RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lenvatinib Sandoz 4 mg kõvakapslid Lenvatinib Sandoz 10 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lenvatinib Sandoz 4 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab lenvatiniibbesilaati, mis vastab 4 mg lenvatiniibile.

Lenvatinib Sandoz 10 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab lenvatiniibbesilaati, mis vastab 10 mg lenvatiniibile.

INN: Lenvatinibum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Lenvatinib Sandoz 4 mg kõvakapslid Karamellivärvi läbipaistmatu kapslikehaga ja karamellivärvi läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel (ligikaudu 14,3 mm), millel on trükis „4“ ja selle kohal „L7VB“. Lenvatinib Sandoz 10 mg kõvakapslid Tumekollase läbipaistmatu kapslikehaga ja karamellivärvi läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel (ligikaudu 14,3 mm), millel on trükis „10“ ja selle kohal „L7VB“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoom Lenvatiniib monoteraapiana on näidustatud radioaktiivse joodi suhtes refraktaarse progresseeruva, lokaalselt levinud või metastaatilise diferentseerunud (papillaarne/follikulaarne/Hürthle-rakuline) kilpnäärmekartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks.

Hepatotsellulaarne kartsinoom Lenvatiniib monoteraapiana on näidustatud kaugelearenenud või mitteresetseeritava hepatotsellulaarse kartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole varem saanud süsteemset ravi (vt lõik 5.1).

Endomeetriumi kartsinoom Lenvatiniib kombinatsioonis pembrolizumabiga on näidustatud kaugelearenenud või retsidiveerunud endomeetriumi kartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kelle haigus on progresseerunud või kes on mis tahes tingimustel saanud eelnevat plaatinapõhist ravi ja kes ei ole kuratiivse kirurgilise ravi ega kiiritusravi kandidaadid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lenvatinib Sandozega peab alustama ja jälgima vähivastase ravi kasutamises kogenud tervishoiutöötaja.

Enne lenvatiniibiga ravimise katkestamist või annuse vähendamist tuleb alustada iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse optimaalset ravi (ravimitega või muu ravivõttega); seedetraktile avalduvat toksilisust tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või neerupuudulikkuse tekkimise riski (vt lõik 4.4).

Annustamine

Kui patsiendil jääb annus võtmata ja ta ei saa seda 12 tunni jooksul teha, tuleb annus vahele jätta ja võtta järgmine annus tavalisel manustamisajal. Ravi peab kestma nii kaua, kui sellest on kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Diferentseerunud kilpnäärmevähk (differentiated thyroid cancer, DTC)

Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 24 mg (kaks 10 mg kapslit ja üks 4 mg kapsel) üks kord ööpäevas. Ööpäevast annust tuleb vajaduse korral muuta annuse ja toksilisuse suhte kohandamise kava järgi.

Annuse kohandamine ja ravi katkestamine DTC korral

Kõrvaltoimete tekkimisel võib osutuda vajalikuks lenvatiniibi manustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.4). Kergete kuni mõõdukate kõrvaltoimete (nt 1. või 2. aste) korral ei ole lenvatiniibi kasutamise katkestamine üldjuhul vajalik, välja arvatud juhul, kui patsient seda optimaalsest ravist hoolimata ei talu. Raskete (nt 3. aste) või talumatute kõrvaltoimete korral tuleb lenvatiniibi kasutamine katkestada kõrvaltoime leevenemiseni 0- kuni 1. astmeni või algtasemeni.

Lenvatiniibiga seotud toksilisuste korral (vt tabel 4) tuleb pärast kõrvaltoime leevenemist 0- kuni 1. astmeni või algtasemeni ravi uuesti alustada lenvatiniibi väiksema annusega, nagu on soovitatud tabelis 1.

Tabel 1. Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine DTC-ga patsientidela

Annuseaste Ööpäevane annus Kapslite arv

Soovitatav ööpäevane annus Kaks 10 mg kapslit + üks 4 mg kapsel Esimene annuse 20 mg suu kaudu üks kord vähendamine ööpäevas Teine annuse vähendamine Üks 10 mg kapsel + üks 4 mg kapsel Kolmas annuse vähendamine Üks 10 mg kapsel a. Edasist annuse vähendamist tuleb kaaluda igal patsiendil eraldi, sest andmed väiksemate kui 10 mg annuste kohta on piiratud. Ravi tuleb lõpetada eluohtlike (4. astme) kõrvaltoimete korral, v.a laboratoorsed kõrvalekalded, mida ei loeta eluohtlikeks ning mida tuleb sel juhul käsitleda kui raskeid (nt 3. astme) kõrvaltoimeid.

Hepatotsellulaarne kartsinoom (hepatocellular carcinoma, HCC)

Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 8 mg (kaks 4 mg kapslit) üks kord ööpäevas patsientidele kehakaaluga < 60 kg ja 12 mg (kolm 4 mg kapslit) üks kord ööpäevas patsientidele kehakaaluga ≥ 60 kg. Annuse kohandamine põhineb ainult täheldatud toksilistel toimetel, mitte raviaegsetel kehakaalu muutustel. Ööpäevast annust tuleb vajaduse korral muuta annuse ja toksilisuse suhte kohandamise kava järgi.

Annuse kohandamine ja ravi katkestamine HCC korral

Mõne kõrvaltoime tekkimisel võib osutuda vajalikuks lenvatiniibi manustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine. Kergete kuni mõõdukate kõrvaltoimete (nt 1. või 2. aste) korral ei ole lenvatiniibi kasutamise katkestamine üldjuhul vajalik, välja arvatud juhul, kui patsient seda optimaalsest ravist hoolimata ei talu. Lenvatiniibiga seotud toksilisuste kohta vt tabel 4. Üksikasjad jälgimise, annuse kohandamise ja manustamise katkestamise kohta on tabelis 2.

Tabel 2. Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine HCC-ga patsientidel

Algannus Kehakaal ≥ 60 kg Kehakaal < 60 kg

Püsivad ja talumatud 2. või 3. astme toksilised toimeda Kõrvaltoime Muutmine Kohandatud annusb Kohandatud annusb

Esmane avalduminec Katkestada, kuni 8 mg 4 mg Teine avaldumine Katkestada, kuni 4 mg 4 mg (sama või uus leevenenud astmeni 0...1 (üks 4 mg kapsel) suu (üks 4 mg kapsel) suu reaktsioon) või algtasemenid kaudu üks kord kaudu ülepäeviti Kolmas avaldumine Katkestada, kuni 4 mg Ravi lõpetada (sama või uus leevenenud astmeni 0...1 (üks 4 mg kapsel) suu reaktsioon) või algtasemenid kaudu ülepäeviti Eluohtlik toksilisus (4. aste): ravi lõpetadae a. Enne ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb alustada iivelduse, oksendamise või kõhulahtisuse ravi. b. Vähendada annust järk-järgult, lähtudes eelmisest annusest (12 mg, 8 mg, 4 mg või 4 mg üle päeva). c. Hematoloogiline toksilisus või proteinuuria: esmasel avaldumisel ei ole annuse kohandamine vajalik. d. Hematoloogilise toksilisuse korral võib ravi uuesti alustada, kui nähud on leevenenud 2. astmeni; proteinuuria: alustada uuesti, kui väheneb väärtuseni alla 2 g / 24 h. e. Välja arvatud laboratoorsed kõrvalekalded, mida ei loeta eluohtlikeks ning mida tuleb käsitleda kui 3. astet. Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühtse terminoloogia kriteeriumitel (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Endomeetriumivähk (endometrial carcinoma, EC)

Lenvatinib Sandoze soovitatav annus on 20 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kombinatsioonis pembrolizumabi annusega 200 mg iga 3 nädala järel või annusega 400 mg iga 6 nädala järel

manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni või haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1).

Lisateavet annustamise kohta vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse kohandamine ja ravi katkestamine EC korral

Lenvatiniibiga seotud toksilisuste kohta vt tabel 4. Kui Lenvatinib Sandozt manustatakse kombinatsioonis pembrolizumabiga, tuleb vajaduse korral Lenvatinib Sandoze manustamine katkestada, selle annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 3). Pembrolizumabi manustamise edasilükkamine või lõpetamine peab toimuma pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttes olevate juhiste järgi. Pembrolizumabi annust ei soovitata vähendada.

Tabel 3. Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine EC-ga patsientidela

Algannus 20 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kombinatsioonis pembrolizumabiga (kaks 10 mg kapslit)

Püsivad ja talumatud 2. või 3. astme toksilised toimed

Kõrvaltoime Muutmine Kohandatud annus Esmane avaldumine Katkestada, kuni leevenenud 14 mg suu kaudu üks kord ööpäevas

Teine avaldumine Katkestada, kuni leevenenud 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas (sama või uus astmeni 0...1 või algtasemeni (üks 10 mg kapsel) reaktsioon)

Kolmas avaldumine Katkestada, kuni leevenenud 8 mg suu kaudu üks kord ööpäevas (sama või uus astmeni 0...1 või algtasemeni (kaks 4 mg kapslit) reaktsioon) Eluohtlik toksilisus (4. aste): ravi lõpetadab

a. Andmed väiksemate kui 8 mg annuste kohta on piiratud. b. Ravi tuleb lõpetada eluohtlike (4. astme) kõrvaltoimete korral, v.a laboratoorsed kõrvalekalded, mida ei loeta eluohtlikeks ning mida tuleb sel juhul käsitleda kui raskeid (nt 3. astme) kõrvaltoimeid.

Tabel 4. Lenvatiniibi annuse muutmist vajavad kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Raskusaste Tegevus Lenvatiniibi Hüpertensioon 3. aste (vaatamata Katkestada Leeveneb 0, 1. või

Proteinuuria ≥ 2 g / 24 h Katkestada Väheneb väärtuseni Nefrootiline sündroom ------- Ravi Mitte uuesti

Neerukahjustus või - 3. aste Katkestada Leeveneb astmeni puudulikkus 0...1 või Kardiaalne funktsioonihäire 3. aste Katkestada Leeveneb astmeni

Posterioorse reversiibelse Kõik astmed Katkestada Kaaluda uuesti entsefalopaatia sündroom alustamist väiksema (PRES) / pöörduva annusega, kui posterioorse leeveneb astmeni leukoentsefalopaatia 0...1. sündroom (PPLS)

Hepatotoksilisus 3. aste Katkestada Leeveneb astmeni Arteriaalne trombemboolia Kõik astmed Ravi Mitte uuesti

Hemorraagia 3. aste Katkestada Leeveneb astmeni Seedetrakti perforatsioon 3. aste Katkestada Leeveneb astmeni või fistul 0...1 või

Seedetraktiväline fistul 4. aste Ravi Mitte uuesti

QT-intervalli pikenemine > 500 ms Katkestada Väheneb < 480 ms

Kõhulahtisus 3. aste Katkestada Leeveneb astmeni

* 4. astme laboratoorseid kõrvalekaldeid, mida ei loeta eluohtlikeks, võib käsitleda kui raskeid (nt 3. astme) kõrvaltoimeid.

Erirühmad

Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat, aasia päritolu patsientidel, kaasuvate haigustega (nagu hüpertensioon ja maksa- või neerukahjustus) või alla 60 kg kaaluvatel patsientidel näib olevat lenvatiniibi talutavus väiksem (vt lõik 4.8). Kõigil patsientidel (v.a raske maksa- või neerukahjustusega patsiendid, vt allpool) tuleb ravi alustada soovitatava 24 mg annusega ja seejärel annust olenevalt individuaalsest talutavusest edasi kohandada.

Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat, europiidsetel või naissoost patsientidel või neil, kelle ravieelne maksakahjustus on raskem (Childi-Pugh' klassi A skoor 6 võrreldes skooriga 5), näib lenvatiniibi talutavus olevat väiksem.

HCC-ga patsientidel (v.a need, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus või raske neerukahjustus) tuleb ravi alustada soovitatava algannusega 8 mg (kaks 4 mg kapslit) kehakaalu < 60 kg ja 12 mg (kolm 4 mg kapslit) kehakaalu ≥ 60 kg puhul ning seejärel annust edasi kohandada olenevalt individuaalsest taluvusest.

Hüpertensiooniga patsiendid

Enne lenvatiniibiga ravi alustamist peab vererõhk ravile hästi alluma ja seda tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid

DTC Kerge (Childi-Pugh' klass A) või mõõduka (Childi-Pugh' klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust maksafunktsiooni põhjal kohandada. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass C) patsientidele soovitatav algannus on 14 mg üks kord ööpäevas. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Vt ka lõik 4.8.

Hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringusse kaasatud patsiendirühmades ei olnud vaja annust maksafunktsiooni põhjal kohandada neil patsientidel, kellel oli kerge maksakahjustus (Childi-Pugh' klass A). Olemasolevad väga piiratud andmed ei ole piisavad, et võimaldada anda annustamissoovitusi hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide jaoks, kellel on mõõdukas maksakahjustus (Childi-Pugh' klass B). Nende patsientide puhul on soovitatav hoolikalt jälgida üldist ohutust (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass C) patsientidel ei ole lenvatiniibi uuritud ja nendel patsientidel ei soovitata seda kasutada.

Andmed maksakahjustusega patsientidel lenvatiniibi kasutamise kohta kombinatsioonis pembrolizumabiga on piiratud. Kerge (Childi-Pugh' klass A) või mõõduka (Childi-Pugh' klass C) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja kombinatsioonraviks kasutatavat algannust maksafunktsiooni põhjal kohandada. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass C) patsientidele soovitatav lenvatiniibi algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Teavet pembrolizumabi annustamise

kohta maksakahjustusega patsientidele vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada.

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust neerufunktsiooni põhjal kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidele soovitatav algannus on 14 mg üks kord ööpäevas. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei uuritud, mistõttu ei soovitata lenvatiniibi nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.8).

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust neerufunktsiooni põhjal kohandada. Olemasolevad andmed ei võimalda anda annustamissoovitusi hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidele, kellel on raske neerukahjustus.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust neerufunktsiooni põhjal kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidele soovitatav lenvatiniibi algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Teavet pembrolizumabi annustamise kohta neerukahjustusega patsientidele vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud, mistõttu ei soovitata lenvatiniibi nendel patsientidel kasutada.

