RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lacosamide Alembic 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide Alembic 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide Alembic 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lacosamide Alembic 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lacosamide Alembic 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi.

Lacosamide Alembic 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi.

Lacosamide Alembic 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

Lacosamide Alembic 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi.

INN. Lacosamidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lacosamide Alembic 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosad ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "423" ja teine külg on sile. Pikkus ligikaudu 10,5 mm ja laius ligikaudu 5,0 mm. Lacosamide Alembic 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollased ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "L424" ja teine külg on sile. Pikkus ligikaudu 13,5 mm ja laius ligikaudu 5,9 mm.

Lacosamide Alembic 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lõhevärvi ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "L425" ja teine külg on sile. Pikkus ligikaudu 15,3 mm ja laius ligikaudu 6,9 mm.

Lacosamide Alembic 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sinised ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "L426" ja teine külg on sile. Pikkus ligikaudu 16,9 mm ja laius ligikaudu 7,7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Monoteraapiana epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed epileptilised hood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Täiendava ravina:

• epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed epileptilised hood sekundaarse generaliseerumisega või ilma;

• idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4 aasta vanusest, kellel esinevad primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised epileptilised hood.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Arst peab kehakaalu ja annuse järgi määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse. Soovitatav annustamine täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest on kokkuvõtlikult esitatud järgmises tabelis. Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega. Patsiendile tuleb anda juhised, et kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada kohe ja seejärel manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Kui patsient märkab vahelejäänud annust hetkel, kui järgmise manustamiseni on jäänud kuni 6 tundi, tuleb oodata ja manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Patsiendid ei tohi manustada topeltannust.

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 50 kg ja enam ning täiskasvanud

Algannus Tiitrimine (järk-järguline Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia: 50 mg kaks korda 50 mg kaks korda ööpäevas Monoteraapia: kuni 300 mg ööpäevas (100 mg ööpäevas) või (100 mg ööpäevas) nädalaste kaks korda ööpäevas (600 mg 100 mg kaks korda ööpäevas intervallidega ööpäevas) (200 mg ööpäevas) Täiendav ravi: 50 mg kaks korda kaks korda ööpäevas (400 mg ööpäevas (100 mg ööpäevas) ööpäevas) Alternatiivne algannus* (vajadusel): 200 mg ühekordne küllastusannus, seejärel 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas) * Küllastusannusega võidakse patsientidel alustada olukorras, kus arsti hinnangul on vaja kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja raviefekt. See tuleb manustada arsti järelevalve all, arvestades potentsiaalselt suuremat tõsiste südame rütmihäirete ja kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust (vt lõik 4.8). Küllastusannuse manustamist ägedate seisundite, näiteks status epilepticus'e korral, ei ole uuritud.

Lapsed alates 2 aasta vanusest ja vähem kui 50 kg kaaluvad noorukid*

Algannus Tiitrimine (järk-järguline Maksimaalne soovitatav annus Monoteraapia ja täiendav ravi: 1 mg/kg kaks korda ööpäevas Monoteraapia: 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas) nädalaste - kuni 6 mg/kg kaks korda (2 mg/kg ööpäevas) intervallidega ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas)

* Lastel kehakaaluga alla 50 kg on soovitatav alustada ravi lakosamiid 10 mg/ml siirupiga.

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 50 kg ja enam ning täiskasvanud

Monoteraapia (partsiaalsete epileptiliste hoogude ravi) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas). Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas), põhinedes arsti hinnangul epileptiliste hoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg ööpäevas). Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg ööpäevas) ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta. Täiendav ravi (partsiaalsete epileptiliste hoogude ravi või primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste epileptiliste hoogude ravi) Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas), annust tuleb nädala pärast tõsta terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas). Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (400 mg ööpäevas).

Lapsed alates 2 aasta vanusest ja noorukid kehakaaluga alla 50 kg Annus määratakse kehakaalu järgi. Seetõttu on soovitatav alustada ravi siirupiga ja soovi korral minna üle tablettidele. Siirupit välja kirjutades tuleb annust väljendada mahus (ml), mitte massis (mg).

Monoteraapia (partsiaalsete epileptiliste hoogude ravi) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas).

Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 40 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 40 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus kuni 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas).

Täiendav ravi (primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste epileptiliste hoogude ravi alates 4 aasta vanusest või partsiaalsete epileptiliste hoogude ravi alates 2 aasta vanusest) Soovitatav algannus on 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas), mida tuleb ühe nädala pärast suurendada esialgse raviannuseni, mis on 2 mg/kg kaks korda ööpäevas (4 mg/kg ööpäevas). Sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust igal nädalal suurendada sammuga 1 mg/kg kaks korda ööpäevas (2 mg/kg ööpäevas). Annust tuleb järk-järgult suurendada kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Kasutada tuleb väikseimat toimivat annust. Täiskasvanutega võrreldes suurema kliirensi tõttu on lastel kehakaaluga 10 kg kuni vähem kui 20 kg soovitatav maksimaalne annus kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas). Lastel kehakaaluga 20 kg kuni vähem kui 30 kg on soovitatav maksimaalne annus 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) ja lastel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on soovitatav maksimaalne annus 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas), kuigi avatud uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.2) kasutas väike arv viimase rühma lapsi annust kuni 6 mg/kg kaks korda ööpäevas (12 mg/kg ööpäevas).

Lakosamiidiga ravi alustamine küllastusannusega (algne monoteraapia või üleminek monoteraapiale partsiaalsete epileptiliste hoogude ravis või täiendav ravi partsiaalsete epileptiliste hoogude ravis või primaarselt generaliseeruvate toonilis-klooniliste epileptiliste hoogude ravis) Lastel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg ning täiskasvanutel võib ravi lakosamiidiga alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse kohandamised tuleb teha vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud eespool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine. Võimaliku tõsise südamearütmia ja närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelevalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades (nt status epilepticus’e korral).

Ravi katkestamine Lakosamiidi ravikuuri lõpetamisel on soovitatav vähendada annust astmeliselt, patsientidel, kellel on saavutatud lakosamiidi annus ≥ 6 mg/kg ööpäevas või ≥ 300 mg ööpäevas, vastavalt 4 mg/kg ööpäevas võrra nädalas (patsientidel kehakaaluga alla 50 kg) või 200 mg võrra ööpäevas (patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam) nädalas. Kliinilisel vajadusel võib kaaluda aeglasemat vähendamist, vähendades annust 2 mg/kg ööpäevas või 100 mg ööpäevas võrra. Patsientide puhul, kellel tekib tõsine südamearütmia, tuleb läbi viia kliinilise kasu/riski hindamine ning vajadusel katkestada ravi lakosamiidiga. Erirühmad

Eakad (üle 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid vähendada. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus “ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel patsientidel, eriti annustega üle 400 mg ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel (CL > 30 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega 50 kg või rohkem kaaluvatel lastel ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. 50 kg või rohkem kaaluvatel lastel ja täiskasvanud raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav

maksimaalne annus 250 mg ööpäevas ja annuse tiitrimisel peab olema ettevaatlik. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada algannusena 100 mg, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg kaks korda ööpäevas. Raske neerukahjustusega (CL ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega alla 50 kg kaaluvatel lastel on soovitatav maksimaalse annuse 25% vähendamine. Kõigil hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud ööpäevasele annusele lisaks 50% sellest annusest. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta. Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega 50 kg või rohkem kaaluvate laste ja täiskasvanud patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg ööpäevas. Annust tuleb sellistel patsientidel tiitrida ettevaatlikult, arvestades kaasuva neerukahjustusega. 50 kg või rohkem kaaluvate noorukite ja täiskasvanud patsientide puhul võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Täiskasvanud patsientide andmete põhjal tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega alla 50 kg kaaluvate laste maksimaalset annust vähendada 25%. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele ja lastele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed Lakosamiidi ei soovitata kasutada primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste epileptiliste hoogude ravis alla 4 aasta vanustel lastel ega partsiaalsete epileptiliste hoogude ravis alla 2 aasta vanustel lastel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta neis vanuserühmades on piiratud.

Küllastusannus Küllastusannuse manustamist ei ole lastel uuritud. Küllastusannuse kasutamine ei ole alla 50 kg kaaluvate noorukite ja laste puhul soovitatav.

