RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kytril, 1 mg/1 ml süste-/infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süste–/infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1 mg granisetrooni (vesinikkloriidina).

INN. Granisetronum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse kontsentraat. Süste-/infusioonilahuse kontsentraat on selge värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Granisetroon on näidustatud täiskasvanutel

• keemia- ja kiiritusraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks;
• operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks.

Granisetroon on näidustatud keemia- ja kiiritusraviga kaasneva hilise iivelduse ja oksendamise ennetamiseks.

Granisetroon on näidustatud keemiaraviga kaasneva ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja raviks lastel alates 2 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Keemia- ja kiiritusravist tingitud iiveldus ja oksendamine Ennetamine (äge ja hiline iiveldus) Granisetrooni süste-/infusioonilahust manustatakse annuses 1...3 mg (10...40 mikrogrammi/kg) kas aeglase veenisisese süstena või lahjendatult veenisisese infusiooni teel 5 minuti jooksul enne keemiaravi algust. Lahus tuleb lahjendada arvestusega 5 ml mg kohta.

Ravi (äge iiveldus) Granisetrooni süste-/infusioonilahust manustatakse annuses 1...3 mg (10...40 mikrogrammi/kg) kas aeglase veenisisese süstena või lahjendatuna veenisisese infusiooni teel 5 minuti jooksul. Lahus tuleb lahjendada arvestusega 5 ml mg kohta. Granisetrooni süste-/infusioonilahuse

säilitusannuse võib järgnevalt manustada vähemalt 10 minuti pärast. 24 tunni jooksul manustatav maksimaalne annus ei tohi ületada 9 mg.

Kombinatsioon koos kortikosteroidiga Parenteraalselt manustatud granisetrooni toimet võib suurendada kortikosteroidi veenisisese lisaannuse manustamisega, nt 8...20 mg deksametasooni manustada enne tsütostaatikumiga ravi alustamist või 250 mg metüülprednisolooni manustada enne keemiaravi algust ja vahetult pärast keemiaravi lõppu. Lapsed Granisetrooni süste-/infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise ohutus ja efektiivsus 2-aastastel ja vanematel lastel keemiaraviga kaasneva ägeda iivelduse ning oksendamise ennetamiseks ja raviks (kontrollimiseks) ning keemiaravist tingitud hilise iivelduse ja oksendamise ennetamiseks on hästi tõestatud. Annus 10...40 mikrogrammi/kg kehakaalu kohta (kuni 3 mg) manustatakse veenisisese infusiooni teel, lahjendatuna 10...30 ml infusioonivedelikus ja manustatuna 5 minuti jooksul enne keemiaravi algust. Vajadusel võib 24 tunni jooksul manustada ühe lisaannuse. Lisaannust ei tohi manustada enne, kui esimesest infusioonist on möödunud vähemalt 10 minutit.

Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine Granisetrooni süste-/infusioonilahust manustatakse annuses 1 mg (10 mikrogrammi/kg) aeglase veenisisese süstena. 24 tunni jooksul manustatav maksimaalne annus ei tohi ületada 3 mg. Ravimi kasutamisel operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise profülaktikaks peab manustamine olema lõpetatud enne anesteesia induktsiooni.

Lapsed Olemasolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et soovitada süstelahuse manustamist lastele operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise vältimiseks ning raviks.

Patsientide erigrupid

Eakad inimesed ja neerukahjustus Eakatel ega neerukahjustusega patsientidel ei ole erilised ettevaatusabinõud vajalikud.

Maksakahjustus Hetkel puuduvad tõendid kõrvaltoimete suurema esinemissageduse kohta maksakahjustusega patsientidel. Granisetrooni kineetika alusel, kuigi annuse korrigeerimine ei ole vajalik, tuleb ravimit selles patsiendirühmas kasutada teatud ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Ravimit võib manustada aeglase veenisisese süstena (30 sekundi jooksul) või veenisisese infusiooni teel, lahjendatuna 20...50 ml sobivas infusioonivedelikus ja manustada 5 minuti jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna granisetroon võib aeglustada soole motoorikat, tuleb alaägeda sooleobstruktsiooni nähtudega patsiente granisetrooni manustamise järgselt jälgida.