Eakad

Vanuse põhjal ei ole vaja algannust kohandada. Andmed kasutamise kohta patsientidel vanuses ≥ 75 aastat on piiratud (vt lõik 4.8).

Lapsed

Lenvatiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2 kuni < 18 aastat ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Lenvatiniibi ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel loomkatsetega kindlakstehtud ohutusprobleemide tõttu (vt lõik 5.3).

Rassi põhjal ei ole vaja algannust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed muu etnilise päritoluga patsientide kohta peale europiidse või aasia rassi on piiratud (vt lõik 4.8).

Manustamisviis

Lenvatiniib on suukaudseks manustamiseks. Kapsleid tuleb võtta iga päev ligikaudu samal kellaajal koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Hooldajad ei tohi kapslit avada, et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga. Lenvatiniibi kapslid võib alla neelata tervelt koos veega. Neelamisraskustega patsientidel tuleb kasutada teisi lenvatiniibi sisaldavaid ravimeid. Teavet kasutamise kohta kombinatsioonis pembrolizumabiga vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertensioon

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud hüpertensioonist, mis tavaliselt tekib ravikuuri varases järgus (vt lõik 4.8). Enne lenvatiniibiga ravi alustamist peab vererõhk olema hästi kontrolli all ja teadaolevalt hüpertensiivsed patsiendid peavad vähemalt 1 nädala jooksul enne lenvatiniibiga ravi alustamist saama stabiilses annuses hüpertensioonivastast ravi. On teateid halvasti ravile alluva hüpertensiooniga seotud tõsistest tüsistustest, sealhulgas aordi dissektsioonist. Et vähendada vajadust lenvatiniibi manustamise katkestamiseks ja annuse vähendamiseks, on tähtis hüpertensioon varakult kindlaks teha ja seda efektiivselt ravida. Hüpertensioonivastaste ainete kasutamist tuleb alustada kohe, kui kõrgenenud vererõhk on kinnitust leidnud. Vererõhku tuleb kontrollida pärast 1-nädalast ravi lenvatiniibiga, seejärel esimese 2 kuu jooksul iga 2 nädala järel ja edaspidi üks kord kuus. Hüpertensioonivastane ravi tuleb kohandada vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile ja järgides ravitava. Varem normotensiivsetel patsientidel tuleb kõrgenenud vererõhu korral alustada monoteraapiat hüpertensioonivastaste ainete ühe rühmaga. Kui patsient juba kasutab hüpertensioonivastast ravimit, võib kasutatava ravimi annust vajaduse korral suurendada või lisada ühe või mitu ravimit mõnest teisest hüpertensioonivastaste ainete rühmast. Vajaduse korral tuleb hüpertensiooni ravida tabelis 5 esitatud soovituste järgi.

Tabel 5. Soovitused hüpertensiooni raviks Vererõhk Soovitatav tegevus

Süstoolne vererõhk ≥ 140 mmHg kuni hüpertensioonivastast ravi, kui patsient seda veel ei saa < 160 mmHg või VÕI diastoolne vererõhk ≥ 90 mmHg kuni jätkata ravi lenvatiniibiga ja suurendada kasutatava < 100 mmHg hüpertensioonivastase ravi annust või alustada täiendavat

Süstoolne vererõhk ≥ 160 mmHg 2. Kui süstoolne vererõhk on ≤ 150 mmHg, diastoolne või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg vererõhk on ≤ 95 mmHg ja patsient on saanud vaatamata optimaalsele stabiilses annuses hüpertensioonivastast ravi vähemalt hüpertensioonivastasele ravile 48 tundi, alustada ravi uuesti lenvatiniibi vähendatud Eluohtlikud tagajärjed (pahaloomuline hüpertensioon, Näidustatud on kiireloomuline sekkumine. Katkestada neuroloogiline defitsiit või hüpertensiivne ravi lenvatiniibiga ja alustada sobivat ravi. kriis)

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid

VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteri dissektsioonide teket. Riskiteguritega (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) patsientidel tuleb enne lenvatiniibiga ravi alustamist seda riski hoolikalt hinnata.

Proteinuuria

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud proteinuuriast, mis tavaliselt tekib ravikuuri varases järgus (vt lõik 4.8). Uriini tuleb valgu suhtes regulaarselt kontrollida. Kui uriini ribatestiga tuvastatakse proteinuuria ≥ 2+, võib osutuda vajalikuks manustamine katkestada, annust kohandada

või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). Lenvatiniibi kasutavatel patsientidel on teatatud nefrootilise sündroomi juhtudest. Nefrootilise sündroomi korral tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Hepatotoksilisus

Lenvatiniibiga ravitud DTC-ga patsientidel olid kõige sagedamad maksaga seotud kõrvaltoimed alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ning vere bilirubiinisisalduse suurenemine. Lenvatiniibiga ravitud diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsientidel on teatatud maksapuudulikkusest ja ägedast hepatiidist (< 1%; vt lõik 4.8). Maksapuudulikkuse juhtudest teatati üldjuhul progresseeruva metastaatilise maksahaigusega patsientidel.

HCC-ga patsientidel, keda uuringus REFLECT raviti lenvatiniibiga, teatati maksaga seotud kõrvaltoimetest suurema sagedusega (vt lõik 4.8) kui sorafeniibiga ravitud patsientidel, sealhulgas hepaatilisest entsefalopaatiast ja maksapuudulikkusest (sh surmaga lõppenud kõrvaltoimed). Patsientidel, kellel oli ravieelne maksakahjustus raskem ja/või maksa kasvajakoormus suurem, oli suurem risk hepaatilise entsefalopaatia ja maksapuudulikkuse tekkeks. Hepaatiline entsefalopaatia tekkis sagedamini ka 75-aastastel ja vanematel patsientidel. Ligikaudu pooltest maksapuudulikkuse juhtudest ja kolmandikust hepaatilise entsefalopaatia juhtudest teatati progresseruva haigusega patsientidel.

Andmed mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass B) HCC-ga patsientide kohta on väga piiratud. Andmed raske maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass C) hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide kohta praegu puuduvad. Kuna lenvatiniib eritub peamiselt maksametabolismi teel, on ravimi kontsentratsioon mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel eeldatavasti suurem.

Lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud endomeetriumivähiga patsientidel olid kõige sagedamini teatatud maksaga seotud kõrvaltoimed alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine. Lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud endomeetriumivähiga patsientidel on teatatud maksapuudulikkusest ja ägedast hepatiidist (< 1%; vt lõik 4.8).

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on soovitatav hoolikalt jälgida üldist ohutust (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha enne ravi alustamist, seejärel ravi esimese 2 kuu jooksul iga 2 nädala järel ja pärast seda üks kord kuus. Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiente tuleb jälgida maksafunktsiooni halvenemise, sealhulgas hepaatilise entsefalopaatia suhtes. Hepatotoksilisuse korral võib osutuda vajalikuks manustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). Neerupuudulikkus ja neerukahjustus

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud neerukahjustusest ja neerupuudulikkusest (vt lõik 4.8). Tuvastatud peamine riskitegur oli seedetraktis avalduvast toksilisusest põhjustatud dehüdratsioon ja/või hüpovoleemia. Seedetraktis avalduvat toksilisust tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või neerupuudulikkuse tekkimise riski. Võib osutuda vajalikuks manustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb lenvatiniibi algannust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kõhulahtisus

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on sageli teatatud kõhulahtisusest, mis tavaliselt tekib ravikuuri varases järgus (vt lõik 4.8). Dehüdratsiooni vältimiseks tuleb kohe alustada kõhulahtisuse ravi. Kui ravile vaatamata püsib 4. astme kõhulahtisus, tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Südame funktsioonihäire

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud südamepuudulikkusest (< 1%) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langusest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kardiaalse dekompensatsiooni kliiniliste sümptomite ja nähtude suhtes, sest sel juhul võib osutuda vajalikuks manustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomist (PRES) ehk pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomist (PPLS) (< 1%; vt lõik 4.8). PRES on neuroloogiline häire, mis võib avalduda peavalu, epileptiliste hoogude, letargia, segasuse, vaimse funktsiooni muutuste, pimesuse ja muude nägemis- või neuroloogiliste häiretena. Kaasneda võib kerge kuni raske hüpertensioon. PRES-i diagnoosi kinnitamiseks tuleb teha magnetresonantsuuring. Vererõhu kontrolli all hoidmiseks tuleb rakendada sobivaid meetmeid (vt lõik 4.4). PRES-i nähtude või sümptomitega patsientidel võib osutuda vajalikuks ravimi manustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Arteriaalne trombemboolia

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud arteriaalsest trombembooliast (insult, transitoorne isheemiline atakk ja müokardiinfarkt) (vt lõik 4.8). Lenvatiniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on eelneva 6 kuu jooksul olnud arteriaalne trombemboolia, seepärast tuleb nendel patsientidel kasutada seda ravimit ettevaatusega. Raviotsus peab põhinema patsiendi individuaalse riski ja kasu suhte hinnangul. Pärast arteritromboosi tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal lenvatiniibiga ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib suurendab trombemboolia riski, kui seda kasutatakse kombinatsioonis suukaudsete kontratseptiividega.

Hemorraagia

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsete teadete kohaselt on tekkinud kasvajaga seostatud tõsiseid, sealhulgas surmaga lõppenud verejookse (vt lõik 4.8). Turustamisjärgse järelevalve käigus täheldati tõsiseid ja surmaga lõppenud unearteri verejookse anaplastilise kilpnäärmekartsinoomiga patsientidel sagedamini kui diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi või muud tüüpi kasvajaga patsientidel. Kuna pärast lenvatiniibiga ravimist võib tekkida kasvaja kahanemise/nekroosiga seotud raske verejooks, tuleb arvestada, kui ulatuslik on kasvaja invasioon/infiltratsioon suurematesse veresoontesse (nt unearterisse). Mõned verejooksujuhud tekkisid sekundaarselt pärast kasvaja kahanemist ja fistuli, nt trahhea-söögitoru fistuli moodustumist. Mõnel peaaju metastaasidega või metastaasideta patsiendil on teatatud surmaga lõppenud intrakraniaalse verejooksu juhtudest. On teatatud verejooksudest ka muudes piirkondades peale peaaju (nt trahhea, kõhuõõs, kopsud). On teatatud ka ühest surmaga lõppenud maksakasvaja verejooksust hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendil. Enne lenvatiniibiga ravi alustamist tuleb maksatsirroosiga patsiente uurida söögitoru veenilaiendite suhtes, mille korral rakendada tavaravi.

Verejooksu korral võib osutuda vajalikuks manustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2, tabel 4).

Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist või fistulitest (vt lõik 4.8). Enamikul juhtudel tekkisid seedetrakti perforatsioon ja fistulid riskiteguritega patsientidel, näiteks nendel, kellele oli varem tehtud operatsioon või kes olid saanud kiiritusravi. Seedetrakti perforatsiooni või fistuli korral võib osutuda vajalikuks manustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Seedetraktiväline fistul

Ravi ajal lenvatiniibiga võib patsientidel olla suurenenud fistulite tekkimise risk. Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgse kogemuse käigus täheldati fistulite moodustumist või suurenemist teistes kehapiirkondades peale mao ja soolestiku (nt trahhea, trahhea-söögitoru, söögitoru, naha, naissuguelundite fistulid). Veel on teatatud pneumotooraksist nii koos selgete tõenditega bronhopleuraalse fistuli olemasolu kohta kui ka ilma. Mõnel juhul tekkisid fistul ja pneumotooraks seoses kasvaja regressiooni või nekroosiga. Soodustavad riskitegurid võivad olla eelnenud operatsioon ja kiiritusravi. Pneumotooraksi riski võivad suurendada ka kopsumetastaasid. Fistuliga patsientidel ei tohi halvenemise vältimiseks ravi lenvatiniibiga alustada ning söögitoru või trahheobronhiaaltrakti haaratuse ja mis tahes 4. astme fistuli korral tuleb ravi lenvatiniibiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2); teiste juhtude puhul on manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta vähe teavet, kuid mõnel juhul on täheldatud halvenemist ning tuleb olla ettevaatlik. Lenvatiniib nagu teisedki samasse rühma kuuluvad ained võib aeglustada haavade paranemist.

QT-intervalli pikenemine

QT-/QTc-intervalli pikenemisest on lenvatiniibi saanud patsientidel teatatud sagedamini kui platseebot saanud patsientidel (vt lõik 4.8). Elektrokardiogramme tuleb enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi jooksul kontrollida kõigil patsientidel, pöörates erilist tähelepanu kaasasündinud pika QT sündroomiga, südame paispuudulikkusega, bradüarütmiatega patsientidele ja nendele, kes kasutavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid, sealhulgas Ia ja III klassi antiarütmikume. QT-intervalli pikenemise korral > 500 ms tuleb ravi lenvatiniibiga katkestada. Kui QT-intervall on vähenenud < 480 ms või algtasemeni, tuleb lenvatiniibi kasutamist uuesti alustada vähendatud annusega.

Elektrolüütide tasakaalu häired (nt hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia) suurendavad QT-intervalli pikenemise riski ning seetõttu tuleb kõiki patsiente enne ravi alustamist kontrollida elektrolüütide kõrvalekallete suhtes ja need korrigeerida. Ravi ajal tuleb perioodiliselt kontrollida elektrolüütide (magneesiumi, kaaliumi ja kaltsiumi) sisaldust. Ravi ajal lenvatiniibiga tuleb vere kaltsiumisisaldust kontrollida vähemalt üks kord kuus ja vajaduse korral manustada lisakaltsiumi. Sõltuvalt hüpokaltseemia raskusastmest, püsivusest ja EKG muutuste olemasolust tuleb lenvatiniibi manustamine vajaduse korral katkestada või annust kohandada. Kilpnääret stimuleeriva hormooni supressiooni halvenemine / kilpnäärmefunktsiooni häired

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud hüpotüreoosist (vt lõik 4.8). Kilpnäärmefunktsiooni tuleb kontrollida enne lenvatiniibiga ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal. Hüpotüreoosi korral tuleb eutüreoosi säilitamiseks rakendada tavaravi.

Lenvatiniib halvendab eksogeenset kilpnäärme supressiooni (vt lõik 4.8). Kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid stimulating hormone, TSH) sisaldust tuleb regulaarselt kontrollida ja kilpnäärmehormooni manustamist olenevalt patsiendi ravi eesmärgist kohandada, et saavutada TSH vajalik sihtväärtus.

