RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka2,5mg kõvakapslid Lenalidomide Krka5mg kõvakapslid Lenalidomide Krka7,5mg kõvakapslid Lenalidomide Krka10mg kõvakapslid Lenalidomide Krka15mg kõvakapslid Lenalidomide Krka20mg kõvakapslid Lenalidomide Krka25mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 2,5mg, 5mg, 7,5mg, 10mg, 15mg, 20mg või 25 mg lenalidomiidile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Lenalidomide Krka2,5mg kõvakapslid

Kapslikaas on roheline. Kapslikeha on roheline, musta märgistusega „2.5 ”. Kapsli sees on valge kuni kollakasvalge või pruunikasvalge pulber. Kõvakapsli suurus: 4, pikkus 14 ± 1mm.

Lenalidomide Krka5mg kõvakapslid

Kapslikaas on sinine. Kapslikeha on sinine, musta märgistusega „5”. Kapsli sees on valge kuni kollakasvalge või pruunikasvalge pulber. Kõvakapsli suurus: 2, pikkus 18 ± 1mm.

Lenalidomide Krka7,5mg kõvakapslid

Kapslikaas on pruun. Kapslikeha on pruun, valge märgistusega „7.5”. Kapsli sees on valge kuni kollakasvalge või pruunikasvalge pulber. Kõvakapsli suurus: 1, pikkus 19 ± 1mm. Lenalidomide Krka10mg kõvakapslid

Kapslikaas on roheline. Kapslikeha on pruun, valge märgistusega „10”. Kapsli sees on valge kuni kollakasvalge või pruunikasvalge pulber. Kõvakapsli suurus: 0, pikkus 21 ± 1mm.

Lenalidomide Krka15mg kõvakapslid

Kapslikaas on pruun. Kapslikeha on sinine, musta märgistusega „15”. Kapsli sees on valge kuni kollakasvalge või pruunikasvalge pulber. Kõvakapsli suurus: 2, pikkus 18 ± 1mm.

Lenalidomide Krka20mg kõvakapslid

Kapslikaas on roheline. Kapslikeha on sinine, musta märgistusega „20”. Kapsli sees on valge kuni kollakasvalge või pruunikasvalge pulber. Kõvakapsli suurus: 1, pikkus 19 ± 1mm.

Lenalidomide Krka25mg kõvakapslid

Kapslikaas on pruun.Kapslikeha on pruun, valge märgistusega „25”. Kapsli sees on valge kuni kollakasvalge või pruunikasvalge pulber. Kõvakapsli suurus: 0, pikkus 21 ± 1mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hulgimüeloom

Lenalidomide Krkamonoteraapia on näidustatud säilitusravina esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele on teostatud autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine.

Lenalidomide Krka kombinatsioonravi deksametasooniga või bortesomiibi ja deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga (vt lõik 4.2) on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele siirdamine ei ole näidustatud.

Lenalidomide Krkakombinatsioon deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri.

Müelodüsplastilised sündroomid

Lenalidomide Krkamonoteraapia on näidustatud isoleeritud 5q deletsioonist tingitud tsütogeneetilise häirega seotud madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastilistest sündroomidest põhjustatud, vereülekannetest sõltuva aneemiaga täiskasvanud patsientidele, kui teised ravivõimalused on ebapiisavad või sobimatud.

Mantelrakuline lümfoom

Lenalidomide Krkamonoteraapia on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse mantelrakulise lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Follikulaarne lümfoom

Lenalidomide Krkakombinatsioonis rituksimabiga (CD20-vastane antikeha) on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on (1. kuni 3a astme) follikulaarset lümfoomi varem ravitud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi lenalidomiidiga peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all.

Kõikide allpool kirjeldatud näidustuste puhul:

• peab annuse muutmine põhinema kliinilisel ja laboratoorsel leiul (vt lõik 4.4);
• on soovitatav kohandada annust ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme trombotsütopeenia, neutropeenia või lenalidomiidiga seotud muu 3. või 4. astme toksilisuse käsitlemiseks;

• neutropeenia korral tuleb kaaluda kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis;
• kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse sisse võtta; kui ettenähtud manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, ei ole annuse võtmine lubatud, vaid patsiendil tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval ettenähtud ajal.

Annustamine

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Count, ANC)

on < 1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x109/l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1 kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsiendid võivad jätkata ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuseni.

Annuse vähendamise astmed Algannus 25mg 40mg Annusetase -1 20mg 20mg Annusetase -2 15mg 12mg Annusetase -3 10mg 8mg Annusetase -4 5mg 4mg

Annusetase -5 2,5mg Ei ole kohaldatav a Kummagi ravimi annust võib vähendada eraldi Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide absoluutarv: Soovitatav tegevus langeb tasemele < 25 x 109/l Lõpetada lenalidomiidi annustamine tsükli lõpuniª tõuseb jälle ≥ 50 x 109/l Ravi taasalustamisel vähendada annust ühe taseme võrra

ª Kui tsükli > 15. päeval tekib annust piirav toksilisus, tuleb lenalidomiidi manustamine katkestada vähemalt käimasoleva28-päevase tsükli lõpuni. Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv: Soovitatav tegevusa langeb esmakordselt < 0,5 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 1 x 109/l ja neutropeenia on ainus täheldatud Taasalustada ravi lenalidomiidiga algannuses toksilisuse ilming üks kord ööpäevas

tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l ja lisaks neutropeeniale Taasalustada ravi lenalidomiidiga täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi annusetasemel -1 üks kord ööpäevas toksilisuse ilminguid igal järgmisel langemisel < 0,5 x 109/l tõuseb jälle ≥ 0,5 x Katkestada ravi lenalidomiidiga 109/l Taasalustada ravi lenalidomiidiga järgmisel a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib lenalidomiidi annuse uuesti suurendada järgmisele, kõrgemale annusetasemele (kuni algannuseni) pärast luuüdi talitluse taastumist (hematoloogilise toksilisuse puudumine vähemalt 2 järjestikust tsüklit: uue tsükli alustamisel neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l.

Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga koos järgneva lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Algne ravi: lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Ravi lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 50 × 109/l.

Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25mg suu kaudu üks kord ööpäevasiga 21-päevase tsükli 1…14. päeval kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. Bortesomiibi tuleb manustada

subkutaanse süstina (1,3mg/m2kehapinna kohta) kaks korda nädalas iga 21-päevase tsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Lisateavet koos lenalidomiidiga manustatavate ravimite annuse, ajakava ja annuse kohandamiste kohta vt lõigust 5.1 ja nende ravimi omaduste kokkuvõtetest. Soovitatav ravi kestus on kuni kaheksa 21-päevast ravitsüklit (24 nädalat algset ravi).

Ravi jätkamine: lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni progresseerumiseni Jätkata ravi lenalidomiidiga 25mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1…21. päeval kombinatsioonis deksametasooniga. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Annuse vähendamise astmed Algannus 25mg Annusetase -1 20mg Annusetase -2 15mg Annusetase -3 10mg Annusetase -4 5mg Annusetase -5 2,5mg ªKõikide ravimite annust võib vähendada teistest sõltumatult.

Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv: Soovitatav tegevus langeb tasemele < 30x 10 /l tõuseb jälle ≥ 50 x 109/l Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti igal järgmisel langemisel 30 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 50 x 109/l Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel

Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv: Soovitatav tegevusa langeb esmakordselt tasemele< 0,5x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga

tõuseb jälle≥1x 109/l, kui neutropeenia on ainus täheldatav Alustada ravi lenalidomiidiga toksilisus uuesti algannusega üks kord tõuseb jälle≥0,5x 109/l, kui täheldatakse ka muid annusest Jätkata ravi lenalidomiidiga sõltuvaid toksilisusi peale neutropeenia annusetasemel -1 üks kord igal järgmisel langemisel < 0,5x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle≥0,5x 109/l Alustada ravi lenalidomiidiga aKui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks.

Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga koos järgneva lenalidomiidi säilitusraviga patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.

Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste

tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 9 tsüklit, melfalaan 0,18mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval, prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval. Patsiente, kes on läbinud 9 ravitsüklit või kes talumatuse tõttu ei saa kombinatsioonravi lõpuni, ravitakse lenalidomiidi monoraviga järgmiselt: 10mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28- päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni.

Annuse vähendamise astmed

Algannus 10mgª 0,18mg/kg 2mg/kg Annusetase -1 7,5mg 0,14mg/kg 1mg/kg Annusetase -2 5mg 0,10mg/kg 0,5mg/kg Annusetase -3 2,5mg Ei kohaldata 0,25mg/kg ª Kui neutropeenia on mõnel annusetasemel ainus toksilisus, lisage granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja jätke lenalidomiidi annusetase samaks

Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv: Soovitatav tegevus langeb esmakordselt < 25 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 25 x 109/l Taasalustada ravi lenalidomiidi ja melfalaaniga igal järgmisel langemisel < 30 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 30 x 109/l Taasalustada ravi lenalidomiidiga järgmisel madalamal

Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv: Soovitatav tegevusa langeb esmakordselt < 0,5 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l ja neutropeenia on ainus Taasalustada ravi lenalidomiidiga uuesti täheldatud toksilisuse ilming algannuses üks kord ööpäevas tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l ja lisaks neutropeeniale Taasalustada ravi lenalidomiidiga täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi annusetasemel -1 ükskord ööpäevas toksilisuse ilminguid

igal järgmisel langemisel < 0,5 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l Taasalustada ravi lenalidomiidiga uuesti aKui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine

Säilitusravi lenalidomiidiga võib alustada pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamise järgset piisavat hematoloogilist paranemist patsientidel, kellel puuduvad tõendid progresseerumise kohta. Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui ANC on < 1,0 × 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 75 × 109/l.

Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10mg suu kaudu üks kord ööpäevas pidevalt (korduvate 28- päevaste tsüklite 1.…28. päeval) kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuse tekkimiseni. Pärast lenalidomiidi säilitusravi 3 tsüklit võib annust taluvuse korral suurendada kuni 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas.

Annuse vähendamise astmed Annusetase -1 5mg 10mg

Annusetase -2 5mg (päevad 1…21 iga 28 päeva järel 5mg Annusetase -3 Ei kohaldata 5mg (päevad 1...21 iga 28 päeva järel) aPärast 3 tsüklit säilitusravi lenalidomiidiga võib annust taluvuse korral suurendada kuni 15mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv: Soovitatav tegevus langeb tasemele < 30 × 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 30 × 109/l Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel - igal järgmisel langemisel < 30 × 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 30 × 109/l Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel

Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv: Soovitatav tegevusa langeb tasemele < 0,5 × 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 0,5 × 109/l Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -

igal järgmisel langemisel < 0,5 × 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 0,5 × 109/l Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Hulgimüeloom, mida on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Ravi lenalidomiidiga ei ole lubatud alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 75 x 109/l või olenevalt luuüdi infiltreeritusest plasmarakkudega on

trombotsüütide arv < 30 x 109/l. Soovitatav annus Soovitatavaks algannuseks on 25mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas korduva 28- päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul ning seejärel 40 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva järel 1. kuni 4. päeval. Ravimit määrav arst peab hoolikalt hindama, millist deksametasooni annust kasutada, võttes arvesse patsiendi seisundit ja haiguse raskust.

Annuse vähendamise astmed Algannus 25mg Annusetase -1 15mg Annusetase -2 10mg Annusetase -3 5mg

Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv: Soovitatav tegevus esmalt langeb < 30 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 30 x 109/l Jätkata lenalidomiidiga annusetasemel -1

igal järgmisel langemisel < 30 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 30 x 109/l Jätkata lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal

Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv: Soovitatav tegevusa

esmalt langeb < 0,5 x 109/l tõuseb jälle Katkestada ravi lenalidomiidiga ≥0,5x109/l, kui neutropeenia on ainuke ilmnev Jätkata lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas toksilisus tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l, kui ilmneb muu Jätkata lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord annusest sõltuv hematoloogiline toksilisus kui ööpäevas neutropeenia igal järgmisel langemisel <0,5x109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l Jätkata lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal aKui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks.

Müelodüsplastilised sündroomid (MDS)

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 0,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 25 x 109/l.

Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Annuse vähendamise astmed Algannus 10mg üks kord päevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval Annusetase -1 5mg üks kord päevas iga 28 päeva 1. kuni 28. päeval Annusetase -2 2,5mg üks kord päevas iga 28 päeva 1. kuni 28. päeval Annusetase -3 2,5mg iga üle päeva iga 28 päeva 1. kuni 28. päeval

Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv: Soovitatav tegevus

langeb < 25 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 25 x 109/l –< 50 x 109/l vähemalt 2 Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra korral ≥ 7 päeva jooksul või kui trombotsüütide arv väiksemal annusetasemel (annusetase -1, -2 või - taastub millal iganes ≥ 50 x 109/l 3)

Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv: Soovitatav tegevus langeb < 0,5 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga tõuseb jälle ≥ 0,5 x 109/l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal

Ravi lõpetamine lenalidomiidiga Kui 4 kuud pärast ravi alustamist ei ole patsiendil tekkinud minimaalsetki erütrotsütaarset ravivastust, mis kajastub vereülekannete vajaduse vähenemisena vähemalt 50% või hemoglobiini kontsentratsiooni tõusuna 1 g/dl ilma transfusioonita, tuleb ravi lenalidomiidiga lõpetada.

Mantelrakuline lümfoom (mantle cell lymphoma, MCL)

Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval.

Annuse vähendamise astmed Algannus 25mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval

Annusetase -1 20mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval Annusetase -2 15mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval Annusetase -3 10mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval Annusetase -4 5mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval Annusetase -5 2,5mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva 1. kuni 21. päeval1 1 -Riikides, kus 2,5mg kapsel on saadaval. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv: Soovitatav tegevus väheneb < 50 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha täielik vereanalüüs suureneb taas ≥ 60 x 109/l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal igal järgmisel vähenemisel < 50 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha täielik vereanalüüs suureneb taas ≥ 60 x 109/l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal

Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv: Soovitatav tegevus väheneb vähemalt 7 päevaks < 1 x 109/l või väheneb Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha täielik < 1 x 109/l ja kaasneb palavik (kehatemperatuur ≥ vereanalüüs vähemalt iga 7 päeva järel. 38,5°C) või väheneb < 0,5 x 109/l suureneb taas ≥ 1 x 109/l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra

igal järgmisel vähenemisel < 1 x 109/l vähemalt 7 Katkestada ravi lenalidomiidiga. päevaks või vähenemisel < 1 x 109/l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5 °C) või väheneb < 0,5 x 109/l suureneb taas ≥ 1 x 109/l Follikulaarne lümfoom

Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1 x 109/l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 109/l, välja arvatud, kui see on sekundaarne lümfoomi infiltratsioonile luuüdisse.

Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 20mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 ravitsükli jooksul. Rituksimabi soovitatav algannus on 375 mg/m2 intravenoosselt (i.v.) esimeses tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsükli jooksul iga 28-päevase tsükli 1. päeval.

Annuse vähendamise astmed Algannus 20mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -1 15mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -2 10mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -3 5mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval

Annuse kohandamise kohta rituksimabist põhjustatud toksilisuse korral vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus väheneb < 50 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7

suureneb taas ≥ 50 x 109/l Jätkata ühe astme võrra väiksemal annusetasemel igal järgmisel vähenemisel alla 50 x 109/l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7

suureneb taas ≥ 50 x 109/l Jätkata ravi lenalidomiidiga järgmisel ühe astme võrra

Neutrofiilide absoluutarvud –neutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevusª väheneb < 1,0 x 109/l vähemalt 7 päevaks või Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha väheneb < 1,0 x 109/l koos palavikuga vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs (kehatemperatuur ≥ 38,5 °C) või väheneb < 0,5 x 109/l suureneb taas ≥ 1,0 x 109/l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra igal järgmisel vähenemisel alla 1,0 x 109/lvähemalt Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha 7 päevaks või vähenemisel < 1,0 x 109/l koos vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5 °C) või vähenemisel < 0,5 x109/l suureneb taas ≥ 1,0 x109/l väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). ª Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) Mantelrakuline lümfoom või follikulaarne lümfoom

Kasvaja lahustussündroom Kõik patsiendid peavad saama esimese tsükli esimesel nädalal või kliinilise näidustuse korral kauem kasvaja lahustussündroomi ennetavat ravi (allopurinool, rasburikaas või samaväärne olenevalt raviasutuse juhistest) ja neid tuleb piisavalt hüdreerida (suu kaudu). Kasvaja lahustussündroomi suhtes jälgimiseks tuleb patsientidele teha esimese tsükli jooksul kord nädalas ja olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Ravi lenalidomiidiga võib jätkata (annuse säilitada), kui patsiendil tekib kasvaja lahustussündroom laboratoorsete näitajate põhjal või 1. astme kliiniline kasvaja lahustussündroom või jätkata ravi lenalidomiidiga arsti äranägemisel ühe taseme võrra väiksema annusega. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Hüperurikeemia vähendamiseks võidakse vajada ravi rasburikaasiga. Arsti otsusel võidakse patsient võtta haiglaravile. 2. kuni 4. astme kliinilise kasvaja lahutussündroomiga patsientidel tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ja teha kord nädalas või olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Arsti otsusel võidakse määrata ravi rasburikaasiga ja võtta patsient haiglaravile. Kui kasvaja lahustussündroom väheneb 0-astmeni, võib arsti otsusel alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel (vt lõik 4.4). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR, tumour flare reaction)

Kasvaja ägenemisreaktsiooni 1. või 2. raskusastme korral võib arst otsustada jätkata patsiendi ravi lenalidomiidiga ilma katkestuseta või annust kohandamata. Arsti otsusel võidakse kasutada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, piiratud aja jooksul kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. Kasvaja ägenemisreaktsiooni 3. või 4. raskusastme korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ja alustada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. Kui kasvaja ägenemisreaktsioon on taandunud ≤ 1. raskusastmeni, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidiga samal annusetasemel tsükli lõpuni. Patsiente võib sümptomite leevendamiseks ravida vastavalt kasvaja 1. ja 2. raskusastme ägenemisreaktsiooni ravijuhendile (vt lõik 4.4).

Kõik näidustused Lenalidomiidiga seotud 3. või 4. raskusastme toksilisuse korral tuleb ravi lenalidomiidiga peatada ja seda võib arsti otsusel taasalustada ühe astme võrra madalamal annusetasemel, kui toksilisus on vähenenud ≤ 2. raskusastmeni.

2. või 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist lenalidomiidiga. Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, 4. raskusastme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe korral või kui on Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS) kahtlus, ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi uuesti alustada.

Erirühmad

Lapsed Ohutusprobleemide tõttu ei tohi lenalidomiidi kasutada lastel ja noorukitel alates sünnist kuni vanuseni 18 aastat (vt lõik 5.1).

Eakad Praeguseks teadaolevad farmakokineetilised andmed on kirjeldatud lõigus 5.2. Lenalidomiidi on kliinilistes uuringutes kasutatud hulgimüeloomiga patsientidel, vanuses kuni 91 aastat, müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel vanuses kuni 95 aastat ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel vanuses kuni 88 aastat (vt lõik 5.1).

