RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kytril, 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg granisetrooni (vesinikkloriidina).

INN. Granisetronum

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga tablett sisaldab 69,38 mg laktoosmonohüdraati. Naatriumtärklisglükolaat

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Tabletid on valged kuni peaaegu valged kolmnurksed kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on märgistus K1.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Granisetroon on näidustatud täiskasvanutel keemia- ja kiiritusraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks.

Granisetroon on näidustatud keemia- ja kiiritusraviga kaasneva hilise iivelduse ja oksendamise ennetamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Granisetrooni manustatakse 1 mg kaks korda ööpäevas või 2 mg üks kord ööpäevas kuni ühe nädala jooksul pärast kiiritus- või keemiaravi. Granisetrooni esimene annus manustatakse 1 tunni jooksul enne tsütotoksilise ravi algust. Samaaegselt on kasutatud deksametasooni annustes kuni 20 mg üks kord ööpäevas suukaudselt.

Lapsed Granisetrooni tablettide ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad inimesed ja neerukahjustus Eakatel ega neerukahjustusega patsientidel ei ole erilised ettevaatusabinõud vajalikud.

Maksakahjustus Hetkel puuduvad tõendid kõrvaltoimete suurema esinemissageduse kohta maksakahjustusega patsientidel. Granisetrooni kineetika alusel, kuigi annuse korrigeerimine ei ole vajalik, tuleb ravimit

selles patsiendirühmas kasutada teatud ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna granisetroon võib aeglustada soole motoorikat, tuleb alaägeda sooleobstruktsiooni nähtudega patsiente granisetrooni manustamise järgselt jälgida.

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Olemasolevate südame rütmihäirete või erutusjuhte häiretega patsientidel võivad need põhjustada kliinilisi tagajärgi. Seetõttu peab olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel esinevad kaasuvad südamehaigused, kes saavad kardiotoksilist keemiaravi ja/või kellel esinevad samaaegselt elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõik 4.5). Kirjeldatud on ristuvat tundlikkust 5-HT antagonistidega (nt dolasetroon, ondansetroon). Serotoniini sündroom Teateid serotoniini sündroomi kohta on saadud 5-HT antagonistide kasutamisel üksinda, kuid enamasti kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (sh selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid [SSRI-d] ja serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid [SNRI-d]). Granisetrooni ja buprenorfiini sisaldavate ravimite/opioidide samaaegne manustamine võib samuti põhjustada serotoniini sündroomi.-Serotoniini sündroomi, potentsiaalselt eluohtliku seisundi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed kõrvalekalded ja/või seedetrakti sümptomid. Soovitatav on patsientide asjakohane jälgimine serotoniini sündroomi taoliste sümptomite suhtes. Lapsed Puudub piisav kliiniline tõendusmaterjal, et soovitada granisetrooni tablettide manustamist lastele. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Kytril sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse (1 mg) kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi teadaolevalt QT- intervalli pikendavate ja/või arütmogeensete ravimitega, võivad sellel olla kliinilised tagajärjed (vt lõik 4.4). Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringutes ei ole täheldatud koostoimeid granisetrooni ning bensodiasepiinide (lorasepaam), neuroleptikumide (haloperidool) või haavandtõve ravimitega (tsimetidiin). Lisaks ei ole granisetrooni kasutamisel ilmnenud koostoimeid vähi raviks kasutatavate emetogeensete kemoterapeutikumidega.

Anesteesias patsientidel ei ole spetsiifilisi koostoimete uuringuid läbi viidud.

Granisetrooni tuleb kasutada ettevaatlikult, kui seda manustatakse koos: buprenorfiini sisaldavate ravimite/opioididega, kuna suureneb risk serotoniini sündroomi, potentsiaalselt eluohtliku seisundi tekkeks (vt lõik 4.4).

Serotonergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d) 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste ravimite (sh SSRI-d ja SNRI-d) samaaegse kasutamise järgselt on kirjeldatud serotoniini sündroomi teket (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Granisetrooni kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida granisetrooni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas granisetroon või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei ole ravi ajal Kytriliga rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus Rottidel ei avaldanud granisetroon kahjulikku mõju reproduktsioonivõimele ega fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kytril ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kytrili kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on peavalu ja kõhukinnisus, mis võivad olla mööduvad. Kytrili puhul on kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul Järgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud Kytrili ja teiste 5-HT antagonistide kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest andmetest. Esinemissageduse kategooriad on järgmised. Väga sage: ≥ 1/10. Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10. Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100. Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000. Väga harv: < 1/10 000.