Haavade paranemisega seotud tüsistused

Lenvatiniibi toimet haavade paranemisele ei ole ametlikult uuritud. Lenvatiniibi saavatel patsientidel on teatatud haavade halvemast paranemisest. Suuremate kirurgiliste protseduuride korral tuleb kaaluda

lenvatiniibiga ravimise ajutist katkestamist. Pärast suuremat kirurgilist protseduuri uuesti lenvatiniibiga ravi alustamise ajastamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Seetõttu tuleb pärast suuremat kirurgilist protseduuri otsustada lenvatiniibiga ravi jätkamise üle, lähtudes haava piisava paranemise kliinilisest hindamisest.

Lõualuu osteonekroos

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Mõnest juhust teatati patsientidel, kes olid enne või samal ajal saanud ravi luukude mõjutavate antiresorptiivsete preparaatidega ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega, nt bevatsisumabi, türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI) või mTOR-i inhibiitoritega. Seega tuleb olla ettevaatlik, kui lenvatiniibi kasutatakse samal ajal või järjestikku antiresorptiivse ravi ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega.

Tuvastatud riskitegur on invasiivne stomatoloogiline protseduur. Enne ravi lenvatiniibiga tuleb kaaluda hammaste läbivaatust ja asjakohast profülaktilist hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb invasiivseid stomatoloogilisi protseduure võimaluse korral vältida (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom Lenvatiniib võib põhjustada tuumori lüüsi sündroomi (TLS), mis võib lõppeda surmaga. Tuumori lüüsi sündroomi riskitegurid on muu hulgas suur kasvajakoormus, olemasolev neerukahjustus ja dehüdratsioon. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kliinilise näidustuse alusel ning kaaluda profülaktilist hüdratsiooni.

Erirühmad

Andmed nii muu etnilise päritoluga patsientide kui ka europiidse või aasia rassi ja ≥ 75 aasta vanuste patsientide kohta on piiratud. Lenvatiniibi tuleb neil patsientidel kasutada ettevaatusega, võttes arvesse lenvatiniibi väiksemat talutavust aasia rassist ja eakatel patsientidel (vt lõik 4.8).

Puuduvad andmed lenvatiniibi kasutamise kohta kohe pärast sorafeniibi kasutamist või muud vähiravi; kui ravide vahele ei jää piisavat väljauhteperioodi, võib tekkida aditiivse toksilisuse risk. Kliinilistes uuringutes oli minimaalne väljauhteperiood 4 nädalat.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle üldseisund ECOG kriteeriumite järgi oli ≥ 2 (v.a kilpnäärmekartsinoomi korral). Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju lenvatiniibile

Keemiaravi ravimid

Lenvatiniibi, karboplatiini ja paklitakseeli samaaegne manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt neist kolmest ainest ühegi farmakokineetikat.

Lenvatiniibi mõju teistele ravimitele

Kliiniline ravimite vastastikuste koostoimete uuring vähipatsientidel näitas, et midasolaami (mis on tundlik CYP3A ja Pgp substraat) plasmakontsentratsioon lenvatiniibi manulusel ei muutunud. Seega ei ole lenvatiniibi ja teiste CYP3A4/Pgp substraatide vahel oodata ravimite märkimisväärseid vastastikuseid koostoimeid.

Suukaudsed kontratseptiivid

Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, ja seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid kontratseptiive kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal lenvatiniibiga ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi rasestumisest hoiduma ja kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid kontratseptiive kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit.

Rasedus

Lenvatiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Rottidele ja küülikutele manustatud lenvatiniib oli embrüotoksiline ja teratogeenne (vt lõik 5.3).

Lenvatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik, ning pärast ema vajaduste ja loote riski hoolikat kaalumist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lenvatiniib eritub rinnapiima. Lenvatiniib ja selle metaboliidid erituvad roti piima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinule või imikule ei saa välistada ja seepärast on lenvatiniib imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Toimed inimesele ei ole teada. Kuid rottidel, koertel ja ahvidel on täheldatud toksilist toimet munanditele ning munasarjadele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lenvatiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet kõrvaltoimete, nagu väsimuse ja pearingluse tõttu. Patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, peavad autojuhtimisel või masinatega töötamisel olema ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

DTC Kõige sagedamini (tekkisid ≥ 30% patsientidest) teatatud kõrvaltoimed on hüpertensioon (68,6%), kõhulahtisus (62,8%), vähenenud söögiisu (51,5%), kehakaalu langus (49,1%), väsimus (45,8%), iiveldus (44,5%), proteinuuria (36,9%), stomatiit (35,8%), oksendamine (34,5%), düsfoonia (34,1%), peavalu (34,1%) ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (32,7%). Hüpertensioon ja proteinuuria kipuvad tekkima lenvatiniibiga ravimise alguses (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Enamik 3. või 4. astme kõrvaltoimeid tekkis ravi esimese 6 kuu jooksul, välja arvatud kõhulahtisus, mida esines kogu ravi ajal, ja kehakaalu langus, mis kaldus aja jooksul kumuleeruma.

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid neerupuudulikkus ja neerukahjustus (2,4%), arteriaalne trombemboolia (3,9%), südamepuudulikkus (0,7%), intrakraniaalne tuumori verejooks (0,7%), PRES/PPLS (0,2%), maksapuudulikkus (0,2%) ja arteriaalne trombemboolia (insult (1,1%), transitoorne isheemiline atakk (0,7%) ja müokardiinfarkt (0,9%)).

RAI-refraktaarse diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga 452-st patsiendist 63,1%-l ja 19,5%-l kasutati kõrvaltoimete tekkimisel vastavalt annuse vähendamist ja ravi lõpetamist. Kõige sagedamini annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed (≥ 5% patsientidest) olid hüpertensioon, proteinuuria, kõhulahtisus, väsimus, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, kehakaalu langus ja vähenenud söögiisu. Kõrvaltoimed, mille tõttu tuli ravi lenvatiniibiga kõige sagedamini lõpetada, olid proteinuuria, asteenia, hüpertensioon, insult, kõhulahtisus ja kopsuarteri trombemboolia.

Kõige sagedamini (tekkisid ≥ 30% patsientidest) teatatud kõrvaltoimed on hüpertensioon (44,0%), kõhulahtisus (38,1%), vähenenud söögiisu (34,9%), väsimus (30,6%) ja kehakaalu langus (30,4%).

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid maksapuudulikkus (2,8%), hepaatiline entsefalopaatia (4,6%), söögitoru veenilaiendite verejooks (1,4%), ajuhemorraagia (0,6%), arteriaalne trombemboolia (2,0%), sealhulgas müokardiinfarkt (0,8%), ajuinfarkt (0,4%), insult (0,4%), ja neerupuudulikkus/neerukahjustus (1,4%). Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel oli sagedamini neutrofiilide arvu suurenemist (8,7% lenvatiniibi saanutel võrreldes teiste kasvajatüüpidega peale hepatotsellulaarse kartsinoomi (1,4%)), mis ei olnud seotud infektsiooni, sepsise ega bakteriaalse peritoniidiga.

Hepatotsellulaarse kartsinoomiga 496-st patsiendist 62,3%-l ja 20,2%-l kasutati kõrvaltoimete tekkimisel vastavalt annuse muutmist (manustamise katkestamist või annuse vähendamist) ja ravi lõpetamist. Kõige sagedamini annuse muutmist põhjustanud kõrvaltoimed (≥ 5% patsientidest) olid vähenenud söögiisu, kõhulahtisus, proteinuuria, hüpertensioon, väsimus, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom ja trombotsüütide arvu vähenemine. Kõige sagedamini lenvatiniibiga ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimed olid hepaatiline entsefalopaatia, väsimus, vere bilirubiinisisalduse suurenemine, proteinuuria ja maksapuudulikkus.

Lenvatiniibi ohutust kombinatsioonis pembrolizumabiga on hinnatud 530-l kaugelearenenud endomeetriumivähiga patsiendil, kellele manustati lenvatiniibi 20 mg üks kord ööpäevas ja pembrolizumabi 200 mg iga 3 nädala järel. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (tekkisid ≥ 20% patsientidest) olid hüpertensioon (63%), kõhulahtisus (57%), hüpotüreoos (56%), iiveldus (51%), vähenenud söögiisu (47%), oksendamine (39%), väsimus (38%), kehakaalu langus (35%), artralgia (33%), proteinuuria (29%), kõhukinnisus (27%), peavalu (27%), kuseteede infektsioon (27%), düsfoonia (25%), kõhuvalu (23%), asteenia (23%), palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (23%), stomatiit (23%), aneemia (22%) ja hüpomagneseemia (20%). Kõige sagedamad (tekkisid ≥ 5% patsientidest) rasked (≥ 3. aste) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (37,2%), kehakaalu langus (9,1%), kõhulahtisus (8,1%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (7,7%), vähenenud söögiisu (6,4%), asteenia (6%), väsimus (6%), hüpokaleemia (5,7%), aneemia (5,3%) ja proteinuuria (5,1%).

Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi lenvatiniibiga 30,6%-l patsientidest ning ravi nii lenvatiniibi kui ka pembrolizumabiga 15,3%-l patsientidest. Lenvatiniibiga ravimise lõpetamist põhjustanud kõige sagedamad (tekkisid ≥ 1% patsientidest) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (1,9%), kõhulahtisus (1,3%), asteenia (1,3%), vähenenud söögiisu (1,3%), proteinuuria (1,3%) ja kehakaalu langus (1,1%).

Lenvatiniibi manustamine katkestati kõrvaltoime tõttu 63,2%-l patsientidest. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi manustamine katkestati kõrvaltoime tõttu 34,3%-l patsientidest. Lenvatiniibiga

ravimise katkestamist põhjustanud kõige sagedamad (tekkisid ≥ 5% patsientidest) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (12,6%), kõhulahtisus (11,5%), proteinuuria (7,2%), oksendamine (7%), väsimus (5,7%) ja vähenenud söögiisu (5,7%).

Kõrvaltoimete tõttu vähendati lenvatiniibi annust 67,0%-l patsientidest. Lenvatiniibi annuse vähendamist põhjustanud kõige sagedamad (tekkisid ≥ 5% patsientidest) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (16,2%), kõhulahtisus (12,5%), palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (9,1%), väsimus (8,7%), proteinuuria (7,7%), vähenenud söögiisu (6,6%), iiveldus (5,5%), asteenia (5,1%) ja kehakaalu langus (5,1%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Lenvatiniibi ohutusprofiil monoteraapiana põhineb andmetel, mis on saadud 452-lt diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsiendilt ja 496-lt hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendilt; see võimaldab iseloomustada üksnes sageli esinevaid kõrvaltoimeid diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga ja hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel. Selles lõigus esitatud kõrvaltoimed põhinevad nii diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi kui ka hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide ohutusandmetel (vt lõik 5.1).

Lenvatiniibi ohutusprofiil kombinatsioonravis põhineb andmetel, mis on saadud 530-lt endomeetriumivähiga patsiendilt, keda raviti lenvatiniibiga kombinatsioonis pembrolizumabiga (vt lõik 5.1).

Diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi, hepatotsellulaarse kartsinoomi ja endomeetriumivähi kliinilistes uuringutes täheldatud ning lenvatiniibi turustamisjärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 6. Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooria näitab konkreetses rühmas kõige konservatiivsemat esinemissageduse hinnangut. Kõrvaltoimed, mis tekivad teadaolevalt lenvatiniibi või kombinatsioonravi komponentide eraldi manustamise korral, võivad tekkida ka kombinatsioonravi ajal nende ravimpreparaatidega, isegi kui nendest kõrvaltoimetest ei ole kombinatsioonravi kliiniliste uuringute käigus teatatud.

Lisateavet lenvatiniibi ohutuse kohta kombinatsioonis teiste ravimitega vt vastava kombinatsioonravi komponendi (pembrolizumabi) ravimi omaduste kokkuvõttest.

Sagedused on määratletud järgmiselt:

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed§ Organsüsteemi klass Lenvatiniib monoteraapiana Kombinatsioonis (MedDRA terminoloogia) pembrolizumabiga Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage Kuseteede infektsioon Kuseteede infektsioon Aeg-ajalt Lahkliha abstsess Lahkliha abstsess Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Trombotsütopeeniaa, ‡ Trombotsütopeeniaa, ‡

Tabel 6. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed§ Organsüsteemi klass Lenvatiniib monoteraapiana Kombinatsioonis (MedDRA terminoloogia) pembrolizumabiga

Aeg-ajalt Põrnainfarkt

Endokriinsüsteemi häired Väga sage Hüpotüreoos Hüpotüreoos Sage Neerupealiste puudulikkus Aeg-ajalt Neerupealiste puudulikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüpokaltseemia*, ‡ Hüpokaltseemia*, ‡ Sage Dehüdratsioon Dehüdratsioon Harv Tuumori lüüsi sündroom† Tuumori lüüsi sündroom† Psühhiaatrilised häired Väga sage Unetus Sage Unetus

Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Pearinglus Sage Insult† Aeg-ajalt Pöörduva posterioorse Pöörduva posterioorse Südame häired Sage Müokardiinfarktc, † Pikenenud QT Aeg-ajalt Müokardiinfarktc, † Vaskulaarsed häired

Väga sage Hemorraagiad, *, † Hemorraagiad, *, † Sage Hüpotensioon Teadmata Aneurüsmid ja

Tabel 6. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed§ Organsüsteemi klass Lenvatiniib monoteraapiana Kombinatsioonis (MedDRA terminoloogia) pembrolizumabiga Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düsfoonia Düsfoonia Sage Kopsuemboolia† Kopsuemboolia† Aeg-ajalt Pneumotooraks Pneumotooraks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Kõhulahtisus

Sage Anaalfistul Pankreatiiti Aeg-ajalt Pankreatiiti Anaalfistul Maksa ja sapiteede häired Väga sage Vere bilirubiinisisalduse Vere bilirubiinisisalduse Sage Maksapuudulikkusk, *, † Koletsüstiit

Aeg-ajalt Hepatotsellulaarne kahjustus / Maksapuudulikkusk, *, † Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Palmaar-plantaarse Palmaar-plantaarse Sage Hüperkeratoos Alopeetsia Aeg-ajalt Hüperkeratoos

