast ravi. Haiguskolded paiknesid muu hulgas kopsudes 86,2%, lümfisõlmedes 58,6%, luudes 43,1%, ajus 29,3%, maksas 20,7%, neerupealistes 19,8% ja mujal 30,2%.

Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 4.

Tabel 4. Uuringu KRYSTAL-1 efektiivsuse tulemused KRAS G12C mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel, keda on eelnevalt ravitud plaatinapõhise keemiaravi ja immuunkontrollpunkti inhibiitoriga

Tulemusnäitaja Objektiivse ravivastuse määr (95% CI)a,b 41,4 (32,3; 50,9) Täieliku ravivastuse määr, % 0,9 Osalise ravivastuse määr, % 40,5 Ravivastuse kestusa,b Objektiivse ravivastusega patsientide arv 48 Mediaan kuudes (95% CI) 8,5 (6,2; 13,8) ≥ 6-kuuliste ravivastuste osakaal, %c 58,3 CI (confidence interval) = usaldusvahemik a Hindas pimendatud sõltumatu tsentraalne komisjon b Andmete kogumise lõpp-kuupäevaga 15. oktoober 2021 c Eeldatust pikema ravivastusega patsientide osakaal Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama adagrasiibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõigi soliidtuumorite ja hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Adagrasiibi farmakokineetikat on hinnatud tervetel isikutel ja KRAS G12C mutatsiooniga patsientidel. Annusevahemikus 400...600 mg suurenevad adagrasiibi AUC ja C annusega proportsionaalselt. Adagrasiibi manustamisel patsientidele annuses 600 mg kaks korda ööpäevas saavutati adagrasiibi tasakaalukontsentratsioon 8 päeva jooksul pärast manustamise algust ja ravim akumuleerus võrreldes ühekordse annusega ligikaudu 6-kordselt. Imendumine

Adagrasiibi absoluutne suukaudne biosaadavus ei ole teada. Mediaanaeg adagrasiibi maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (T ) on ligikaudu 6 tundi. Toidu mõju Pärast suure rasvasisaldusega ja kaloririkka eine manustamist adagrasiibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.

Jaotumine

Tervetel isikutel on adagrasiibi geomeetriline keskmine (CV%) ilmne jaotusruumala (Vz/F) 942 l (57%). Adagrasiib seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 99% ulatuses.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil on eritumise hinnanguline lõplik poolväärtusaeg (t ) ja ilmne suukaudne kliirens (CL/F) patsientidel tasakaaluseisundis vastavalt ligikaudu 29 tundi ja 1/2 25,8 l/h. Metabolism Adagrasiib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel ja inhibeerib ise oma CYP3A4 metabolismi.

Eritumine

Pärast radiomärgistatud adagrasiibi ühekordse suukaudse annuse manustamist eritus väljaheitega ligikaudu 75% ja uriiniga 4,5% annusest.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmeil vanuse (19...89 aastat), soo, rassi (valgenahalised, mustanahalised ja asiaadid), kehakaalu (36...139 kg), ECOG sooritusvõime kriteeriumite (0, 1) või kasvajakoormuse alusel adagrasiibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud. Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel (Cockcrofti-Gaulti võrrandi järgi arvutatud kreatiniini kliirens 15...< 90 ml/min) või kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klassid A kuni C) ei ole adagrasiibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi oodata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Adagrasiibi korduvannuse mittekliinilistes ohutusuuringutes esines rottidel varajase surma juhte annuse ≥ 300 mg/kg ööpäevas (võrdväärne annus inimesel 2900 mg ööpäevas) kasutamisel. Ellujäänud loomadel (rotid ja koerad) oli esmaseks leiuks pöörduv fosfolipidoos mitmes elundis. Rottidel olid sihtkudedeks kopsud, hingetoru, süda, skeletilihased, luuüdi, põrn, kõhunääre ja emasloomadel suguelundid. Koertel olid sihtkudedeks luuüdi, kopsud, süda ja põrn. Vakuoliseerumise ulatus ja vahtmakrofaagide esinemine oli rottidel märgatavam kui koertel ning need toimed ilmnesid mõlemal loomaliigil sellise süsteemse ekspositsiooni korral (AUC alusel), mis oli väiksem kui inimestel 600 mg adagrasiibiga kaks korda ööpäevas saavutatav. Rottidel ja koertel tehtud 13-nädalases uuringus ei täheldatud rottidel kõrvaltoimeid annuse 150 mg/kg ööpäevas korral (võrdväärne annus inimesel 1450 mg ööpäevas) ja koertel annuse 15 mg/kg korral (võrdväärne annus inimesel 600 mg ööpäevas).