Eakatel patsientidel on neerutalitlus suurema tõenäosusega langenud, mistõttu peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning on mõttekas neerufunktsiooni edaspidi jälgida.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Enne ravi kaalumist tuleb esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga 75-aastaseid ja vanemaid patsiente hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel vanuses üle 75 aasta on deksametasooni algannus 20mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Patsientidel vanuses üle 75 aasta, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, ei ole annuse kohandamist ette nähtud.

75-aastastel ja vanematel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi, oli sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidest talusid patsiendid vanuses üle 75-aasta kombinatsioonravi lenalidomiidiga halvemini kui noorem populatsioon. Need patsiendid katkestasid ravitalumatuse tõttu (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud ja tõsised kõrvalnähud) sagedamini kui patsiendid vanuses < 75 aastat.

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud 65-aastaste ja vanemate hulgimüeloomiga patsientide osakaalei olnud lenalidomiidi/deksametasooni ning platseebo/deksametasooni gruppide vahel oluliselt erinev. Nende ja nooremate patsientide

võrdlemisel erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud, kuid eakamate isikute suuremat soodumust ei saa välistada.

Müelodüsplastilised sündroomid Müelodüsplastiliste sündroomidega patsientide ravil lenalidomiidiga ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses üle 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel.

Mantelrakuline lümfoom Mantelrakulise lümfoomiga patsientide ravis lenalidomiidiga ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle, võrreldes patsientidega vanuses kuni 65 aastat.

Follikulaarne lümfoom Follikulaarse lümfoomiga 65-aastastel või vanematel patsientidel, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis rituksimabiga, on kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane nende sagedusega alla 65 aasta vanustel patsientidel. Efektiivsuses nende kahe vanuserühma vahel üldisi erinevusi ei täheldatud.

Neerukahjustusega patsiendid Lenalidomiid eritub eelkõige neerude kaudu; raskema neerukahjustusega patsiendid võivad taluda ravi halvemini (vt lõik 4.4). Annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerufunktsiooni.

Kerge neerukahjustsuega ja hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega, mantelrakulise lümfoomiga või follikulaarse lümfoomiga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on ravi algul ja kogu ravi ajal soovitatav kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile. 3. faasi uuringutes lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) kogemusi ei ole.

Hulgimüeloom Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus (30 ≤ CLcr < 50 10mg üks kord ööpäevas1 ml/min) Raske neerukahjustus 7,5mg üks kord ööpäevas2 (CLcr < 30 ml/min, mis ei vaja dialüüsi) 15mg igal teisel päeval Lõppstaadiumi neeruhaigus 5mg üks kord ööpäevas. Dialüüsipäevadel tuleb (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) annus manustada pärast dialüüsi.

1Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada kuni 15mg üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi. 2 Riikides, kus turustatakse 7,5mg kapsleid. Müelodüsplastilised sündroomid Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus (30 Algannus 5mg üks kord ööpäevas ≤ CLcr < 50 ml/min) (korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) Raske neerukahjustus (CLcr < Algannus 2,5mg üks kord ööpäevas 30 ml/min, mis ei vaja (korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) dialüüsi) Annusetase -1* 2,5mg iga teisel päeva

Lõppstaadiumi neeruhaigus Algannus 2,5mg üks kord ööpäevas (CLcr < 30 ml/min, vajab (korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) dialüüsi) Annusetase -1* 2,5mg iga teisel päeva Dialüüsipäevadel tuleb annus Annusetase -2* 2,5mg kaks korda nädalas manustada pärast (korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval) dialüüsi. * Soovitatavad annuse vähendamise astmed ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme neutropeenia, trombotsütopeenia või muu 3. või 4. raskusastme toksilisuse korral, mis on arvatavalt seotud lenalidomiidiga, nagu eespool kirjeldatud. Mantelrakuline lümfoom Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) 10mg üks kord ööpäevas1

Raske neerukahjustus 7,5mg üks kord ööpäevas2 (CLcr < 30 ml/min, ei vaja dialüüsi) 15mg igal teisel päeval Lõppstaadiumi neeruhaigus 5mg üks kord ööpäevas. Dialüüsipäevadel (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) tuleb annus manustada pärast dialüüsi. 1Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada kuni 15mg üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi. 2Riikides, kus 7,5mg kapslid on saadaval.

Follikulaarne lümfoom Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus 10mg üks kord ööpäevas1,2 (30 CLcr < 60 ml/min) Raske neerukahjustus 5mg üks kord ööpäevas (CLcr < 30 mL/min, ei vaja dialüüsi) Lõppstaadiumis neeruhaigus 5mg üks kord ööpäevas. (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) Dialüüsipäevadel tuleb annus ¹ Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada kuni 15mg üks kord ööpäevas, kui patsient talub ravi hästi. 2 Algannust 10mg kasutavatel patsientidel annuse vähendamisel 3. või 4. astme neutropeenia või trombotsütopeenia või muu 3. või 4. astme toksilisuse vähendamiseks. Toksilisuse korral, mida seostatakse lenalidomiidiga, ei tohi annus olla väiksem kui 5mg üle päeva või 2,5mg üks kord ööpäevas. Neerukahjustusega patsientidel peavad pärast ravi alustamist lenalidomiidiga järgnevad lenalidomiidi annuse muutused põhinema patsiendi individuaalsel ravimitaluvusel, nagu ülalpool kirjeldatud.

Maksakahjustusega patsiendid Lenalidomiidi ei ole kahjustunud maksafunktsiooniga patsientidel vormikohaselt uuritud, samuti puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise osas.

Manustamisviis

Suukaudne. Lenalidomide Krkakapsleid peab võtma suu kaudu ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida (vt lõik 6.6). Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, kas toiduga või ilma. Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu. Kapsli väljutamiseks blistrist tuleks foolium eemaldada ühelt blisterpesalt.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

• Rasedadnaised.
• Rasestumisvõimelisednaised,väljaarvatudjuhtudel,kusontäidetudkõikraseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb enne ravi alustamist tutvuda nende ravimi omaduste kokkuvõttega.

Hoiatus raseduse korral

Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Raseduse ajal manustatud lenalidomiid on inimesele eeldatavasti teratogeenne.

Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Rasestumisvõimetu naise määratluskriteeriumid

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimeliseks, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest:

• vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu),
• günekoloogi poolt tõendatud enneaegne munasarjade puudulikkus,
• anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia,
• XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine

Rasestumisvõimelistele naistele on lenalidomiid vastunäidustatud,välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik järgnevad tingimused:

• patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele;
• patsient saab aru efektiivse katkestusteta ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravialgust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu;
• isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet;
• patsient peab olema võimeline rakendama efektiivse kontratseptsiooni meetmeid;
• patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga;
• patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui lenalidomiid on väljastatudpärast rasedust välistavat laboriuuringut;
• patsient saab aru rasedust välistava laboriuuringuvajalikkusest ja nõustub selle tegemisega vähemalt iga 4 nädala järel, välja arvatud tõendatud munajuhade kirurgilise sulgemise puhul;
• patsient kinnitab, et saab aru lenalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Lenalidomiidiga ravitavate meespatsientide farmakokineetilised andmed näitasid, et lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3päeva pärast manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõikide lenalidomiidi manustavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused:

• patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või

rasestumisvõimelise naisega;

• patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast manustamise katkestamist ja/või ravi lõpetamist;
• patsient saab aru, et kui ravi ajal lenalidomiidiga või vahetult pärast ravi lõpetamist tema naispartner rasestub, peab ta kohe teavitama oma raviarsti ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde.

Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat:

• patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama;
• patsient on eelnimetatud tingimustega nõus.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja kuni vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lenalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient kohustub täielikult ja pidevalt hoiduma seksuaalvahekorrast, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustadakontratseptsiooniga.

Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest:

• implantaat,
• levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend,
• medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat,
• munajuhade kirurgiline sulgemine (tubaalne sterilisatsioon),
• seksuaalvahekord ainult meespatsiendiga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga,
• ovulatsiooni pärssivad progesterooni sisaldavad ravimid (st desogestreel).

Lenalidomiidi kombinatsioonravi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi monoravi saavatel hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient juba kasutab nimetatud meetodit, peab patsient minema üle ühele eelnevalt loetletud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4...6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Kontratseptiivsete steroidide efektiivsus võib väheneda kaasuva ravi korral deksametasooniga (vt lõik 4.5). Implantaadid ja levonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeverejooksu risk. Profülaktilist antibiootikumravi tuleb iseäranis kaaluda neutropeeniaga patsientidel.

Vaske sisaldavad emakasisesed vahendid ei ole üldiselt soovitatavad paigaldamisega kaasneva infektsiooniohu tõttu ning menstruatsiooniaegse verekaotuse ohu tõttu, mis võib halvendada neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientide seisundit.

Rasedusuuring

Vastavalt alltoodule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) vastavalt kohalikule praktikale ja arstliku järelevalve tingimustes. See nõue hõlmab ka rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuringu tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7 päeva

jooksul pärast retsepti väljakirjutamist.

Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve all tuleb teha vastuvõtul, kus lenalidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud vähemalt 4 nädala jooksul efektiivset kontratseptsiooni. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rasealustades ravi lenalidomiidiga.

Jälgimine ja ravi lõpetamine Rasedusuuringut meditsiinilise järelevalve all tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, sh vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et patsiendi munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kus ravimit välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne seda.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki ohutuks hävitamiseks.

Ravi ajal (sealhulgas ravi katkestamiste ajal) ja vähemalt 7päeva pärast ravi lõppu lenalidomiidigaei ole patsientidel lubatud olla veredoonor või spermadoonor.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit ega kapslit käsitseda (vt lõik 6.6).

Koolitusmaterjalid, piirangud ravimi määramisele ja väljastamisele

Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiutöötajad koolitusmaterjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet lenalidomiidiga, rõhutades lenalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. Ravi määrav arst peab patsientidele andma informatsioonieeldatava teratogeensuse kohta ja raseduse ennetusprogrammis ette nähtud rangete rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest ning andma patsientidele iga liikmesriigi pädeva ametiasutusega kooskõlastatud patsiendi koolitusbrošüüri, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud kontrollitud juurdepääsu programm, mishõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist ravimi väljakirjutamise ja väljastamise kontrollimiseks ja teabe kogumist näidustuse kohta, et jälgida ravimi kasutamist kinnitamata kasutusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid laboratoorne rasedusuuring, retsepti väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul alates selle väljakirjutamisest ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud negatiivse tulemusega rasedusuuringut. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt heakskiidetud näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks. Teised erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on teadaolevaid riskitegureid, ja esimese 12 kuu jooksul kombinatsioonravi korral deksametasooniga. Teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Venoosne ja arteriaalne trombemboolia Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi venoosse trombemboolia (eelkõige süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) tekkeriski. Venoosse trombemboolia tekkeriski täheldati vähem lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis

melfalaani ja prednisooniga.

Hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientide monoteraapia lenalidomiidiga oli seotud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) väiksema tekkeriskiga kui lenalidomiidi kombinatsioonravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi arteriaalse trombemboolia (eelkõige müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud) tekkeriski ja seda täheldati vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi korral melfalaani ja prednisooniga. Arteriaalse tromboemboolia risk on väiksem hulgimüeloomiga patsientidel, kes said monoravi lenalidomiidiga, kui hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga.

Seetõttu tuleb teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente hoolikalt jälgida. Tuleb püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem trombemboolia. Seetõttu peab olema ettevaatlik erütropoeesi stimuleerivate ravimite või muude tromboosiriski suurendavateravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga. Kui hemoglobiini kontsentratsioon on üle 12 g/dl, tuleb ravi erütropoeesi stimuleerivate ravimitega katkestada.

Patsientidel ja arstidel soovitatakse olla tähelepanelikud võimaliku trombemboolia tunnuste ja sümptomite tekke osas. Patsiente tuleb juhendada, et selliste sümptomite korral nagu õhupuudus, valu rindkeres, käe või jala turse tuleb pöörduda arsti poole. Soovitatavad on profülaktilised tromboosivastased ravimid, eriti täiendavate tromboosi riskiteguritega patsientidel. Otsus tromboosivastaste profülaktiliste abinõude rakendamise kohta tuleb teha individuaalselt, pärast patsiendi riskifaktorite tausta hoolikatanalüüsimist.

Kui patsiendil tekib ükskõik milline trombembooliajuht, tuleb ravi katkestada ja alustada standardset antikoagulantravi. Kui patsient on antikoagulantravil stabiliseerunud ja trombembooliajuhu tüsistused on ravitud, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidi originaalannusega sõltuvalt kasu-riski hinnangust. Patsient peab ravi ajal lenalidomiidiga saama edasi antikoagulantravi.

Pulmonaalne hüpertensioon Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga ja ravi ajal peab patsientidel hindama kaasuva kardiopulmonaalse haiguse nähte ja sümptomeid. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Lenalidomiidi peamisteks annust piiravateks toksilisteks toimeteks on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga, iga nädal ravikuuri esimese 8 nädala jooksul ja seejärel üks kord kuus, tuleb tsütopeenia jälgimise eesmärgil teha täisvere analüüs, sh määrata leukotsüütide arv koos diferentsiaalloendusega, trombotsüütide arv, hemoglobiin ja hematokrit. Mantelrakulise lümfoomiga patsiente peab 3. ja 4. ravitsüklis kontrollima iga 2 nädala järel ning seejärel iga uue ravitsükli alguses. Follikulaarse lümfoomiga patsiente tuleb jälgida 1. tsükli (28 päeva) esimese 3 nädala jooksul kord nädalas, 2. kuni 4. tsükli jooksul kord 2 nädala jooksul ja seejärel iga tsükli algul. Vajalikuks võib osutuda annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis. Patsienti tuleb nõustada, et ta teavitaks kohe arsti palavikuepisoodist. Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samaaegselt ravimeid, mis võivad esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). Lenalidomiidi manustamisel koos teiste müelosupressiivsete ravimitega peab olema ettevaatlik.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kes saavad säilitusravi lenalidomiidiga pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist Kõrvaltoimed uuringus CALGB 100104 hõlmasid juhte, millest teatati pärast melfalaani suurte annuste manustamist (high dose melphalan, HDM) ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (autologous stem cell transplantation, ASCT) (HDM/ASCT) ning juhte säilitusravi perioodil. Teine analüüs tuvastas juhud, mis ilmnesid pärast säilitusravi algust. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist.

Kahes uuringus, milles hinnati lenalidomiidi säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüvirakkude siirdamine, täheldati 4. raskusastme neutropeeniat kokku sagedamini lenalidomiidi säilitusravi rühmades, võrreldes rühmadega, kes said säilitusraviks platseebot (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 16,4% vs. 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest,mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi-ja platseeborühmades (uuringus CALGB 100104 vastavalt 0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 0,3% vs. 0%). Patsiente peab juhendama teatama viivitamatult kõikidest palavikuepisoodidest, sest vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Uuringutes, milles hinnati lenalidomiidiga säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine, täheldati lenalidomiidiga säilitusravi rühmades 3. ja 4. raskusastme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs. 2,9%). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samal ajal ravimeid, mis võivad soodustada veritsemist (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeeniat harvem lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsioonravi (RVd) rühmas kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja Rd rühmas võrdsel määral (0,0% vs 0,4%). Patsiente peab juhendama, et nad teataks palavikuepisoodidest kohe; võib osutuda vajalikuks ravi katkestada ja/või annust vähendada (vt lõik 4.2). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9,4%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis väikeses annuses deksametasooniga Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi rühmades täheldati 4. raskusastme neutropeeniat vähem kui võrdlusrühmas (8,5% rühmades Rd [pidev ravi] ja Rd18 [18 neljanädalase ravitsüklit]), võrreldes 15% melfalaani, prednisooni ja talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode oli võrdlusrühmaga samavõrra (0,6 % rühmades Rd ja Rd18 lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,7% melfalaani, prednisooni ja talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8).

3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati Rd-ja Rd18-rühmas vähem kui võrdlusrühmas (vastavalt 8,1% vs 11,1%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Kliinilistes uuringutes oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema

esinemissagedusega (34,1% melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva lenalidomiidiga [MPR+R] ja melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva platseeboga [MPR+p], võrreldes 7,8% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode täheldati harva (1,7% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 0,0% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 13,7% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Vähemalt ühe korra eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,6% platseebo ja deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode oli harva (0,6% lenalidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,0% platseebo/deksametasooniga ravi saanud patsientidel; vt lõik 4.8).

Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8).

Müelodüsplastilised sündroomid Lenalidomiidiga ravitud müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel on 3. ja 4. raskusastme neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkesagedus suurem kui platseebot saavatel patsientidel (vt lõik 4.8).

Mantelrakuline lümfoom Lenalidomiidiga ravitud mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on 3. ja 4. raskusastme neutropeenia tekkesagedus suurem kui kontrollrühma patsientidel (vt lõik 4.8).

Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga patsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseebo/rituksimabi rühma patsientidega. Lenalidomiidi/rituksimabi rühmas täheldati sagedamini febriilset neutropeeniat ja 3. või 4. astme trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga, mis tekitab teadaolevalt rasket perifeerset neuropaatiat. Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoteraapia korral või lenalidomiidi pikaajalisel kasutamisel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks perifeerse neuropaatia sagenemist ei täheldatud.

Hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga on seotud perifeerse neuropaatia esinemissageduse suurenemisega. Bortesomiibi subkutaansel manustamisel oli esinemissagedus väiksem. Lisateavet vt lõigust 4.8 ja bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom Lenalidomiidil on antineoplastiline toime, mistõttu võivad tekkida kasvaja lahustussündroomi tüsistused. Teatatud on tuumorilahustussündroomi ja kasvaja ägenemisreaktsiooni, sh surmaga

lõppenud, juhtudest (vt lõik 4.8).. Kasvaja lahustussündroomi ja kasvaja ägenemisreaktsiooni oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Alustades selliste patsientide ravi lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida, eriti esimese tsükli ja annuse suurendamise ajal ning võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud. Mantelrakuline lümfoom Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine kasvaja ägenemisreaktsiooni suhtes. Kasvaja ägenemisreaktsiooni risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või ravi algul suuremõõtmelise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Kasvaja ägenemisreaktsioon võib jäljendada haiguse progresseerumist.Uuringutes MCL-002 ja MCL-001 osalenud patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. raskusastme kasvaja ägenemisreaktsioon, raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega kasvaja ägenemisreaktsiooni sümptomite leevendamiseks. Otsus kasvaja ägenemisreaktsiooni ravimeetmete rakendamiseks tuleb langetada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Follikulaarne lümfoom Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine kasvaja ägenemisreaktsiooni suhtes. Kasvaja ägenemisreaktsioon võib jäljendada haiguse progresseerumist. Patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. raskusastme kasvaja ägenemisreaktsioon, raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega kasvaja ägenemisreaktsiooni sümptomite leevendamiseks. Otsus kasvaja ägenemisreaktsiooni ravimeetmete rakendamiseks tuleb langetada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine kasvaja lahustussündroomi suhtes. Patsiente tuleb hüdreerida ja nad peavad saama kasvaja lahutussündroomi ennetavat ravi lisaks üks kord nädalas biokeemia vereanalüüside tegemisele esimese tsükli jooksul või kauem vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kasvajakoormus Mantelrakuline lümfoom Lenalidomiidiga ei ole soovitatav ravida patsiente, kellel on suur kasvajakoormus, kui on olemas alternatiivsed ravivõimalused.