Tabel 6. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed§ Organsüsteemi klass Lenvatiniib monoteraapiana Kombinatsioonis (MedDRA terminoloogia) pembrolizumabiga Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Seljavalu Sage Lihaste ja luustiku valu Aeg-ajalt Lõualuu osteonekroos Neerude ja kuseteede häired Väga sage Proteinuuria* Proteinuuria* Sage Neerupuudulikkusn, *, † Neerupuudulikkusn, *, †

Aeg-ajalt Nefrootiline sündroom Neerukahjustus* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus Väsimus Sage Halb enesetunne Halb enesetunne Aeg-ajalt Aeglustunud haavaparanemine Aeglustunud haavaparanemine

Teadmata Seedetraktiväline fistulo § Tabelis 6 esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus ei pruugi olla täielikult omistatav ainuüksi lenvatiniibile, vaid võib sisaldada ka põhihaiguse või kombinatsioonis kasutatavate teiste ravimite mõju. * Täpsemat iseloomustust vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. † Sisaldab surmlõppega juhtusid. ‡ Sagedus laboratoorsete andmete põhjal. Järgmised terminid on ühendatud. a. Trombotsütopeenia hõlmab termineid trombotsütopeenia ja trombotsüütide arvu vähenemine. Neutropeenia hõlmab termineid neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemine. Leukopeenia hõlmab termineid leukopeenia ja leukotsüütide arvu vähenemine. Lümfopeenia hõlmab termineid lümfopeenia ja lümfotsüütide arvu vähenemine. b. Hüpomagneseemia hõlmab termineid hüpomagneseemia ja vere magneesiumisisalduse vähenemine. Hüperkolesteroleemia hõlmab termineid hüperkolesteroleemia ja vere kolesteroolisisalduse suurenemine. c. Müokardiinfarkt hõlmab termineid müokardiinfarkt ja äge müokardiinfarkt. d. Hõlmab kõiki hemorraagia termineid. Hemorraagia terminid, millest teatati viiel või enamal diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga osalejal, olid ninaverejooks, veriköha, hematuuria, kontusioon, veri väljaheites, igemeveritsus, petehhiad, kopsuverejooks, pärasooleverejooks, veri uriinis, hematoom ja tupeverejooks. Hemorraagia terminid, millest teatati viiel või enamal hepatotsellulaarse kartsinoomiga osalejal, olid ninaverejooks, hematuuria, igemeveritsus, veriköha, söögitoru veenilaiendite verejooks, hemorroidide verejooks, suuveritsus, pärasooleverejooks ja seedetrakti ülaosa verejooks. Hemorraagia termin, millest teatati viiel või enamal endomeetriumivähiga osalejal, oli tupeverejooks. e. Hüpertensioon hõlmab termineid hüpertensioon, hüpertensiivne kriis, kõrgenenud diastoolne vererõhk, ortostaatiline hüpertensioon ja kõrgenenud vererõhk. f. Seedetrakti- ja kõhuvalu hõlmab termineid kõhuvaevused, kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, kõhu puutehellus, ülakõhuvaevused ja seedetrakti valu. g. Suupõletik hõlmab termineid aftoosne stomatiit, aftoosne haavand, igemete erosioon, igemete haavandumine, suulimaskesta villid, stomatiit, glossiit, suuõõne limaskesta haavandumine ja suuõõne limaskesta põletik. h. Suuvalu hõlmab termineid suuvalu, keelevalu, igemevalu, suu-neeluvaevused, suu-neeluvalu ja keelevaevused. i. Pankreatiit hõlmab termineid pankreatiit ja äge pankreatiit. j. Vere bilirubiinisisalduse suurenemine hõlmab termineid hüperbilirubineemia, vere bilirubiinisisalduse suurenemine, kollatõbi ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemine. Hüpoalbumineemia hõlmab termineid hüpoalbumineemia ja vere albumiinisisalduse vähenemine.

k. Maksapuudulikkus hõlmab termineid maksapuudulikkus, äge maksapuudulikkus ja krooniline maksapuudulikkus. l. Hepaatiline entsefalopaatia hõlmab termineid hepaatiline entsefalopaatia, maksakooma, metaboolne entsefalopaatia ja entsefalopaatia. m. Hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit hõlmavad termineid ravimitekkeline maksakahjustus, maksasteatoos ja kolestaatiline maksakahjustus. n. Neerupuudulikkus hõlmab termineid äge prerenaalne puudulikkus, neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, äge neerukahjustus ja neerutuubulite nekroos. o. Seedetraktiväline fistul hõlmab fistuleid, mis tekivad väljaspool mao-sooletrakti, nt trahhea, trahhea-söögitoru, söögitoru, naissuguelundite fistulid ja nahafistulid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpertensioon (vt lõik 4.4) DTC

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati hüpertensioonist (sh hüpertensioon, hüpertensiivne kriis, kõrgenenud diastoolne vererõhk ja kõrgenenud vererõhk) 72,8%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 16,0%-l platseebo rühmas. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg ilmnemiseni 16 päeva. 3. või kõrgema astme kõrvaltoimeid (sh üks 4. astme reaktsioon) tekkis 44,4%-l lenvatiniibi saanud patsientidest võrreldes 3,8%-ga platseebot saanud patsientidest. Enamik juhtusid paranes või lahenes pärast manustamise katkestamist või annuse vähendamist, mis oli vajalik vastavalt 13,0%-l ja 13,4%-l patsientidest. 1,1%-l patsientidest tuli hüpertensiooni tõttu ravi püsivalt lõpetada.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati hüpertensioonist (sh hüpertensioon, kõrgenenud vererõhk, kõrgenenud diastoolne vererõhk ja ortostaatiline hüpertensioon) 44,5%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 3. astme hüpertensioon tekkis 23,5%-l. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 26 päeva. Enamik juhtusid paranes pärast manustamise katkestamist või annuse vähendamist, mis oli vajalik vastavalt 3,6%-l ja 3,4%-l patsientidest. Üks osaleja (0,2%) lõpetas hüpertensiooni tõttu ravi lenvatiniibiga.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hüpertensioonist 65%-l patsientidest, kes olid lenvatiniibi + pembrolizumabi rühmas. 3. või kõrgema astme juhte tekkis 38,4%-l patsientidest, kes olid lenvatiniibi + pembrolizumabi rühmas. Lenvatiniibi + pembrolizumabi rühmas oli mediaanne aeg ilmnemiseni 15 päeva. Lenvatiniibi manustamine katkestati, annust vähendati ja ravi lõpetati vastavalt 11,6%-l, 17,7%-l ja 2,0%-l patsientidest.

Proteinuuria (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati proteinuuriast 33,7%-l lenvatiniibi saanud patsientidest ja 3,1%-l platseebot saanud patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 6,7 nädalat. 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 10,7%-l lenvatiniibi saanud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest. Enamik juhtusid paranes või lahenes pärast manustamise katkestamist või annuse vähendamist, mis oli vajalik vastavalt 16,9%-l ja 10,7%-l patsientidest. 0,8%-l patsientidest tuli proteinuuria tõttu ravi püsivalt lõpetada.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati proteinuuriast 26,3%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 3. astme kõrvaltoime tekkis 5,9%-l. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 6,1 nädalat. Enamik juhtusid paranes pärast manustamise katkestamist või annuse vähendamist, mis oli vajalik

vastavalt 6,9%-l ja 2,5%-l patsientidest. 0,6%-l patsientidest tuli proteinuuria tõttu ravi püsivalt lõpetada.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati proteinuuriast 29,6%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 5,4%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 34,5 päeva. Lenvatiniibi manustamine katkestati, annust vähendati ja ravi lõpetati vastavalt 6,2%-l, 7,9%-l ja 1,2%-l patsientidest.

Neerupuudulikkus ja neerukahjustus (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) tekkis 5,0%-l patsientidest neerupuudulikkus ja 1,9%-l neerukahjustus (3,1%-l patsientidest oli ≥ 3. astme neerupuudulikkus või neerukahjustus). Platseebo rühmas tekkis neerupuudulikkus või neerukahjustus 0,8%-l patsientidest (0,8% olid ≥ 3. astme juhud).

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) tekkis neerupuudulikkus/neerukahjustus 7,1%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. 3. või kõrgema astme kõrvaltoime tekkis 1,9%-l lenvatiniibi saanud patsientidest.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) tekkis neerupuudulikkus/neerukahjustus 18,2%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest. ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 4,2%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 86,0 päeva. Lenvatiniibi manustamine katkestati, annust vähendati ja ravi lõpetati vastavalt 3,0%-l, 1,7%-l ja 1,2%-l patsientidest.

Südame funktsioonihäire (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati väljutusfraktsioonist langusest / südamepuudulikkusest 6,5%-l patsientidest lenvatiniibiga ravitud rühmas (1,5% olid ≥ 3. astme juhud) ja 2,3%-l platseebo rühmas (ükski ei olnud ≥ 3. astme juht). HCC

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati kardiaalsest funktsioonihäirest (sh südame paispuudulikkus, kardiogeenne šokk ja kardiopulmonaalne puudulikkus) 0,6%-l patsientidest lenvatiniibiga ravitud rühmas (0,4% olid ≥ 3. astme juhud).

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati kardiaalsest funktsioonihäirest 1,0%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 0,5%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 112,0 päeva. Lenvatiniibi annust vähendati 0,2%-l ja ravi lõpetati 0,2%-l patsientidest.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) tekkis lenvatiniibiga ravitud rühmas 1 PRES-i juht (2. aste) ja platseebo rühmas ei tekkinud ühtegi.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) tekkis lenvatiniibiga ravitud rühmas 1 PRES-i juht (2. aste).

1823 patsiendi seas, keda kliinilistes uuringutes raviti lenvatiniibiga monoteraapiana, oli 5 PRES-i juhtu (0,3%) (0,2% olid 3. või 4. astme juhud), mis kõik lahenesid pärast ravi ja/või manustamise katkestamist või pärast ravi püsivat lõpetamist.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) oli üks PRES-i juht (1. aste) lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud rühmas, mille tõttu lenvatiniibi manustamine katkestati.

Hepatotoksilisus (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) olid kõige sagedamini teatatud maksaga seotud kõrvaltoimed hüpoalbumineemia (9,6% lenvatiniibiga vs. 1,5% platseeboga) ning maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, sealhulgas alaniini aminotransferaas (7,7% lenvatiniibiga vs. 0 platseeboga), aspartaadi aminotransferaas (6,9% lenvatiniibiga vs. 1,5% platseeboga), ning vere bilirubiinisisalduse suurenemine (1,9% lenvatiniibiga vs. 0 platseeboga). Lenvatiniibiga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg maksaga seotud kõrvaltoimete ilmnemiseni 12,1 nädalat. Maksaga seotud 3. või kõrgema astme kõrvaltoimed (sh üks 5. astme maksapuudulikkuse juht) tekkis 5,4%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,8%-ga platseebot saanud patsientidest. Maksaga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestati manustamine ja vähendati annust vastavalt 4,6%-l ja 2,7%-l patsientidest ning ravi lõpetati püsivalt 0,4%-l. Lenvatiniibiga ravitud 1166 patsiendist tekkis 3 juhul (0,3%) maksapuudulikkus, mis kõik lõppesid surmaga. Üks tekkis patsiendil, kellel maksametastaase ei olnud. Samuti tekkis ühel maksametastaasideta patsiendil äge hepatiit.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) olid kõige sagedamini teatatud hepatotoksilised kõrvaltoimed vere bilirubiinisisalduse suurenemine (14,9%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (13,7%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (11,1%), hüpoalbumineemia (9,2%), hepaatiline entsefalopaatia (8,0%), gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine (7,8%) ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine (6,7%). Mediaanne aeg hepatotoksiliste kõrvaltoimete ilmnemiseni oli 6,4 nädalat. ≥ 3. astme hepatotoksilised kõrvaltoimed tekkisid 26,1%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. Maksapuudulikkus (sh surmaga lõppenud juhud 12 patsiendil) tekkis 3,6%-l patsientidest (kõik olid ≥ 3. astme juhud). Hepaatiline entsefalopaatia (sh surmaga lõppenud juhud 4 patsiendil) tekkis 8,4%-l patsientidest (5,5% olid ≥ 3. astme juhud). Lenvatiniibi rühmas oli hepatotoksilisuse tõttu 17 surmajuhtu (3,6%) võrreldes 4 surmajuhuga (0,8%) sorafeniibi rühmas. Hepatotoksiliste kõrvaltoimete tõttu katkestati manustamine ja vähendati annust vastavalt 12,2%-l ja 7,4%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest ning ravi lõpetati püsivalt 5,5%-l. Kliinilistes uuringutes, kus 1327 patsienti said lenvatiniibi monoteraapiana muudel näidustustel kui hepatotsellulaarne kartsinoom, teatati maksapuudulikkusest (sh surmaga lõppenud juhud) 4 patsiendil (0,3%), maksakahjustusest 2 patsiendil (0,2%), ägedast hepatiidist 2 patsiendil (0,2%) ja hepatotsellulaarsest kahjustusest 1 patsiendil (0,1%).

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hepatotoksilisusest 33,7%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 12,1%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 56,0 päeva. Lenvatiniibi manustamine katkestati, annust vähendati ja ravi lõpetati vastavalt 5,2%-l, 3,0%-l ja 1,2%-l patsientidest. Arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati arteriaalsest trombembooliast 5,4%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 2,3%-l patsientidest platseebo rühmas.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati arteriaalsest trombembooliast 2,3%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. Kliinilistes uuringutes lenvatiniibi monoteraapiana saanud 1823 patsiendi hulgas oli 10 arteriaalse trombemboolia juhtu (0,5%) (5 müokardiinfarkti ja 5 insulti), mis lõppesid surmaga.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati arteriaalsest trombembooliast 3,7%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 2,2%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 59,0 päeva. Lenvatiniibi manustamise katkestamine ja ravi lõpetamine oli vajalik vastavalt 0,2%-l ja 2,0%-l patsientidest.

