Ketorolac claris - süstelahus (10mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ketorolac Claris 10 mg/ml süstelahus

Ketorolac Claris 30 mg/ml süstelahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg/ml:

Üks ampull sisaldab 10 mg ketorolaktrometamooli 1 ml lahuses. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

1 ml süstelahust sisaldab ligikaudu 2,93 mg naatriumi.

30 mg/ml:

Üks ampull sisaldab 30 mg ketorolaktrometamooli 1 ml lahuses. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

1 ml süstelahust sisaldab ligikaudu 1,71 mg naatriumi.

Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml: 100 mg annus sisaldab väikese koguse etanooli (alkohol).

INN. KETOROLACUM

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge kuni kergelt kollaka värvusega lahus intramuskulaarse või intravenoosse boolussüstena Lahuse pH on 6,90 ja 7,90 vahel.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ägeda mõõduka kuni tugeva operatsioonijärgse valu lühiajaline ravi.

Ravi tuleb alustada ainult haiglas. Ravi maksimaalne kestus on kaks päeva.

Annustamine ja manustamisviis

Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahust manustatakse intramuskulaarse või intravenoosse boolussüstena. Intravenoosne boolussüste tuleb manustada mitte vähem kui 15 sekundi jooksul. Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahust ei tohi manustada epiduraal- või spinaalruumi.

Pärast nii intravenoosset kui intramuskulaarset manustamist on valuvaigistava toime algusaeg sarnane - ligikaudu 30 minutit, maksimaalne valuvaigistav toime saabub ühe kuni kahe tunni jooksul. Keskmine valuvaigistava toime kestus on üldiselt neli kuni kuus tundi.

Annust tuleb kohandada vastavalt valu tugevusele ja patsiendi ravivastusele.

Ketorolaki järjepidev korduva ööpäevase annuse intramuskulaarne või intravenoosne manustamine ei tohi kesta kauem kui kaks päeva, kuna kõrvaltoimete esinemissagedus võib pikaajalisel kasutamisel

suureneda. Pikaajalise manustamise kogemused on piiratud, kuna suur osa patsientidest on üle viidud suukaudsele ravile või puudub edasine valuvaigistava ravi vajadus.

Kõrvaltoimeid võib vähendada kasutades väikseimat toimivat annust lühima aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrolliks (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud

Ketorolaki soovitatav algannus on 10 mg, millele järgneb 10 kuni 30 mg iga nelja kuni kuue tunni järel vastavalt vajadusele. Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahust võib varajasel operatsioonijärgsel perioodil manustada vajadusel iga kahe tunni järel. Manustada tuleb väikseim toimiv annus. Täiskasvanute ööpäevane annus on 90 mg ja eakate, neerukahjustusega patsientide ning alla 50 kg kehakaaluga patsientide ööpäevane annus ei tohi ületada 60 mg. Ravi maksimaalne kestus ei tohi ületada kahte päeva.

Alla 50 kg kehakaaluga patsientidel tuleb annust vähendada.

Opioidanalgeetikume (nt morfiin, petidiin) võib kasutada samaaegselt ja need võivad olla vajalikud optimaalse valuvaigistava toime saavutamiseks varajasel operatsioonijärgsel perioodil, kui valu on kõige tugevam. Ketorolak ei sega opioidide sidumist ja ei tugevda opioididega seotud hingamisteede depressiooni või sedatsiooni. Kasutades opioidi koos Ketorolac Claris´e süstelahusega intravenoosseks/intramuskulaarseks süsteks, on opioidi ööpäevane annus tavaliselt terapeutilisest annusest väiksem. Kuid siiski tuleb arvestada opioidide kõrvaltoimetega, eriti päevakirurgias.

Patsientidel, kes saavad parenteraalselt Ketorolac Claris´e süstelahust ja kellel soovitakse üle minna Ketorolac Claris´e suukaudsetele tablettidele, ei tohi kogu kombineeritud ööpäevane annus ületada 90 mg (60 mg eakate, neerukahjustusega patsientide ja alla 50 kg kehakaaluga patsientide puhul) ja suukaudne komponent ei tohi ületada 40 mg samal päeval, kui tehakse ravimvormi vahetus. Patsientide ravi tuleb niipea kui võimalik vahetada suukaudsele ravile.

Eakad

Eakatel on suurenenud risk kõrvaltoimete tõsiste tüsistuste tekkeks. Kui MSPVA manustamist peetakse vajalikuks, tuleb kasutada väikseimat toimivat annust ja lühima võimaliku aja jooksul. MSPVA-ravi jooksul tuleb patsienti regulaarselt jälgida seedetrakti verejooksude suhtes.

60 mg ööpäevast annust ei tohi ületada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Seega ei soovitata Ketorolac Claris´e süstelahust kasutada alla 16-aastastel lastel.

Neerukahjustus

Vastunäidustatud mõõduka kuni raske neerukahjustuse korral; kerge kahjustuse korral vähendada annust (mitte ületada intravenoosset või intramuskulaarset ööpäevast annust 60 mg) (vt lõik 4.3).

Vastunäidustused

Ketorolak on vastunäidustatud patsientidele, kellel on eelnevalt esinenud ülitundlikkus ketorolaki, selle ravimi mis tahes abiainete või teiste MSPVA osas ja patsientidele, kellel aspiriin või teised prostaglandiini sünteesi inhibiitorid kutsuvad esile allergilisi reaktsioone (neil patsientidel on täheldatud raskeid anafülaksia sarnaseid reaktsioone). Need reaktsioonid on astma, riniit, angioödeem või urtikaaria.