Varajane suremus Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsientidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajase surma juhtumeid oli lenalidomiidirühmas 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (40%) ja 6/28 (21%); vt lõik 5.1. Kõrvalnähud Uuringus MCL-002 katkestati 1. ravitsükli jooksul suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidirühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidirühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud 7/11 (64%). Seetõttu peab patsiente, kellel on suur kasvajakoormus, hoolikalt jälgima kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.8), k.a kasvaja ägenemisrektsiooni nähud. Annuse kohandamist kasvaja ägenemisreaktsiooni korral vt lõik 4.2. Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või kolm kasvajakollet ≥ 3 cm.

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS- sündroom) (vt lõik 4.8). Ravi määraja peab patsientenende reaktsioonide tunnustest ja sümptomitest teavitama ning andma juhise nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda. Angioödeemi,

anafülaktilise reaktsiooni, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni kahtluse korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ning ravi ei tohi pärast nende reaktsioonide taandumist jätkata. Teist liiki nahareaktsioonide tekkimisel tuleb nende raskusastmest lähtudes kaaluda lenalidomiidiga ravi katkestamist või lõpetamist. Patsiente, kellel on varem ravi ajal talidomiidiga tekkinud allergilisi reaktsioone, tuleb hoolikalt jälgida, sest kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidivahelisest ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida.

Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Varem ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldati lenalidomiidi/deksametasooni rühmas teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist (3,98 juhtu 100inimaasta kohta), võrreldes kontrollrühmadega (1,38 juhtu 100 inimaasta kohta). Mitteinvasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumid on basaal-või lamerakulised nahavähid. Enamik invasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumitest olid pahaloomulised soliidtuumorid.

Kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidega, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga kuni haiguse progresseerumiseni teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkesageduse 4,9-kordset tõusu (ägeda müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi juhud; 1,75 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,36juhtu 100 inimaasta kohta).

Patsientidel, kes said kombinatsioonravi (9 tsüklit) lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 2,12-kordset kasvu (1,57 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,74 juhtu 100 inimaasta kohta).

Lenalidomiidi koos deksametasooniga kuniprogresseerumiseni või 18 kuu täitumiseni kasutavatel patsientidel teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja esinemissageduse suurenemist ei täheldatud (0,16 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga (0,79 juhtu 100 inimaasta kohta).

Patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või 18 kuud, täheldati teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesageduse 1,3-kordset suurenemist (1,58 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kombinatsioonraviga melfalaani ja prednisooniga (1,19 juhtu 100 inimaasta kohta). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooniga, oli teise primaarse hematoloogilise pahaloomulise kasvaja esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,00…0,16 juhtu ja teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,21…1,04 juhtu.

Lenalidomiidiga seotud teiseste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suurenenud risk on esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kontekstis relevantne ka pärast tüvirakkude siirdamist. Kuigi see risk ei ole veel täiesti selge, tuleb sellega arvestada, kasutades Lenalidomide Krka´tsellises olukorras või kaaludes kasutamist.

Hematoloogiliste kasvajate, eriti ägeda müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi ja B- rakkude pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoomi) tekkesagedus oli 1,31 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 0,58 juhtu 100 inimaasta kohta platseebo rühmades (1,02juhtu100inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesagedus oli 1,36 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 1,05 juhtu 100 inimaasta kohta platseeborühmades (1,26 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei

manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist).

Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkeriski peab arvestama enne ravi alustamist lenalidomiidiga kas kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse tüviraku siirdamist. Arst peab patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähiskriinimismeetoditega teise primaarse pahaloomulise kasvaja tekkimise suhtes ja alustama ravi vastavalt näidustusele.

Madala ja 1. keskastme riskiga müelodüsplastilise sündroomi ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise risk Karüotüüp Vereülekannetest sõltuvatel 5q deletsiooniga patsientidel seostatakse ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise riski ravieelsete näitajatega, k.a komplekssete tsütogeneetiliste muutustega. Lenalidomiidi kahe kliinilise uuringu koondanalüüsis madala ja 1. keskastme riskiga müelodüsplastiliste sündroomide ravi kohta oli ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise hinnanguline 2-aastane kumulatiivne risk suurim (38,6%) komplekssete tsütogeneetiliste muutustega patsientidel. Isoleeritud 5q deletsiooniga patsientidel oli hinnanguline 2-aastane ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise risk 13,8%, võrreldes 17,3% patsientidel, kellel oli 5q deletsioon ja üks täiendav tsütogeneetiline häire.

Seetõttu ei ole lenalidomiidi kasu-riski suhe teada, kui müelodüsplastiline sündroom seondub 5q deletsiooni ja komplekssete tsütogeneetiliste muutustega.

TP53 staatus TP53 mutatsioon on 20%...25% patsientidest, kellel on 5q deletsioonist tingitud madala riskiga müelodüsplastiline sündroom, ning sellega seondub suurem risk progresseeruda ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastilise sündroomiga patsientidega lenalidomiidi kliinilise uuringu (MDS-004) järelanalüüsil oli 2-aastane progressioonimäär ägedaks müeloidseks leukeemiaks IHC-p53-positiivsetel patsientidel 27,5% (rakutuumade tugev värvumine 1% analüüsi tasemest, kasutades TP53-mutatsiooni staatuse surrogaatnäitajana p53 valgu immunohistokeemilist mõõtmist) ja IHC-p53-negatiivsetel patsientidel 3,6% (p = 0,0038; vt lõik 4.8).

Mantelrakulise lümfoomi progresseerumine teisteks pahaloomulisteks kasvajateks Mantelrakulise lümfoomi puhul tuvastatud riskid on äge müeloidne leukeemia, B-rakkude pahaloomulised kasvajad ja naha mittemelanoom.

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad follikulaarse lümfoomi korral Kliinises uuringus retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski suurenemist lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga ei täheldatud. Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja ägeda müeloidse lümfoomi tekkimist esines lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,29 võrreldes 0,29-ga 100 inimaasta kohta platseebot/rituksimabi kasutanud patsientidel. Hematoloogiliste ja soliidtuumorite esinemissagedus teise primaarse pahaloomulise kasvajana (välja arvatud mittemelanoomsed nahavähid) oli lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,87 võrreldes 1,17-ga 100 inimaasta kohta platseebot/rituksimabi kasutanud patsientidel, mediaanne järelkontrolli kestus oli 30,59 kuud (vahemikus 0,6 kuni 50,9 kuud). Mittemelanoomsed nahavähid on tuvastatud risk ja hõlmavad lame-või basaalrakulisi nahavähke.

Arstpeab jälgima patsiente teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate arenemise suhtes. Kaaludes ravi alustamist lenalidomiidiga, tuleb võtta arvesse nii lenalidomiidist saadavat potentsiaalset kasu kui ka teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski.

Maksa häired Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga, on teatatud maksapuudulikkusest, k.a surmaga lõppenud juhud: äge maksapuudulikkus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit,

kolestaatiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm. Ravimitest põhjustatud raske hepatotoksilisuse tekkemehhanism ei ole teada, kuigi mõnel juhul võivad riskiteguriteks olla kaasuv maksa viirusinfektsioon, maksaensüümide kõrgenenud tase ravieelselt ja võimalik, et ka antibiootikumravi.

Sageli teatati kõrvalekalletest maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, mis olid üldjuhul asümptomaatilised ja annustamise katkestamisel pöörduvad. Näitajate ravieelsete tasemete taastumisel võib kaaluda ravi väiksema annusega.

Lenalidomiid eritub neerude kaudu. Neerukahjustusega patsientidel on tähtis annust kohandada, et vältida kontsentratsioone vereplasmas, mis võivad suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete sagenemise või hepatotoksilisuse riski. Soovitatav on jälgida maksafunktsiooni, eriti samaaegse või varasema maksa viirusinfektsiooni korral või kui lenalidomiidi kasutatakse koos ravimitega, mis on teadaolevalt seotud maksatalitluse häiretega.

Infektsioon koos neutropeeniaga või ilma Hulgimüeloomiga patsientidel on soodumus infektsioonide, k.a pneumoonia tekkeks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi korral infektsioone sagedamini kui MPT raviskeemiga ning esmaseltdiagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüviraku siirdamine, sagedamini säilitusravi korral lenalidomiidiga kui platseebo korral. Neutropeeniaga kaasnesid ≥ 3. raskusastme infektsioonid vähem kui kolmandikul patsientidest. Teadaolevate infektsiooni riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõikidel patsientidel tuleb soovitada pöörduda infektsiooni esmaste tunnuste (nt köha, palavik jt) tekkimisel kohe arsti poole, et varase raviga selle raskust vähendada.

Viirusereaktiveerumine Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud viiruse reaktiveerumise juhtudest, k.a tõsiseid herpes zoster’i või B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumise juhud.

Mõned viiruse reaktiveerumise juhud lõppesid surmaga.

Mõnel juhul oli herpes zoster‘i reaktiveerumise tulemuseks dissemineeritud herpesinfektsioon, herpes- meningiit või silmade herpesinfektsioon, mistõttu tuli ravi lenalidomiidiga katkestada või püsivalt lõpetada ning rakendada asjakohast viirusvastast ravi.

B-hepatiidi reaktiveerumisest on harva teatatud lenalidomiidiga ravitavatel patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega. Mõnel juhul on see progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu tuli ravi lenalidomiidiga lõpetada ja rakendada asjakohast viirusvastast ravi. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga tuleb määrata kindlaks B-hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, k.a anti-HBc positiivsete, kuid HBsAg-negatiivsete patsientide ravimisel lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi jooksul hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Lenalidomiidi kasutajatel on teatatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML-i) juhtudest, sealhulgas fataalsetest. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi alustamist lenalidomiidiga. Teatatud juhud on üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samaaegselt deksametasooni või kes olid varem saanud muud immuunosupresseerivat keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite või kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ja arvestama diferentsiaaldiagnostikas PML-i võimalust. Patsientidele tuleb samuti soovitada rääkida ravist oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud.

PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja liikvorianalüüsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) meetodil või

ajubiopsial koos JCV määramisega.JCV suhtes negatiivne PCR ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine.

PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML-i diagnoos on välistatud. PML-i kinnitamisel tuleb ravilenalidomiidiga lõplikult katkestada.

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid Lenalidomiidi manustamisel osana kombinatsioonravist oli talumatuse (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud, tõsised kõrvalnähud, ravi katkestamine) esinemissagedus suurem patsientidel vanuses > 75 aastat, III staadiumi haiguse korral ISS määratluse alusel, ECOG PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min korral. Patsientide võimekust taluda kombinatsioonravi lenalidomiidiga tuleb hoolikalt hinnata, arvestades nende vanust, ISS III staadiumi, ECOG PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Katarakt Patsientidel, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on sagedamini teatatud katarakti tekkest, eriti pikaajalise ravi korral. Soovitatav on nägemisvõimet regulaarselt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Erütropoeesi stimuleerivate ravimite või teiste tromboosiohtu suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga, peab olema ettevaatlik(vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Koostoimeuuringuid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole tehtud. Lenalidomiid ei ole ensüümide indutseerija. In vitro uuringus inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud lenalidomiid erinevates testitud kontsentratsioonides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP34A/5. Seetõttu ei ole tõenäoline indutseerimine, mis viib ravimite, k.a hormonaalsete kontratseptiivide, efektiivsuse languseni, kui lenalidomiidi manustatakse monoravimina. Deksametasoon on siiski teadaolevalt CYP3A4 nõrk indutseerija ja mõjutab tõenäoliselt ka teisi ensüüme ja kandurvalke. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine ravi ajal ei ole välistatud. Raseduse vältimiseks peab rakendama tõhusaid meetmeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Varfariin

Mitmete lenalidomiidi 10mg annuste koosmanustamine ei mõjutanud R-ja S-varfariini üksikannuse farmakokineetikat. 25mg varfariini ühekordne koosmanustamine ei mõjustanud lenalidomiidi farmakokineetikat. Ei ole siiski teada, kas koostoime eksisteerib kliinilise kasutuse korral (kombinatsioonravi deksametasooniga). Deksametasoon on nõrk kuni mõõdukas ensüümide indutseerija ja selle toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni. Digoksiin

Samaaegne 10 mg lenalidomiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendas digoksiini (0,5 mg, üksikannus) süsteemset saadavust vereplasmas 14% võrra (90% usaldusvahemik: 0,52%...28,2%.) Ei ole teada, kas toime on erinev kliinilise kasutuse korral (lenalidomiidi suuremad annused ja kaasuv ravi deksametasooniga). Seetõttu on ravi ajal lenalidomiidiga soovitatav jälgida digoksiini kontsentratsiooni.

Statiinid

Statiinide samaaegsel manustamisel lenalidomiidiga suureneb rabdomüolüüsi risk, mis võib olla lihtsalt aditiivne risk. Eriti ravi esimestel nädalatel tuleb patsienti põhjalikumalt kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida.

Deksametasoon

Deksametasooni samaaegsel manustamisel (40 mg üks kord ööpäevas) ühekordselt või korduvalt ei ole kliiniliselt olulist mõju korduvalt manustatava lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetikale.

Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Lenalidomiid on P-gp substraat in vitro, kuid ei ole P-gp inhibiitor. P-gp tugeva inhibiitori, kinidiini (600mg kaks korda ööpäevas) või mõõduka P-gp inhibiitori/substraadi temsiroliimuse (25 mg) samaaegsel korduval manustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju lenalidomiidi (25 mg) farmakokineetikale. Lenalidomiidi samaaegne manustamine ei mõjuta temsiroliimuse farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Potentsiaalse teratogeensuse tõttu tuleb lenalidomiidi määrata raseduse ennetusprogrammi järgides (vt lõik 4.4), välja arvatud juhtudel, mil on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui lenalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ning suunata patsient hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Kui lenalidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, soovitatakse naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde.

Lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõik lenalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel, ravimi võtmise katkestamise ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu, kui nende partner on rase või rasestumisvõimeline ja kontratseptsioon puudub.

Rasedus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskekujulisi ja eluohtlikke sünnidefekte.

Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu on kirjeldatud talidomiidiga (vt lõik 5.3). Seetõttu avaldab lenalidomiid eeldatavat teratogeenset toimet ja lenalidomiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Lenalidomiidi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Seetõttu tuleb ravi ajal lenalidomiidiga imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringus rottidega ei põhjustanud lenalidomiidi annused kuni 500mg/kg (ligikaudu 200 kuni 500 korda suurem inimannustest, vastavalt 25mg ja 10mg, kehapindala põhjal) kõrvaltoimeid fertiilsusele ega toksilisust emasloomale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lenalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lenalidomiidi kasutamisel on teadaolevalt tekkinud väsimust, pearinglust, unisust, peapööritust ja nägemishäireid. Seetõttu tuleb soovitada autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Kõrvaltoimete määratlemisel uuringus CALGB 100104 rakendati konservatiivset lähenemist. Tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimed hõlmasid juhte pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogset tüviraku siirdamist ning sündmusi säilitusravi perioodist. Teine analüüs, mis tuvastas pärast säilitusravi algust ilmnenud kõrvaltoimed, viitab sellele, et tabelis 1 kirjeldatud sagedused võivad olla suuremad kui tegelikult säilitusravi perioodil täheldatud. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist.

Lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel täheldati platseeboga võrreldes sagedamini (≥5%) järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid:

• uuringus IFM 2005-02 kopsupõletik (10,6%; üldtermin),
• uuringus CALGB 100104 kopsuinfektsioon (9,4% [9,4% pärast säilitusravi algust]).

Uuringus IFM 2005-02 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (60,8%), bronhiit (47,4%), kõhulahtisus (38,9%), nasofarüngiit (34,8%), lihasspasmid (33,4%), leukopeenia (31,7%), asteenia (29,7%), köha (27,3%), trombotsütopeenia (23,5%), gastroenteriit (22,5%) ja palavik (20,5%).

Uuringus CALGB 100104 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (79,0% [71,9% pärast säilitusravi algust]), trombotsütopeenia (72,3% [61,6%]), kõhulahtisus (54,5% [46,4%]), lööve (31,7% [25,0%]), ülemiste hingamisteede infektsioon (26,8% [26,8%]), väsimus (22,8% [17,9%]), leukopeenia (22,8% [18,8%]) ja aneemia (21,0% [13,8%]).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga, võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid järgmised:

• hüpotensioon (6,5%), kopsuinfektsioon (5,7%), dehüdratsioon (5,0%)

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid väsimus (73,7%), perifeerne neuropaatia (71,8%), trombotsütopeenia (57,6%), kõhukinnisus (56,1%), hüpokaltseemia (50,0%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi väikses annuses deksametasooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) lenalidomiidi kombinatsioonravi korral väikeses annuses deksametasooniga (Rd ja Rd18), võrreldes melfalaani, prednisooni ja talidomiidi kombinatsioonraviga (MPT), olid järgmised:

• kopsupõletik (9,8%),
• neerupuudulikkus (sealhulgas äge; 6,3%).

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Rd-või Rd18-rühmas kuiMPT-rühmas, olid kõhulahtisus (45,5%), väsimus (32,8%), seljavalu (32,0%), asteenia (28,2%), unetus (27,6%), lööve (24,3%), isu vähenemine (23,1%), köha (22,7%), palavik (21,4%) ja lihasspasmid (20,5%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonravi korral melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga (MPR+R) või melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes platseebo (MPR+p), võrreldes melfalaani, prednisooni ja platseebo kombinatsioonraviga, millele järgnes platseebo (MPp+p), olid järgmised:

• febriilne neutropeenia(6,0%),
• aneemia (5,3%).

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini MPR+R või MPR+p korral kui MPp+p korral, olid neutropeenia (83,3%), aneemia (70,7%), trombotsütopeenia (70,0%), leukopeenia (38,8%), kõhukinnisus (34,0%), kõhulahtisus (33,3%), lööve (28,9%), palavik (27,0%), perifeerne turse (25,0%), köha (24,0%), söögiisu vähenemine (23,7%) ja asteenia (22,0%).

Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Kahes 3. faasi platseebokontrolliga uuringus said 353 hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga ning 351 patsienti kombinatsioonravi platseebo ja deksametasooniga.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kombinatsioonravi korral lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooni kombinatsioonravi korral, olid järgmised:

• venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri trombemboolia; vt lõik 4.4),
• 4. raskusastme neutropeenia (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooniga hulgimüeloomi kliiniliste uuringute (MM-009 jaMM-010) koondandmete põhjal, olid väsimus (43,9%), neutropeenia (42,2%), kõhukinnisus (40,5%), kõhulahtisus (38,5%), lihaskramp (33,4%), aneemia (31,4%), trombotsütopeenia(21,5%) ja lööve (21,2%).