Hemorraagia (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati vähenenud hemorraagiast 34,9%-l patsientidest lenvatiniibiga ravitud rühmas (1,9% olid ≥ 3. astme juhud) versus 18,3%-l patsientidest platseebo rühmas (3,1% olid ≥ 3. astme juhud). Kõrvaltoimed, mille esinemissagedus platseeboga võrreldes oli ≥ 0,75%, olid ninaverejooks (11,9%), hematuuria (6,5%), kontusioon (4,6%), igemeveritsus (2,3%), veri väljaheites (2,3%), pärasoole hemorraagia (1,5%), hematoom (1,1%), hemorroidi verejooks (1,1%), kõriverejooks (1,1%), petehhiad (1,1%) ja intrakraniaalne kasvaja verejooks (0,8%). Selles uuringus oli 16 patsiendi seas, kes said ravi lenvatiniibiga ja kellel olid ravieelsed kesknärvisüsteemi metastaasid, üks surmaga lõppenud intrakraniaalse verejooksu juht.

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg kõrvaltoimete esmase ilmnemiseni 10,1 nädalat. Erinevusi ei täheldatud lenvatiniibi ja platseebot saanud patsientidel tekkinud tõsiste kõrvaltoimete (3,4% vs. 3,8%), ravi enneaegset lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimete (1,1% vs. 1,5%) ega manustamise katkestamist (3,4% vs. 3,8%) või annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimete (0,4% vs. 0) esinemissageduses.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati hemorraagiast 24,6%-l patsientidest ja 5,0% olid ≥ 3. astme juhud. 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 3,4%-l, 4. astme kõrvaltoimed 0,2%-l patsientidest ning 7 patsiendil (1,5%) tekkis 5. astme kõrvaltoime, sealhulgas ajuhemorraagia, seedetrakti ülaosa verejooks, sooleverejooks ja kasvaja verejooks. Mediaanne aeg esmase ilmnemiseni oli 11,9 nädalat. Verejooksu tõttu ravimi manustamine katkestati või annust vähendati vastavalt 3,2%-l ja 0,8%-l patsientidest ja ravi lõpetati 1,7%-l patsientidest.

Kliinilistes uuringutes, kus 1327 patsienti said lenvatiniibi monoteraapiana muudel näidustustel kui hepatotsellulaarne kartsinoom, teatati ≥ 3. astme hemorraagiast 2%-l patsientidest, 3 patsiendil (0,2%) tekkis 4. astme verejooks ja 8 patsiendil (0,6%) tekkis 5. astme kõrvaltoime, sealhulgas arteriaalne verejooks, hemorraagiline insult, intrakraniaalne verejooks, intrakraniaalne kasvaja verejooks, veriokse, veriroe, veriköha ja kasvaja verejooks.

Endomeetriumivähk

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hemorraagiast 24,4%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 3,0%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 65,0 päeva. Lenvatiniibi manustamine katkestati, annust vähendati ja ravi lõpetati vastavalt 1,7%-l, 1,2%-l ja 1,7%-l patsientidest.

Hüpokaltseemia (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati hüpokaltseemiast 12,6%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest vs. mitte ühtegi juhtu platseebo rühmas. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel oli mediaanne aeg kõrvaltoimete esmase ilmnemiseni 11,1 nädalat. 3. või 4. astme kõrvaltoimed tekkisid 5,0%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest vs. 0 patsiendil, kes said platseebot. Enamik kõrvaltoimetest lahenes pärast toetavat ravi ilma manustamist katkestamata või annust vähendamata, mis oli vajalik vastavalt 1,5%-l ja 1,1%-l patsientidest; ühel 4. astme hüpokaltseemiaga patsiendil lõpetati ravi alatiseks.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati hüpokaltseemiast 1,1%-l patsientidest ja 3. astme kõrvaltoime tekkis 0,4%-l. Hüpokaltseemia tõttu katkestati lenvatiniibi manustamine ühel osalejal (0,2%), annust ei vähendatud ja ravi ei lõpetatud kellelgi.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hüpokaltseemiast 3,9%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 1,0%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 148,0 päeva. Lenvatiniibi annuse muutmistest ei teatatud.

Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine (vt lõik 4.4)

DTC Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati seedetrakti perforatsioonist või fistulist 1,9%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 0,8%-l patsientidest platseebo rühmas.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) tekkis seedetrakti perforatsioon või fistul 1,9%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati fistuli moodustumisest 2,5%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 2,5%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 117,0 päeva. Ravi lenvatiniibiga lõpetati 1,0%-l patsientidest. Seedetrakti perforatsioonidest teatati 3,9%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest

ning ≥ 3. astme kõrvaltoime tekkis 3,0%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 42 päeva. Lenvatiniibi manustamine oli vaja katkestada ja ravi lõpetada vastavalt 0,5%-l ja 3,0%-l patsientidest.

Seedetraktiväline fistul (vt lõik 4.4)

Lenvatiniibi kasutamist on seostatud fistulite tekkimisega, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Fistuleid muudes kehapiirkondades peale mao või soolestiku täheldati mitmesuguste näidustuste korral. Nendest kõrvaltoimetest teatati ravi jooksul erinevatel ajahetkedel kahe nädala kuni rohkem kui 1 aasta jooksul pärast lenvatiniibiga ravi alustamist, mediaanne latentsiaeg oli ligikaudu 3 kuud.

QT-intervalli pikenemine (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati QT-/QTc-intervalli pikenemisest 8,8%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 1,5%-l patsientidest platseebo rühmas. QT-intervalli pikenemist üle 500 ms täheldati 2%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest võrreldes mitte ühegagi platseebo rühmas.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati QT-/QTc-intervalli pikenemisest 6,9%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. QTcF-intervalli pikenemist üle 500 ms esines 2,4%.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati QT-intervalli pikenemisest 3,9%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 0,5%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 115,5 päeva. Lenvatiniibi manustamine oli vaja katkestada ja annust vähendada vastavalt 0,2%-l ja 0,5%-l patsientidest.

Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine veres (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) oli 88%-l kõigist patsientidest ravieelne TSH väärtus 0,5 mU/l või väiksem. Patsientide seas, kellel TSH ravieelne väärtus oli normis, täheldati pärast ravi algust TSH väärtust üle 0,5 mU/l 57%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest võrreldes 14%-ga platseebo rühmas.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) oli 89,6%-l patsientidest ravieelne TSH väärtus normivahemiku ülempiirist väiksem. Pärast ravi algust täheldati TSH väärtuse suurenemist üle normivahemiku ülempiiri 69,6%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest.

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati hüpotüreoosist 68,2%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ja ≥ 3. astme kõrvaltoimed tekkisid 1,2%-l patsientidest. Mediaanne aeg ilmnemiseni oli 62,0 päeva. Lenvatiniibi manustamine oli vaja katkestada ja annust vähendada vastavalt 2,2%-l ja 0,7%-l patsientidest. Vere TSH sisalduse suurenemisest teatati 12,8%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest ning ≥ 3. astme kõrvaltoimetest ei teatatud ühegi patsiendi puhul. Manustamine oli vaja katkestada 0,2%-l patsientidest.

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4)

Keskses III faasi uuringus SELECT (vt lõik 5.1) teatati kõhulahtisusest 67,4%-l patsientidest lenvatiniibiga ravitud rühmas (9,2% olid ≥ 3. astme juhud) ja 16,8%-l patsientidest platseebo rühmas (ükski ei olnud ≥ 3. astme juht).

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik 5.1) teatati kõhulahtisusest 38,7%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest (4,2% olid ≥ 3. astme juhud).

III faasi uuringus 309 (vt lõik 5.1) teatati kõhulahtisusest 54,2%-l lenvatiniibi + pembrolizumabiga ravitud patsientidest (7,6% olid ≥ 3. astme kõrvaltoimed). Lenvatiniibi manustamine katkestati, annust vähendati ja ravi lõpetati vastavalt 10,6%-l, 11,1%-l ja 1,2%-l patsientidest.

Lapsed

Lastel läbi viidud uuringutes 207, 216, 230 ja 231 (vt lõik 5.1) oli lenvatiniibi üldine ohutusprofiil kasutamisel nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga või everoliimusega sarnane lenvatiniibiga ravitud täiskasvanutel täheldatuga.

Retsidiveerunud/refraktaarse osteosarkoomiga patsientidel teatati pneumotooraksi tekkest sagedamini kui diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomi, hepatotsellulaarse kartsinoomi, neerurakulise kartsinoomi ja endomeetriumivähiga täiskasvanutel. Uuringus 207 tekkis pneumotooraks 6 patsiendil (10,9%), kes said lenvatiniibi monoteraapiana, ja 7 patsiendil (16,7%), kes said lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga. Kokku katkestas uuringuravi pneumotooraksi tõttu 2 patsienti. Uuringus 230 teatati pneumotooraksi tekkest kokku 14 patsiendil (11 (28,2%) said ravi lenvatiniibiga kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga ning 3 (7,7%) said ravi ifosfamiidi ja etoposiidiga). Uuringus 216 teatati pneumotooraksist 3 patsiendil (4,7%), kellel oli Ewingi sarkoom, rabdomüosarkoom (RMS) või Wilmsi tuumor; kõigil 3 patsiendil olid enne uuringut kopsumetastaasid. Uuringus 231 teatati pneumotooraksist 7 patsiendil (5,5%), kellel oli käävrakuline sarkoom, diferentseerumata sarkoom, RMS, pahaloomuline perifeerse närvitupe kasvaja, sünoviaalsarkoom, käävrakuline kartsinoom või pahaloomuline ossifitseeriv fibromüksoom; kõigil 7 patsiendil olid enne uuringut kopsumetastaasid või primaarne haigus rindkereseinas või pleuraõõnes. Uuringutes 216, 230 ja 231 ei katkestanud ükski patsient uuringuravi pneumotooraksi tõttu. Pneumotooraksi teke paistis olevat peamiselt seotud kopsumetastaaside ja olemasoleva haigusega. Uuringu 207 monoteraapia annuse leidmise kohordis olid kõige sagedamini (≥ 40%) teatatud kõrvaltoimed vähenenud söögiisu, kõhulahtisus, hüpotüreoos, oksendamine, kõhuvalu, palavik, hüpertensioon ja kehakaalu langus; monoteraapia laiendatud kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunud või refraktaarse osteosarkoomiga patsiendid, olid kõige sagedamini (≥ 40%) teatatud kõrvaltoimed vähenenud söögiisu, peavalu, oksendamine, hüpotüreoos ja proteinuuria.

Uuringu 207 kombinatsioonravi annuse leidmise kohordis olid kõige sagedamini (≥ 50%) teatatud kõrvaltoimed oksendamine, aneemia, iiveldus, kõhulahtisus, hüpotüreoos, kõhuvalu, artralgia, ninaverejooks, neutropeenia, kõhukinnisus, peavalu ja jäsemevalu, ning kombinatsioonravi laiendatud kohordis olid kõige sagedamini (≥ 50%) teatatud kõrvaltoimed aneemia, iiveldus, valgeliblede arvu vähenemine, kõhulahtisus, oksendamine ja trombotsüütide arvu vähenemine.

Uuringu 216 I faasis (kombineeritud annuse leidmise kohort) olid kõige sagedamini (≥ 40%) teatatud kõrvaltoimed hüpertensioon, hüpotüreoos, hüpertriglütserideemia, kõhuvalu ja kõhulahtisus ning II faasis (kombinatsioonravi laiendatud kohort) olid kõige sagedamini (≥ 35%) teatatud kõrvaltoimed

hüpertriglütserideemia, proteinuuria, kõhulahtisus, lümfotsüütide arvu vähenemine, valgeliblede arvu vähenemine, vere suurenenud kolesteroolisisaldus, väsimus ja trombotsüütide arvu vähenemine.

Uuringus OLIE (uuring 230) olid kõige sagedamini (≥ 35%) teatatud kõrvaltoimed hüpotüreoos, aneemia, iiveldus, trombotsüütide arvu vähenemine, proteinuuria, oksendamine, seljavalu, febriilne neutropeenia, hüpertensioon, kõhukinnisus, kõhulahtisus, neutrofiilide arvu vähenemine ja palavik.

Uuringus 231 olid kõige sagedamini (≥ 15%) teatatud kõrvaltoimed hüpotüreoos, hüpertensioon, proteinuuria, vähenenud söögiisu, kõhulahtisus ja trombotsüütide arvu vähenemine.

Teised erirühmad Eakad

Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli 3. või 4. astme hüpertensiooni, proteinuuria, söögiisu vähenemise ja dehüdratsiooni tekkimine tõenäolisem.

Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli hüpertensiooni, proteinuuria, söögiisu vähenemise, asteenia, dehüdratsiooni, pearingluse, halva enesetunde, perifeerse turse, kiheluse ja hepaatilise entsefalopaatia tekkimine tõenäolisem. Hepaatiline entsefalopaatia tekkis patsientidel vanuses ≥ 75 aastat enam kui kaks korda sagedamini (17,2%) võrreldes patsientidega vanuses < 75 aastat (7,1%). Hepaatiline entsefalopaatia oli üldiselt seotud ravieelsete ebasoodsate haigustunnustega või samaaegsete ravimite tarvitamisega. Selles vanuserühmas tekkisid suurema sagedusega ka arteriaalse trombemboolia juhud. EC

Patsientidel vanuses ≥ 75 oli kuseteede infektsioonide ja ≥ 3. astme hüpertensiooni tekkimine tõenäolisem (≥ 10% rohkem võrreldes patsientidega vanuses < 65 aasta).

Naistel oli sagedamini hüpertensiooni (sh 3. või 4. astme hüpertensioon), proteinuuriat ja palmaar- plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, kuid meestel oli sagedamini väljutusfraktsiooni langust ning seedetrakti perforatsiooni ja fistulite moodustumist.

Naistel oli sagedamini hüpertensiooni, väsimust, EKG-l QT pikenemist ja alopeetsiat. Meestel oli sagedamini (26,5%) düsfooniat kui naistel (12,3%), kehakaalu langust ja trombotsüütide arvu vähenemist. Maksapuudulikkuse juhte täheldati vaid meessoost patsientidel.