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid, nt anafülaksia, urtikaaria Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired

Väga sage Peavalu Aeg-ajalt Ekstrapüramidaalsed reaktsioonid Aeg-ajalt Serotoniini sündroom Südame häired

Aeg-ajalt QT-intervalli pikenemine Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus Sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Lööve *Esines sarnase esinemissagedusega võrdlusravimit saanud patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega, on Kytrili ja teiste serotonergiliste ravimite samaaegse kasutamise järgselt kirjeldatud serotoniini sündroomi juhtusid (sealhulgas vaimse seisundi muutused, autonoomne düsfunktsioon ja neuromuskulaarsed häired). Samuti on teatatud võimalikest koostoimetest serotonergiliste ravimite ja buprenorfiini sisaldavate ravimite/opioidide vahel, mis põhjustavad serotoniini sündroomi (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kytrilil spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tablettidega tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. Kytrili on ühekordse süstena manustatud annustes kuni 38,5 mg, mille tagajärjel tekkis kerge peavalu, kuid muid tagajärgi ei ilmnenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid; ATC-kood: A04AA02 Neuroloogilised mehhanismid, serotoniini vahendatud iiveldus ja oksendamine Serotoniin on põhiline neurotransmitter, mis on seotud oksendamisega keemia- või kiiritusravi järgselt. 5-HT retseptorid paiknevad kolmes kohas: uitnärvi lõpmetes seedetraktis ning ajutüve oksekeskuse area postrema’s ja nucleus tractus solidarius’es asuvates kemoretseptorite trigger- tsoonides. Kemoretseptorite trigger-tsoonid paiknevad neljanda ajuvatsakese kaudaalses osas (area postrema). Sellel struktuuril puudub efektiivne hematoentsefaalne barjäär ning see tuvastab emeetilised ained nii süsteemses vereringes kui ka tserebrospinaalvedelikus. Oksekeskus paikneb ajutüve medullaarsetes struktuurides. See saab impulsse kemoretseptorite trigger-tsoonidest ning uitnärvilt ja sümpaatilistelt närvidelt soolest. Pärast kokkupuudet kiiritusega või tsütotoksiliste ainetega vabaneb serotoniin (5-HT) peensoole limaskesta enterokromafiinrakkudest, mis külgnevad uitnärvi aferentsete neuronitega, millel paiknevad 5-HT retseptorid. Vabanenud serotoniin aktiveerib 5-HT retseptorite kaudu 3 3 uitnärvirakke, mis lõpptulemusena viib tugeva oksendamiseni, mida vahendab kemoretseptorite trigger-tsoon area postrema’s.

Toimemehhanism Granisetroon on tugevatoimeline antiemeetiline ravim ja väga selektiivne 5-hüdroksütrüptamiini (5- HT ) retseptorite antagonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi seonduvuse uuringud on näidanud, et granisetrooni afiinsus teiste retseptorite (sh 5-HT ja dopamiini D ) suhtes on väheoluline. Keemia- ja kiiritusravist tingitud iiveldus ja oksendamine Suukaudselt manustatud granisetroon hoiab ära keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise täiskasvanutel. Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine Suukaudselt manustatud granisetroon on efektiivne postoperatiivse iivelduse ja oksendamise profülaktikaks ning raviks täiskasvanutel.