Müelodüsplastilised sündroomid Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel põhineb kokku 286 patsiendi andmetel ühest 2. faasi uuringust ja ühest 3. faasi uuringust (vt lõik 5.1). 2. faasi uuringus said kõik 148 patsienti ravi lenalidomiidiga. 3. faasi uuringu topeltpimedas faasis manustati 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 5mg, 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 10 mg ja 67 patsienti said platseebot.

Enamik lenalidomiidi kõrvaltoimeidtekkis esimesel 16 ravinädalal. Tõsised kõrvaltoimed on muuhulgas:

• venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri emboolia, vt lõik 4.4);
• 3. või 4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia ja 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini 3. faasi uuringu lenalidomiidi rühmades kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (76,8%), trombotsütopeenia (46,4%), kõhulahtisus (34,8%), kõhukinnisus (19,6%), iiveldus (19,6%), sügelus (25,4%), lööve (18,1%), väsimus (18,1%) ja lihasspasmid (16,7%).

Mantelrakuline lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil mantelrakulise lümfoomiga patsientidel põhineb kokku 254 patsiendi andmetel 2. faasi juhuslikustatud kontrollitud uuringust MCL-002 (vt lõik 5.1). Tabelisse 3 on täiendavalt lisatud kõrvaltoimed toetavast uuringust MCL-001.

Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati uuringu MCL-002 (vähemalt 2-protsendine erinevus) lenalidomiidirühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid:

• neutropeenia (3,6%);
• kopsuarteri trombemboolia (3,6%);
• kõhulahtisus (3,6%).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid uuringu MCL-002 lenalidomiidirühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (50,9%), aneemia (28,7%), kõhulahtisus (22,8%), väsimus (21,0%), kõhukinnisus (17,4%), palavik (16,8%) ja lööve (sh allergiline dermatiit; 16,2%).

Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsientidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajane suremus lenalidomiidirühmas oli 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (39,5%) ja 6/28 (21%); vt lõik 5.1. 1. ravitsükli jooksul katkestati suure kasvajakoormusega patsientide ravilenalidomiidirühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidirühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud 7/11 (64%). Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm.

Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga patsientidel, kellel on follikulaarset lümfoomi varem ravitud, põhineb 3. faasi randomiseeritud,kontrollrühmaga uuringust NHL-007 294 patsiendi kohta saadud andmetel. Peale selle on tabelisse 5 lisatud toetavas uuringus NHL-008 esinenud kõrvaltoimete andmed.

Uuringu NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (erinevusega vähemalt 1 protsendipunkti võrra) on:

• febriilne neutropeenia (2,7%)
• kopsuarteri trombemboolia (2,7%)
• kopsupõletik (2,7%)

Uuringus NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (esinemissagedus teise rühmaga võrreldes vähemalt 2% suurem) olid neutropeenia (58,2%), kõhulahtisus (30,8%), leukopeenia (28,8%), kõhukinnisus (21,9%), köha (21,9%) ja väsimus (21,9%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga, on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Allolevas tabelis on kõrvaltoimed jagatud vastavatesse kategooriatesse suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati mis tahes peamises kliinilises uuringus.

Hulgimüeloomi monoravi kokkuvõtlik tabel Järgmine tabel põhineb andmetel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutest lenalidomiidi säilitusravi saanud patsientidega, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Kesksetes hulgimüeloomi uuringutes ei kohandatud andmeid ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi ravirühmades, kus ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni vs. Platseeborühmadega (vt lõik 5.1).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, kes said säilitusravi lenalidomiidiga Organsüsteemi klass/eelistermin Kõik kõrvaltoimed/ 3…4.raskusastme

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Väga sage Hea-, pahaloomulised ja Sage täpsustamata kasvajad müelodüsplastiline sündroom◊,* (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Väga sage

Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Sage Närvisüsteemi häired Väga sage Sage

Vaskulaarsed häired Sage Sage Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Sage mediastiinumi häired köha düspnoe◊

Seedetrakti häired Väga sage Sage

Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekaldedmaksatalitluse kõrvalekalded Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sage kahjustused lööve, nahakuivus lööve, sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage kahjustused lihasspasmid

Üldised häired ja Väga sage Sage manustamiskoha reaktsioonid väsimus, asteenia, palavik väsimus, asteenia ◇ Tõsised kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele olitehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. * Kehtib ainult ravimi tõsiste kõrvaltoimetekohta. ^ Vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”. a Kõrvaltoime üldtermin „kopsupõletik” hõlmab järgmisi eelistermineid: bronhopneumoonia, sagarapneumoonia, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, kopsupõletik, Klebsiella pneumoniae põhjustatud kopsupõletik, Legionella kopsupõletik, mükoplasma-kopsupõletik, pneumokokk-kopsupõletik, streptokokk-kopsupõletik, viiruslik kopsupõletik, kopsude häire, pneumoniit. b Kõrvaltoime üldtermin „sepsis” hõlmab järgmisi eelistermineid: bakteriaalne sepsis, pneumokokk-sepsis, septiline šokk, stafülokokk-sepsis. c Kõrvaltoime üldtermin „perifeerne neuropaatia” hõlmab järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia. d Kõrvaltoime üldtermin „süvaveeni tromboos” hõlmab järgmisi eelistermineid: süvaveeni tromboos, tromboos, venoosne tromboos. Kokkuvõtlik tabel hulgimüeloomi kombinatsioonravi kohta Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud hulgimüeloomi kombinatsioonravi uuringutest. Andmeid ei ole kohandatud ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi sisaldava ravi rühmades, milles ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes võrdlusravi rühmadega hulgimüeloomi olulise tähtsusega uuringutes (vt lõik 5.1). Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga,deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga Organsüsteemi klass / Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme eelistermin kõrvaltoimed Infektsioonid ja Väga sage Sage infestatsioonid kopsupõletik◊,◊◊, ülemiste kopsupõletik◊,◊◊, bakteriaalsed, Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Sage täpsustamata kasvajad basaalrakuline kartsinoom^,◊, äge müeloidne leukeemia◊, (sealhulgas tsüstid ja lamerakuline nahavähk^,◊,* müelodüsplastiline sündroom◊, polüübid) lamerakuline nahavähk^,◊,**

Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Väga sage häired neutropeenia^,◊,◊◊, neutropeenia^,◊,◊◊,, Immuunsüsteemi Aeg-ajalt häired ülitundlikkus^ Endokriinsüsteemi Sage häired hüpotüreoos Ainevahetus-ja Väga sage Sage toitumishäired hüpokaleemia◊,◊◊,, hüperglükeemia, hüpokaleemia◊,◊◊, Psühhiaatrilised häired Väga sage Sage

Närvisüsteemi häired Väga sage Väga sage

Silma kahjustused Väga sage Sage

Kõrva ja labürindi Sage kahjustused kurtus (sealhulgas kuulmislangus),

Südame häired Sage Sage Vaskulaarsed häired Väga sage Väga sage

Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Sage mediastiinumi häired düspnoe◊,◊◊, ninaverejooks^, köha respiratoorne distress◊, Seedetrakti häired Väga sage Sage

Maksa ja sapiteede häired Väga sage Sage

Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sage kahjustused lööbed◊◊, sügelus lööbed◊◊

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Sage kahjustused lihasnõrkus◊◊, lihasspasmid, luuvalu◊, lihasnõrkus◊◊, luuvalu◊, lihaste,

Neerude ja kuseteede häiredVäga sage Aeg-ajalt

Reproduktiivse süsteemi ja Sage rinnanäärme häired erektsioonihäire

Üldised häired ja Väga sage Väga sage manustamiskoha väsimus◊,◊◊, turse (sealhulgas perifeerne väsimus◊,◊◊ reaktsioonid turse), palavik◊,◊◊, asteenia, gripitaoline

Uuringud Väga sage Vigastus, mürgistus ja Sage protseduuri tüsistused kukkumine, põrutus^ ◊◊ Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel kliinilistes uuringutes tõsised kõrvaltoimed lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. ^ vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” ◇ Tõsistena teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga koos deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga. + Kehtib ainult tõsiste kõrvaltoimete kohta * Lamerakulisest nahavähist teatati kliinilistes uuringutes varem ravitud müeloomiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega ** Lamerakulisest nahavähist teatati kliinilises uuringus müeloomi esmasdiagnoosiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasoonirühmas

võrreldes kontrollrühmadega

Kokkuvõtlik tabel monoravi kohta Järgnevad tabelid on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi monoravi peamistest kliinilistest uuringutest.

Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga# Organsüsteemi klass/ Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / eelistermin esinemissagedus Infektsioonid ja Väga sage Väga sagekopsupõletik◊ infestatsioonid bakteriaalsed, viirus-ja

Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Väga sage häired trombotsütopeenia^,◊, neutropeenia^,◊, trombotsütopeenia^,◊, Endokriinsüsteemi Väga sage häired hüpotüreoos Ainevahetus-ja Väga sage Sage toitumishäired söögiisu vähenemine hüperglükeemia◊, söögiisu

Psühhiaatrilised Sage häired meeleolu muutus◊,~ Närvisüsteemi häired Väga sage

Südame häired Sage Vaskulaarsed häired Sage Sage Respiratoorsed, Väga sage rindkere ja ninaverejooks^ mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Sage

Maksa ja sapiteede Sage Sage häired kõrvalekalded maksatalitluse kõrvalekalded maksatalitluse Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sage kahjustused lööbed, nahakuivus, sügelus lööbed, sügelus Lihaste, luustiku ja Väga sage Sage sidekoe kahjustused lihasspasmid, lihaste ja luustiku valu seljavalu◊ Neerude ja kuseteede Sage häired neerupuudulikkus◊ Üldised häired ja Väga sage Sage manustamiskoha väsimus, perifeerne turse, gripitaoline Palavik reaktsioonid haigestumine (k.a palavik, köha, Vigastus, mürgistus ja Sage protseduuri tüsistused Kukkumine ^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” ◊Müelodüsplastiliste sündroomide kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. ~Meeleolu muutusest teatati müelodüsplastiliste sündroomide 3. faasi uuringus sageda tõsise kõrvalnähuna; sellest ei teatatud3. või 4. astme kõrvalnähuna. Ravimi omaduste kokkuvõttesse lisamiseks kasutatud algoritm: kõik 3. faasi uuringu algoritmiga arvesse võetud kõrvaltoimed on lisatud EL- i ravimi omaduste kokkuvõttesse. Nende kõrvaltoimete esinemissagedust kontrolliti täiendavalt 2. faasi uuringu algoritmiga jakui nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli 2. faasi uuringus suurem kui 3.faasi uuringus, lisati kõrvaltoime EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse 2. faasi uuringus tekkinud sagedusega. #Müelodüsplastiliste sündroomide puhul kasutatud algoritm:

• Müelodüsplastiliste sündroomide 3. faasi uuring (topeltpime ohutuspopulatsioon, lenalidomiidi 5/10mg ja platseebo vahel algse

annustamisskeemiga tekkinud erinevus vähemalt 2 uuringus osalejal) o Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel. o Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1,0% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel. o Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1,0% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel.

• Müelodüsplastiliste sündroomide 2. faasi uuring o Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest. o Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1,0% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest. o Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1,0% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest.

Tabel 4. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga Organsüsteemi klass/ Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme eelistermin kõrvaltoimed / Infektsioonid ja Väga sage Sage infestatsioonid bakteriaalsed, viirus-ja bakteriaalsed, viirus-ja Hea-, pahaloomulised ja Sage Sage täpsustamata kasvaja ägenemisreaktsioon kasvaja ägenemisreaktsioon, kasvajad (sealhulgas tsüstid lamerakuline nahavähk^,◊, ja polüübid basaalrakuline kartsinoom^,◊

Vere ja lümfisüsteemi häiredVäga sage Väga sage

Ainevahetus-ja Väga sage Sage toitumishäired söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, dehüdratsioon◊, Psühhiaatrilised häired Sage Närvisüsteemi häired Sage Sage Kõrva ja labürindi Sage kahjustused vertiigo Südame häired Sage Vaskulaarsed häired Sage Sage Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Sage mediastiinumi häired düspnoe◊ düspnoe◊ Seedetrakti häired Väga sage Sage

Organsüsteem / Kõik 3…4. raskusastme eelistermin kõrvaltoimed/esinemissagedus kõrvaltoimed / Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sage kahjustused lööbed (sh allergiline dermatiit), sügeluslööbed

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Sage kahjustused lihasspasmid, seljavalu seljavalu, lihasnõrkus◊, Neerude ja kuseteede Sage häired neerupuudulikkus◊

Üldised häired ja Väga sage Sage manustamiskoha väsimus, asteenia◊, perifeerne turse, palavik◊, asteenia◊, väsimus reaktsioonid gripitaoline haigestumine (k.a palavik◊, ^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” ◊ Mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. Mantelrakulise lümfoomi puhul kasutatud algoritm:

• Mantelrakulise lümfoomi kontrolliga 2. faasi uuring o Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. o Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud ≥ 1,0% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. o Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud ≥ 1,0% uuringus osalejatest lenalidomiidirühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel.
• Mantelrakulise lümfoomi 2. faasi ühe rühmaga uuring o Kõik ravigaseotud kõrvalnähud ≥ 5,0% uuritavatest. o Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. o Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval.

Kokkuvõtlik tabel follikulaarse lümfoomi kombinatsioonravi kohta Järgmine tabel on koostatud põhiuuringutest (NHL-007 ja NHL-008) kogutud andmete põhjal lenalidomiidi kasutamise kohta kombinatsioonis rituksimabiga follikulaarse lümfoomiga patsientidel. Tabel 5. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes follikulaarse lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsiooniga Organsüsteemi klass/ Kõik kõrvaltoimed / esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed eelistermin / esinemissagedus Infektsioonid ja Väge sage Sage infestatsioonid ülemiste hingamisteede infektsioon kopsupõletik◊, sepsis◊, Hea-, pahaloomulised ja Väga sage Sage täpsustamata kasvajad kasvaja ägenemisreaktsioon^ basaalrakuline kartsinoom^,◊ (sealhulgas tsüstid ja polüübid Sage Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Väga sage häired neutropeenia^,◊, aneemia◊, neutropeenia^,◊ Ainevahetus-ja Väga sage Sage toitumishäired söögiisu vähenemine, hüpokaleemia dehüdratsioon, hüperkaltseemia◊, Psühhiaatrilised Sage häired depressioon, unetus

Närvisüsteemi häired Väga sage Sage Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Sage Sage Respiratoorsed, rindkere Väga sage Sage ja mediastiinumi häired düspnoe◊, köha düspnoe◊

Seedetrakti häired Väga sage Sage

Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sage kahjustused lööve*, sügelus lööve*, sügelus

Lihaste, luustiku ja Väga sage Sage sidekoe kahjustused lihasspasmid, seljavalu, artralgia lihasnõrkus, kaelavalu

Neerude ja kuseteede Sage häired äge neerukahjustus◊ Üldised häired ja Väga sage Sage manustamiskoha palavik, väsimus, asteenia, perifeerne väsimus, asteenia reaktsioonid turse

Uuringud Väga sage

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” Follikulaarse lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Kontrolliga 3. faasi uuring: o NHL-007 kõrvaltoimed –kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 2,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon) o NHL-007 3./4. astme kõrvaltoimed –kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). o NHL-007 tõsised kõrvaltoimed –kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes

kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon).

3. faasi ühe rühmaga uuring FL:

o NHL-008 kõrvaltoimed –kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uuringus osalejatest o NHL-008 3./4. astme kõrvaltoimed –kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest o NHL-008 tõsised kõrvaltoimed –kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest ◊Follikulaarse lümfoomi kliinilistes uuringutes esinenud tõsised kõrvaltoimed + Kohaldatav ainult tõsiste kõrvaltoimete suhtes *Lööve hõlmab löövet ja makulopapulaarset löövet **Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist ***Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist Kokkuvõtlik tabel turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta Lisaks eelnevalt loetletud kõrvaltoimetele olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes on järgnev tabel koostatud turuletulekujärgselt kogutud andmete põhjal. Tabel 6. Kõrvaltoimed, millest on teatatud pärast turuletulekut lenalidomiidiga ravitud patsientidel Organsüsteem/eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme Infektsioonid ja Teadmata Teadmata infestatsioonid Viirusinfektsioonid, k.a herpes zoster’i ja B- Viirusinfektsioonid, k.a Hea-, pahaloomulised ja Harv täpsustamata kasvajad (k.a kasvaja tsüstid ja polüübid) lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi Teadmata häired Omandatud hemofiilia Immuunsüsteemi häired Harv Harv Endokriinsüsteemi häired Sage Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Harv mediastiinumi häired pulmonaalne hüpertensioon pulmonaalne

Seedetrakti häired Teadmata Maksa ja sapiteede häired Teadmata Teadmata

Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt kahjustused Angioödeem

^vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Teratogeensus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskekujulisi ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajalon lenalidomiid inimestele eeldatavasti teratogeenne.

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsientidel, kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostatakse 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi-ja platseeborühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs 0%). Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga säilitusravi rühmas (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säilitusravi algust]ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeenia RVd rühmas vähem kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja Rd rühmas sama esinemissagedusega (0,0% vs 0,4%).

3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9,4%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia madalama tekkesagedusega (8,5% Rd-ja Rd18- rühmas võrreldes MPT-rühmaga (15%)). 4. astme febriilset neutropeeniat täheldati harva (0,6% Rd-ja

Rd18-rühmas võrreldes 0,7% MPT-rühmaga).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia madalama tekkesagedusega (8,1% Rd- ja Rd18-rühmas) võrreldes MPT-rühmaga (11.1%).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema tekkesagedusega (34,1% MPR+R/MPR+p rühmades võrreldes MPp+p rühmaga (7,8%)). Täheldati 4. raskusastme febriilse neutropeenia suuremat tekkesagedust (1,7% MPR+R/MPR+p rühmades ja 0,0% MPp+p rühmas).

Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema tekkesagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühmades), võrreldes MPp+p-rühmaga (13,7%).

Hulgimüeloom: patsiendid, keda on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi/ deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest).

Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenalidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest).

Müelodüsplastiliste sündroomidega patsiendid Müelodüsplastiliste sündroomidega patsientide ravimisel lenalidomiidiga suureneb 3. või 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus (74,6% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 14,9% platseebot saanud patsientidest 3. faasi uuringus). 3. või 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode täheldati 2,2% lenalidomiidiga ravitud patsientidest võrreldes 0,0% platseebot saanud patsientidest. Lenalidomiidiga kaasneb 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia esinemissageduse suurenemine (37% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 1,5% platseebot saanud patsientidest 3. faasi uuringus). Mantelrakulise lümfoomiga patsiendid Mantelrakulise lümfoomiga patsientide ravimisel lenalidomiidiga suureneb 3. või 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus (43,7% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 33,7% kontrollrühma patsientidest 2. faasi uuringus). 3. või 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode täheldati 6,0% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 2,4% kontrollrühma patsientidel.