Manustamisviis Lakosamiidi õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa võimalikus riski tõusus. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired Kliinilistes uuringutes on leitud ravi ajal lakosamiidiga annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid, nt patsientidel, kellel on teadaolevad südame juhtehäired või tõsised südamehaigused (nt müokardi

isheemia/infarkt, südamepuudulikkus, strukturaalne südamehaigus või südame naatriumikanali häired) või patsientidel, keda ravitakse südame juhtivust mõjutavate ravimitega, sh antiarütmikumid ja naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid (vt lõik 4.5), samuti eakatel patsientidel. Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Kodade fibrillatsioonist ega laperdusest ei ole teatatud epilepsiaga patsientide lakosamiidi platseebokontrolliga kliiniliste uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsiauuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud AV-blokaadist (sh II või kõrgema astme AV blokaad). Proarütmiliste seisunditega patsientidel on teatatud ventrikulaarsest tahhüarütmiast. Harvadel juhtudel viisid need seisundid asüstoolia, südame seiskumise ja surmani patsientidel, kellel esinesid proarütmilised seisundid.

Patsiente peab teavitama südame arütmia sümptomitest (nt aeglane, kiire või ebaregulaarne pulss, palpitatsioonid, õhupuudus, peapöörituse tunne, minestamine). Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel viivitamatult arsti poole.

Pearinglus Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Uute või süvenevate müoklooniliste epileptiliste hoogude potentsiaalne tekkimine Nii täiskasvanud patsientidel kui ka lastel, kellel esineb primaarselt generaliseerunud toonilis- kloonilisi epileptilisi hooge, on esinenud uute müoklooniliste epileptiliste hoogude tekkimist või nende süvenemist, eelkõige tiitrimise ajal. Patsientidel, kellel esineb mitut tüüpi epileptilisi hooge, tuleb üht tüüpi epileptiliste hoogude leevenemisest täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi epileptiliste hoogude võimaliku täheldatud süvenemise suhtes.

Elektrokliinilise halvenemise võimalikkus kindlate epileptiliste sündroomidega lastel Lakosamiidi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud selliste epileptiliste sündroomidega lastel, mille puhul võivad eksisteerida koos nii fokaalsed kui ka generaliseerunud hood.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad teadaolevalt PR-intervalli pikendavaid ravimeid (sh naatriumikanalit blokeerivad antiepileptilised ravimid) ja antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes tarvitasid samaaegselt PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini või lamotrigiiniga.

In vitro andmed Andmetest nähtub, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP2C9 ega inhibeeri CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide juures. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P- glükoproteiini poolt sooles. In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed Lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas), kuid midasolaami C on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjutanud omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja CYP3A4, lakosamiidi annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas).

CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Seega ei oma mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonile. Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümide indutseerijad, nt rifampitsiin või liht-naistepuna (Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt vähendada lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik selliste ensüümide indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud erinevate vanuserühmadega näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega, mis on teadaolevalt ensüümide indutseerijad (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal), väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25% täiskasvanutel ja 17% lastel.

Suukaudsed kontratseptiivid Ravimite koostoime uuringus ei leitud lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatuna ravimite koosmanustamisel.

Muud Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel. Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas. Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed teiste ravimitega, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Lakosamiidi võtvate rasestumisvõimeliste naistega peavad arstid arutama pereplaneerimist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamist (vt „Rasedus“). Kui naine otsustab rasestuda, tuleb lakosamiidi kasutamise vajadust hoolikalt uuesti hinnata. Rasedus Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud. Seejuures ei tohi efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed ei näita teratogeenseid toimeid rottidel ega küülikutel, kuid emasloomale toksilistes annustes leiti rottidel ja küülikutel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine Lakosamiid eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Soovitatav on katkestada rinnaga toitmine ravi ajal lakosamiidiga.