Granisetrooni farmakoloogilised omadused Kirjeldatud on koostoimeid neurotroopsete ja muude toimeainetega toime kaudu tsütokroom P450 süsteemile (vt lõik 4.5). In vitro uuringud on näidanud, et granisetroon ei mõjuta tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (mis osaleb mõningate peamiste narkootiliste ainete metabolismis). Kuigi in vitro on ilmnenud, et ketokonasool inhibeerib granisetrooni aromaatse tuuma oksüdatsiooni, ei peeta seda toimet kliiniliselt oluliseks. Kuigi 5-HT retseptorite antagonistide kasutamisel on täheldatud QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4), avaldub see toime sellise sageduse ja ulatusega, et sellel puudub kliiniline tähtsus tervete isikute puhul. Sellest hoolimata on soovitatav EKG-s muutuste ja kliiniliste kõrvalekallete jälgimine, kui patsienti ravitakse samaaegselt ka ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.5).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudselt manustatud ravimi farmakokineetika on täiskasvanutel lineaarne kuni 2,5-kordse soovitatud annusega. Laiaulatuslikust annustamisprogrammist on selgunud, et antiemeetiline toime ei ole üheselt korrelatsioonis granisetrooni manustatud annuste ega plasmakontsentratsioonidega.

Granisetrooni esialgse profülaktilise annuse neljakordsel suurendamisel ei muutunud ravile reageerinud patsientide protsent ega sümptomite kontrolli kestus.

Imendumine Granisetroon imendub kiiresti ja täielikult, kuid suukaudne biosaadavus väheneb esmase maksapassaaži läbimise tõttu ligikaudu 60%-ni. Biosaadavust ei mõjuta üldjuhul ravimi manustamine koos toiduga.

Jaotumine Granisetrooni jaotumine on ulatuslik: keskmine jaotusruumala on ligikaudu 3 l/kg. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 65% toimeainest.

Biotransformatsioon Granisetroon metaboliseerub peamiselt maksas oksüdatsiooni teel, millele järgneb konjugatsioon. Põhilised ühendid on 7-OH-granisetroon ja selle sulfaat- ning glükuroniidkonjugaadid. Kuigi täheldatud on 7-OH-granisetrooni ja indasoliin N-desmetüülgranisetrooni antiemeetilisi omadusi, ei ole tõenäoline nende oluline roll granisetrooni farmakoloogilises toimes inimestel. In vitro maksa mikrosoomide uuringud näitavad, et ketokonasool inhibeerib granisetrooni põhilist metabolismi rada, mis viitab sellele, et metabolismi vahendavad tsütokroom P450 3A ensüümid (vt lõik 4.5).

Eritumine

Ravim elimineeritakse peamiselt maksas toimuva metabolismi teel. Uriiniga eritub granisetrooni manustatud annusest 12% muutumatul kujul ja metaboliitidena ligikaudu 47%. Ülejäänud osa annusest eritub roojaga metaboliitidena. Plasma keskmine poolväärtusaeg ravimi suukaudse ja veenisisese manustamise järgselt on ligikaudu 9 tundi, mis on erinevatel patsientidel varieeruv.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Neerupuudulikkus Raske neerupuudulikkusega patsientidel üldjuhul ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest manustamist tervete uuritavate omast.

Maksakahjustus Kasvajalisest protsessist tingitud maksakahjustusega patsientidel oli intravenoosse annuse plasmakliirens ligikaudu poole võrra aeglustunud võrreldes maksakahjustuseta patsientidega. Nendele muutustele vaatamata ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel ei ole granisetrooni tablettide kasutamine soovitatav.

Eakad inimesed Eakatel patsientidel ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest manustamist nooremate täiskasvanud patsientide omast.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, kui ravimit kasutati inimestele soovitatavas annuses. Kuid suuremates annustes või pikema aja jooksul manustatuna ei saa välistada kartsinogeensuse riski.

Uuring, mis viidi läbi kloonitud inimese südame ioonkanalitel näitas, et granisetroon võib mõjutada südame repolarisatsiooni läbi HERG kaaliumikanalite blokaadi. On leitud, et granisetroon blokeerib nii naatriumi- kui kaaliumikanaleid, mis võib mõjutada nii depolarisatsiooni kui repolarisatsiooni läbi PR, QRS ja QT-intervalli pikendamise. Need andmed aitavad selgitada mõningate EKG-s esinevate muutuste (eriti QT- ja QRS-intervalli pikenemine) molekulaarseid mehhanisme, mida seostatakse selle ravimirühmaga. Samas ei muutu südame löögisagedus, vererõhk ega EKG-pilt. Kui muutused ilmnevad, on need üldjuhul kliinilise tähenduseta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Naatriumtärklisglükolaat Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks läbipaistmatu PVC/Al blisterpakend sisaldab 2 või 10 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER

137696

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.02.2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.