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Olemasolevate südame rütmihäirete või erutusjuhte

häiretega patsientidel võivad need põhjustada kliinilisi tagajärgi. Seetõttu peab olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel esinevad kaasuvad südamehaigused, kes saavad kardiotoksilist keemiaravi ja/või kellel esinevad samaaegselt elektrolüütide tasakaaluhäired (vt lõik 4.5).

Kirjeldatud on ristuvat tundlikkust 5-HT antagonistidega (nt dolasetroon, ondansetroon). Serotoniini sündroom Teateid serotoniini sündroomi kohta on saadud 5-HT antagonistide kasutamisel üksinda, kuid enamasti kombinatsioonis teiste serotonergiliste ravimitega (sh selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid [SSRI-d] ja serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid [SNRI- d]). Granisetrooni ja buprenorfiini sisaldavate ravimite/opioidide samaaegne manustamine võib samuti põhjustada serotoniini sündroomi.-Serotoniini sündroomi, potentsiaalselt eluohtliku seisundi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed kõrvalekalded ja/või seedetrakti sümptomid. Soovitatav on patsientide asjakohane jälgimine serotoniini sündroomi taoliste sümptomite suhtes. Kytril sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse (1 mg/1 ml) kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist. Patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ja/või arütmogeensete ravimitega, võivad sellel olla kliinilised tagajärjed (vt lõik 4.4). Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringutes ei ole täheldatud koostoimeid granisetrooni ning bensodiasepiinide (lorasepaam), neuroleptikumide (haloperidool) või haavandtõve ravimitega (tsimetidiin). Lisaks ei ole granisetrooni kasutamisel ilmnenud koostoimeid vähi raviks kasutatavate emetogeensete kemoterapeutikumidega.

Anesteesias patsientidel ei ole spetsiifilisi koostoimete uuringuid läbi viidud.

Granisetrooni tuleb kasutada ettevaatlikult, kui seda manustatakse koos: buprenorfiini sisaldavate ravimite/opioididega, kuna suureneb risk serotoniini sündroomi, potentsiaalselt eluohtliku seisundi tekkeks (vt lõik 4.4).

Serotonergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d) 5-HT antagonistide ja teiste serotonergiliste ravimite (sh SSRI-d ja SNRI-d) samaaegse kasutamise järgselt on kirjeldatud serotoniini sündroomi teket (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Granisetrooni kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida granisetrooni kasutamist raseduse ajal. Imetamine Ei ole teada, kas granisetroon või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei ole ravi ajal Kytriliga rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus Rottidel ei avaldanud granisetroon kahjulikku mõju reproduktsioonivõimele ega fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kytril ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kytrili kasutamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on peavalu ja kõhukinnisus, mis võivad olla mööduvad. Kytrili puhul on kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul Järgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed on saadud Kytrili ja teiste 5-HT antagonistide kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest andmetest. Esinemissageduse kategooriad on järgmised. Väga sage:  1/10. Sage:  1/100 kuni < 1/10. Aeg-ajalt:  1/1000 kuni < 1/100. Harv:  1/10 000 kuni < 1/1000. Väga harv: < 1/10 000.

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid, nt anafülaksia, urtikaaria Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Aeg-ajalt Ekstrapüramidaalsed reaktsioonid Aeg-ajalt Serotoniini sündroom Südame häired Aeg-ajalt QT-intervalli pikenemine Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus

Sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Lööve *Esines sarnase esinemissagedusega võrdlusravimit saanud patsientidel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on granisetrooni kasutamisel kirjeldatud muutusi EKG-s, sealhulgas QT-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Sarnaselt teiste 5-HT antagonistidega on Kytrili ja teiste serotonergiliste ravimite samaaegse kasutamise järgselt kirjeldatud serotoniini sündroomi juhtusid (sealhulgas vaimse seisundi muutused, autonoomne düsfunktsioon ja neuromuskulaarsed häired). Samuti on teatatud võimalikest koostoimetest serotonergiliste ravimite ja buprenorfiini sisaldavate ravimite/ opioidide vahel, mis põhjustavad serotoniini sündroomi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kytrilil spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel süstena tuleb rakendada sümptomaatilist ravi. Kytrili on ühekordse süstena manustatud annustes kuni 38,5 mg, mille tagajärjel tekkis kerge peavalu, kuid muid tagajärgi ei ilmnenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid; ATC-kood: A04AA02 Neuroloogilised mehhanismid, serotoniini vahendatud iiveldus ja oksendamine Serotoniin on põhiline neurotransmitter, mis on seotud oksendamisega keemia- või kiiritusravi järgselt. 5-HT retseptorid paiknevad kolmes kohas: uitnärvi lõpmetes seedetraktis ning ajutüve oksekeskuse area postrema’s ja nucleus tractus solidarius’es asuvates kemoretseptorite trigger- tsoonides. Kemoretseptorite trigger-tsoonid paiknevad neljanda ajuvatsakese kaudaalses osas (area postrema). Sellel struktuuril puudub efektiivne hematoentsefaalne barjäär ning see tuvastab emeetilised ained nii süsteemses vereringes kui ka tserebrospinaalvedelikus. Oksekeskus paikneb ajutüve medullaarsetes struktuurides. See saab impulsse kemoretseptorite trigger-tsoonidest ning uitnärvilt ja sümpaatilistelt närvidelt soolest. Pärast kokkupuudet kiiritusega või tsütotoksiliste ainetega vabaneb serotoniin (5-HT) peensoole limaskesta enterokromafiinrakkudest, mis külgnevad uitnärvi aferentsete neuronitega, millel paiknevad 5-HT retseptorid. Vabanenud serotoniin aktiveerib 5-HT retseptorite kaudu 3 3 uitnärvirakke, mis lõpptulemusena viib tugeva oksendamiseni, mida vahendab kemoretseptorite trigger-tsoon area postrema’s. Toimemehhanism Granisetroon on tugevatoimeline antiemeetiline ravim ja väga selektiivne 5-hüdroksütrüptamiini (5-HT ) retseptorite antagonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi seonduvuse uuringud on näidanud, et granisetrooni afiinsus teiste retseptorite (sh 5-HT ja dopamiini D ) suhtes on väheoluline. Keemia- ja kiiritusravist tingitud iiveldus ja oksendamine Veenisiseselt manustatud granisetroon hoiab ära keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise täiskasvanutel ning lastel vanuses 2...16 aastat. Operatsioonijärgne iiveldus ja oksendamine Veenisiseselt manustatud granisetroon on efektiivne postoperatiivse iivelduse ja oksendamise profülaktikaks ning raviks täiskasvanutel. Granisetrooni farmakoloogilised omadused Kirjeldatud on koostoimeid neurotroopsete ja muude toimeainetega toime kaudu tsütokroom P450 süsteemile (vt lõik 4.5). In vitro uuringud on näidanud, et granisetroon ei mõjuta tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (mis osaleb mõningate peamiste narkootiliste ainete metabolismis). Kuigi in vitro on ilmnenud, et ketokonasool inhibeerib granisetrooni aromaatse tuuma oksüdatsiooni, ei peeta seda toimet kliiniliselt oluliseks.

Kuigi 5-HT retseptorite antagonistide kasutamisel on täheldatud QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4), avaldub see toime sellise sageduse ja ulatusega, et sellel puudub kliiniline tähtsus tervete isikute puhul. Sellest hoolimata on soovitatav EKG-s muutuste ja kliiniliste kõrvalekallete jälgimine, kui patsienti ravitakse samaaegselt ka ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT- intervalli pikenemist (vt lõik 4.5). Kasutamine lastel Candiotti et al on kirjeldanud granisetrooni kliinilist kasutamist lastel. Prospektiivses, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelsete gruppidega uuringus hinnati 157 last vanuses 2...16 aastat, kellele tehti plaaniline operatsioon. Enamikul patsientidel täheldati operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise täielikku puudumist esimese 2 tunni jooksul pärast operatsiooni.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudselt manustatud ravimi farmakokineetika on lineaarne soovitatust kuni 2,5 korda suurema annuse kasutamisel täiskasvanutel. Laialdasest annustamisprogrammist on selgunud, et antiemeetiline toime ei ole selgelt korrelatsioonis granisetrooni manustatud annuste ega plasmakontsentratsioonidega.

Granisetrooni esialgse profülaktilise annuse neljakordistamisel ei muutunud ravile reageerinud patsientide arv ega sümptomite taandumise kestus.

Jaotumine Granisetrooni jaotumine on ulatuslik: keskmine jaotusruumala on ligikaudu 3 l/kg. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 65% toimeainest.