Ketorolak on vastunäidustatud ka

• neile, kellel on anamneesis astma
• alla 16aastastele lastele.

Ketorolak on vastunäidustatud patsientidele, kellel on või on olnud seedetrakti verejooks või perforatsioon, mis on seotud eelneva MSPVA-raviga. Olemasolev või varasem korduv peptiline haavand/verejooks (kaks või enam haavandi või verejooksu eraldi episoodi).

Ketorolak, nagu ka teised MSPVA on vastunäidustatud südamepuudulikkusega, maksahäiretega ja neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Ketorolak on vastunäidustatud mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (seerumi kreatiniin >160 µmol/l) või neerukahjustuse riskiga patsientidel vedelikupuuduse või dehüdratatsiooni tõttu.

Ketorolak on vastunäidustatud raseduse, sünnituse või imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Ketorolak on vastunäidustatud profülaktilise valuvaigistina operatsioonieelselt, kuna inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni ja on vastunäidustatud intraoperatiivselt suurenenud verejooksu ohu tõttu.

Ketorolak inhibeerib trombotsüütide funktsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud patsientidele, kellel on ajuverejooks või selle kahtlus, kellel on olnud kõrge verejooksu või mittetäieliku hemostaasi riskiga operatsioone ja kõrge verejooksu riskiga patsientidel, kellel on hemorraagiline diatees, sealhulgas hüübimise häired.

See on vastunäidustatud ka antikoagulante, sealhulgas varfariini ja väikeses annuses hepariini (2500 kuni 5000 ühikut 12 tunnis) saavatel patsientidel.

Ketorolak on vastunäidustatud atsetüülsalitsüülhapet või teisi MSPVA (sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid) saavatel patsientidel.

Ketorolak süstelahus on neuraksiaalseks (epiduraal või intratekaal) manustamiseks vastunäidustatud, kuna sisaldab alkoholi.

Ketorolaki kombinatsioon okspentifülliiniga on vastunäidustatud.

Ketorolaki ja probenetsiidi või liitiumisoolade samaaegne manustamine on vastunäidustatud.

Ketorolak on vastunäidustatud patsientidel, kellel on täielik või osaline ninapolüüpide sündroom, angioödeem või bronhospasm.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ketorolak: Epidemioloogilised tõendid viitavad sellele, et ketorolak võib olla seotud raske gastrointestinaalse toksilisuse kõrge riskiga võrreldes teiste MSPVA-ga, eriti kasutamisel väljaspool litsentseeritud näidustusi ja/või pikaajaliselt (vt ka lõik 4.1, 4.2 ja 4.3).

Arstid peavad teadma, et osadel patsientide ei pruugi 30 minutit pärast intravenoosset või intramuskulaarset manustamist valu leeveneda.

Ketorolaki samaaegset kasutamist koos MSPVA-ga, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega, tuleb vältida.

Kõrvaltoimeid võib vähendada kasutades väikseimat toimivat annust lühima aja jooksul, mis on vajalik sümptomite kontrollimiseks (vt lõik 4.2 ja allpool seedetrakti ja kardiovaskulaarsed riskid).

Seedetrakti haavandid, verejooks ja perforatsioon:

Kõigi MSPVA, sealhulgas ketorolaki, ravi jooksul on teatatud seedetrakti verejooksust, haavandist või perforatsioonist kas hoiatussümptomitega või ilma või eelnevate raskete seedetrakti juhtudega, mis võib ükskõik millal ravi ajal lõppeda surmaga.

Randomiseerimata, haiglasisese turuletulekujärgses uuringus täheldati <65 aastastel patsientidel, kellele manustati keskmine ööpäevane annus 90 mg ketorolakki, kliiniliselt raske seedetrakti verejooksu suurenenud määra, võrreldes nende patsientidega, kes said parenteraalselt opioide.

Eakatel on suurenenud MSPVA kõrvaltoimete esinemissagedus, eriti seedetrakti verejooks ja perforatsioon, mis võivad lõppeda surmaga. Nõrgestatud patsiendid taluvad haavandit või verejooksu halvemini kui teised. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega seondub enamik surmaga lõppenud juhtumeid, mis esinesid eakatel ja/või nõrgestatud patsientidel. Patsientidel, kellel on olnud haavand, eriti verejooksu või perforatsiooni komplikatsioonidega ja eakatel on seedetrakti verejooksu, haavandi või perforatsiooni risk kõrgem MSPVA suuremate annustega, sealhulgas intravenoosne ketorolak. Kliiniliselt raske seedetrakti verejooksu risk on annusest sõltuv. Need patsiendid peavad alustama ravi väikseima olemasoleva annusega. Nendel ja samaaegselt väikest aspiriini annust või teisi ravimeid, mis suurendavad seedetrakti riske saavatel patsientidel tuleb kaaluda kombinatsioonravi kaitsvate ainetega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5). Vanusest sõltuv seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni risk esineb kõigi MSPVA puhul. Võrreldes noorte täiskasvanutega on eakatel suurenenud plasma poolväärtusaeg ja vähenenud ketorolaki plasmakliirens. Soovituslik on pikem annustamisintervall (vt lõik 4.2).

MSPVA tuleb manustada hoolikalt patsientidele, kellel on olnud põletikulised soolehaigused (haavandiline koliit, Crohni tõbi), kuna need seisundid võivad süveneda (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel on olnud seedetrakti toksilisus, eriti eakad, peavad teatama igast ebatavalisest sümptomist kõhus (eriti seedetrakti verejooksust) eriti ravi alguses. Kui seedetrakti verejooks või haavand esineb intravenoosset ketorolakki saavatel patsientidel, tuleb ravi edasi lükata.