Etniline päritolu

Aasia päritolu patsientidel oli sagedamini (≥ 10% erinevus) kui europiidse päritoluga patsientidel perifeerset turset, hüpertensiooni, väsimust, palmaar-plantaarset erütrodüsesteesiat, proteinuuriat, stomatiiti, trombotsütopeeniat ja müalgiat; samas kui europiidsest rassist patsientidel oli sagedamini kõhulahtisust, kehakaalu langust, iiveldust, oksendamist, kõhukinnisust, asteeniat, kõhuvalu,

jäsemevalu ja suukuivust. Võrreldes europiidse rassi patsientidega oli väiksemat lenvatiniibi annust võtnud aasia rassi patsientide osakaal suurem. Mediaanne aeg annuse esmakordse vähendamiseni ja keskmine ööpäevane annus oli aasia rassist patsientidel väiksem kui europiidsetel patsientidel.

Aasia päritolu patsientidel oli sagedamini kui europiidset päritolu patsientidel proteinuuriat, neutrofiilide arvu vähenemist, trombotsüütide arvu vähenemist, valgeliblede arvu vähenemist ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesiat, samas kui europiidset päritolu patsientidel oli sagedamini väsimust, hepaatilist entsefalopaatiat, ägedat neerukahjustust, ärevust, asteeniat, iiveldust, trombotsütopeeniat ja oksendamist.

Aasia päritolu patsientidel oli rohkem kui europiidset päritolu patsientidel (≥ 10% erinevus) aneemiat, halba enesetunnet, neutrofiilide arvu vähenemist, stomatiiti, trombotsüütide arvu vähenemist, proteinuuriat ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesiat, samas kui europiidset päritolu patsientidel oli sagedamini limaskestapõletikku, kõhuvalu, kõhulahtisust, kuseteede infektsioone, kehakaalu langust, hüpomagneseemiat, pearinglust, asteeniat ja väsimust.

Ravieelne hüpertensioon

Ravieelse hüpertensiooniga patsientidel oli sagedamini 3. või 4. astme kõrvaltoimetena hüpertensiooni, proteinuuriat, kõhulahtisust ja dehüdratsiooni ning tõsisemaid dehüdratsiooni, hüpotensiooni, kopsuarteri trombemboolia juhtusid, pahaloomulist pleuraefusiooni, kodade virvendust ja seedetrakti sümptomeid (kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine).

Maksakahjustus

Ravieelse maksakahjustusega patsientidel oli sagedamini hüpertensiooni ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi ning 3. või 4. astme hüpertensiooni, asteeniat, väsimust ja hüpokaltseemiat võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Patsiendid, kellel oli ravieelne Childi-Pugh' skoor 6 (umbes 20%-l patsientidest uuringus REFLECT), oli vähenenud söögiisu, väsimust, proteinuuriat, hepaatilist entsefalopaatiat ja maksapuudulikkust sagedamini kui patsientidel, kellel ravieelne Childi-Pugh' skoor oli 5. Ka hepatotoksilisust ja hemorraagiaid oli sagedamini patsientidel, kellel Childi-Pugh' skoor oli 6, kui neil, kellel Childi-Pugh' skoor oli 5.

Neerukahjustus

Ravieelse neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini 3. või 4. astme hüpertensiooni, proteinuuriat, väsimust, stomatiiti, perifeerset turset, trombotsütopeeniat, dehüdratsiooni, QT-intervalli pikenemist, hüpotüreoosi, hüponatreemiat, kilpnääret stimuleeriva hormooni suurenenud sisaldust veres ja kopsupõletikku võrreldes normaalse neerufunktsiooniga osalejatega. Neil patsientidel oli ka neerudega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus suurem ja maksaga seotud kõrvaltoimed kippusid tekkima sagedamini.

Ravieelse neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini väsimust, hüpotüreoosi, dehüdratatsiooni, kõhulahtisust, söögiisu vähenemist, proteinuuriat ja hepaatilist entsefalopaatiat. Neil patsientidel oli sagedamini ka neerudega seotud kõrvaltoimeid ja arteriaalse trombemboolia juhte.

Patsiendid kehakaaluga < 60 kg

Väiksema kehakaaluga (< 60 kg) patsientidel oli sagedamini palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, proteinuuriat, 3. või 4. astme hüpokaltseemiat ja hüponatreemiat ning kalduvust 3. või 4. astme isutuse tekkimiseks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurimad kliiniliselt uuritud lenvatiniibi annused olid 32 mg ja 40 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes oli juhuslikke ravimivigu, mille tulemusel manustati ühekordse annusena 40...48 mg. Nende annuste puhul olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed hüpertensioon, iiveldus, kõhulahtisus, väsimus, stomatiit, proteinuuria, peavalu ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi ägenemine. Samuti on teateid lenvatiniibi üleannustamistest ühekordsete annustena, mis ületasid soovitatavat ööpäevast annust 6...10 korda. Nende juhtudega kaasnesid kõrvaltoimed, mis olid kooskõlas lenvatiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga (st neeru- ja südamepuudulikkus), või ei tekkinud üldse kõrvaltoimeid.

Sümptomid ja ravi

Spetsiaalset antidooti lenvatiniibi üleannustamise puhuks ei ole. Üleannustamise kahtluse korral tuleb lenvatiniibi kasutamine katkestada ja rakendada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX08

Lenvatiniib on multikinaasi inhibiitor, millel on in vitro ja in vivo tõestatud peamiselt antiangiogeensed omadused, ning in vitro mudelites täheldati ka tuumori kasvu otsest pärssimist.

Toimemehhanism

Lenvatiniib on retseptor-türosiinkinaasi (RTK) inhibiitor, mis inhibeerib selektiivselt vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) retseptorite VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) ja VEGFR3 (FLT4) kinaaside aktiivsust, samuti muude proangiogeense ja onkogeense rajaga seotud retseptor-türosiinkinaaside, sh fibroblastide kasvufaktori (fibroblast growth

factor, FGF) retseptorite FGFR1, 2, 3 ja 4, trombotsüütidest pärineva kasvufaktori (platelet derived growth factor, PDGF) retseptori PDGFRα ning KIT ja RET aktiivsust.

Veel on lenvatiniibil ilmnenud selektiivne otsene antiproliferatiivne toime hepatotsellulaarsetes rakuliinides, mis sõltub aktiveeritud FGFR-i signaaliülekandest ja mida omistatakse lenvatiniibi FGFR-i signaaliülekannet inhibeerivale toimele.

Süngeensete hiirte kasvajamudelitel vähendas lenvatiniib kasvajaga seotud makrofaage, suurendas aktiveeritud tsütotoksiliste T-rakkude hulka ja näitas suuremat kasvajavastast toimet kombinatsioonis PD-1-vastase monoklonaalse antikehaga võrreldes kummagi raviga eraldi.

Kuigi seda ei ole lenvatiniibi puhul otseselt uuritud, on hüpertensiooni toimemehhanism eeldatavasti vahendatud VEGFR2 inhibeerimise kaudu veresoonte endoteelirakkudes. Samuti, kuigi seda ei ole otseselt uuritud, on proteinuuria toimemehhanism eeldatavasti vahendatud VEGFR1 ja VEGFR2 allareguleerimise kaudu glomeerulite podotsüütides.

Hüpotüreoosi puhul ei ole toimemehhanismi täielikult välja selgitatud.

Kliiniline efektiivsus

Radiojoodravi suhtes refraktaarne diferentseerunud kilpnäärmevähk

Uuring SELECT oli mitmekeskuseline juhuslikustatud topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles osales 392 radiojoodravi suhtes refraktaarse diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsienti, kellel oli sõltumatu, tsentraalselt hinnatud radiograafiline tõend haiguse progresseerumise kohta 12 kuu jooksul (+1-kuuline aken) enne uuringusse kaasamist. Radiojoodravi suhtes refraktoorseks loeti haigus, kui vähemalt ühes mõõdetavas koldes puudus joodi omastamine, haigus progresseerus vaatamata ravile radioaktiivse joodiga (RAI) või kui RAI kumulatiivne annus ületas 600 mCi (22 GBq) ning viimasest doosist oli möödunud vähemalt 6 kuud enne uuringusse kaasamist. Juhuslikustamine stratifitseeriti geograafiliste piirkondade (Euroopa, Põhja-Ameerika ja muud), varasema VEGF-ile/VEGFR-ile suunatud ravi (patsiendid võisid olla saanud 0 kuni 1 eelnenud VEGF-ile/VEGFR-ile suunatud ravi) ja vanuse (≤ 65 aastat või > 65 aastat) järgi. Peamine efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elumus, mis määrati pimendatud sõltumatu radioloogilise hindamisega, kasutades soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versiooni 1.1. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine ravivastuse määr ja üldine elumus. Haiguse kinnitust leidnud progresseerumise korral võisid platseebo rühma patsiendid saada soovi korral ravi lenvatiniibiga. Sobivad patsiendid, kellel oli RECIST 1.1 kohaselt mõõdetav haigus, juhuvaliti suhtega 2 : 1 saama lenvatiniibi 24 mg üks kord ööpäevas (n = 261) või platseebot (n = 131). Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse näitajad olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. 392-st juhuvalikuga rühmadesse määratud patsiendist 76,3% ei olnud enne VEGF-ile/VEGFR-ile suunatud ravi saanud, 49,0% olid naised, 49,7% olid eurooplased ja mediaanne vanus oli 63 aastat. Histoloogiliselt oli 66,1%-l kinnitust leidnud papillaarse kilpnäärmevähi diagnoos ja 33,9%-l oli follikulaarne kilpnäärmevähk, sealhulgas 14,8%-l Hürthle-rakuline ja 3,8%-l heledarakuline. Metastaasid olid 99%-l patsientidest: 89,3%-l kopsudes, 51,5%-l lümfisõlmedes, 38,8%-l luudes, 18,1%-l maksas, 16,3%-l pleuras ja 4,1%-l peaajus. Enamikul patsientidest oli ECOG sooritusvõime staatus 0; 42,1%-l oli see 1 ja 3,9%-l üle 1. Enne uuringusse kaasamist tehtud radiojoodravi mediaanne kumulatiivne aktiivsus oli 350 mCi (12,95 GBq).

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel tõestati progressioonivaba elumuse statistiliselt oluline pikenemine võrreldes platseebo rühmaga (p < 0,0001) (vt joonis 1). Positiivset toimet progressioonivabale elumusele täheldati kõikides vanuse (üle või alla 65 aasta), soo, rassi, histoloogilise alatüübi ja geograafiliste piirkondade alarühmades ja neil, kes olid saanud varem 0 või 1 VEGF-ile/VEGFR-ile suunatud ravi. Pärast sõltumatu hindamisega haiguse progresseerumise kinnitust viidi esmase efektiivsuse analüüsi ajal 109 (83,2%) platseebo rühma juhuvalitud patsienti üle avatud ravile lenvatiniibiga.

Sõltumatu radioloogilise hindamise põhjal oli objektiivse ravivastuse määr (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) lenvatiniibiga ravitud rühmas oluliselt suurem (p < 0,0001) (64,8%) kui platseebo rühmas (1,5%). Neljal (1,5%) lenvatiniibiga ravitud osalejal saavutati täielik ravivastus ja 165 osalejal (63,2%) osaline ravivastus, platseebot saanud osalejatest ei tekkinud täielikku ravivastust mitte ühelgi ja 2 osalejal (1,5%) tekkis osaline ravivastus.

Mediaanne aeg annuse esmakordse vähendamiseni oli 2,8 kuud. Mediaanne aeg objektiivse ravivastuse tekkimiseni oli 2,0 kuud (95% CI: 1,9; 3,5); kuid 70,4%-l patsientidest, kellel tekkis täielik või osaline ravivastus lenvatiniibile, tekkis see 24 mg annuse kasutamisel kuni 30 päeva jooksul.

Üldise elumuse analüüsi täpsust ei võimaldanud saavutada asjaolu, et platseebo rühmas haiguse kinnitust leidnud progresseerumisega patsientidel oli võimalus minna üle avatud lenvatiniibi kasutamisele. Esmase efektiivsuse analüüsi ajal ei olnud ravirühmade vahel üldises elumuses statistiliselt olulisi erinevusi (riskitiheduste suhe HR = 0,73; 95% CI: 0,50; 1,07, p = 0,1032). Lenvatiniibi rühmas ega platseebolt üle viidud rühmas ei olnud mediaanset üldist elumust saavutatud.

Tabel 7. Efektiivsusega seotud tulemused DTC-ga patsientidel

Progressioonivaba elumusa Progressioonide või surmade arv (%) 107 (41,0) 113 (86,3) Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 18,3 (15,1; NE) 3,6 (2,2; 3,7) Riskitiheduste suhe (99% CI)b, c 0,21 (0,14; 0,31) P-väärtusb < 0,0001

Varem 0 VEGF/VEGFR-ile suunatud 195 (74,7) 104 (79,4) ravi saanud patsiendid (%) Progressioonide või surmade arv 76 88

Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 18,7 (16,4; NE) 3,6 (2,1; 5,3) Riskitiheduste suhe (95% CI)b, c 0,20 (0,14; 0,27) Varem 1 VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi saanud patsiendid (%) Progressioonide või surmade arv 31 25 Mediaanne PFS kuudes (95% CI) 15,1 (8,8; NE) 3,6 (1,9; 3,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)b, c 0,22 (0,12; 0,41) Objektiivse ravivastuse esinemis- sagedusa Objektiivse ravivastusega osalejate arv 169 (64,8) 2 (1,5) ((%95)% CI) (59,0; 70,5) (0,0; 3,6)

P-väärtusb < 0,0001 Täielike ravivastuste arv 4 0 Osaliste ravivastuste arv 165 2 Mediaanne aeg objektiivse ravivastusenid kuudes (95% CI) Ravivastuse kestusd kuudes, mediaan (95% CI) Üldine elumus Surmajuhtumite arv (%) 71 (27,2) 47 (35,9) Mediaanne üldine elumus kuudes (95% NE (22,0; NE) NE (20,3; NE) CRIis) kitiheduste suhe (95% CI)b, e 0,73 (0,50; 1,07)

Tabel 7. Efektiivsusega seotud tulemused DTC-ga patsientidel P-väärtusb, e 0,1032

CI = usaldusvahemik (confidence interval); NE = ei ole hinnatav (not estimable); OS = üldine elumus (overall survival); PFS = progressioonivaba elumus (progression-free survival); RPSFT = rida säilitav struktuurne tõrkeaja mudel (rank preserving structural failure time model); VEGF/VEGFR = vaskulaarne endoteliaalne kasvufaktor / vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptor (vascular endothelial growth factor / vascular endothelial growth factor receptor). a. Sõltumatu radioloogiline hindamine. b. Stratifitseeritud piirkondade (Euroopa vs. Põhja-Ameerika vs. muud), vanuserühma (≤ 65 aastat vs. > 65 aastat) ja varasema VEGF-ile/VEGFR-ile suunatud ravi (0 vs. 1) järgi. c. Hinnatud Coxi võrdeliste riskide mudeli abil. d. Hinnatud Kaplani-Meieri meetodil; 95% usaldusvahemik arvutati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga patsientide põhjal, kellel oli parim üldine täielik või osaline ravivastus. e. Üleviimise mõju suhtes kohandamata.