Fertiilsus Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isaste ega emaste loomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lakosamiidi ravi on seostatud pearingluse või ähmastunud nägemisega. Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Põhinedes platseebokontrolliga täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud 61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 10%) ravi ajal lakosamiidiga olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul. Kõikides nendes kontrolliga kliinilistes uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiidiga randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseeboga randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus. Pärast küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete, nt pearinglus, esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (controlled release, CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥ 10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% CR karbamasepiiniga ravitud patsientidel. Lakosamiidi ohutusprofiil idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel lastel, kellel esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised epileptilised hood, oli kooskõlas partsiaalsete epileptiliste hoogude ravi kohta läbi viidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute koondandmete põhjal esinenud ohutusprofiiliga. Primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste epileptiliste hoogudega patsientidel täiendavalt esinenud kõrvaltoimed olid müoklooniline epilepsia (lakosamiidi rühmas 2,5% ja platseeborühmas 0%) ja ataksia (lakosamiidi rühmas 3,3% ja platseeborühmas 0%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõige sagedamad lakosamiidi ravi lõpetamist nõudnud kõrvaltoimed olid pearinglus ja suitsidaalsed mõtted. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi lakosamiidi rühmas 9,1% ja platseeborühmas 4,1%.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis esitatud tõsiduse vähenemise järjestuses.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Vere ja Agranulotsütoos(1) lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus ravimi Ravimireaktsioon häired suhtes(1) eosinofiilia ja Psühhiaatrilised Depressioon Agressioon häired Segasusseisund Agiteeritus(1) Närvisüsteemi häired Pearinglus Müokloonilised Sünkoop(2) Krambid(3) Silma kahjustused Diploopia Ähmane nägemine Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Tinnitus Südame häired Atrioventrikulaarne Ventrikulaarne Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni häired ebanormaalne test(2) Naha ja nahaaluskoe Pruuritus Angioödeem(1) Stevensi-Johnsoni kahjustused Lööve(1) Urtikaaria(1) sündroom(1) Lihaste, luustiku ja Lihasspasmid sidekoe kahjustused Üldised häired ja Kõnnaku häired manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus

Vigastus, mürgistus Kukkumine ja protseduuri Naharebend tüsistused Verevalum (1) Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. (2) Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. (3) Teatatud primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste epileptiliste hoogude uuringutes. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Võivad tekkida kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega (nt atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia). Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV-blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). II või kõrgema astme AV-blokaadi ei ole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega. Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi CR karbamasepiiniga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane. Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidiga ravi (n = 944) saavate epilepsiaga patsientide (0,1%) ja platseeboga (n = 364) ravi saavate epilepsiaga patsientide vahel ( (0,3%). Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi CR karbamasepiiniga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) CR karbamasepiini patsiendil. Kodade fibrillatsiooni või laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil. Kõrvalekalded laboratoorsetes testides Lakosamiidi platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete epileptiliste hoogudega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksa funktsionaalsetes testides. 0,7% (7/935) patsientidel lakosamiidi grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, tuleb ravi lakosamiidiga katkestada.

Lapsed Lakosamiidi ohutusprofiil laste partsiaalsete epileptiliste hoogude täiendavas ravis oli platseebokontrolliga kliinilises uuringus (255 patsienti vanuses 1 kuu kuni nooremad kui 4 aastat ja 343 patsienti vanuses 4 aastat kuni nooremad kui 17 aastat) ning avatud kliinilises uuringus (847 patsienti vanuses 1 kuu kuni 18 aastat) kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Kuna saadaolevad andmed on alla 2-aastaste laste puhul piiratud, ei ole lakosamiidi manustamine selles vanusevahemikus näidustatud. Lastel täheldatud täiendavad kõrvaltoimed olid püreksia, nasofarüngiit, farüngiit, söögiisu vähenemine, ebanormaalne käitumine ja letargia. Somnolentsusest teatati lastel sagedamini (≥ 1/10) kui täiskasvanutel (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Eakad Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi CR karbamasepiiniga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥ 5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr

kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

• Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.
• Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, epileptilised hood (generaliseerunud toonilis-kloonilised epileptilised hood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi Lakosamiidi üleannustamisele ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3-metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape. Täpne lakosamiidi antiepileptilise toime mehhanism inimesel ei ole kindlaks tehtud. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž-sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini. Farmakodünaamilised toimed Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate epileptiliste hoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket. Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist või aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (partsiaalsed epileptilised hood)