Patsientide korral, kes saavad samaaegset ravi, mis võib suurendada haavandumise või verejooksu riski, nagu suukaudsed kortikosteroidid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või trombotsüütide vastased ained nagu aspiriin tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Kasutamine on vastunäidustatud antikoagulante, nagu varfariin saavatel patsientidel (vt lõik 4.3).

Nagu teiste MSPVA-ga, võib intravenoosse ketorolakiga seedetrakti komplikatsioonide esinemissagedus ja raskus suureneda annuse ja ravi kestuse suurenedes. Kliiniliselt raske seedetrakti verejooksu risk on annusest sõltuv. See kehtib eriti eakamate patsientide puhul, kes saavad intravenoosse ketorolaki suuremat keskmist ööpäevast annust kui 60 mg. Ketorolaki ravi jooksul suurendab eelnevalt olnud maohaavand raskete seedetrakti komplikatsioonide arengu võimalust.

Hematoloogilised toimed:

Koagulatsioonihäiretega patsientidele ei tohi manustada Ketorolac Claris’e süstelahust. Antikoagulatsioonravi saavatel patsientidel võib olla suurenenud verejooksu risk, kui samaaegselt manustada Ketorolac Claris’e süstelahust. Ketorolaki ja profülaktiliselt väikeses annuses hepariini (2500...5000 ühikut 12 tunnis) ja dekstraanide samaaegset kasutamist ei ole ulatuslikult uuritud ja sellega võib olla seotud suurenenud verejooksu oht. Patsientidele, kes juba kasutavad antikoagulante või väikeses annuses hepariini ei tohi manustada ketorolaki. Patsiente, kes saavad muud medikamentoosset ravi, mis mõjutab hemostaasi, tuleb hoolikalt jälgida, kui neile manustatakse Ketorolac Claris’e süstelahust. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli kliiniliselt oluline operatsioonijärgse verejooksu esinemissagedus väiksem kui 1 %.

Ketorolak inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni ja pikendab verejooksu aega. Normaalse verejooksu funktsiooniga inimestel tõusis verejooksu aeg aga ei ületanud normaalset vahemikku kaks

kuni üksteist minutit. Vaatamata aspiriini pikenenud toimele muutub trombotsüütide funktsioon normaalseks 24 kuni 48 tundi pärast ketorolaki manustamise katkestamist.

Turustamisjärgse kogemuse käigus on teatatud operatsioonijärgsest haava verejooksust seoses Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahuse intramuskulaarse/intravenoosse perioperatiivse kasutamisega. Seetõttu ei tohi ketorolakki kasutada patsientidel, kellel on olnud verejooksu või mittetäieliku hemostaasi kõrge riskiga operatsioone. Eriti ettevaatlik tuleb olla, kui range hemostaas on kriitiline, nt kosmeetilise või päevakirurgia, eesnäärme resektsiooni või tonsillektoomia korral. Ketorolac Claris´e süstelahuse kasutamisel on teatatud hematoomist ja teistest haava verejooksu nähtudest ja epistaksisest. Arstid peavad teadma ketorolaki farmakoloogilist sarnasust teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, mis eriti eakatel inhibeerivad tsüklooksügenaasi ja suurendavad verejooksu riski.

Naha reaktsioonid

Seoses MSPVA kasutamisega on väga harva teatatud rasketest nahareaktsioonidest, millest mõned lõppesid surmaga, sh eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide kõrgeim risk esineb patsientidel ravi varajases etapis: enamikul juhtudest ilmneb reaktsioonide avaldumine ravi esimese kuu jooksul. Ketorolac Claris süstelahuse manustamine tuleb katkestada nahalööbe, limaskesta kahjustuste või teiste ülitundlikkuse nähtude ilmnemisel.

SLE ja segatüüpi sidekoe haigus:

Süsteemse erütematoosse luupusega ja segatüüpi sidekoe häiretega patsientidel võib olla aseptilise meningiidi suurenenud risk (vt lõik 4.8).

Naatriumi/vedelikupeetus südameveresoonkonna seisundite korral ja perifeerne turse

Patsientide korral, kellel on anamneesis hüpertensioon ja/või südamepuudulikkus, tuleb olla hoolikas, kuna MSPVA raviga seoses on neil teatatud vedelikupeetusest ja tursest.

Vedelikupeetust, hüpertensiooni ja perifeerset turset on täheldatud osadel patsientidel, kes saavad MSPVA sh ketorolak ja seetõttu tuleb seda kasutada hoolikalt südame dekompensatsiooni, hüpertensiooni ja sarnaste seisunditega patsientidel.

Toimed südame- ja ajuveresoontele

Patsiente, kellel on anamneesis hüpertensioon ja/või kerge kuni mõõdukas kongestiivne südamepuudulikkus tuleb vastavalt jälgida ja nõustada, kuna seoses MSPVA- raviga on neil teatatud vedelikupeetusest ja tursest.

Seoses koksiibide ja mõnede MSPVA (eriti suures annuses) kasutamisega näitavad kliinilised uuringud ja epidemioloogilised andmed arteriaalsete trombootilise juhtude (nt müokardi infarkt või insult) riski väikest suurenemist. Kuigi ketorolak ei ole näidanud trombootiliste juhtude nagu müokardi infarkt suurenemist, on andmed ebapiisavad, et välistada see risk ketorolaki puhul.