Joonis 1. Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõver – DTC

s u s o ä n e õ S t -i F P Riskiga osalejate arv Lenvatiniib Platseebo Hepatotsellulaarne kartsinoom Lenvatiniibi kliinilist efektiivsust ja ohutust on hinnatud rahvusvahelises mitmekeskuselises avatud juhuslikustatud III faasi uuringus (REFLECT) mitteresetseeritava hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel. Kokku 954 patsienti juhuvaliti suhtega 1 : 1 saama lenvatiniibi (12 mg [ravieelne kehakaal ≥ 60 kg] või 8 mg [ravieelne kehakaal < 60 kg]) manustatuna suu kaudu üks kord ööpäevas või sorafeniibi 400 mg manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas. Patsiendid sobisid osalema, kui neil oli maksafunktsiooni staatus Childi-Pugh' klass A ja ECOG sooritusvõime (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) staatus 0 või 1. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid kaugelearenenud/mitteresetseeritava hepatotsellulaarse

kartsinoomi tõttu saanud enne süsteemset vähivastast ravi või mistahes eelnevat VEGF-i vastast ravi. Varem kiiritusravi või lokaalregionaalset ravi saanud sihtkolletes pidid ilmnema haiguse progresseerumise radiograafilised tõendid. Samuti jäeti uuringust välja patsiendid, kellel piltuuringutel ilmnes maksa haaratus ≥ 50%, selge invasioon sapijuhasse või portaalveeni peaharusse (Vp4).

• Demograafilised tunnused ja uuringueelsed haiguse näitajad olid lenvatiniibi ja sorafeniibi rühmades sarnased ning need on allpool esitatud kõigi 954 juhuvalitud patsiendi kohta.
• Mediaanne vanus 62 aastat
• Mehed: 84%
• Europiidne päritolu: 29%, aasia päritolu: 69%, mustanahalised või afroameeriklased: 1,4%

• Kehakaal: < 60 kg – 31%, 60...80 kg – 50%, > 80 kg – 19%
• Ida onkoloogiaalase koostöörühma ECOG järgi sooritusvõime (ECOG PS) staatus 0: 63%, üldseisund ECOG kriteeriumite järgi 1: 37%
• Childi-Pugh' klass A: 99%, Childi-Pugh' klass B: 1%
• Etioloogia: B-hepatiit (50%), C-hepatiit (23%), alkohol (6%)
• Makroskoopilise portaalveeniinvasiooni puudumine: 79%
• Makroskoopilise portaalveeniinvasiooni, kasvaja maksavälise leviku või mõlema puudumine: 30%
• Olemasolev tsirroos (sõltumatu piltdiagnostiline hindamine): 75%
• Maksavähi staadium Barcelona kliiniku süsteemi põhjal (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) B: 20%; BCLC staadium C: 80%
• Eelnev ravi: hepatektoomia (28%), kiiritusravi (11%), lokaalregionaalsed teraapiad, sealhulgas transarteriaalne (kemo)embolisatsioon (52%), raadiosageduslik ablatsioon (21%) ja perkutaanne etanoolisüst (4%)

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elumus (Overall Survival, OS). Üldise elumuse osas ilmnes lenvatiniibil sorafeniibiga võrreldes mittehalvemus, HR = 0,92 [95% CI (0,79; 1,06)] ja mediaanne OS 13,6 kuud vs. 12,3 kuud (vt tabel 8 ja joonis 2). Surrogaat-tulemusnäitajate (PFS ja ORR) tulemused on esitatud allpool tabelis 8.

Tabel 8. Efektiivsusega seotud tulemused uuringus REFLECT HCC korral

Efektiivsusnäitaja (95% CI) P-väärtusd Lenvatiniib Sorafeniib Üldine elumus 0,92 (0,79; – 13,6 (12,1; 12,3 (10,4; PFSg (mRECIST) 10,,0664) ( 0,55; < 0,00001 174,3,9 ()5 ,6; 7,5) 133,6,9 ()3 ,6; 3,7) ORRc, f, g – < 0,00001 41% (36%; 12% (9%;

(mRECIST) 45%) 15%) Andmete seisu kuupäev: 13. november 2016. a. Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) on lenvatiniibi vs. sorafeniibi kohta, põhineb Coxi mudelil, mis hõlmab tegurina ravirühma. b. Stratifitseeritud piirkondade (1. piirkond: Aasia ja Vaikse ookeani riigid; 2. piirkond: Lääneriigid), makroskoopiline portaalveeniinvasioon või maksaväline levik või mõlemad (jah, ei), ECOG PS (0, 1) ja kehakaal (< 60 kg, ≥ 60 kg). c. Tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel. d. P-väärtus on lenvatiniibi paremuse testi kohta sorafeniibi suhtes. e. Kvartiile on hinnatud Kaplani-Meieri meetodil ja 95% usaldusvahemikke hinnati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga. f. Ravivastuse määr (täielik või osaline ravivastus). g. Sõltumatul radioloogilisel hindamisel põhineva retrospektiivse analüüsi alusel. Objektiivse ravivastuse m ediaankestus oli lenvatiniibi rühmas 7,3 kuud (95% CI: 5,6; 7,4) ja sorafeniibi rühmas 6,2 kuud (95% CI: 3,7; 11,2).

Joonis 2. Üldise elumuse Kaplani-Meieri kõver – HCC

s u s o ä n e õ T Riskiga osalejate arv Lenvatiniib Sorafeniib 1. Andmete seisu kuupäev: 13. november 2016. 2. Mittehalvemuse piir riskitiheduste suhtele (HR: lenvatiniib vs. sorafeniib = 1,08). 3. Mediaani on hinnatud Kaplani-Meieri meetodil ja 95% usaldusvahemikku hinnati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga. 4. Riskitiheduste suhet hinnati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravi oli sõltumatu muutuja ning stratifitseeriti IxRS-i stratifitseerimistegurite alusel. Võrdsete väärtuste korral kasutati Efroni meetodit. 5. + = tsenseeritud tähelepanekud. Alarühmade analüüsides stratifitseerimistegurite kaupa (makroskoopilise portaalveeniinvasiooni või kasvaja maksavälise leviku või mõlema olemasolu või puudumine, ECOG PS 0 või 1, kehakaal < 60 kg või ≥ 60 kg ja piirkond) oli riskitiheduste suhe järjepidevalt lenvatiniibi kasuks sorafeniibi ees, välja arvatud Lääne piirkonnas [HR 1,08 (95% CI: 0,82; 1,42], kasvaja maksavälise levikuta patsiendid [HR 1,01 (95% CI: 0,78; 1,30)] ja makroskoopilise portaalveeniinvasioonita patsiendid, kasvaja maksavälise levikuta või mõlemata patsiendid [HR 1,05 (0,79; 1,40)]. Alarühmade analüüside tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Ravi mediaankestus oli 5,7 kuud (Q1: 2,9; Q3: 11,1) lenvatiniibi rühmas ja 3,7 kuud (Q1: 1,8; Q3: 7,4) sorafeniibi rühmas.

Uuringu REFLECT mõlemas ravirühmas oli mediaanne üldine elumus ligikaudu 9 kuud pikem osalejatel, kes said ravijärgset vähivastast ravi võrreldes nendega, kes seda ei saanud. Lenvatiniibi rühmas oli mediaanne üldine elumus 19,5 kuud (95% CI: 15,7; 23,0) osalejatel, kes said ravijärgset vähivastast ravi (43%), ja 10,5 kuud (95% CI: 8,6; 12,2) neil, kes seda ei saanud. Sorafeniibi rühmas oli mediaanne üldine elumus 17,0 kuud (95% CI: 14,2; 18,8) osalejatel, kes said ravijärgset vähivastast ravi (51%), ja 7,9 kuud (95% CI: 6,6; 9,7) neil, kes seda ei saanud. Mediaanne üldine elumus oli mõlemas alarühmas (ravijärgse vähiraviga ja ilma selleta) lenvatiniibi rühmas ligikaudu 2,5 kuu võrra pikem kui sorafeniibi rühmas.

Endomeetriumivähk

Lenvatiniibi efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga uuriti mitmekeskuselises juhuslikustatud avatud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus 309 kaugelearenenud endomeetriumivähiga patsientidel, keda oli enne ravitud vähemalt ühe plaatinapõhise kemoteraapia raviskeemi järgi mis tahes viisil, sh neodjuvant- ja adjuvantravi. Osalejad võisid olla saanud kokku kuni 2 plaatinat sisaldavat ravimit tingimusel, et ühte neist manustati neoadjuvant- või adjuvantravi käigus. Uuringust jäeti välja endomeetriumisarkoomiga (sh kartsinosarkoomiga) patsiendid ja patsiendid, kellel oli

aktiivne autoimmuunhaigus või seisund, mis vajas immunosupressiooni. Juhuslikustamisel toimus stratifitseerimine valepaardumisreparatsiooni (mismatch repair, MMR) alusel (kas defektne valepaardumisreparatsioon (mismatch repair deficient, dMMR) või mittedefektne valepaardumisreparatsioon (mismatch repair proficient, pMMR) [mitte-dMMR]), kasutades valideeritud IHC-analüüsi. Edasi stratifitseeriti pMMR-kiht järgmiste kriteeriumite alusel: üldseisund ECOG sooritusvõime staatuse järgi, geograafiline piirkond ja vaagnapiirkonna kiiritus anamneesis. Patsiendid juhuvaliti (1 : 1) ühte järgmistest ravirühmadest:

• lenvatiniib 20 mg suu kaudu üks kord ööpäevas, kombinatsioonis pembrolizumabiga 200 mg intravenoosselt iga 3 nädala järel;
• uuringuarsti valitud ravi, mis koosnes doksorubitsiinist 60 mg/m2 iga 3 nädala järel või paklitakseelist 80 mg/m2, mida manustati üks kord nädalas 3 nädalat järjest, siis 1 nädal paus.

Ravi lenvatiniibi ja pembrolizumabiga jätkus, kuni pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomitee (blinded independent central review, BICR) kinnitas RECIST v1.1 definitsiooni järgi haiguse progresseerumise, tekkis vastuvõetamatu toksilisus või ravi pembrolizumabiga oli kestnud maksimaalselt 24 kuud. Pärast RECIST-i defineeritud haiguse progresseerumist oli uuringuravi lubatud, kui raviv uuringuarst leidis, et patsient saab sellest kliinilist kasu ja ravi on talutav. Kokku 121 411-st (29%) lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsiendist said pärast RECIST-i defineeritud haiguse progresseerumist uuringuravi edasi. Progressioonijärgse ravi mediaanne kestus oli 2,8 kuud. Kasvaja staatust hinnati iga 8 nädala järel.

Kokku kaasati 827 patsienti, kes juhuvaliti lenvatiniibi ja pembrolizumabi (n = 411) kombinatsioonravi rühma või uuringuarsti valikul doksorubitsiini (n = 306) või paklitakseeli (n = 110) rühma. Nende patsientide ravieelsed näitajad: mediaanne vanus 65 aastat (vahemik 30...86), 50% vanuses 65 või vanemad; 61% europiidne rass, 21% aasia rass ja 4% mustanahalised; ECOG PS 0 (59%) või 1 (41%) ja 84% kasvaja staatusega pMMR ning 16% kasvaja staatusega dMMR. Histoloogilised alamtüübid olid endometrioidne kartsinoom (60%), seroosne (26%), heledarakuline kartsinoom (6%), segatüüpi (5%) ja muu (3%). Kõik 827 patsienti said enne endomeetriumivähi vastast süsteemset ravi: 69% sai ühte, 28% kahte ja 3% kolme või enamat eelnevat süsteemset ravi. Kolmkümmend seitse protsenti patsientidest said enne ainult neoadjuvant- või adjuvantravi. Uuringuravi mediaanne kestus oli 7,6 kuud (vahemik 1 päev kuni 26,8 kuud). Lenvatiniibiga ravimise mediaanne kestus oli 6,9 kuud (vahemik 1 päev kuni 26,8 kuud).

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elumus ja progressioonivaba elumus (RECIST 1.1 järgi hindas BICR). Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate seas oli üldine ravivastuse määr, RECIST 1.1 järgi hindas BICR. Uuringu eelmääratletud vaheanalüüs (järelkontrolli kestuse mediaan 11,4 kuud [vahemik: 0,3…26,9 kuud]) näitas üldise elumuse ja progressioonivaba elumuse statistiliselt olulist paranemist kõigi osalejate populatsioonis (all-comer population).

MMR-i alamrühmades olid efektiivsuse tulemused kooskõlas uuringu üldtulemustega.

Üldise elumuse eelmääratletud lõppanalüüs, mis hõlmas ligikaudu 16-kuulist täiendavat järelkontrolliperioodi pärast vaheanalüüsi (üldine mediaanne järelkontrolliperiood 14,7 kuud [vahemik: 0,3…43,0 kuud]), tehti kordsuse suhtes korrigeerimata. Kõigi patsientide populatsiooni efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 9. Lõpliku üldise elumuse Kaplani-Meieri kõverad ja progressioonivaba elumuse vaheanalüüsid on esitatud vastavalt joonisel 3 ja joonisel 4.