Follikulaarse lümfoomiga patsiendid Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga patsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega (50,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel võrreldes 12,2%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Kõik 3. või 4. astme neutropeenia juhud olid annustamise katkestamisel, annuse vähendamisel ja/või toetava ravi andmisel kasvufaktoritega pöörduvad. Peale selle täheldati harva febriilset neutropeeniat (2,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel võrreldes 0,7%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel).

Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist seostatakse ka 3. või 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (1,4% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel võrreldes 0%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel).

Venoosne trombemboolia Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi hulgimüeloomi, müelodüsplastiliste sündroomidega ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel on seotud süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia riski suurenemisega (vt lõik 4.5). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem süvaveenitromboos anamneesis.

Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti teadaolevate kaasuvate ohutegurite korral.

Veritsemishäired Veritsemishäired on loetletud mitme organsüsteemi klassi all: vere ja lümfisüsteemi häired, närvisüsteemi häired (koljusisene verejooks), respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (ninaverejooks), seedetrakti häired (igemete veritsemine, hemorroidide veritsemine, pärakuverejooks), neerude ja kuseteede häired (hematuuria), vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused (nahakontusioon) ning vaskulaarsed häired (ekhümoos).

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidiga seoses on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS-sündroom). Kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida. (vt lõik 4.4).

Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Eelnevalt ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes lenalidomiidi/deksametasooniga, võrreldes kontrollrühmadega; põhiliselt basaal-või lamerakulised nahavähid.

Äge müeloidne leukeemia Hulgimüeloom Ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on kliinilistes uuringutes täheldatud esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast ravi suures annuses melfalaaniga ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 4.4). Sageduse tõusu suurenemist ei täheldatud kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonis deksametasooniga, võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga. Müelodüsplastilised sündroomid Vereülekannetest sõltuvatel 5q deletsiooniga patsientidel seostatakse ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise riski ravieelsete näitajatega, k.a komplekssete tsütogeneetiliste muutuste ja TP53-mutatsiooniga (vt lõik 4.4). Ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise hinnanguline 2-aastane kumulatiivne risk isoleeritud 5q deletsiooniga patsientidel oli 13,8%, võrreldes 17,3% patsientidel, kellel oli 5q deletsioon ja üks täiendav tsütogeneetiline häire, ja 38,6% kompleksse karüotüübiga patsientidel. Müelodüsplastilise sündroomiga patsientidega lenalidomiidi kliinilise uuringu järelanalüüsil oli hinnanguline 2-aastane progressioonimäär ägedaks müeloidseks leukeemiaks IHC-p53-positiivsetel patsientidel 27,5% ja IHC-negatiivsetel patsientidel 3,6% (p = 0,0038). IHC-p53-positiivsetest patsientidest oli ägedaks müeloidseks leukeemiaks progresseerumise risk väiksem patsientidel, kes saavutasid ravivastusena vereülekannetest sõltumatuse (11,1%), võrreldes ravivastuseta patsientidega (34,8%).

Maksa häired Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (teadmata sagedusega): äge maksapuudulikkus ja kolestaas (mõlemad võivad lõppeda surmaga), toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit , tsütolüütilise/kolestaatilise hepatiidi segavorm.

Rabdomüolüüs Harva on täheldatud rabdomüolüüsi juhte, mõned neist juhul, kui lenalidomiidi manustati koos statiiniga.

Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired“).

Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom Uuringus MCL-002 tekkis kasvaja ägenemisreaktsioon ligikaudu 10% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 0% kontrollrühmas. Enamik juhtudest tekkis 1. tsüklis, kõik olid hinnanguliselt seotud raviga ja enamiku raskusaste oli teatistes 1. või 2. Kasvaja ägenemisreaktsiooni risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtmelise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Uuringus MCL-002 teatati kasvaja lahustussündroomist ühel patsiendil kummaski kahest ravirühmast. Toetavas uuringus MCL-001 tekkis kasvaja ägenemisreaktsioon ligikaudu 10% uuritavatest, kõikide raskusaste teatistes oli 1. või 2. ja kõik olid hinnanguliselt seotud raviga. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 1. tsüklis. Uuringus MCL-001 ei teatatud kasvaja lahustussündroomist (vt lõik 4.4).

Uuringus NHL-007 esines kasvaja ägenemissündroomi lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 19/146 (13,0%) patsiendil võrreldes 1/148 (0,7%) patsiendiga platseebo/rituksimabi rühmas. Enamik kasvaja ägenemissündroomi juhte (19-st 18) lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis kahe esimese ravitsükli ajal. Ühel follikulaarse lümfoomiga patsiendil lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis 3. astme kasvaja ägenemissündroom võrreldes selle nähu puudumisega platseebo/rituksimabi rühma patsientidel. Uuringus NHL-008 tekkis kasvaja ägenemissündroom 7/177 (4,0%) follikulaarse lümfoomiga patsiendil (3 juhul oli see 1. raskusastmega ja 4 juhul 2. raskusastmega); 1 juhtu loeti tõsiseks. Uuringus NHL-007 tekkis kasvaja lahustussündroom lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 2 follikulaarse lümfoomiga patsiendil (1,4%) ja platseebo/rituksimabi rühmas mitte ühelgi follikulaarse lümfoomiga patsiendil; kummalgi patsiendil ei olnud see 3. ega 4. raskusastmega. Uuringus NHL-008 tekkis kasvaja lahustussündroom 1 follikulaarse lümfoomiga patsiendil (0,6%). Seda ühte juhtu loeti tõsiseks 3. astme kõrvaltoimeks. Uuringus NHL-007 ei pidanud ükski patsient kasvaja ägenemissündroomi või kasvaja lahustussündroomi tõttu ravi lenalidomiidi/rituksimabiga lõpetama.

Seedetrakti häired Ravi ajal lenalidomiidiga on teatatud seedetrakti perforatsioonidest. Seedetrakti perforatsioonid võivad põhjustada septilisi tüsistusi ja võivad lõppeda surmaga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lenalidomiidi üleannustamise kohta patsientidele spetsiifiline kogemus puudub, kuigi varieeruvate annustega uuringutes on mõnedele patsientidele manustatud kuni 150mg ja ühekordse annusega uuringutes on mõnele patsiendile manustatud kuni 400mg. Annust limiteeriv toksilisus oli nendes uuringutes peamiselt hematoloogiline. Üleannustamise korral on näidustatud toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid. ATC-kood: L04AX04.

Toimemehhanism

Lenalidomiid seondub otseselt tserebloniga, mis on osa cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi ensüümikompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1(DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin -valkude regulaator 1 (Roc1). Vereloomerakkudes kaasab lenalidomiidi seondumine tserebloniga substraatvalke, lümfoidseid transkriptsioonifaktoreid Aiolos ja Ikaros, põhjustades nende ubikvitiniseerimise ja järgneva lagundamise, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime.

Lenalidomiid pärsib täpsemalt teatud hematopoeetiliste kasvajarakkude (k.ahulgimüeloomi plasmavähirakud, follikulaarse lümfoomi kasvajarakud ja 5. kromosoomi deletsiooniga rakud) proliferatsiooni ja suurendab nende apoptoosi, suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK- rakud) vahendatud immuunsust ja NK-, T-ja NKT-rakkude arvu. 5q deletsioonist tingitud müelodüsplastiliste sündroomide puhul pärssis lenalidomiid selektiivselt ebanormaalset klooni, suurendades 5q deletsiooniga rakkude apoptoosi. Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioon suurendab follikulaarse lümfoomi rakkudes antikehast sõltuvat rakkude tsütotoksilisust ja otsest kasvaja apoptoosi. Lenalidomiidi toimemehhanism hõlmab ka muid toimeid, nagu antiangiogeenne ja erütropoeesi stimuleeriv toime. Lenalidomiid pärsib angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni ning mikroveresoonte formeerumist, võimendab lootehemoglobiini tootmist CD34+ vereloome tüvirakkudes ning pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF-α ja IL-6) tootmist monotsüütides.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust on hinnatud kuues 3. faasi uuringus esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kahes 3. faasi uuringus ägenenud refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel, ühes 3. faasi uuringus ja ühes 2. faasi uuringus müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel ja ühes 2. faasi uuringus mantelrakulise lümfoomiga patsientidel ning ühes 3. faasi ja ühes 3b faasi uuringus indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel, mida kirjeldatakse järgnevalt.

Esmaselt diagnoositudhulgimüeloom

Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes 3. faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 paralleelse rühmaga uuringus: CALGB 100104 ja IFM 2005-02. CALGB 100104 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel oli aktiivne hulgimüeloom, mis vajas ravi ja ei olnud progresseerunud pärast esmast ravi.

Patsiendid juhuslikustati 90…100 päeva jooksul pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist suhtega 1:1 säilitusravile kas lenalidomiidi või platseeboga. Säilitusannus oli 10mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1…28. päeval (mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel kuni 15mg üks kord ööpäevas) ning ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS) alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 460 patsienti: 231 patsienti lenalidomiidi ja 229 patsienti platseeborühma. Demograafilised ja haigustega seotud näitajad olid mõlemas rühmas tasakaalus.

Uuringu pimemeetod avati andmete järelevalvekomitee soovitusel pärast progresseerumisvaba

elulemuse plaanilise vaheanalüüsi lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist lubati platseeborühma patsientidel enne haiguse progresseerumist minna üle ravile lenalidomiidiga.

Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 17. detsember 2009 (jälgimisperiood 15,5 kuud), näitasidhaiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 62% võrra lenalidomiidirühmas (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediaanne üldine PFS oli 33,9 kuud (95% CI NE, NE) lenalidomiidirühmas vs. 19,0 kuud (95% CI 16,2; 25,6) platseeborühmas.

PFS kasutäheldati nii täieliku ravivastusega patsientide alarühmas kui ka ilma täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas.

Uuringu tulemused, andmete kogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016, on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest PFS uurijate hinnangu põhjal PFS mediaanneakestus kuudes (95% CI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR (95% CI)c; p-väärtusd 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2e PFS-i mediaanneakestus kuudes (95% CI)b 80,2 (63,3;101,8) 52,8 (41,3; 64,0)

HR [95% CI]c; p-väärtusd 0,61 (0,48; 0,78); <0,001 Üldine elulemus OS mediaanneakestus kuudes (95% CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)

8-aastane elulemusmäär, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR (95% CI)c; p-väärtusd 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 Järelkontroll Mediaanf(min, max) kuudes: kõik elusolevad patsiendid 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) CI = usaldusintervall; HR = riskisuhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2). Lenalidomiidi, mida said platseebo rühmas uuritavad, kes uuringu lahtipitseerimisel läksid üle enne haiguse progresseerumist, ei võetud arvesse teise astme ravina. f Kõikide elusolevate uuringus osalejate mediaanne järelkontroll pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist. Andmekogumise lõppkuupäev: 17. dets 2009 ja 1. veebr 2016. IFM 2005-02 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendidvanuses < 65 aastat diagnoosimise ajal, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine ja kellel oli saavutatud hematoloogilise taastumise ajal vähemalt stabiilne ravivastus. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1:1 säilitusravile lenalidomiidi või platseeboga (10mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1…28. päeval, mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel annuseni 15 mg üks kord ööpäevas), millele järgnes 2 tsüklit lenalidomiidi konsolideerimist (25mg ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1…21. päeval). Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei hinnatud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 614 patsienti: 307 patsienti lenalidomiidi ja 307 patsienti platseeborühma. Uuringu pimemeetod avati seirekomisjoni soovitusel pärast plaanilist vaheanalüüsi PFS lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist ei läinud platseebot saanud patsiendid üle ravile lenalidomiidiga enne haiguse progresseerumist. Lenalidomiidi rühm katkestati ennetava

ohutusmeetmena pärast teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tasakaalustamatuse avastamist (vt lõik 4.4).

Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 7. juuli 2010 (jälgimisperiood 31,4 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 48% lenalidomiidi kasuks (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli 40,1 kuud (95% CI 35,7; 42,4) lenalidomiidirühmas ja 22,8 kuud (95% CI 20,7; 27,4) platseeborühmas.

PFS oli kasu oli täieliku ravivastusega patsientide alarühmas väiksem kui täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas.

Uuendatud PFS, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016 (jälgimisperiood 96,7 kuud) näitab PFS eelise jätkumist: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli lenalidomiidirühmas 44,4 kuud (39,6% CI 52,0; NE) ja platseeborühmas 23,8 kuud (95% CI 21,2; 27,3). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud PFS2 puhul oli HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026). Üldine mediaanne PFS2 oli lenalidomiidirühmas 69,9 kuud (95% CI 58,1, 80,0) ja platseeborühmas 58,4 kuud (95% CI 51,1; 65,0). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud OS puhul oli HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355). Mediaanne elulemuskestus oli lenalidomiidirühmas 105,9 kuud (95% CI 88,8; NE) ja platseeborühmas 88,1 kuud (95% CI80,7; 108,4).

Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga patsientidel, kellele tüvirakkude siirdamine ei ole näidustatud

Uuringus SWOG S0777 hinnati bortesomiibi lisamist lenalidomiidist ja deksametasoonist koosnevale algsele ravile, millele järgnes Rd ravi kuni haiguse progresseerumiseni varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud või kellele oli siirdamine näidustatud, kuid ei olnud kavas kohe teha tüvirakkude siirdamist.

Lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni (RVd) rühma patsientidele manustati korduvate 21- päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…14. päeval, bortesomiibi intravenoosselt 1,3mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval ning deksametasooni 20mg ööpäevas suu kaudu1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval kuni kaheksa 21-päevast tsüklit (24 nädalat). Lenalidomiidi ja deksametasooni (Rd) rühmale manustati korduvate 28-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja deksametasooni 40mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval kuni kuus 28-päevast tsüklit (24 nädalat). Mõlema rühma patsiendid jätkasid Rd ravi: korduvate 28-päevaste tsüklitena: lenalidomiid 25mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja deksametasoon 40mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 523 patsienti, kellest 263 patsienti juhuslikustati RVd rühma ja 260 patsienti juhuslikustati Rd rühma. Patsientide demograafilised ja haigusega seotud ravieelsed iseärasused olid rühmade vahel hästi tasakaalus.

Tulemused progresseerumisvaba elulemuse osas näitasid ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnangul esmase analüüsi ajal andmekogumise lõppkuupäevaga 5. november 2015 (50,6 kuud järelkontrolli) haiguse progresseerumise või surma riski 24% vähenemist RVd kasuks (riskitiheduste suhe 0,76; 95% usaldusvahemik 0,61; 0,94; p = 0,010). Mediaanne üldine progresseerumisvaba elulemus oli RVd rühmas 42,5 kuud (95% usaldusvahemik 34,0; 54,8) võrreldes 29,9 kuuga (95% usaldusvahemik 25,6; 38,2) Rd rühmas. Paremust täheldati olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks.

Uuringu tulemused andmekogumise lõppkuupäevaga 1. detsember 2016, mil kõigi elus olnud uuritavate järelkontrolli mediaanne kestus oli 69,0 kuud, on esitatud tabelis 8. Täheldati RVd paremust olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks.

Tabel 8. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte Progresseerumisvaba elulemus ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnangul (kuudes) Mediaanneaprogresseerumisvaba elulemus, kuudes 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) (95% usaldusvahemik)b Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)c; p-väärtusd 0,76 (0,62, 0,94); 0,010

Üldine elulemus (kuudes) Mediaanneaüldine elulemus, kuudes (95% 89,1 (76,1; 67,2 (58,4; 90,8) usaldusvahemik)b mittehinnatav) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)c; p-väärtusd 0,72 (0,56, 0,94); 0,013

Ravivastus –n (%) Üldine ravivastus: täielik ravivastus, väga hea osaline 199 (75,7) 170 (65,4) ravivastus või osaline ravivastus ≥ väga hea osaline ravivastus 153 (58,2) 83 (31,9) Järelkontroll (kuudes) Mediaanea(min, max): kõik patsiendid 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaanse aja kahepoolne 95% usaldusvahemik. c Coxi kihitamata võrdeliste riskide mudeli põhjal, milles võrreldi ravirühmadega (RVd:Rd) seotud riskifunktsioone. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata logaritmilisel astaktestil. e Mediaanne järelkontrolli kestus arvutati alates juhuslikustamise kuupäevast. Andmekogumise lõppkuupäev = 1. dets. 2016. Uuendatud tulemused üldise elulemuse osas, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. mai 2018 (elusolevate uuritavate mediaannejärelkontroll 84,2 kuud), näitavad jätkuvalt üldise elulemuse osas RVd rühma eelist: riskitiheduste suhe, HR = 0,73 (95% usaldusvahemik 0,57; 0,94; p = 0,014). Elusolevate uuritavate määr pärast 7 aastat oli RVd rühmas 54,7% ja Rd rühmas 44,7%. Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga patsientidel, kellele tüviraku siirdamine ei ole näidustatud

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3. faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, avatud 3 rühmaga uuringus (MM-020) vähemalt 65-aastastel või vanematel patsientidel või patsientidel vanuses kuni 65 aastat, kellele ei tehtud tüviraku siirdamist, sest nad keeldusid sellest või see ei olnud teostatav maksumuse tõttu või muudel põhjustel. Uuringus (MM-020) võrreldi 2 erineva kestusega kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (kuni haiguse progresseerumiseni (Rd-rühm) või kuni kaheksateist 28-päevast tsüklit (72 nädalat, Rd18-rühm) ja kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT), mida manustati maksimaalselt kaksteist 42-päevast tsüklit (72 nädalat). Patsiendid jagati juhuvalikuna (1:1:1) ühte kolmest ravirühmast. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (≤ 75 ja > 75 aastat), staadiumi (ISS I ja II staadium vs III staadium) ja riikide järgi.

Rd-ja Rd18-rühma patsientidele manustati lenalidomiidi vastavalt uuringuplaanile 25mg üks kord ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati annuses 40mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Rd-ja Rd18-rühmas kohandati algannust ja raviskeemi vastavalt vanusele ja neerutalitlusele (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses > 75 aastat manustati deksametasooni annuses 20mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kõikidele patsientidele manustati uuringu vältel profülaktiliselt antikoagulante (madala molekulmassiga hepariin, varfariin, hepariin, atsetüülsalitsüülhape väikses annuses).

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS). Uuringusse kaasati kokku 1623 patsienti, kellest 535 patsienti jagati juhuvalikuna Rd- rühma, 541 patsienti Rd18-rühma ja 547 patsienti MPT-rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus. Uuritavatel oli üldjuhul haigus kaugelearenenud staadiumis: kogu uuringu populatsioonist 41% oli haiguse III staadium ISS määratluse põhjal, 9% oli raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens [CLcr] < 30 ml/min). Vanuse mediaan 3 rühmas oli 73 aastat.