Ravile allumatu hüpertensiooni, kongestiivse südamepuudulikkusega, südame isheemiatõve, perifeerse arterite haiguse ja/või ajuveresoonkonna haiguse korral võib alustada ravi ketorolakiga pärast hoolikat kaalumist. Sarnane kaalutlus tuleb teha enne ravi alustamist kõrge kardiovaskulaarse haiguse riskifaktoriga patsientidel (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabetes mellitus ja suitsetamine).

Südameveresoonkonna-, neeru- ja maksahäired:

Patsiente, kelle seisund võib viia vere mahu ja/või neerude verevarustuse vähenemisele, kus neeru prostaglandiinidel on toetav roll neeruperfusioonile, tuleb hoolikalt jälgida. Nendel patsientidel võib MSPVA manustamine põhjustada annusest sõltuvat renaalse prostaglandiinide moodustumise vähenemist ja võib tekkida äge neerupuudulikkus. Suurima riskiga nende reaktsioonide suhtes on need, kellel on vedeliku maht vähenenud tulenevalt vere kaotusest või raske dehüdratatsioon, neerufunktsiooni häire, südamepuudulikkus, maksa düsfunktsioon, eakad ja diureetikume kasutavad

patsiendid. Nendel patsientidel tuleb jälgida neerufunktsiooni. MSPVA-ravi katkestamisele on tavaliselt järgnenud ravieelse seisundi taastumine. Mitteadekvaatne vedeliku/vere asendamine operatsiooni ajal võib viia hüpovoleemiani ja neerude düsfunktsioonini, mis võib ägeneda Ketorolac Claris´e süstelahuse manustamisel. Seega vedeliku vähenemine tuleb korrigeerida ja soovitatav on seerumi uurea, kreatiniini ja uriini eritumise hoolikas jälgimine kuni patsiendil on veremaht taastunud. Renaalse dialüüsi patsientidel vähenes ketorolaki kliirens ligikaudu poole võrra normaalsest ja lõplik poolväärtusaeg suurenes ligikaudu kolm korda (vt lõik 4.3).

Toimed neerudele:

Nagu teiste MSPVA tuleb ketorolakki kasutada ettevaatusega neerufunktsiooni häirega või anamneesis neeruhaigusega patsientidel, kuna see on prostaglandiinide sünteesi inhibiitor. Kuna neerutoksilisust on olnud ketorolaki ja teiste MSPVA ravitud patsientidel, kelle seisund võib viia vere mahu ja/või neerude verevarustuse vähenemisele, kus neeru prostaglandiinidel on toetav roll neeruperfusioonile, tuleb neid jälgida hoolikalt.

Nendel patsientidel võib ketorolaki või teiste MSPVA manustamine põhjustada annusest sõltuvat renaalse prostaglandiinide moodustumise vähenemist ja kutsuda esile neerude dekompensatsiooni või puudulikkuse. Nende reaktsioonide suhtes on suurima riskiga need, kellel on neerufunktsiooni häire, hüpovoleemia, südamepuudulikkus, maksa düsfunktsioon, diureetikume kasutavad patsiendid ja eakad. Ketorolaki või teiste MSPVA-ravi katkestamisele on tavaliselt järgnenud ravieelse seisundi taastumine.

Nagu ka teiste ravimitega, mis inhibeerivad prostaglandiini süneteesi, on teatatud ka ketorolaktrometamooliga seerumi uurea, kreatiniini ja kaaliumi taseme tõusust, mis võib esineda pärast ühte annust.

Neerufunktsiooni häirega patsiendid: kuna ketorolaktrometamool ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerudega ei tohi mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidele (seerumi kreatiniin suurem kui 160 mikromol/l) manustada Ketoroloc Claris süstelahust. Kergema neerukahjustusega patsiendid võivad saada ketorolaki vähendatud annust (ei ületa intramuskulaarselt või intravenoosselt 60 mg/ööpäevas) ja nende neerude seisundit tuleb hoolikalt jälgida.

Kasutamine maksafunktsiooni häirega patsientidel: Maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole tsirroosi korral kliiniliselt olulisi muutusi ketorolaki kliirensis ega lõplikus poolväärtusajas.

Võivad ilmneda ühe või enama maksafunktsiooni analüüsi piiripealsed suurenemised. Need kõrvalekalded võivad olla mööduvad, jääda muutumatuks või progresseeruda ravi jätkamisel. Seerumi glutamaat- püruvaat transaminaasi (SGPT/ALT) või seerumi glutamaat oksaloatsetaadi transaminaasi (SGOT/AST) tähenduslikud suurenemised (3 korda normaalsest suuremad) esinesid kontrollitud kliinilistes uuringutes vähem kui 1 % patsientidest. Kui kliinilised nähud ja sümptomid arenevad koos maksahaigusega või kui esinevad süsteemsed nähud tuleb Ketorolac Claris süstelahuse manustamine katkestada.

Anafülaktilised (anafülaktoid) reaktsioonid

Anafülaktilised (anafülaktoid) reaktsioonid (sh, kuid mitte ainult anafülaksia, bronhospasm, õhetus, nahalööve, hüpotensioon, kõriturse ja angioödeem) võivad esineda patsientidel, kellel on olnud ülitundlikkus aspiriinile, teistele MSPVA või intravenoossele ketorolakile või mitte. Need võivad esineda ka indiviididel, kellel on olnud angioödeem, bronhospastiline reaktiivsus (nt astma) ja nina polüübid. Anafülaktoidsed reaktsioonid, nagu anafülaksia võivad lõppeda surmaga. Seega tuleb ketorolakki kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on olnud astma ja patsientidel, kellel on täielik või osaline nina polüüpide, angioödeemi ja bronhospasmi sündroom.