Täiskasvanud Monoteraapia Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses CR karbamasepiiniga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed epileptilised hood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 CR karbamasepiini või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse

suhtel ja oli vahemikus 400…1200 mg ööpäevas CR karbamasepiini puhul ning 200…600 mg ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestvus kuni 121 nädalat. Hinnangulised 6-kuulised epileptiliste hoogudevabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% CR karbamasepiiniga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meier’i elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meier’i hinnagud 12-kuuliste epileptiliste hoogudevabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% CR karbamasepiiniga ravitud patsientide puhul. 6-kuulised epileptiliste hoogudevabad määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti CR karbamasepiini rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus. 425 ravile allumatut partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsienti vanuses 16…70 aastat, kes võtsid 1 või 2 turustatavat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg ööpäevas või 300 mg ööpäevas suhtes 3 : 1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57…105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg ööpäevas, 400 mg ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebokontrolliga kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi 600 mg ööpäevas annus oli samuti efektiivne kontrolliga lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg ööpäevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu ei ole annus 600 mg ööpäevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg ööpäevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete epileptiliste hoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja ohutust manustamisel koos 1…3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega epileptilised hood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Epileptiliste hoogude sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg ööpäevas ja 40% lakosamiidi 400 mg ööpäevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidi ravi kiire alguse ohutust ja taluvust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) täiendava ravina partsiaalsete epileptiliste hoogudega täiskasvanutel vanuses 16…60 aastat. Lapsed Partsiaalsete epileptiliste hoogude patofüsioloogia ja kliinilised nähud vähemalt 2-aastastel lastel sarnanevad täiskasvanute omadele. Lakosamiidi efektiivsus vähemalt 2-aastastel lastel on ekstrapoleeritud andmetest, mis on saadud partsiaalsete epileptiliste hoogudega noorukitelt ja täiskasvanutelt, kelle puhul on eeldatav sarnane ravivastus eeldusel, et laste annuste kohandamise määrad on selgeks tehtud (vt lõik 4.2) ja ohutus on tõestatud (vt lõik 4.8). Ülalnimetatud ekstrapolatsiooni põhimõttega toetatud efektiivsust kinnitas topeltpime, randomiseeritud ja platseebokontrolliga kliiniline uuring. Uuring koosnes 8-nädalasest ravieelsest perioodist, millele järgnes 6-nädalane tiitrimisperiood. Sobilikud patsiendid, kes olid stabiilsel annuserežiimil 1 kuni ≤ 3 antiepileptilise ravimpreparaadiga ja kellel esines vähemalt 2 partsiaalset epileptilist hoogu 4-nädalase perioodi jooksul enne skriinimist ning epileptiliste hoogude vaba faas, mis ei olnud pikem kui 21 päeva, 8-nädalase perioodi vältel enne uuringueelsesse perioodi sisenemist, randomiseeriti saama kas platseebot (n = 172) või lakosamiidi (n = 171). Annustamist alustati tasemelt 2 mg/kg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle; annus manustati 2 jagatuna. Tiitrimisperioodil