PFS, PFS2 ja üldise elulemuse uuendatud analüüsi tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga 3. märts 2014, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli kestus oli 45,5 kuud, on esitatud tabelis 9.

Tabel 9. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest PFS uurija hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaannea kestus, kuudes (95% CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)

Riskitiheduse suhe (HR), (95% CI)c; p- väärtusd Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e(kuud)

PFS2 mediaanneakestus, kuudes (95% CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)

HR (95% CI)c; p-väärtusd Rd vs MPT 0,74 (0,63;0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Üldine elulemus, (kuud) OS mediaannea kestus kuudes 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) (95% CI)b HR (95% CI)c; p-väärtusd Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Järelkontroll (kuud) Mediaanf (min, max), kõik patsiendid 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Müeloomi ravivastusg, n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Üldine ravivastus: täielik, väga hea 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) osaline või osaline ravivastus Ravivastuse kestus (kuud)h Mediaana(95% usaldusintervall)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2, 24,9) AMT = müeloomiravi; CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; d = väikeses annuses deksametasoon; HR = riskisuhe; IMWG = rahvusvaheline müeloomi töörühm; IRAC = ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee; M = melfalaan; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; P = prednisoon; PFS = progresseerumiseta elulemus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; Rd = Rd manustamine kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni; Rd18 = Rd manustamine ≤ 18 tsüklit; SE = standardviga; T = talidomiid; VGPR = väga hea osaline ravivastus; vs = versus. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Cox võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2) f Mediaanid on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata.

g Uuringu ravifaasi kindlaksmääratud ravivastuse parim hinnang (vt iga ravivastuse kategooria määratlused. Andmete kogumise lõppkuupäev: 24.mai 2013) h Andmekogumise lõppkuupäev: 24. mai 2013.

Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, millele järgnes säilitusravi patsientidele, kellele siirdamine ei olnud näidustatud

Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3. faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 3 rühmaga uuringus (MM-015) vähemalt 65-aastastel patsientidel, kelle seerumi kreatiniinitase oli < 2,5mg/dl. Uuringus võrreldi kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga (MPR) koos järgneva säilitusraviga lenalidomiidiga või ilma kuni haiguse progresseerumiseni ning kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga maksimaalselt 9 tsüklit. Patsiendid jagati juhuvalikuna 3 ravirühma suhtega 1:1:1. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (75 vs > 75 aastat) ja staadiumi (I ja II vs III staadium ISS-määratluse alusel) järgi. Selles uuringus hinnati MPR kombinatsioonravi (melfalaan 0,18mg/kg suukaudselt korduvate 28- päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; prednisoon 2mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval ja lenalidomiid 10mg ööpäevas suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) kasutamist induktsioonraviks kuni 9 tsükli jooksul. Patsiendid, kes läbisid 9 tsüklit või ei suutnud 9 tsüklit läbida talumatuse tõttu, jätkasid säilitusraviga, alustades lenalidomiidiga 10mg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 459 patsienti, kellest 152 patsienti jagati juhuvalikuna MPR+R rühma, 153 patsienti MPR+p rühma ja 154 patsienti MPp+p rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus; ligikaudu 50% igasse rühma kaasatud patsientidest olid järgmiste näitajatega: haiguse III staadium ISS määratluse alusel ja kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Vanuse mediaan rühmades MPR+R ja MPR+p3 oli 71 aastat ja rühmas MPp+p 72 aastat.

PFS, PFS2, üldise elulemuse analüüsi andmed kuni andmekogumiselõppkuupäevani aprill 2013, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli aeg oli 62,4 kuud, on esitatud tabelis 10.

Tabel 10. Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest

PFS uurijate hinnangu põhjal (kuud)

PFS mediaanneª kestus kuudes 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) (95% CI) HR (95% CI); p-väärtus MPR + R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60;1,01); 0,059 PFS2 (kuud)¤ PFS2 mediaanneª kestus kuudes 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) (95% CI) MPR + R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Üldine elulemus (kuud) OS mediaanne kestus kuudesª (95% 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) CI) HR (95% CI); p-väärtus MPR + R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Järelkontroll (kuud) Mediaan (min, max): kõik patsiendid 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)

Müeloomi ravivastus uurija hinnangu põhjal n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) SD 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Ravivastus mittemääratav (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Ravivastuse (täielik+osaline) kestus uurija hinnangu põhjal (kuud) Mediaana (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR =riskisuhe; M = melfalaan; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; p = platseebo; P = prednisoon; PD = progresseeruv haigus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; SD = stabiilne haigus. ª Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. ¤PFS2 (uurimuslik tulemusnäitaja) määratleti kõikide juhuslikustatud patsientide (ravikavatsuslik populatsioon) puhul ajana juhuslikustamisest kuni 3. valiku müeloomiravi (AMT) alustamiseni või surmani Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi näidustust toetavad uuringud Avatud, juhuslikustatud, mitmekeskuseline 3. faasi uuring (ECOG E4A03) hõlmas 445 patsienti, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom; 222 patsienti jagati juhuvalikuna lenalidomiidi/ väikeses annuses deksametasooni rühma ning 223 patsienti lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühma. Lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja deksametasooni 40mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1 kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese nelja tsükli jooksul. Lenalidomiidi/väikeses annuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25mg ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja väikeses annuses deksametasooni 40mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Lenalidomiidi/väikeses annuses deksametasooni rühmas katkestati 20 patsiendil (9,1%) ravi vähemalt ühel korral, võrreldes 65 patsiendiga (29,3%) lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühmas. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide populatsiooni järelanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 72,3 nädalat täheldati lenalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooni rühmas väiksemat suremust, 6,8% (15/220) kui lenalidomiidi ja tavaannuses deksametasooni rühmas, 19,3% (43/223).

Pikema jälgimisperioodi korral kaldub lenalidomiidi/ väikeses annuses deksametasooni üldise elulemuse kasu erinevus vähenema.

Hulgimüeloom, mida on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes 3. faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimedas ja platseebokontrolli ning paralleelgruppidega uuringus (MM-009 ja MM-010), kus varasemat ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidele manustati kas lenalidomiidija deksametasooni kombinatsioonravi või ainult deksametasooni. 353 patsiendist, keda raviti uuringutesMM-009 ja MM- 010 lenalidomiidi ja deksametasooniga, olid 65-aastased või vanemad 45,6%. UuringutesMM-009 ja MM-010 hinnatud 704 patsiendist olid 65-aastased või vanemad 44,6%. Mõlemas uuringus võtsid lenalidomiidi/deksametasoonigrupi (len/dex) patsiendid iga 28-päevase ravitsükli vältel 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas 1. kuni 21. päeval ja sarnase platseebokapsli üks kord ööpäevas 22. kuni 28. päeval. Platseebo/deksametasoonigrupis (platseebo/dex) võtsid patsiendid igal 28-päevase ravitsükli päeval (1. kuni 28. päev) ühe platseebokapsli. Mõlema ravigrupi patsiendid võtsid 40mg deksametasooni suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevasetsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul. Pärast 4 ravitsüklit vähendati suukaudse deksametasooni annustamist, manustades 40mg üks kord ööpäevas ainult iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Mõlemas uuringus pidi ravi kestma kuni

haiguse progresseerumiseni. Mõlemas uuringus oli annuste korrigeerimine lubatud vastavalt kliinilisele ja laboratoorsele leiule.

Kummagi uuringu esmaseks efektiivsusenäitajaks oli haiguse progresseerumiseni (TTP) kulunud aeg.MM-009 uuringus hinnati kokku 353 patsienti, neist 177 lenalidomiidi/deksametasoonigrupis ja 176 platseebo/deksametasoonigrupis.MM-010 uuringus hinnati kokku 351 patsienti, neist 176 lenalidomiidi/deksametasoonigrupis ja 175 platseebo/deksametasoonigrupis.

Mõlemas uuringus olid lenalidomiidi/deksametasoonigrupi ja platseebo/deksametasooni grupi demograafilised ja haigustega seotud näitajad sarnased. Mõlema patsiendirühma vanuse mediaan oli 63 aastat, uuritavate sooline jaotus oli sarnane. ECOG (Eastern CooperativeOncology Group) sooritusvõime, samuti eelnevate ravikuuride arv ja tüüp oli mõlemal grupil sarnane.

Mõlema uuringu eelplaneeritud vaheanalüüsid näitasid, et lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi oli peamise efektiivsusnäitaja, TTP (jälgimisperioodi kestuse mediaan 98,0 nädalat) suhtes statistiliselt oluliselt parem (p < 0,00001) kui deksametasoon eraldi. Samuti olid mõlemas uuringus täieliku ravivastuse ja üldise ravivastuse määrad lenalidomiidi/deksametasoonigrupis oluliselt kõrgemad kui deksametasooni/platseebogrupis. Nende analüüside tulemused viisid hiljem mõlema uuringu lahtipitseerimisele, et võimaldada platseebo/deksametasoonigrupi patsientidele ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga.

Tehti pikendatud jälgimisperioodi efektiivsuse analüüs, milles jälgimisperioodi mediaan oli 130,7 nädalat. Tabelis 11 on kokku võetud uuringuteMM-009 ja MM-010 jälgimisperioodi efektiivsuse analüüside koondtulemused.

Selles pikaajalises uuringujärgses koondanalüüsis oli lenalidomiidi/deksametasoonigrupi (n = 353) TTP mediaan 60,1 nädalat (95% CI: 44,3; 73,1) ja platseebo/deksametasoonigrupis (n = 351) 20,1 nädalat (95% CI: 17,7; 20,3). Progresseerumisvaba elulemusaja mediaan oli lenalidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidel 48,1 nädalat (95% CI: 36,4; 62,1) ja platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel 20,0 nädalat (95% CI: 16,1; 20,1). Ravikestuse mediaan oli lenalidomiidi/deksametasoonigrupis 44,0 nädalat (miinimum: 0,1, maksimum: 254,9) ja platseebo/deksametasoonigrupis 23,1 nädalat (miinimum:0,3, maksimum: 238,1). Täieliku ravivastuse (CR), osalise ravivastuse (PR) ja üldise ravivastuse (CR+PR) määrad on mõlemas uuringus lenalidomiidi/deksametasoonigrupis oluliselt kõrgemad kui deksametasooni/platseebo grupis. Uuringute pikaajalise jälgimisperioodi koondandmete järgi on üldise elulemuse mediaan lenalidomiidi/deksametasoonigrupis 164,3 nädalat (95% CI: 145,1, 192,6) võrreldes 136,4 nädalaga (95% CI: 113,1, 161,7) platseebo/deksametasoonigrupis. Vaatamata sellele, et 170 patsienti 351-st, kes varem kuulusid platseebo/deksametasoonigruppi, hakkasid pärast haiguse progresseerumist või uuringu lahtipitseerimist saama ravi lenalidomiidiga, näitas üldise elulemuse koondanalüüs, et lenalidomiidi/deksametasooni korral on elulemuse näitajad oluliselt paremad kui platseebo/deksametasooni korral (riski suhe = 0,833, 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045). Tabel 11. Efektiivsusanalüüsi tulemuste kokkuvõte pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks – uuringuteMM-009 jaMM-010 koondandmed (vastavalt andmekogumise lõppkuupäevadega 23. juuli 2008 ja 2. märts 2008) Tulemus len/dex platseebo/dex Aeg sündmuseni Riskitiheduste suhe (95% Aeg progresseerumiseni; mediaan 60,1 (44,3; 73,1) 20,1 (17,7; 20,3) 0,350 (0,287; 0,426), p < (95% CI), nädalad 0,001 Progresseerumisvaba elulemus; 48,1 20,0 0,393 (0,326; 0,473), p < mediaan (95% CI), nädalad (36,4; 62,1) (16,1; 20,1) 0,001 Üldine elulemus; mediaan (95% 164,3 136,4 0,833 (0,687; 1,009), p = CI), nädalad 1 aasta üldise (145,1; 192,6) (113,1; 161,7) 0,045 elulemuse määr 82% 75%

Ravivastuse määr Šansside suhe (95% CI), Üldine ravivastus (n, %) 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 (3,97; 7,71), p < 0,001 Täielik ravivastus (n, %) 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 (3,13; 11,80), p < aKahesuunaline logaritmiline astaktest ravirühmade elulemusaja kõverate võrdlemiseks bKahesuunaline pidevkorrektsiooniga hii-ruut test Müelodüsplastilised sündroomid

Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati 5q deletsioonist tingitud tsütogeneetilise häirega seotud madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastilistest sündroomidest põhjustatud, vereülekannetest sõltuva aneemiaga patsientidel teiste tsütogeneetiliste häirete olemasolul või ilma, kahes peamises uuringus: 3. faasi mitmekeskuselises juhuslikustatud topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 ravirühmaga (lenalidomiidi kaks suukaudset annust:10mg ja 5mg versus platseebo) uuringus (MDS-

004) ja 2. faasi mitmekeskuselises ühe ravirühmaga (lenalidomiid 10mg) avatud uuringus (MDS-

003).

Allpool esitatud tulemused esindavad ravikavatsuslikku uuringupopulatsiooni uuringutes MDS-003 ja MDS-004; isoleeritud 5q deletsiooniga alapopulatsiooni tulemused on ka eraldi esitatud.

Uuringus MDS-004, milles 205 patsienti juhuslikustati võrdse suurusega rühmadesse, kellele manustati lenalidomiidi 10mg või 5 mg või platseebot, seisnes esmane efektiivsuse analüüs vereülekandest sõltumatu ravivastuse määra võrdluses lenalidomiidi 5mg ja 10mg ning platseeborühmade vahel (topeltpime faas 16 kuni 52 nädalat ja avatud faas kokku 156 nädalat). Patsientidel, kellel 16 nädala pärast ei leitud minimaalsetki erütrotsütaarset ravivastust, katkestati ravi. Patsientidel, kellel oli kas või vähene erütrotsütaarne ravivastus, võis jätkata ravi kuni erütrotsütaarse retsidiivi tekkimiseni, haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsientidel, kellele manustati algul platseebot või 5mg lenalidomiidi ja kellel ei saavutatud pärast 16- nädalast ravi minimaalsetki erütrotsütaarset ravivastust, lubati üle minna platseebolt 5mg lenalidomiidile või jätkata ravi lenalidomiidiga suuremas annuses (annuse 5mg suurendamine annuseks 10mg). Uuringus MDS-003, milles 148 patsiendile manustati lenalidomiidi annuses 10 mg, seisnes esmane efektiivsuse analüüs lenalidomiidi efektiivsuse hindamises hematopoeetilise paranemise saavutamisel madala või 1. keskastme riskiga müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel.

Tabel 12. Kokkuvõte efektiivsuse tulemustest –uuringud MDS-004 (topeltpime faas) ja MDS- 003, ravikavatsuslik populatsioon Tulemusnäitaja MDS-004 MDS-003 Sõltumatus vereülekannetest (≥ 182 38 (55,1%) 24 (34,8%) 4 (6,0%) 86 (58,1%) päeva) # Sõltumatus vereülekannetest (≥ 56 42 (60,9%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%) päeva) # Mediaanne aeg sõltumatuseni 4,6 4,1 0,3 4,1 vereülekannetest (nädalates) Vereülekannetest sõltumatuse NR∞ NR NR 114,4 mediaanne kestus (nädalates) Hgb mediaanne tõus, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,6 † Uuritavad, keda raviti lenalidomiidiga annuses 10mg 28-päevaste tsüklite 21 päeva †† Uuritavad, keda raviti lenalidomiidiga annuses 5mg 28-päevaste tsüklite 28 päeva * Enamikul platseebot kasutanud patsientidest katkestati topeltpime ravi efektiivsuse puudumise tõttu pärast 16-nädalast ravi enne jätkamist avatud faasis # Seotud Hgb-taseme tõusuga ≥ 1 g/dl ∞ Saavutamata (st mediaani ei saavutatud)

Uuringus MDS-004 saavutati 10mg lenalidomiidiga oluliselt suuremal osal müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidest esmane tulemusnäitaja, sõltumatus vereülekannetest (> 182 päeva) võrreldes platseeboga (55,1% vs 6,0%). 47 patsiendist, kellel oli tsütogeneetilise häirena isoleeritud 5q deletsioon ja keda raviti 10mg lenalidomiidiga, saavutas 27 patsienti (57,4%) sõltumatuse erütrotsüütide transfusioonist.

Lenalidomiidi 10mg ravirühmas oli mediaanne aeg sõltumatuseni vereülekannetest 4,6 nädalat. Vereülekannetest sõltumatuse mediaanset kestust üheski ravirühmas ei saavutatud, kuid lenalidomiidiga ravitud uuritavatel peaks see ületama 2 aastat. Hemoglobiini (Hgb) mediaanne tõus lähteväärtusest oli 10 mg ravirühmas 6,4 g/dl.

Uuringu täiendavad tulemusnäitajad olid tsütogeneetiline ravivastus (10mg ravirühmas täheldati suuremaid ja väiksemaid tsütogeneetilisi ravivastuseid vastavalt 30,0% ja 24,0% uuringus osalejatest), tervisega seotud elukvaliteedi hindamine (HRQoL) ja haiguse progresseerumine ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Tulemused tsütogeneetilise ravivastuse ja tervisega seotud elukvaliteedi hindamise osas olid kooskõlas esmase tulemusnäitajaga saadud tulemustega ja näitasid lenalidomiidi paremust võrreldes platseeboga.

Uuringus MDS-003 saavutas suur osa (58,1%) 10mg lenalidomiidi ravitud müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidest sõltumatuse vereülekannetest (> 182 päeva). Mediaanne aeg sõltumatuseni vereülekannetest oli 4,1 nädalat. Vereülekannetest sõltumatuse mediaanne kestus oli 114,4 nädalat. Hemoglobiini (Hgb) mediaanne tõus oli 5,6 g/dl. Suuremaid ja väiksemaid tsütogeneetilisi ravivastuseid täheldati vastavalt 40,9% ja 30,7% uuritavatest.

Suur osa uuringutesse MDS-003 (72,9%) ja MDS-004 (52,7%) kaasatud patsientidest olid varem kasutanud erütropoeesi stimuleerivaid aineid.

Mantelrakuline lümfoom

2. faasi mitmekeskuselises juhuslikustatudavatud uuringus (uuring MCL-002) hinnati lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust võrreldes uurija valitud monoravimiga mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kelle haigus ei allunud viimasele raviskeemile või oli ägenenud üks kuni kolm korda. Uuringusse kaasati patsiendid vanuses vähemalt 18 aastat, kellel oli histoloogiliselt tõendatud mantelrakuline lümfoom ja mõõdetav haigus kompuutertomograafilises uuringus. Patsiendid pidid olema eelnevalt adekvaatselt ravitud vähemalt ühe kombineeritud keemiaraviskeemiga. Lisaks ei tohtinud patsiendid uuringusse kaasamise ajal olla sobilikud intensiivseks keemiaraviks ja/või siirdamiseks. Patsiendid juhuslikustati suhtega 2:1 lenalidomiidi või kontrollrühma. Uurija valikravi valiti enne juhuslikustamist ja seisnes monoravis kloorambutsiili, tsütarabiini, rituksimabi, fludarabiini või gemtsitabiiniga. Lenalidomiidi manustati suu kaudu 25mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite esimesel 21 päeval (D1 kuni D21) kuni progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli lenalidomiidi algannus 10mg ööpäevas ja raviskeem sama.