Fertiilsusega seotud ettevaatusabinõud

Ketorolac Clarise süstelahuse kasutamine, nagu iga ravim, mis teadaolevalt inhibeerib tsüklooksügenaas/prostaglaniini sünteesi, võib häirida fertiilsust ja ei soovitata naistele, kes soovivad

rasestuda. Naistel, kellel on rasestumisega raskusi või viiakse läbi fertiilsusuuringuid tuleb kaaluda Ketorolac Clarise 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahuse kasutamise lõpetamist.

Vedelikupeetus ja turse

Ketorolaki kasutamisel on teatatud vedelikupeetusest, hüpertensioonist ja tursest ja seega tuleb südame dekompensatsiooni, hüpertensiooni või sarnaste seisunditega patsientidel kasutada ettevaatusega.

Kui samaaegselt manustatakse metotreksaati tuleb olla ettevaatlik, kuna mõnede prostaglandiini sünteesi inhibeerivate ravimite korral on teatatud metotreksaadi kliirensi vähenemisest ja seega võib suureneda selle toksilisus.

Lapsed

Lastel ei ole ketorolaki tablettide kasutamine soovitatav. Parenteraalselt manustatavat ketorolakki ei soovitata alla 2-aastastele lastele.

Ravimi väärkasutamine ja sõltuvus

Ketorolakil puudub sõltuvust tekitav potentsiaal. Ketorolaki intravenoosse manustamise järsul katkestamisel ei ole ärajätusümptomeid täheldatud.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ketorolak seondub tugevalt plasmavalkudega (keskmiselt 99,2 %) ja seondumine on kontsentratsioonist sõltumatu.

Ketorolac Claris süstelahusega ei tohi samaaegselt manustada järgmisi ravimeid:

Ketorolac Claris süstelahust ei tohi kasutada koos atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVA, sh tsüklooksügenaasi-2 selektiivsete inhibiitoritega, kuna raskete MSPVA seotud kõrvaltoimete esinemissageduse risk võib suureneda (vt. lõik 4.3).

Ketorolak inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, vähendab tromboksaani kontsentratsiooni ja pikendab verejooksu aega. Vaatamata aspiriini pikenenud toimele pöördub trombotsüütide funktsioon normaalseks 24...48 tunni jooksul pärast ketorolaki manustamise katkestamist.

Ketorolac Clarissüstelahus on vastunäidustatud kombinatsioonis antikoagulantidega, nt varfariin, kuna MSPVA samaaegne manustamine ja antikoagulandid võivad põhjustada antikoagueeriva toime tugevnemist (vt lõik 4.3).

Kuigi uuringud ei näita ketorolaki ja varfariini või hepariini olulist koostoimet, siis ketorolaki samaaegne kasutamine ja ravi, mis mõjutab hemostaasi, sh antikoagulatsioonravi (varfariin) profülaktilise väikeses annuses hepariiniga (2500...5000 ühikut 12 tunnis) ja dekstraanide terapeutiliste annustega võib suurendada verejooksu riski.

Osade prostaglandiini sünteesi inhibeerivate ravimitega on teatatud renaalse liitiumi kliirensi inhibeerimisest, mille tulemusel plasma liitiumi kontsentratsioon suureneb. Ketorolaki ravi ajal on teatatud suurenenud plasma liitiumi kontsentratsiooni juhtudest.

Probenetsiidiga samaaegselt ei manustata ketorolakki, kuna ketorolaki plasmakontsentratsioon ja poolväärtusaeg suurenevad.

MSPVA ei kasutata kaheksa kuni kaksteist päeva pärast mifepristooni manustamist, kuna MSPVA vähendavad mifepristooni toimet.

Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahusega samaaegselt manustatakse järgmisi ravimeid ettevaatusega:

Nagu kõigi MSPVA, tuleb ketorolakki manustada samaaegselt kortikosteroidega ettevaatusega, kuna suureneb seedetrakti haavandi või verejooksu risk (vt lõik 4.4).

Kui trombotsüütide vastaseid aineid ja selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) kombineeritakse MSPVAdega, esineb suurenenud risk seedetrakti verejooksuks (vt lõik 4.4).

Kui ketorolakki manustatakse samaaegselt okspentifülliiniga, suureneb verejooksu tekke risk.

On teatatud, et mõned prostaglandiini sünteesi inhibeerivad ravimid vähendavad metotreksaadi kliirensit, seega võivad suurendada selle toksilisust.

Ketorolaktrometamiin ei muuda digoksiini seondumist valkudega. In vitro uuringutes on näidatud, et salitsülaadi terapeutilisel kontsentratsioonil (300 µg/ml) vähenes ketorolaki seondumine ligikaudu 99,2 % kuni 97,5 %-ni, mis näitab sidumata ketorolaki plasmakontsentratsiooni kahekordset suurenemist. Digoksiini, varfariini, ibuprofeeni, naprokseeni, piroksikaami, atseetaminofeni, fenütoiini ja tolbutamiidi terapeutilised annused ei muuda ketorolaki seondumist valkudega.

Ketorolaki süstelahus vähendas furosemiidi diureetilist vastust normaalse vedelikumahuga tervetel isikutel ligikaudu 20 % , seega südame dekompensatsiooniga patsient tuleb jälgida eriti hoolikalt.

Samaaegne manustamine diureetikumidega võib viia diureetikumi toime vähenemisele ja suurendada MSPVA nefrotoksilist riski.

Nagu kõigi MSPVA, soovitatakse tsüklosporiini samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik suurenenud nefrotoksilisuse riski tõttu.