kohandati lakosamiidi annuseid nädalaste intervallidega 1 või 2 mg/kg ööpäevas sammudena uuritavatel, kes kaalusid alla 50 kg, või 50 või 100 mg ööpäevas uuritavatel, kes kaalusid 50 kg või üle selle, et saavutada eesmärgiks seatud säilitusperioodi annusevahemik. Uuritavad pidid saavutama minimaalse eesmärgiks seatud annuse vastavalt oma kehakaalu kategooriale tiitrimisperioodi 3-ks viimaseks päevaks, et sobida sisenema 10-nädalasse säilitusperioodi. Uuritavad pidid olema stabiilsel lakosamiidi annusel läbi kogu säilitusperioodi või nad eemaldati uuringust ning viidi üle pimendatud annuse vähendamise perioodi. Lakosamiidi ja platseebo rühma vahel täheldati statistiliselt olulist (p = 0,0003) ja kliiniliselt olulist vähenemist partsiaalsete epileptiliste hoogude esinemissageduses 28 päeva jooksul alates ravieelsest perioodist kuni säilitusperioodini. Kovariantsuse analüüsil põhinev protsentuaalne vähenemine võrreldes platseeboga oli 31,72% (95% CI: 16,342, 44,277). Nende uuritavate osakaal, kes näitasid ravieelsest kuni säilitusperioodini kulgeva 28-päevase perioodi jooksul vähemalt 50-protsendilist partsiaalsete epileptiliste hoogude esinemissageduse vähenemist, oli 52,9% lakosamiidi rühmas, võrreldes 33,3% platseebo rühmas. Pediaatrilise Elukvaliteedi Loendiga (Pediatric Quality of Life Inventory) hinnatud elukvaliteet näitas, et nii lakosamiidi kui ka platseebo rühma uuritavatel oli sarnane ja stabiilne tervisega seotud elukvaliteet kogu raviperioodil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus (primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised epileptilised hood) Lakosamiidi efektiivsust täiendava ravina primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste epileptiliste hoogudega idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga 4-aastastel ja vanematel patsientidel tõestati 24-nädalases topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Uuring koosnes 12-nädalasest varasemast, algtaseme eelsest perioodist, 4-nädalasest prospektiivsest algtaseme perioodist ja 24-nädalasest raviperioodist (mis sisaldas 6-nädalast tiitrimisperioodi ja 18-nädalast säilitusravi perioodi). Tingimustele vastavad patsiendid, kes olid saanud kokku 16-nädalasel ravieelsel perioodil stabiilses annuses 1 kuni 3 epilepsiaravimit ja kellel oli tekkinud sel ajal vähemalt 3 dokumenteeritud primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist epileptilist hoogu, randomiseeriti suhtega 1 : 1 kas lakosamiidi või platseebo rühma (täielikku analüüsikogumisse kuuluvad patsiendid: lakosamiid n = 118, platseebo n = 121; neist raviti ≥ 4 kuni < 12 aasta vanuste rühmas 8 patsienti ja vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat 16 patsienti lakosamiidiga ning vastavalt 9 ja 16 patsienti platseeboga). Patsientidel kehakaaluga alla 30 kg tiitriti annus säilitusravi perioodi sihtannuseni 12 mg/kg ööpäevas, patsientidel kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg tiitriti annus tasemeni 8 mg/kg ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga 50 kg ja enam annuseni 400 mg ööpäevas.

Efektiivsuse muutuja Platseebo Lakosamiid Parameeter N = 121 N = 118 Aeg teise primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilise epileptilise hooni Mediaan (päevades) 77,0 - 95 % usaldusvahemik 49,0; 128,0 - Lakosamiid – platseebo Riskitiheduste suhe 0,540 95% usaldusvahemik 0,377; 0,774 p-väärtus < 0,001 Epileptiliste hoogudeta Stratifitseeritud hinnang 17,2 31,3 Kaplan-Meieri järgi (%) 95% usaldusvahemik 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakosamiid – platseebo 14,1 95% usaldusvahemik 3,2; 25,1 p-väärtus 0,011 Märkus: lakosamiidi rühmas ei saanud mediaanaega teise primaarselt generaliseerunud toonilis- kloonilise epileptilise hooni Kaplan-Meieri meetodil hinnata, sest ˃ 50%-l patsientidest ei tekkinud 166. päevaks teist primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilist epileptilist hoogu.

Laste rühmas esmaste, teiseste ja muude efektiivsuse tulemusnäitajate osas saadud tulemused olid kooskõlas üldises populatsioonis saadud tulemustega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab C ligikaudu 0,5...4 tundi pärast manustamist. Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust. Jaotumine Jaotusruumala on ligikaudu 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon 95% annusest eritub uriiniga lakosamiidi ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud. Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (ligikaudu 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%). Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli ligikaudu 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0...2%) mõnedel inimestel. Muid metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5...2%). In vitro andmetest nähtub, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud, võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on ligikaudu 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine Lakosamiid elimineeritakse süsteemsest vereringest peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist määrati ligikaudu 95% radioaktiivsest annusest uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Lakosamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 13 tundi. Farmakokineetika on annus- võrdeline ja konstantne ajas, madala variaabelsusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva pärast. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda. Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne tasakaalukontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus Lakosamiidi AUC suurenes ligikaudu 30% kerge ja mõõduka ning 60% raske neerukahjustusega patsientidel ja lõppstaadiumis hemodialüüsi vajaval neeruhaigusega patsientidel, võrrelduna tervete katsealustega, samas C püsis muutumatuna. Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC ligikaudu 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsita lõppstaadiumis neeruhaiguse korral oli tase kõrgem ja tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab

lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 50% suurem AUC ). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). Eakad (üle 65-aastased) Uuringus eakate meeste ja naistega, mis hõlmas 4 üle 75-aastast patsienti, tõusis AUC vastavalt ligikaudu 30% ja 50% võrra võrreldes noorte meestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud variaabelsust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud. Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a langenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

Lapsed Lakosamiidi farmakokineetilised omadused lastel määrati populatsiooni farmakokineetika uuringutega, kasutades ulatuslikke plasmakontsentratsiooni andmeid, mis saadi kuuest platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilisest uuringust ja viiest avatud uuringust, milles osales 1655 epilepsiaga täiskasvanut ja last vanuses 1 kuu kuni 17 aastat. Neist uuringutest kolm tehti täiskasvanutega, 7 lastega ja 1 segarühmaga. Manustatud lakosamiidi annused olid vahemikus 2…17,8 mg/kg ööpäevas kaks korda päevas manustamisega ega ületanud 600 mg ööpäevas. Tüüpiline hinnanguline plasmakliirens oli lastel kehakaaluga 10 kg, 20 kg, 30 kg ja 50 kg vastavalt 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h ja 1,34 l/h. Võrdluseks on täiskasvanute (kehakaaluga 70 kg) hinnanguline plasmakliirens 1,74 l/h. Populatsiooni farmakokineetika analüüs, milles kasutati primaarselt generaliseerunud toonilis- klooniliste epileptiliste hoogude uuringu hajusaid farmakokineetika proove, näitas kontsentratsiooni sarnasust primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste epileptiliste hoogudega patsientidel ja partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele. Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja makaakidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon. Korduva annusega toksilisusuuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid muutusi maksas ligikaudu 3- kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, suurenenud maksaensüümide seerumkontsentratsiooni ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud. Näriliste ja küülikute reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes emasele rotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid esines tõus surnult sündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annusetasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad kergesti platsentaarbarjääri. Noortel rottidel ja koertel ei erine toksilisuse tüübid kvalitatiivselt täiskasvanud loomade omadest. Noortel rottidel ilmnes kehakaalu vähenemine süsteemse annuse tasemetel, mis olid sarnased arvatavale kliinilisele annusele. Noorte koerte puhul hakkasid mööduvad ja annusega seotud kesknärvisüsteemi kliinilised nähud ilmnema süsteemse annuse tasemetel, mis olid madalamad arvatavast kliinilisest annusest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos veevaba kolloidne ränidioksiid krospovidoon (tüüp B) magneesiumstearaat

Tableti kate

Lacosamide Alembic 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid hüpromelloos (E464) (6mPa.s) makrogool (400) makrogool (6000) talk titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172) indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

Lacosamide Alembic 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid hüpromelloos (E464) (6mPa.s) makrogool (400) makrogool (6000) talk titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) Lacosamide Alembic 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid hüpromelloos (E464) (6mPa.s) makrogool (400) makrogool (6000) talk titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172)

Lacosamide Alembic 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid hüpromelloos (E464) (6mPa.s) makrogool (400) makrogool (6000) talk titaandioksiid (E171)

indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lacosamide Alembic 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid 14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Lacosamide Alembic 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid 14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Lacosamide Alembic 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid 14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. Mitmikpakend, mis sisaldab 168 (3 pakendit 56 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga.

Lacosamide Alembic 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid 14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. Mitmikpakend, mis sisaldab 168 (3 pakendit 56 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC blistris, suletud alumiiniumfooliumiga. 14 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, suletud alumiiniumfooliumiga. Blistrid on pakendatud karpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd. Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

Malta

8. MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 1026721 100 mg: 1026821 150 mg: 1026921 200 mg: 1027021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025