Lenalidomiidi ja kontrollrühma uuringueelsed demograafilised näitajad olid sarnased. Mõlema patsiendipopulatsiooni mediaanne vanus oli 68,5 aastat ning meeste ja naiste osakaal oli sarnane. ECOG sooritusvõime ja eelnevate ravikuuride arv rühmades olid võrreldavad.

Uuringu MCL-002 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progression free survival, PFS).

Ravikavatsusliku populatsiooni efektiivsustulemusi hindas sõltumatu hindamiskomisjon ja tulemused on esitatud allolevas tabelis 13.

Tabel 13. Kokkuvõte efektiivsuse tulemustest –uuring MCL-002, ravikavatsuslik populatsioon

PFS PFS mediaana[95% CI]b(nädalad) 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1] Järjestikune HR [95% CI]e 0,61 [0,44; 0,84] Järjestikune logaritmiline astaktest, p-väärtuse 0,004 Ravivastusa, n (%) Täielik ravivastus (CR) 8 (4,7) 0 (0,0) Osaline ravivastus (PR) 60 (35,3) 9 (10,7) Stabiilne haigus (SD)b 50 (29,4) 44 (52,4) Progresseeruv haigus (PD) 34 (20,0) 26 (31,0) Pole tehtud/puudub 18 (10,6) 5 (6,0) ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37] p-väärtuse < 0,001 CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00] p-väärtuse 0,043 Ravivastuse kestuse mediaana [95% CI] 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9] (nädalad) Üldine elulemus HR [95% CI]c 0,89 [0,62; 1,28] Logaritmilineastaktest, p-väärtus 0,520 CI = usaldusvahemik; CRR = täieliku ravivastuse määr; CR= täielik ravivastus; CRu = täielik kinnitamata ravivastus; DMC =andmete järelevalvekomitee; ITT = ravikavatsus; HR = riskisuhe; KM = Kaplan-Meier; MIPI= mantelrakulise lümfoomi rahvusvaheline prognostiline indeks; NA = ei ole asjakohane; ORR = üldine ravivastuse määr; PD = progresseeruv haigus; PFS =progresseerumisvaba elulemus; PR= osaline ravivastus; SCT = tüvirakkude siirdamine; SD: stabiilne haigus;SE = standardviga. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Määr arvutati 95% usaldusvahemikuna mediaansest elulemusajast. c Keskmine ja mediaan on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata. d Stratifikatsioonimuutujad sisaldasid ajavahemikku diagnoosist kuni esimese annuseni (< 3 aastat ja ≥ 3 aastat), ajavahemikku eelmisest süsteemsest lümfoomi ravist esimese annuseni (< 6 kuud ja ≥ 6 kuud), varasemat SCT-d (jah või ei) ja algset MIPI-t (madal, keskmine või suur risk). e Järjestikune test põhines logaritmilise astaktesti statistika kaalutud keskmisel, kasutades valimi suuruse suurenemise kihitamata logaritmilist astaktesti ja esmase analüüsi kihitamata logaritmilist astaktesti. Kaalud põhinevad DMC kolmanda koosoleku toimumise ajaks tuvastatud kõrvaltoimetel ja esmase analüüsi ajaks tuvastatud ja oodatud kõrvaltoimete erinevusel. Tabelis on toodud järgnev HR ja vastav 95% CI. Uuringu MCL-002 ravikavatsuslikus populatsioonis oli surmajuhtude üldine sagedus 20 nädala jooksul selgelt suurem lenalidomiidirühmas 22/170 (13%) kui kontrollrühmas 6/84 (7%). Rohke kasvajakoega patsientidel olid vastavad näitajad 16/81 (20%) ja 2/28 (7%) (vt lõik 4.4). Follikulaarne lümfoom AUGMENT -CC-5013-NHL-007 Lenalidomiidi efektiivsust jaohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga hinnati retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel 3. faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollrühmaga uuringus (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Kokku 358 patsienti, kes olid vähemalt 18 aasta vanused ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud marginaaltsooni lümfoom või 1., 2. või 3a astme follikulaarne lümfoom (CD20+ vooltsütomeetria või histokeemilise analüüsiga), randomiseeriti suhtega 1:1. Uuringus osalejaid oli varem ravitud vähemalt ühe süsteemse keemiaravi, immuunravi või kemoimmuunraviga. Lenalidomiidi manustati korduvate 28-päevaste tsüklite esimese 21 päeva jooksul suu kaudu 20mg üks kord ööpäevas 12 tsükli jooksul või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Rituksimabi annus oli 1. tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) 375mg/m2üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsüklis iga 28- päevase tsükli 1. päeval. Kõik rituksimabi annused arvutati patsiendi keha pindala põhjal, kasutades patsiendi tegelikku kehakaalu.

Demograafilised ja haigusega seotud näitajad algtasemel olid 2 ravirühmas sarnased.

Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda lenalidomiidi efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga uuringus osalejatel, kellel oli retsidiveerunud/refraktoorne 1., 2. või 3a astme follikulaarne lümfoom või marginaaltsooni lümfoom. Efektiivsuse kindlaksmääramisel oli esmaseks tulemusnäitajaks progresseerumisvaba elulemus, mida sõltumatu hindamiskomitee hindas 2007. aasta rahvusvahelise töörühma (International Working Group, IWG) kriteeriumite põhjal, kuid ilma positronemissioontomograafiata (PET).

Selle uuringu teisesteks eesmärkideks oli võrrelda lenalidomiidi ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga. Samuti võrrelda rituksimabi ja lenalidomiidi kombinatsiooni efektiivsust rituksimabi koos platseeboga kasutamise efektiivsusega, kasutades järgmisi teisi efektiivsuse parameetreid: ravivastuse üldine esinemissagedus (overall response rate, ORR), täieliku ravivastuse (complete response, CR) esinemissagedus ja ravivastuse kestus (duration of response, DoR) IWG 2007 järgi ilma PET-ita ning üldine elulemus (overall survival, OS).

Üldises populatsioonis, sealhulgas follikulaarse lümfoomi ja marginaaltsooniga lümfoomiga patsientidel saadud tulemused näitasid, et mediaanse järelkontrolli kestusega 28,3°kuud saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja, progresseerumisvaba elulemus, riskitiheduste suhtega (HR) (95% usaldusvahemik 0,45 (0,33; 0,61) p-väärtus < 0,0001. Efektiivsusega seotud tulemused follikulaarse lümfoomiga populatsioonil on esitatud tabelis 14.

Tabel 14. Follikulaarse lümfoomi efektiivsuseandmete kokkuvõte – uuring CC-5013-NHL-007

Progresseerumisvaba elulemus (PSF) (EMA tsenseerimisreeglid) Mediaanne progresseerumisvaba 39,4 13,8 elulemusa(95% usaldusvahemik) (25,1; mittehinnatav) (11,2; 16,0) (kuudes) Riskitiheduste suhe [95% 0,40 (0,29; 0,55)b usaldusvahemik] p-väärtus < 0,0001c Objektiivne ravivastusd(täielik 118 (80,3) 82 (55,4) ravivastus + osaline ravivastus), n (72,9; 86,4) (47,0; 63,6) (%) (sõltumatu hindamiskomisjon,2007 IWG ravivastusekriteeriumid) 95% usaldusvahemikf

Täielik ravivastusd, n (%) 51 (34,7) 29 (19,6) (sõltumatu hindamiskomisjon,2007 (27,0; 43,0) (13,5; 26,9) IWG ravivastusekriteeriumid) 95% usaldusvahemikf

Ravivastuse kestusd(mediaan) 36,6 15,5 (kuudes) (24,9; mittehinnatav) (11,2; 25,0) 95% usaldusvahemik a

Üldine elulemusd,e(OS) Üldise elulemuse esinemissagedus 126 (85,9) 114 (77,0) 5 aasta täitumisel, n (%) (78,6; 90,9) (68,9; 83,3)

95% usaldusvahemik

Riskisuhe [95% usaldusvahemik] 0,49 (0,28, 0,85)b Järelkontroll Järelkontrolli kestuse mediaan 67,81 65,72 (min, max) (kuudes) (0,5; 89,3) (0,6; 90,9) ª Hinnanguline mediaan Kaplan-Meieri analüüsi põhjal b Riskisuhet ja selle usaldusvahemikku hinnati stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal. c p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi d Teiseseid ja uurimuslikke tulemusnäitajaid ei ole α-tasandil kontrollitud e Mediaanse järelkontrolli ajal, milles kestus oli 66,14 kuud, esines R2 -rühmas 19 surmajuhtumit ja kontrollrühmas 38 surmajuhtumit. f Täpne usaldusvahemik binomiaalseks jaotuseks. Follikulaarne lümfoom rituksimabi suhtes refraktoorsetel patsientidel MAGNIFY -CC-5013-NHL-008 Algsesse raviperioodi, milles manustati 12 tsüklit lenalidomiidi koos rituksimabiga, kaasati kokku 232 uuringus osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud follikulaarne lümfoom (1., 2., 3a aste või marginaaltsooni lümfoom). Uuringus osalejad, kellel saavutati induktsioonravi lõpuks täielik ravivastus / täielik kinnitamata ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne haigus, randomiseeriti säilitusravi perioodi. Kõik uuringus osalejad pidid olema saanud vähemalt ühel korral süsteemset lümfoomi ravi. Erinevalt uuringust NHL- 007 osales uuringus NHL-008 patsiente, kes olid rituksimabi suhtes refraktoorsed (6 kuu jooksul alates ravist rituksimabiga ravivastus puudus või tekkis retsidiiv või refraktoorsed kahe ravi, nii rituksimabi kui ka keemiaravi suhtes). Induktsioonravi perioodil manustati lenalidomiidi 20mg korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 tsüklit või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või nõusoleku tagasivõtmiseni või haiguse progresseerumiseni. Rituksimabi annus oli 375mg/m2 1. tsüklis üks kord nädalas (1., 8., 15. ja 22. päeval) ja teiste 28-päevaste tsüklite (3., 5., 7., 9. ja 11. tsükkel) 1. päeval kuni 12 ravitsükli täitumiseni. Kõik rituksimabi annused arvutati patsiendi kehapindala ja tegeliku kehakaalu alusel.

Esitatud andmed põhinevad vaheanalüüsil, milles keskenduti ühe ravirühmaga induktsioonravi perioodile. Efektiivsus määrati kindlaks ravivastuse üldise esinemissageduse põhjal, kasutades esmase tulemusnäitajana parimat ravivastust ja lähtudes muudetud 1999. aasta rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumitest (International Working Group Response Criteria, IWGRC). Teisene eesmärk oli hinnata teisi efektiivsuse parameetreid, nagu ravivastuse kestus.

Tabel 15. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte (induktsioonravi periood) –uuring CC-5013- NHL-008

Ravivastuse üldine 127 45 (58,4) 82 (75,2) 104 35 (58,3) 69 (79,3) esinemissagedus (täielik (67,9) (70,3) ravivastus + kinnitamata täielik ravivastus + osaline ravivastus), n (%)

Täieliku ravivastuse 79 (42,2) 27 (35,1) 52(47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) esinemissagedus (täielik ravivastus + kinnitamata täielik ravivastus), n (%) Ravivastusega N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69 osalejate arv Uuringus osalejate 93,0 90,4 94,5 94,3 96,0 93,5 % ravivastuse (85,1; (73,0; 96,8) (83,9; 98,2) (85,5, (74,8; 99,4) (81,0; kestusega b 96,8) 97,9) 97,9) ≥ 6 kuud (95% usaldusvahemik) c

Uuringus osalejate 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7 % ravivastuse (67,4; (51,2; 86,6) (67,5; 90,9) (65,5; (43,0; 89,8) (64,8; kestusega b 87,0) 88,3) 91,0) ≥ 12 kuud (95% usaldusvahemik) c a Selle uuringu esmase analüüsi populatsioon on induktsioonravi hinnatava efektiivsusega (IEE) populatsioon. b Ravivastuse kestust määratletakse ajani (kuudes) algsest ravivastusest (vähemalt osaline ravivastus) kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni või surmani, kui see juhtub varem. c Kaplani-Meieri meetodil saadud statistilised andmed. 95% usaldusvahemik põhineb Greenwoodi võrrandil. Märkused. Seda analüüsi tehakse ainult uuringus osalejate kohta, kes on saavutanud pärast induktsioonravi esimest annust ja enne säilitusravi perioodi ja enne edasist lümfoomiravi induktsioonperioodil osalise või parema ravivastuse. Osakaal põhineb ravivastusega osalejate üldarvul. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta tulenevalt ravimi spetsifiilisusest esitama lenalidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta küpsete B-rakuliste kasvajatega seisundite näidustusel (teave lastel kasutamise kohta, vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lenalidomiidil on asümmeetriline süsinikuaatom, mistõttu see võib eksisteerida optiliselt aktiivseteS(-) ja R(+)-vormidena. Lenalidomiidi toodetakse ratseemilise seguna. Lenalidomiid on üldiselt lahustuvam orgaanilistes lahustites, kuid on suurima lahustuvusega 0,1N HCl lahuses.

Imendumine

Lenalidomiid imendub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0,5 kuni 2 manustamisjärgse tunni jooksul. Nii tervetel vabatahtlikel kui ka patsientidel suurenevad maksimaalne kontsentratsioon (C ) ja kontsentratsiooni ajakõvera alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Korduv manustamine ei põhjusta märkimisväärset ravimi kuhjumist. Plasmas on lenalidomiidi S-ja R-enantiomeeride biosaadavus ligikaudu vastavalt 56% ja 44%. Manustamine tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toidukorraga vähendab ravimi imendumist, selle tulemusena väheneb kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala 20% ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 50%. Peamistes müügiloa taotlemiseks tehtud uuringutes lenalidomiidi efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemiseks hulgimüeloomi ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis manustati ravimit siiski toidukordadest sõltumatult. Seega võib lenalidomiidi manustada koos toiduga või ilma.

Populatsioonifarmakokineetika analüüsid näitavad, et lenalidomiidi imendumise määr suukaudsel manustamisel on hulgimüeloomiga, müelodüsplastilise sündroomiga ja mantelrakulise lümfoomiga patsientidel sarnane.

Jaotumine

In vitro on leitud, et (14C)-lenalidomiidi seondumine plasmavalkudega on nõrk: keskmine seonduvus plasmavalkudega on hulgimüeloomiga patsientidel 23% ja tervetel vabatahtlikel 29%. Lenalidomiidi leidub inimese spermas (< 0,01%/ annusest) 25 mg ööpäevas manustamise järgselt ning tervete uuringus osalejate spermas see ei olnud määratav 3 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4).

Biotransformatsioon ja eritumine

Inimese in vitro metabolismiuuringute tulemused näitavad, et lenalidomiid ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide toimel, mis viitab, et lenalidomiidi manustamisel koos tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivate ravimitega ei teki inimesel tõenäoliselt ravimite metaboolseid koostoimeid. In vitro uuringutes on näidatud, et lenalidomiidil puudub pärssiv toime CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A või UGT1A1 suhtes. Seetõttu ei põhjusta lenalidomiidi manustamine koos nende ensüümide substraatidega tõenäoliselt kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid.

In vitro uuringud viitavad, et lenalidomiid ei ole substraadiks inimese rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP), multiravimresistentsusvalgu (MRP) transporteritele MRP1, MRP2 või MRP3, orgaaniliste anioonide transporteritele(OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivale polüpeptiidile 1B1 (OATP1B1), orgaaniliste katioonide transporteritele (OCT) OCT1 ja OCT2, ravimeid ja toksiine väljutavale valgule (MATE) MATE1 ja orgaaniliste katioonide uudsetele transporteritele (OCTN) OCTN1 ja OCTN2.

In vitro uuringud näitavad, et lenalidomiidil ei ole pärssivat toimet inimese sapisoolade väljutuspumbale (BSEP), BCRP-le, MRP2-le, OAT1-le, OAT3-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le ja OCT2-le.

Enamus lenalidomiidist eritub neerude kaudu. Renaalse ekskretsiooni osa täiskliirensist oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel 90% ning 4% lenalidomiidist eritus väljaheitega.

Lenalidomiid metaboliseerub vähe, sest 82% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Hüdroksülenalidomiid ja N-atsetüül-lenalidomiid moodustavad vastavalt 4,59% ja 1,83% eritunud annusest. Lenalidomiidi eritumine neerude kaudu ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning seetõttu on vähemalt osaliselt tegemist aktiivse eritumisega.

Annuste puhul 5 kuni 25mg ööpäevas on tervetel vabatahtlikel poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi ja hulgimüeloomiga, müelodüsplastiliste sündroomidega või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel vahemikus 3 kuni 5 tundi. Eakad

Lenalidomiidi farmakokineetika hindamiseks eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid patsiente vanuses 39 kuni 85 aastat ja näitasid, et vanus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Eakatel on suurema tõenäosusega neerufunktsioon vähenenud, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerutalitlust.

Neerukahjustus

Lenalidomiidi farmakokineetikat uuriti mittepahaloomulistest seisunditest põhjustatud neerupuudulikkusega isikutel. Selles uuringus kasutati neerufunktsiooni määratlemiseks kaht meetodit: uriiniga erituva kreatiniini mõõtmine 24 tunni jooksul ja kreatiniini kliirensi hindamine Cockrofti-Gaulti valemiga. Tulemused näitavad, et neerufunktsiooni vähenemisel (< 50 ml/min) väheneb proportsionaalselt ka lenalidomiidi kliirens, mille tulemuseks on AUC tõus. AUC suurenes mõõduka neerukahjustusega, raske neerupuudulikkusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt ligikaudu 2,5; 4 ja 5 korda, võrreldes rühmaga, kuhu kuulusid normaalse neerutalitlusega ja

kerge neerukahjustusega uuritavad. Lenalidomiidi poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3,5 tunnilt (uuritavad kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min) enam kui 9 tunnile vähenenud neerutalitusega (< 50 ml/min) uuritavatel. Sellele vaatamata ei mõjutanud neerukahjustus lenalidomiidi suukaudset imendumist. Tervete uuritavate ja neerupuudulikkusega patsientide C oli sarnane. Ühe 4-tunnise dialüüsi käigus väljus ligikaudu 30% organismis sisalduvast ravimist. Annuse soovitatavat korrigeerimist neerukahjustusega patsientidel on kirjeldatud lõigus 4.2. Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid kerge maksakahjustusega patsiente (N = 16, üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normi ülemine piir või ASAT > normi ülemine piir) ja näitavad,et kerge maksakahjustus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Muud kehaomased tegurid

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kehakaal (33…135 kg), sugu, rass ja hematoloogilise pahaloomulise kasvaja tüüp (hulgimüeloom, müelodüsplastiline sündroom või mantelrakuline lümfoom) ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit täiskasvanud patsientidel kliiniliselt olulisel määral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Embrüo/loote arengu uuring viidi läbi ahvidega, kellele manustati lenalidomiidi annustes alates 0,5 kuni 4 mg/kg ööpäevas. Selle uuringu tulemused näitavad, et lenalidomiid põhjustas väliseid väärarendeid, sh läbimatu pärak ning üla-ja alajäsemete väärarendid (kõverdunud, lühenenud, väärarendiga, väärpöördunud ja/või puuduvad jäsemeosad, liigsed ja/või ülearused sõrmed või varbad) nende emaste ahvide järglastel, kes said seda toimeainet tiinuse ajal.