Kui MSPVA manustatakse koos takroliimusega, siis on võimalik nefrotoksilisuse risk.

MSPVAd võivad vähendada diureetikumide ja hüpertensioonivastaste ravimite toimet. Ägeda neerupuudulikkuse risk, mis on tavaliselt pöörduv, võib olla suurenenud osadel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (nt dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) kui AKE inhibiitoreid ja/või angiotensiin II retseptori agoniste kombineeritakse MSPVA. Seega tuleb kombinatsiooni eriti eakatel manustada ettevaatusega. Patsiente tuleb adekvaatselt tiitrida ja pärast kaasuva ravi alustamist ja perioodiliselt pärast seda, tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Südameglükosiidide samaaegsel manustamisel koos MSPVA võib südamepuudulikkus ägeneda, väheneda GFR ja suureneda südameglükosiidide tase plasmas.

Ketorolak on vähendanud samaaegse opioidanalgeesia vajadust operatsioonijärgse valu leevendamiseks.

Ketorolaki tablettide suukaudse manustamise tulemusena pärast suure rasvasisaldusega einet vähenes kontsentratsioon ja hilines ketorolaki maksimaalse kontsentratsiooni aeg ligikaudu 1 tund. Antatsiidid ei mõjutanud imendumise määra.

Andmed loomade kohta näitasid, et MSPVA võivad suurendada krampide tekke riski, mis on seotud kinoloonantibiootikumidega. MSPVA ja kinoloone võtvatel patsientidel võib olla suurenenud risk krampide tekkeks.

MSPVA manustamine koos zidovudiiniga suurendab hematoloogilise toksilisuse riski. On tõendeid, et hemartrooside ja hematoomi risk suurenes HIV (+) hemofiilikutel, kes said samaaegset ravi zidovudiini ja ibuprofeeniga.

Uuringutes loomade või inimestega puuduvad tõendid, et ketorolaktrometamool indutseerib või inhibeerib maksaensüüme , mis metaboliseerivad neid või teisi ravimeid. Seega Ketorolac Claris

süstelahus ei muuda tõenäoliselt teiste ravimite farmakokineetikat läbi ensüümide induktsiooni või inhibeerimise mehhanismide.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Arvestades MSPVA teadaolevat mõju loote südame-veresoonkonna süsteemile (arterioosjuha sulgumise risk), on ketorolak vastunäidustatud raseduse ja sünnituse ajal.

Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahuse ohutus inimesel raseduse ajal ei ole tõestatud. Rottidel ja küülikutel puudusid tõendid teratogeensuse kohta emasloomale toksiliste ketorolaki annuste korral. Rotil täheldati gestatsiooniaja pikenemist ja/või hilinenud poegimist. MSPVA manustamisega seonduvalt on teatatud kaasasündinud väärarengutest , kuigi need on väikese sagedusega ja ei järgi kindlaksmääratud mustrit.

Prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib negatiivselt mõjutada rasedust ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed näitavad suurenenud abortide ja südame väärarengute ja gastroskiisi pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitori kasutamist raseduse varajases staadiumis. Absoluutne kardiovaskulaarse väärarengu risk suurenes vähem kui 1 % kuni ligikaudu 1,5 %. Arvatakse, et risk suureneb koos annuse suurenemise ja ravi kestusega. On näidatud, et prostaglandiini sünteesi inhibiitori manustamine loomadel on põhjustanud suurenenud pre-ja implantatsioonijärgset resorptsiooni ning embrüo-loote suremust. Lisaks erinevate sh südame- veresoonkonna väärarengute suurenenud esinemissagedust on täheldatud loomadel, kellele manustati prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid organogeneesi perioodil.

Raseduse ajal võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:

• kardiopulmonaalset toksilisust (enneaegne arterioosjuha sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neeru düsfunktsioon, mis võib progresseeruda oligohüdroamnioosiga neerupuudulikkuseks;

emal ja vastsündinul, raseduse lõpus:

• võimalik veritsusaja pikenemine, trombotsüütide agregatsiooni vastane toime, mis võib esineda isegi väga väikeste annuste juures.
• emaka kontraktsioonide pärssimine, mille tulemuseks on sünnitustegevuse hilinemine või pikenemine.

Vt lõik 4.4 seoses naiste fertiilsusega.

Ketorolak läbib platsenta ligikaudu 10% ulatuses.

Sünnitus

Ketorolak on sünnitusel vastunäidustatud, sest selle prostaglandiinide sünteesi pärssiv toime võib kahjustada loote vereringet ja pärssida emaka kokkutõmbeid suurendades sellega emaka verejooksu ohtu. Tegemist võib olla suurenenud verejooksuga nii emale kui ka lapsele (vt lõik 4.3).

Imetavad emad

On näidatud, et loomadel imenduvad ketorolak ja selle metaboliidid nii lootesse ja piima. Ketorolakki on leitud väikeses kontsentratsioonis rinnapiimast; seega on ketorolak vastunäidustatud rinnaga toitvatele emadele.

Toime reaktsioonikiirusele

Mõnel patsiendil võivad tekkida pearinglus, uimasus, väsimus, nägemishäired, peavalu, peapööritus, unetus või depressioon Ketorolak Clarise süstelahuse manustamisel. Kui patsiendil tekivad need või muud sarnased kõrvaltoimed, siis ei tohi patsiendid juhtida autot ega käsitseda masinaid.

Kõrvaltoimed

Turuletulekujärgselt

Patsientidel, kellele manustatakse intravenoosselt ketorolakki võivad ilmneda järgmised kõrvaltoimed; teatatud juhtude esinemissagedus on teadmata, kuna need teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsiooni poolt.