Biotransformatsioon Granisetroon metaboliseerub peamiselt maksas oksüdatsiooni teel, millele järgneb konjugatsioon. Põhilised ühendid on 7-OH-granisetroon ja selle sulfaat- ning glükuroniidkonjugaadid. Kuigi täheldatud on 7-OH-granisetrooni ja indasoliin N-desmetüülgranisetrooni antiemeetilisi omadusi, ei ole tõenäoline nende oluline roll granisetrooni farmakoloogilises toimes inimestel. In vitro maksa mikrosoomide uuringud näitavad, et ketokonasool inhibeerib granisetrooni põhilist metabolismi rada, mis viitab sellele, et metabolismi vahendavad tsütokroom P450 3A ensüümid (vt lõik 4.5).

Eritumine Ravim elimineeritakse peamiselt maksas toimuva metabolismi teel. Uriiniga eritub granisetrooni manustatud annusest 12% muutumatul kujul ja metaboliitidena ligikaudu 47%. Ülejäänud osa annusest eritub roojaga metaboliitidena. Plasma keskmine poolväärtusaeg ravimi suukaudse ja veenisisese manustamise järgselt on ligikaudu 9 tundi, mis on erinevatel patsientidel varieeruv.

Farmakokineetika patsientide erigruppides Neerupuudulikkus Raske neerupuudulikkusega patsientidel üldjuhul ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest manustamist tervete uuritavate omast.

Maksakahjustus Kasvajalisest protsessist tingitud maksakahjustusega patsientidel oli intravenoosse annuse plasmakliirens ligikaudu poole võrra aeglustunud võrreldes maksakahjustuseta patsientidega. Nendele muutustele vaatamata ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 4.2).

Eakad inimesed Eakatel patsientidel ei erinenud ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest manustamist nooremate täiskasvanud patsientide omast.

Lapsed Lastel on ravimi farmakokineetika pärast ühekordset veenisisest manustamist sarnane täiskasvanute omaga, kui vastavaid näitajaid (jaotusruumala, kogu plasmakliirens) korrigeeritakse kehakaalu järgi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, kui ravimit kasutati inimestele soovitatavas annuses. Kuid suuremates annustes või pikema aja jooksul manustatuna ei saa välistada kartsinogeensuse riski. Uuring, mis viidi läbi kloonitud inimese südame ioonkanalitel näitas, et granisetroon võib mõjutada südame repolarisatsiooni läbi HERG kaaliumikanalite blokaadi. On leitud, et granisetroon blokeerib nii naatriumi- kui kaaliumikanaleid, mis võib mõjutada nii depolarisatsiooni kui repolarisatsiooni läbi PR, QRS ja QT-intervalli pikendamise. Need andmed aitavad selgitada mõningate EKG-s esinevate muutuste (eriti QT- ja QRS-intervalli pikenemine) molekulaarseid mehhanisme, mida seostatakse selle ravimirühmaga. Samas ei muutu südame löögisagedus, vererõhk ega EKG-pilt. Kui muutused ilmnevad, on need üldjuhul kliinilise tähenduseta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Sidrunhappe monohüdraat Vesinikkloriidhape Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Teised ravimid Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Võimalikud koostoimed Selle preparaadi lahjendamiseks tuleb kasutada klaaspudeleid ja/või polüpropüleensüstlaid.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Vt ka lõik 6.6.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ampull välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstelahuse esmane pakend on 1 ml värvitu klaasampull.

Pakendis on 1 või 5 ampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahjendamine Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist lahjendada. Enne süsti või infusiooni teel manustamist tuleb preparaat lahjendada.

Täiskasvanutele: sobiv annus tuleb lahjendada kogumahuni 5...15 ml (aeglase veenisüstena manustamiseks) või 20...50 ml (veeniinfusiooni teel manustamiseks) mis tahes järgnevate lahustega: 0,9% naatriumkloriidilahus, 0,18% naatriumkloriidilahus ja 4% glükoosilahus, 5% glükoosilahus; 1,85% Hartmanni lahus, naatriumlaktaadi lahus ja 10% mannitoolilahus.

Lastele: sobiv annus tuleb lahjendada (nagu täiskasvanutel) kogumahuni 10...30 ml.

Soovitatud lahustite kasutamisel on valmislahus toatemperatuuril stabiilne vähemalt 24 tundi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER

137596

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.02.2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu/.