Üksikutel loodetel täheldati ka mitmesuguseid vistseraalseid toimeid (värvimuutus, punetavad kolded eri elunditel, väike värvitu mass atrioventrikulaarse klapi kohal, väike sapipõis, diafragma väärarend).

Lenalidomiid võib põhjustada ägedat toksilisust; närilistel oli minimaalne surmav annus suukaudsel manustamisel > 2000mg/kg ööpäevas. Ravimi korduv suukaudne manustamine rottidele annustes 75mg/kg, 150mg/kg ja 300mg/kg ööpäevas kuni 26 nädala jooksul põhjustas pöörduva ja raviga seotud neeruvaagna mineralisatsiooni kõigi 3 annuse korral, muutus olimärgatavam emasloomadel. Kõrvaltoimetevaba annus (no observed adverse effect level, NOAEL) jäi alla 75mg/kg ööpäevas ning ületab ligikaudu 25-kordselt AUC väärtustel põhineva ööpäevase ekspositsiooni inimesel. Ahvidele 4mg/kg ja 6mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel kuni 20 nädala jooksul täheldati suremust ja olulist toksilisust (märkimisväärne kaalulangus, erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu langus, mitme organi verejooks, mao-sooletrakti põletik, lümfoidkoe ja luuüdi atroofia). Ravimi korduval suukaudsel manustamisel ahvidele annuses 1mg/kg ja 2mg/kg ööpäevas kuni 1 aasta jooksul põhjustas pöörduvaid muutusi luuüdi rakustruktuuris, müeloidsete/erütroidsete rakkude suhte kerget langust ja tüümuse atroofiat. Annuse 1 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab AUC võrdluste põhjal ligikaudu samale annusele inimesel, täheldati vere valgeliblede hulga kergekujulist supressiooni. In vitro (bakteriaalne mutatsioon, inimese lümfotsüüdid, hiire lümfoom, süüria hamstri embrüorakkude transformatsioon) ja in vivo (roti mikrotuum) mutageensuse uuringud ei ole näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. Kartsinogeensuse uuringuid lenalidomiidiga läbi viidud ei ole.

Arengutoksilisuse uuringud on eelnevalt läbi viidud küülikutel. Nendes uuringutes manustati küülikutele suukaudselt 3, 10 ja 20mg/kg/ ööpäevas. Kopsu kesksagara puudumist täheldati annusest sõltuvalt nii 10 kui ka 20mg/kg korral ööpäevas, neerude lokalisatsiooni muutust täheldati 20mg/kg korral ööpäevas. Kuigi nimetatud toimeid täheldati emasloomatoksilisuse tasemel, võivad need olla

seotud ka otsese toimega. Annuste 10 ja 20mg/kg/ööpäevas korral täheldati loodetel pehmekoe- ja skeletivariatsioone.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapslisisu

Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Eelželatiniseeritud maisitärklis Viinhape (E334) Glütserooldibehenaat

Kapsli kate

Lenalidomide Krka 2,5mg kõvakapslid Hüpromelloos Karrageen (E407) Kaaliumkloriid (E508) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Trükivärv:

• šellak (E904)
• must raudoksiid (E172)

Lenalidomide Krka 5mg kõvakapslid Hüpromelloos Karrageen (E407) Kaaliumkloriid (E508) Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132) Trükivärv:

• šellak (E904)
• must raudoksiid (E172)

Lenalidomide Krka 7,5mg kõvakapslid Hüpromelloos Karrageen (E407) Kaaliumkloriid (E508) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Trükivärv:

• šellak (E904)
• povidoon
• titaandioksiid (E171)

Lenalidomide Krka 10mg kõvakapslid Hüpromelloos Karrageen (E407) Kaaliumkloriid (E508) Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Trükivärv:

• šellak (E904)
• povidoon
• titaandioksiid (E171)

Lenalidomide Krka 15mg kõvakapslid Hüpromelloos Karrageen (E407) Kaaliumkloriid (E508) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Trükivärv:

• šellak (E904)
• mustraudoksiid (E172)

Lenalidomide Krka 20mg kõvakapslid Hüpromelloos Karrageen (E407) Kaaliumkloriid (E508) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Trükivärv:

• šellak (E904)
• mustraudoksiid(E172)

Lenalidomide Krka 25mg kõvakapslid Hüpromelloos Karrageen (E407) Kaaliumkloriid (E508) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Trükivärv:

• šellak (E904)
• povidoon
• titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Avage ühikuannuseline blister (OPA/Alu/PVC//PET/Alu), kalenderpakendis: 7 x 1 või 21 x 1 kapslit, karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui lenalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Lenalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit ega kapslit käsitseda (vt lõik 4.4).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Lenalidomide Krka2,5mg kõvakapslid 7x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/001 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/002

Lenalidomide Krka5mg kõvakapslid 7x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/003 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/004 Lenalidomide Krka7,5mg kõvakapslid 7x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/005 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/006

Lenalidomide Krka10mg kõvakapslid 7x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/007 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/008

Lenalidomide Krka15mg kõvakapslid 7x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/009 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/010

Lenalidomide Krka20mg kõvakapslid 7x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/011 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/012

Lenalidomide Krka25mg kõvakapslid 7x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/013 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11 veebruar 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

KRKA –FARMA d.o.o. V. Holjevca 20/E 10450 Jastrebarsko Horvaatia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punktis7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatudkokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

1. Müügiloa hoidja peab riikliku pädeva asutusega kokku leppima kontrollitud

juurdepääsu programmi üksikasjad ja rakendama selle programmi üleriigiliselt, tagamaks,et:

 enne ravimi turuletoomist saavad tervishoiutöötajatele mõeldud ohutusalase teabekirja (vt kirjeldus allpool) kõik arstid, kes hakkavad Lenalidomide Krka´t välja kirjutama, ja apteekrid, kes võivad Lenalidomide Krka´tväljastada: o tervishoiutöötaja koolitusbrošüür, o patsientide koolitusbrošüürid, o patsiendikaardid, o riskiteadlikkuse vormid, o teave uusima ravimi omaduste kokkuvõtte (SPC) leidmiseks.

2. Müügiloa hoidja peab igas liikmesriigis rakendama raseduse ennetusprogrammi

(pregnancy prevention program, PPP). PPP üksikasjad peavad olema kooskõlastatud iga liikmesriigi riikliku pädeva asutusega ning kohaldatud enne ravimituruletoomist.

3. Müügiloa hoidja peab enne ravimi turuletoomist kooskõlastama

tervishoiutöötajatele mõeldud ohutusalase teabekirja sisu ja tervishoiutöötaja teabepaketi sisu iga liikmesriigi pädevate asutustega ja tagama, et need materjalid sisaldavad allpool kirjeldatud võtmeelemente. 4. Müügiloa hoidja peab kokku leppima kontrollitud juurdepääsu programmi elluviimise igas liikmesriigis. Järgmised võtmeelemendid peavad olema hõlmatud

Tervishoiutöötaja teabepakett Tervishoiutöötaja teabepakett peab sisaldama järgmisi elemente.

Tervishoiutöötaja koolitusbrošüür

 Lühike teave lenalidomiidi kohta.  Määratud ravikuuri maksimaalne kestus: o rasestumisvõimelistel naistel 4ravinädalat, o meestel ja rasestumisvõimetutel naistel 12ravinädalat.  Vajadus ära hoida loote kokkupuutumine lenalidomiidiga selle teratogeensuse tõttu loomkatsetes ning lenalidomiidi eeldatava teratogeense toime tõttu inimestele.  Juhised tervishoiutöötajatele ja hooldajatele Lenalidomide Krka blistri või kapsli käsitlemiseks.  Lenalidomide Krka välja kirjutama või väljastama kavatsevate tervishoiutöötajate kohustused: o patsientide kõikehõlmava teavitamise ja nõustamisevajadus, o patsient peab olema suuteline järgmina Lenalidomide Krkaohutu kasutamise nõudeid, o varustada patsient koolitusbrošüüri, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendiga.  Ohutusteave kõikidelepatsientidele: o mantelrakulise lümfoomiga ja follikulaarse lümfoomiga patsientidel kasvaja ägenemisreaktsiooni riski kirjeldus; o ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise riski kirjeldus müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel, sealhulgas kliinilistest uuringutest saadud esinemissagedused; o teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate riski kirjeldus; o riiklikud erinõuded Lenalidomide Krkavälja kirjutamisel; o nõue tagastada kõik kasutamata kapslid ravi lõpus apteeki; o patsient ei tohi olla vere doonor ravi ajal (ega ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast Lenalidomide Krkakasutamise lõpetamist.  Raseduseennetusprogrammi(PPP)kirjeldusjapatsientiderühmitaminesoojafertiilsuse põhjal o PPP rakendamise algoritm; o rasestumisvõimelisenaisemääratlusjamidapeabravimi väljakirjutajategema,kui fertiilsuseiole teada.  Ohutusteave rasestumisvõimelistelenaistele o vajadus vältida loote kokkupuutumistlenalidomiidiga; o raseduse ennetusprogrammi (PPP)kirjeldus; o tõhusarasestumisvastastmeetodikasutamisevajadus(kaamenorröaganaistel)ja tõhusa

rasestumisvastase meetodimääratlus;

o et ta peab oma rasestumisvastase meetodi vahetamise või selle kasutamise  rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti lenalidomiidi kasutamisest,  lenalidomiidi väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest o rasedustestidekord: o vajadus lõpetada kohe ravi Lenalidomide Krka´garasedusekahtlusel; o vajadus teavitada kohe raviarsti rasedusekahtlusest.  Ohutusteavemeestele o vajadus vältida loote kokkupuutumistlenalidomiidiga; o kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga,kes eikasutaefektiivsetrasestumisvastastvahendit(isegijuhul, kui mehele on tehtud vasektoomia):  ravi ajalLenalidomide Krka´ga;  vähemalt 7 päeva pärast viimastannust; o ravi ajal Lenalidomide Krka’iga (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ei tohi olla sperma doonor; o vajadus teavitada otsekohe raviarsti partneri rasestumisest mehe ravi ajal Lenalidomide Krka´ga või lühikest aega pärast ravi lõpetamist Lenalidomide Krka´ga.  Nõuded rasestumise korral o juhised lõpetada naispatsientidel kohe ravi Lenalidomide Krka´ga rasedusekahtlusel; o vajadus konsulteerida teratoloogiaspetsialisti või teratoloogias kogenud arstiga patsiendi diagnostiliseks hindamiseks janõustamiseks; o kohalikud kontaktandmed viivitamatuksraseduse kahtlusestteatamiseks.  Kohalikud kontaktandmed kõrvaltoimetest teatamiseks. Patsiendi koolitusbrošüürid Patsientide koolitusbrošüürid peavad olema 3tüüpi:  brošüür rasestumisvõimelistele naispatsientideleja nende partneritele;  brošüür rasestumisvõimetutele naispatsientidele;  brošüür meespatsientidele.

Kõik patsientide koolitusbrošüürid peavad sisaldama järgmist teavet:  Lenalidomiid on teratogeenne loomadele ja on eeldatavalt teratogeenne inimestele;  patsiendikaardi kirjeldus ja selle vajalikkuse põhjendus;  juhised Lenalidomide Krka käsitsemiseks patsientidele, hooldajatele ja pereliikmetele;  riiklikud võimuud erinõuded Lenalidomide Krka väljakirjutamisel;  patsient ei tohi anda Lenalidomide Krka´t kellelegi teisele;  patsiendil ei ole lubatud olla ravi ajal (sealhulgas ravi katkestamiste ajal) ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõpetamist Lenalidomide Krka veredoonor;  patsient peab informeerima oma arsti kõigist kõrvaltoimetest;  pärast ravi lõppu tuleb kõik kasutamata kapslid apteeki tagastada.

Lisaks peab eri patsiendirühmade brošüürides olema järgmine teave: Brošüür rasestumisvõimelistele naistele  vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga;  raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus;  tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus;  et ta peab oma rasestumisvastase meetodi vahetamise või selle kasutamise lõpetamise vajaduse korral teavitama:

o rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti lenalidomiidi kasutamisest, o lenalidomiidi väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest või selle kasutamise lõpetamisest,  rasedustestide kord: o ravieelne rasedustestiteostamine; o rasedustestidraviajal (sealhulgas ravi katkestamiste puhul)vähemalt o ravijärgnerasedustest;  vajadus lõpetada kohe ravi Lenalidomide Krka´ga raseduse kahtlusel;  vajadus teavitada kohe raviarsti raseduse kahtlusest. Brošüür meestele  vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga;  kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelisenaispartneriga, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia): o ravi ajal Lenalidomide Krka´ga (sealhulgas ravi katkestamiste puhul); o vähemalt 7 päeva pärast viimastannust;  vajadus teavitada raviarsti viivitamatult partneri rasestumisest  nõue mitte annetada verd ega spermat ravi ajal (sealhulgas ravi katkestamiste ajal) ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõpetamist Lenalidomide Krka´ga. Patsiendikaartvõi samaväärne vahend Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi elemente:  tõestus, et vastav nõustamine on toimunud;  dokumenteeritud fertiilsusseisund;  vastav kastike, mille arst märgib ristiga kinnitades, et patsient kasutab efektiivset rasestumisvastast vahendit (kui on rasestumisvõimeline naine);  rasedustestide kuupäevad ja tulemused.

Riskiteadlikkuse vormid Riskiteadlikkuse vorme peab olema 3 tüüpi:  rasestumisvõimelistele naistele  naistele, kes ei ole rasestumisvõimelised  meespatsientidele

Kõik riskiteadlikkuse vormid peavad sisaldama järgmisi elemente:

• hoiatus teratogeensuse riskist,
• patsiendid on saanud vastava nõustamise enne ravi alustamist,
• patsiendi kinnitus, et ta saab aru lenalidomiidi riskist ja raseduse ennetusprogrammi meetmetest,
• nõustamise kuupäev,
• patsiendi andmed, allkiri ja kuupäev,
• ravimi väljakirjutaja nimi, allkiri ja kuupäev,
• selle dokumendi eesmärk on (vastavalt raseduse ennetusprogrammis kirjeldatule): „Riskiteadlikkuse vormi eesmärk on kaitsta patsiente ja potentsiaalset loodet, tagades, et patsiendid on täielikult informeeritud ja mõistavad teratogeensuse ja muude lenalidomiidi kasutamisega seotud kõrvaltoimete ohtu. Tegemist ei ole lepinguga ja see ei vabasta kedagi tema kohustustest seoses ravimi ohutu kasutamise ja loote kokkupuute vältimisega.“

Rasestumisvõimeliste naiste riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et tervishoiutöötaja on patsienti teavitanud järgmisest:  vajadus vältida loote kokkupuudet;  kui ta on rase või plaanib rasedust, ei tohi lenalidomiidi võtta;  ta saab aru vajadusest vältida lenalidomiidi kasutamist raseduse ajal ning

 ta peab oma rasestumisvastase meetodi vahetamise või sellekasutamise  rasedustestide tegemise vajadus, st enne ravi, ravi ajal iga 4nädala järel ja  vajadus raseduse kahtluse korral ravi Lenalidomide Krka’gakohe lõpetada;  vajadus võtta raseduse kahtluse korral kohe ühendust oma arstiga;  ta ei tohi anda oma ravimit mitteühelegi teisele inimesele;  ta ei tohi olla veredoonor ravi ajal (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva  kasutamata kapslid tuleb pärast ravi lõpetamist apteeki tagastada.

Riskiteadlikkuse vorm naistele, kes ei ole rasestumisvõimelised, peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et tervishoiutöötaja on patsienti teavitanud järgmisest:  ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele;  ta ei tohi olla veredoonor ravi ajal (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva  kasutamata kapslid tuleb pärast ravi lõpetamist apteeki tagastada.

Meespatsientide riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et tervishoiutöötaja on patsienti teavitanud järgmisest:

 vajadus vältida loote kokkupuudet;  lenalidomiid eritub spermasse ning seksuaalvahekorra ajal raseda või  partneri rasestumisel peab ta oma raviarsti kohe teavitama ja kasutama alati  ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele;  ravi ajal Lenalidomide Krka’ga (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7päeva  kasutamata kapslid tuleb pärast ravi lõpetamist apteeki tagastada.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 2,5mg kõvakapslid

lenalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 2,5mg lenalidomiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

7x1 kõvakapsel 21x1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7x1 kõvakapsel:EU/1/20/1519/001 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lenalidomide Krka 2,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕIRIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 2,5mg kapslid

lenalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba

E. T. K. N. R. L. P.

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 5mg kõvakapslid

lenalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 5mg lenalidomiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

7x1 kõvakapsel 21x1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7x1 kõvakapsel:EU/1/20/1519/003 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lenalidomide Krka 5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 5mg kapslid

lenalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba

E. T. K. N. R. L. P.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 7,5mg kõvakapslid

lenalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 7,5mg lenalidomiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

7x1 kõvakapsel 21x1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7x1 kõvakapsel:EU/1/20/1519/005 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lenalidomide Krka 7,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 7,5mg kapslid

lenalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba

E. T. K. N. R. L. P.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 10mg kõvakapslid

lenalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 10mg lenalidomiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

7x1 kõvakapsel 21x1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7x1 kõvakapsel:EU/1/20/1519/007 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lenalidomide Krka 10mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 10mg kapslid

lenalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba

E. T. K. N. R. L. P.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 15mg kõvakapslid

lenalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 15mg lenalidomiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

7x1 kõvakapsel 21x1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7x1 kõvakapsel:EU/1/20/1519/009 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lenalidomide Krka 15mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 15mg kapslid

lenalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba

E. T. K. N. R. L. P.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 20mg kõvakapslid

lenalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 20mg lenalidomiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

7x1 kõvakapsel 21x1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7x1 kõvakapsel:EU/1/20/1519/011 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lenalidomide Krka 20mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 20mg kapslid

lenalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba

E. T. K. N. R. L. P.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 25mg kõvakapslid

lenalidomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lenalidomiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 25mg lenalidomiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

kõvakapsel

7x1 kõvakapsel 21x1 kõvakapsel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

7x1 kõvakapsel:EU/1/20/1519/013 21x1 kõvakapsel: EU/1/20/1519/014

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lenalidomide Krka 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR–2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenalidomide Krka 25mg kapslid

lenalidomiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Painuta ja rebi

2. Tõmba

E. T. K. N. R. L. P.