Seedetrakti häired: Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seotud seedetraktiga. Võivad tekkida maohaavandid, haavandid, perforatsioon või seedetrakti verejooks, mis võib lõppeda surmaga eriti eakatel. (vt lõik 4.4). Manustamisjärgselt on teatatud: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, düspepsia, kõhuvalu/ebamugavustunne, meleena, hematemees, stomatiit, haavandiline stomatiit, eruktatsioon, kõhupuhitus, ösofagiit, seedetrakti haavand, rektaalne veritsus, pankreatiit, suukuivus, täiskõhutunne, koliidi ägenemine ja Crohni tõbi (vt lõik 4.4). Harvem on täheldatud gastriiti.

Infektsioon: aseptiline meningiit (eriti olemasoleva autoimmuunse häirega patsientidel nagu süsteemne erütematoosne luupus, segatüüpi sidekoe haigus), mille sümptomiteks on kaelakangestus, peavalu, iiveldus, oksendamine, palavik või desorientatsioon (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired: trombotsütopeenia

Lisaks täheldati purpur, neutropeenia, agranulotsütoos, aplastiline aneemia ja hemolüütiline aneemia.

Immuunsüsteemi häired: anafülaksia, anafülaktoidsed reaktsioonid, anafülaktoidsed reaktsioonid nagu anafülaksia, võib lõppeda surmaga, ülitundlikkusreaktsioonid nagu bronhospasm, punetus, lööve, hüpotensioon, kõriturse.

Need võivad esineda ka indiviididel, kellel on esinenud angioödeem, bronhospastiline reaktiivsus (nt astma ja polüübid ninas).

Ainevahetus- ja toitumishäired: anoreksia, hüperkaleemia, hüponatreemia.

Psühhiaatrilised häired: mõtlemishäired, depressioon, unetus, ärevus, närvilisus, psühhootilised reaktsioonid, ebanormaalsed unenäod, hallutsinatsioonid, eufooria, keskendumisvõime langus, uimasus.

Segasust ja stimulatsiooni ei ole täheldatud.

Närvisüsteemi häired: peavalu, pearinglus, krambid, paresteesia, hüperkineesia, maitse kõrvalekalle.

Silma kahjustused: ebanormaalne nägemine, nägemishäired, nägemisnärvi neuriit.

Kõrva kahjustused: tinnitus, kuulmislangus, peapööritus.

Neerude ja kuseteede häired: äge neerupuudulikkus, sagenenud urineerimine, interstitsiaalne nefriit, nefrootiline sündroom, uriinipeetus, oliguuria, hemolüütiline ureemiline sündroom, valu küljes (koos hematuuria + - asoteemiaga või ilma). Nagu ka teiste ravimitega, mis inhibeerivad renaalse prostaglandiini sünteesi võivad neerupuudulikkuse nähud, nagu kreatiniini ja kaaliumi tõus, kuid mitte ainult need, avalduda pärast ketorolaki ühe annuse intravenoosset manustamist.

Südame häired: südamepekslemine, bradükardia, südamepuudulikkus.

Vaskulaarsed häired: hüpertensioon, hüpotensioon, hematoom, õhetus, kahvatus, operatsioonijärgne haava verejooks.

Kliinilised uuringud ja epidemioloogilised andmed lubavad oletada, et koksiibid ja mõned MSPVA (eriti suurtes annustes) võivad olla seotud väikse arteriaalse tromboosi juhtude suurenenud riskiga (nt müokardiinfarkt või insult). Kuigi ketorolak ei ole näidanud, et suurendab tromboosi juhtusid, nagu müokardiinfarkt, ei ole piisavalt andmeid, et välistada selline risk ketorolakiga.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: naiste viljatus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: astma, hingeldus, kopsuturse. Lisaks on täheldatud ninaverejooksu.

Maksa ja sapiteede häired: hepatiit, kolestaatiline ikterus, maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: eksfoliatiivne dermatiit, makulopapuloosne lööve, sügelus, urtikaaria, purpur, angioödeem, higistamine, villiline nahareaktsioon, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (väga harva).

Lisaks on täheldatud multiformne erüteem ja naha valgustundlikkus.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: müalgia, funktsionaalne häire.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: liigne janu, asteenia, turse, süstekoha reaktsioonid ja valu, palavik, valu rinnus.

Lisaks on täheldatud halb enesetunne, väsimus ja kaalutõus.

Uuringud: veritsusaja pikenemine, seerumi uurea tõus, kreatiniinisisalduse suurenemine, kõrvalekaldedmaksafunktsiooni testides

Laboratoorsed kõrvalekalded

Vt lõik Turuletulekujärgsed (Kõrvaltoimed).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Ketorolaki ühekordsel üleannustamisel on erinevalt seotud kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, hüperventilatsioon, maohaavandid ja/või erosiivne gastriit ja neerufunktsiooni häireid, mis on möödunud pärast manustamise lõpetamist.

Võib esineda seedetrakti verejooksu. Hüpertensioon, äge neerupuudulikkus, hingamise depressioon ja kooma võivad tekkida pärast MSPVA sissevõtmist, kuid harva.

Täheldatud on peavalu, valu ülakõhus, desorientatsioon, erutus, unisus, pearinglus, kohin kõrvus ja minestamine.

Harva on täheldatud kõhulahtisust ja aeg-ajalt on täheldatud krampe.

MSPVA terapeutilisel sissevõtmisel on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest ja see võib tekkida üleannustamisel.