Genotoksilisus/kartsinogeensus

Adagrasiib ei olnud mutageenne ega genotoksiline paljudes in vitro ja in vivo analüüsides. Adagrasiibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid tehtud.

Reproduktsioonitoksilisus

Adagrasiibiga ei ole spetsiifilisi loomade fertiilsusuuringuid tehtud. Rottide ja koertega tehtud toksikoloogia ülduuringutes tuvastati emasloomade suguelundites fosfolipidoosile viitav vakuolatsioon, mis oli pärast manustamise lõpetamist pöörduv ja mida ei peetud kahjulikuks.

Adagrasiibi manustamine tiinetele rottidele annustes kuni 270 mg/kg ööpäevas (võrdväärne annus inimestel 2600 mg ööpäevas) oli organogeneesi perioodil emasloomadele toksiline, samas kui 90 mg/kg ööpäevas (võrdväärne annus inimestel 870 mg ööpäevas) ei avaldanud kahjulikku toimet ei emasloomale ega ka loote arengule. Küülikutel ei avaldanud 30 mg/kg ööpäevas (võrdväärne annus inimestel 580 mg ööpäevas) kahjulikku toimet emasloomadele ega loodetele. Suuremates annustes avaldas adagrasiib küülikutel toksilist toimet emasloomadele ja põhjustas embrüofetaalset letaalsust. Nii rottide kui ka küülikutega tehtud uuringutes olid täheldatava kahjuliku toimeta annusega seotud ekspositsioonid väiksemad (vähem kui 1 korda) kui inimestel kliinilise annusega (600 mg kaks korda ööpäevas) saavutatav.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Mannitool (E 421) Krospovidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551) Magneesiumstearaat (taimne)

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos Titaandioksiid (E 171) Polüdekstroos (E 1200) Talk (E 553b) Maltodekstriin Keskmise ahelaga triglütseriidid (taimsed)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühes karbis on üks valge läbipaistmatu HDPE-pudel, millel on valge lastekindel polüpropüleenkork ja alumiiniumfooliumist kuumuskindel kate. Ühes HDPE-pudelis on kaks 1 g silikageeli kuivatusaine pakikest.

Pakendi suurused: pudelid 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletiga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1744/001 EU/1/23/1744/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05. jaanuar 2024 Müügiloa uuendamise kuupäev: 17. november 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9 ja vastavalt sellele peab müügiloa hoidja esitama perioodilised ohutusaruandeid iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Adagrasiibi efektiivsuse ja ohutuse täiendavaks kinnitamiseks KRAS G12C II kvartal 2027 mutatsiooniga NSCLC-ga patsientide ravis peab müügiloa hoidja esitama kliinilise uuringu lõpparuande koos lõpliku üldise elulemuse analüüsiga III faasi kliinilise uuringu KRYSTAL-12 kohta, kus võrreldakse adagrasiibi ja dotsetakseeli eelnevalt muud ravi saanud KRAS G12C mutatsiooniga NSCLC-ga patsientidel. Kliinilise uuringu aruande esitamise kuupäev:

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP JA PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KRAZATI 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid adagrasiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg adagrasiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1744/001 120 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/23/1744/002 180 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

KRAZATI 200 mg [ainult välispakend]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [ainult välispakend]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN [ainult välispakend]