Ravi

Pärast MSPVA üleannustamist tuleb patsientidele rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Spetsiifilist antidooti ei ole. Dialüüs ei puhasta verd oluliselt ketorolakist.

Potentsiaalselt toksilise koguse allaneelamisest ühe tunni jooksul tuleb kaaluda aktiivsöe manustamist. Täiskasvanutel võiks alternatiivina kaaluda maoloputust ühe tunni jooksul pärast potentsiaalselt eluohtliku üledoosi manustamist.

Tuleb tagada hea uriini eritus. Neerude ja maksa funktsioone tuleb tähelepanelikult jälgida. Patsiente tuleb jälgida vähemalt neli tundi pärast potentsiaalselt mürgise koguse sissevõtmist. Sagedasi või pikaajalisi krampe tuleb ravida intravenoosse diasepaamiga. Muud meetmed võivad olla näidustatud tulenevalt patsiendi kliinilisest seisundist.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Põletiku- ja reumavastased ained, äädikhappe derivaadid ja sarnased ained, ATC-kood: M01AB15

Ketorolak on mittesteroidne põletikuvastasesse klassi (MSPVA) kuuluv tugevatoimeline valuvaigisti. See ei ole opioid ja teadaolevalt puudub tal mõju opioidretseptorite suhtes. Selle toimemehhanism on tsüklooksügenaasi ensüümsüsteemi inhibeerimine, sellest tulenevalt prostaglandiini sünteesi ja see näitab valuvaigistava annuse minimaalset põletikuvastast toimet.

Farmakokineetilised omadused

Intramuskulaarne: Lihasesisese manustamise järgselt imendub ketorolaktrometamool kiiresti ja täielikult, pärast ühekordset 30 mg annust saabub keskmine plasma kontsentratsioon 2,2µg/ml keskmiselt 50 minuti pärast. Vanuse, maksa- ja neerufunktsiooni mõju lõplikule plasma poolväärtusajale ja keskmine totaalne kliirens on toodud alljärgnevas tabelis (hinnanguliselt ühekordne annus 30 mg ketorolakki intramuskulaarselt).

Intravenoosne: Ühekordse intravenoosse ketorolaktrometamooli 10 mg annuse manustamise tulemusel on keskmine maksimaalne plasma kontsentratsioon 2,4µg/ml, mis saabub keskmiselt 5,4 minutit pärast manustamist, kusjuures lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5,1 tundi, keskmine jaotusruumala 0,15 l/kg ja totaalne plasmakliirens 0,35 ml/min/kg.

Ketorolaki farmakokineetika inimesel ühe või mitme annusena on lineaarne. Püsikontsentratsioon plasmas saavutatakse pärast manustamist iga kuue tunni järel ühes päevas. Ravimi pikaajalisel manustamisel ei toimunud kliirensis mingeid muutusi. Ketorolaki ja selle metaboliitide peamine eritumistee on neerude kaudu: manustatud annusest 91,4% (keskmine) eritus uriiniga ja 6,1% (keskmine) väljaheitega.

Rohkem kui 99% ketorolaki on plasmas valkudega seondunud laias kontsentratsioonide vahemikus.

Prekliinilised ohutusandmed

18-kuuline uuring hiirtel ketorolaktrometamooli suukaudsete annustega 2mg/kg/päevas (0,9 kordne inimese süsteemne ekspositsioon intramuskulaarselt või intravenoosselt soovitatud annusena 30 mg neli korda ööpäevas, millel põhineb plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala [AUC]) ja 24- kuuline uuring rottidel 5 mg/kg/päevas (0,5 kordne inimese AUC) ei näidanud tuumorigeensust.

Ketorolaktrometamool ei olnud mutageenne Ames testis, plaaniväline DNA süntees ja korrektsioon ja edasine mutatsiooni test. Ketorolatrometamool ei põhjustanud kromosoomi purunemist in vivo hiire mikronukleuste testis. 1590µg/ml ja kõrgemates kontsentratsioonides suurenes ketorolaktrometamooli toimel kromosoomide kõrvalekalde esinemissagedus hiina hamstri munasarja rakkudes.

Isastel ja emastel rottidel ei esinenud fertiilsuse häireid ketorolaktrometamooli suukaudse annuse 9 mg/kg (0,9 kordne inimese AUC) ja 16 mg/kg (1,6-kordne inimese AUC) korral.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Etanool (96 %) Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

Sobimatus

Ketorolac Claris 10 mg/ml ja 30 mg/ml süstelahust ei tohi segada väikeses koguses (nt süstlas) morfiinsulfaadi, petidiinvesinikloriidi, prometasiinvesinikkloriidi või hüdroksüsiinvesinikkloriidiga, kuna toimub ketorolaki sadenemine.

Sobib lahjendada 0,9% naatriumkloriidi lahuse, 5% glükoosi, Ringeri ja Ringer-laktaadi lahusega.

Kõlblikkusaeg

Avamata: 24 kuud.

Pärast avamist: Ravim tuleb kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist: Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada, välja arvatud juhul kui pakendi avamise ja lahjendamise meetod välistab mikroobioloogilise saastatuse ohu. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Säilitamise eritingimused

Hoida ampullid originaalpakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate lahuses tahkeid osakesi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Ketorolac Clarise süstelahus 10 mg või 30 mg on saadaval ampullides, mis sisaldab 1 ml lahust, karbis on 5, 10 või 25 ampulli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Intramuskulaarseks või intravenoosseks boolussüsteks.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Claris Lifesciences (UK) Limited Crewe Hall, Crewe, Cheshire, CW1 6UL

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

10 mg/ml: 857214

30 mg/ml: 857314

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.11.2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2017.