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused endomeetriumivähi uuringus 309 Tulemusnäitaja pembrolizumabiga Üldine elumus Sündmusega patsientide arv (%) 276 (67%) 329 (79%) Mediaan kuudes (95% CI) 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3) Riskitiheduste suhea (95% CI) 0,65 (0,55; 0,77)

P-väärtusb < 0,0001 PFSd Sündmusega patsientide arv (%) 281 (68%) 286 (69%) Mediaan kuudes (95% CI) 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6; 4,2) Riskitiheduste suhea (95% CI) 0,56 (0,47; 0,66) P-väärtusc < 0,0001 ORRd ORRe (95% CI) 32% (27; 37) 15% (11; 18) Täielik ravivastus 7% 3%

Osaline ravivastus 25% 12% P-väärtusf < 0,0001 Ravivastuse kestusd Mediaan kuudesg (vahemik) 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+)

a Põhineb stratifitseeritud Coxi regressioonimudelil. b Ühepoolne nominaalne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal (lõppanalüüs). Üldise elumuse eelmääratletud vaheanalüüsi (mediaanne järelkontrolliperiood 11,4 kuud [vahemik: 0,3…26,9 kuud]) järgi saavutati lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni võrdlemisel doksorubitsiini või paklitakseeliga üldise elumuse puhul statistiliselt oluline paremus (HR: 0,62 [95% CI: 0,51; 0,75], p-väärtus < 0,0001). c Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel. d Eelmääratletud vaheanalüüsi ajal. e Ravivastus: parim objektiivne ravivastus, nagu kinnitatud täielik või osaline ravivastus. f Miettineni ja Nurmineni meetodi järgi, stratifitseeritud ECOG sooritusvõime staatuse, geograafilise piirkonna ja varasema vaagnapiirkonna kiirituse järgi. g Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul.

Joonis 3. Üldise elumuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus 309*

s Doksorubitsiin või paklitakseel 11,9 (10,7; u s o 13,3) ä n e õ t e s u m u lE Lenvatiniib + pembrolizumab Doksorubitsiin või paklitakseel Riskiga osalejate arv Aeg (kuudes) Lenvatiniib + pembrolizumab Doksorubitsiin või paklitakseel * Põhineb uuringuplaanis määratletud lõppanalüüsil. Joonis 4. Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus 309

s Doksorubitsiin või paklitakseel 3,8 (3,6; 4,2) u m u le HR (95% Cl: 0,56 (0,47; 0,66) a b Logaritmiline astaktest: P < 0,0001 a v ni Progressioonivaba Progressioonivaba o o elumuse määr 6. kuul elumuse määr 12. kuul is s e rg Lenvatiniib + pembrolizumab o Doksorubitsiin või paklitakseel rP Riskiga osalejate arv Lenvatiniib + pembrolizumab Doksorubitsiin või paklitakseel QT-intervalli pikenemine Tervete vabatahtlikega läbi viidud põhjaliku QT-intervalli uuringu põhjal lenvatiniibi ühekordne 32 mg annus QT-/QTc-intervalli ei pikendanud; kuid lenvatiniibiga ravitud patsientidel esines QT- /QTc-intervalli pikenemist sagedamini kui platseebot saanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada lenvatiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta hepatotsellulaarse kartsinoomi ja endomeetriumivähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Lastel läbi viidud uuringud Lenvatiniibi efektiivsust hinnati neljas avatud uuringus, kuid see ei ole tõestatud. Uuring 207 oli mitmekeskuseline I/II faasi avatud uuring lenvatiniibi annuse leidmiseks ja toime hindamiseks monoteraapiana ning kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga retsidiveerunud või refraktaarsete soliidtuumoritega lastel (vanuses 2 kuni < 18 aastat, osteosarkoomi korral vanuses 2 kuni ≤ 25 aastat). Kokku kaasati uuringusse 97 patsienti. Lenvatiniibi monoteraapia annuse leidmise kohorti kaasati 23 patsienti, kes said üks kord ööpäevas suu kaudu ühte kolmest lenvatiniibi annusest (11, 14 või 17 mg/m2). Ifosfamiidi ja etoposiidiga kombineeritava lenvatiniibi annuse leidmise kohorti kaasati kokku 22 patsienti, kes said ühte kahest lenvatiniibi annusest (11 või 14 mg/m2). Lenvatiniibi soovitatavaks annuseks määrati nii monoteraapiana kui ka ifosfamiidi ja etoposiidiga kombinatsioonis kasutamisel 14 mg/m2 üks kord ööpäevas suu kaudu. Lenvatiniibi kui monoteraapia laiendatud kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunud või refraktaarse diferentseerunud kilpnäärmekartsinoomiga patsiendid, oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja objektiivse ravivastuse määr (täielik ravivastus + osaline ravivastus). Kaasati üks patsient, kellel tekkis osaline ravivastus. Nii lenvatiniibi monoteraapia kui ka lenvatiniibi, ifosfamiidi ja etoposiidiga kombinatsioonravi laiendatud kohortides, kuhu kuulusid retsidiveerunud või refraktaarse osteosarkoomiga patsiendid, oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja progressioonivaba elumuse määr 4. kuul (PFS-4); kõigi lenvatiniibi monoteraapiat saanud 31 patsiendi puhul oli hinnanguline PFS-4 määr binoomjaotuse alusel 29% (95% CI: 14,2; 48,0); 20 patsiendil, keda laiendatud kohordis raviti lenvatiniibiga kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga, oli hinnanguline PFS-4 määr binoomjaotuse alusel 50% (95% CI: 27,2; 72,8).

Uuring 216 oli mitmekeskuseline avatud ühe rühmaga I/II faasi uuring everoliimusega kombinatsioonis manustatava lenvatiniibi ohutuse, talutavuse ja kasvajavastase toime kindlaksmääramiseks lastel (ja noortel täiskasvanutel vanuses ≤ 21 aastat), kellel on retsidiveeruv või refraktaarne pahaloomuline soliidtuumor, sealhulgas kesknärvisüsteemi kasvajad. Uuringusse kaasati ja uuringus said ravi kokku 64 patsienti. I faasi (kombinatsioonravi annuse leidmine) kaasati ja selle jooksul said ravi 23 patsienti: 5 patsienti annuseastmel –1 (lenvatiniib 8 mg/m2 ja everoliimus 3 mg/m2) ning 18 patsienti annuseastmel 1 (lenvatiniib 11 mg/m2 ja everoliimus 3 mg/m2). Kombinatsioonravi soovitatav annus oli lenvatiniibi 11 mg/m2 ja everoliimust 3 mg/m2 üks kord ööpäevas. II faasi (kombinatsioonravi laiendatud kohordiga) kaasati 41 patsienti, keda raviti soovitatava annusega järgmistes kohortides: Ewingi sarkoom (n = 10), rabdomüosarkoom (n = 20) ja kõrgmaliigne glioom (n = 11). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr hinnatavatel patsientidel 16. nädalal, mis põhines uurija hinnangul RECIST v1.1 või RANO (kõrgmaliigse glioomiga patsientide puhul) järgi. Ewingi sarkoomi ja kõrgmaliigse glioomi kohortides objektiivset ravivastust ei täheldatud; rabdomüosarkoomi kohordis täheldati 2 osalist ravivastust, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse määr 16. nädalal 10% (95% CI: 1,2; 31,7).

Uuring OLIE (uuring 230) oli mitmekeskuseline avatud juhuslikustatud kontrollrühmaga II faasi uuring retsidiveerunud või refraktaarse osteosarkoomiga patsientidel (vanuses 2 kuni ≤ 25 aastat). Kokku juhuvaliti 81 patsienti suhtega 1 : 1 (ravi said 78, kummaski rühmas 39) saama lenvatiniibi 14 mg/m2 kombinatsioonis ifosfamiidi 3000 mg/m2 ja etoposiidiga 100 mg/m2 (rühm A) või ifosfamiidi 3000 mg/m2 ja etoposiidi 100 mg/m2 (rühm B). Ifosfamiidi ja etoposiidi manustati intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1. kuni 3. päeval maksimaalselt 5 tsükli vältel. Ravi lenvatiniibiga oli lubatud, kuni pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamiskomitee kinnitas RECIST v1.1 definitsiooni järgi haiguse progresseerumise või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elumus pimendatud sõltumatu tsentraalse hindamiskomitee hinnangul RECIST v1.1 järgi. Uuring ei näidanud statistiliselt olulist erinevust mediaanses progressioonivabas elumuses – lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga saanud rühmas oli see 6,5 kuud (95% CI: 5,7; 8,2) ning ifosfamiidi ja etoposiidi rühmas 5,5 kuud (95% CI: 2,9; 6,5) (HR = 0,54 (95% CI: 0,27; 1,08]). Uuringu 230 võimsus ei olnud piisav, et tuvastada statistiliselt oluline erinevus üldises elumuses. Uuringu lõpuanalüüsis oli lenvatiniibi ning ifosfamiidi ja etoposiidi kombinatsioonravi võrdlemisel ifosfamiidi ja etoposiidiga HR 0,93 (95% CI: 0,53; 1,62), mediaanne elumus oli vastavalt 12,4 kuud (95% CI: 10,4; 19,8) vs. 17,2 kuud (95% CI: 11,1; 22,3) ja järelkontrolli mediaan vastavalt 24,1 kuud ja 29,5 kuud.

Uuring 231 on mitmekeskuseline avatud II faasi basket-uuring, et hinnata lenvatiniibi kasvajavastast toimet ja ohutust lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel vanuses 2 kuni ≤ 21 aastat, kellel on retsidiveerunud või refraktaarsed pahaloomulised soliidtuumorid, sealhulgas Ewingi sarkoom, rabdomüosarkoom ja kõrgmaliigne glioom. Uuringusse kaasati kokku 127 patsienti, keda raviti lenvatiniibi soovitatava annusega (14 mg/m2) järgmistes kohortides: Ewingi sarkoom (n = 9), rabdomüosarkoom (n = 17), kõrgmaliigne glioom (n = 8) ja muud soliidtuumorid (nii difuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi kui ka ependümoomiga patsientide n = 9; kõigi muude soliidtuumoritega patsientide n = 66). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr hinnatavatel patsientidel 16. nädalal, mis põhines uurija hinnangul RECIST v1.1 või RANO (kõrgmaliigse glioomiga patsientide puhul) järgi. Kõrgmaliigse glioomi, difuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi või ependümoomiga patsientidel objektiivset ravivastust ei täheldatud. Nii Ewingi sarkoomi kui ka rabdomüosarkoomi kohortides täheldati kahte osalist ravivastust, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse määr 16. nädalal vastavalt 22,2% (95% CI: 2,8; 60,0) ja 11,8% (95% CI: 1,5; 36,4). Kõigi muude soliidtuumorite kohordis täheldati viit osalist ravivastust (sünoviaalsarkoomiga n = 2, kaposiformse hemangioendotelioomiga n = 1, Wilmsi nefroblastoomiga n = 1 ja heledarakulise kartsinoomiga n = 1), mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse määr 16. nädalal 7,7% (95% CI: 2,5; 17,0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lenvatiniibi farmakokineetilisi parameetreid on uuritud tervetel täiskasvanutel ning maksakahjustusega, neerukahjustusega ja soliidtuumoritega täiskasvanutel.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub lenvatiniib kiiresti, t saavutatakse üldjuhul 1...4 tundi pärast annuse manustamist. Toit ei mõjuta imendumise ulatust, kuid aeglustab imendumist. Tervetele täiskasvanutele koos toiduga manustamisel saavutatakse maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 2 tundi hiljem. Absoluutset biosaadavust inimesel ei ole kindlaks tehtud, kuid massitasakaalu uuringu andmed näitavad, et see on ligikaudu 85%. Lenvatiniibi suukaudne biosaadavus oli hea koertel (70,4%) ja ahvidel (78,4%). Jaotumine In vitro on lenvatiniibi seonduvus inimese plasmavalkudega ulatuslik, 98…99% (0,3…30 μg/ml, mesilaat). Aine seondus põhiliselt albumiiniga, vähemal määral α1-happe glükoproteiini ja γ- globuliiniga. In vitro oli lenvatiniibi vere- ja plasmakontsentratsioonide suhe 0,589…0,608 (0,1…10 μg/ml, mesilaat).

Lenvatiniib on P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu ( BCRP) substraat. Lenvatiniib ei ole OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ega sapisoolade väljavoolupumba (bile salt export pump, BSEP) substraat.

Patsientidel oli esimese annuse mediaanne näiline jaotusruumala (Vz/F) vahemikus 50,5...92 l ja annuste 3,2…32 mg rühmades üldjuhul sarnane. Analoogne mediaanne näiline jaotusruumala tasakaaluseisundis (Vz/Fss) oli samuti üldjuhul sarnane, vahemikus 43,2...121 l.

Biotransformatsioon

In vitro oli tsütokroom P450 3A4valdav (> 80%) tsütokroomi isovorm, mis osales lenvatiniibi P450- vahendatud metabolismis. Kuid in vivo andmed näitasid, et mitte-P450 vahendatud metabolismirajad moodustasid olulise osa lenvatiniibi üldisest metabolismist. In vivo avaldasid seega CYP 3A4 indutseerijad ja inhibiitorid lenvatiniibi kontsentratsioonile minimaalset toimet (vt lõik 4.5).

Inimese maksa mikrosoomides tuvastati põhilise metaboliidina lenvatiniibi demetüülitud vorm (M2). Põhilised inimese väljaheites leiduvad metaboliidid M2’ ja M3’ moodustusid vastavalt M2-st ja lenvatiniibist aldehüüdoksüdaasi toimel. Kuni 24 tundi pärast manustamist võetud plasmaproovides moodustas lenvatiniib plasma radiokromatogrammides 97% radioaktiivsusest ning M2-metaboliit moodustas veel 2,5%. AUC põhjal moodustas lenvatiniib plasmas ja veres vastavalt 60% ning 64% üldisest radioaktiivsusest. Massitasakaalu/eritumise uuring inimestel näitas, et lenvatiniib metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Põhiliste metabolismiradadena inimesel tehti kindlaks oksüdeerumine aldehüüdoksüdaasi vahendusel, demetülatsioon CYP3A4 vahendusel, glutatiooni konjugatsioon O-arüüli rühma eliminatsiooniga (klorofenüülirühm) ja nende metabolismiradade kombinatsioonid, millele järgnevad edasised biotransformatsioonid (nt glükuronidatsioon, glutatioonirühma hüdrolüüs, tsüsteiinirühma lagunemine ning tsüsteinüülglütsiini ja tsüsteiini konjugaatide intramolekulaarne ümberkorraldus koos sellele järgnenud dimerisatsiooniga). Need in vivo metabolismirajad on kooskõlas inimese biomaterjaliga tehtud in vitro uuringute andmetega.

In vitro transporterite uuringud

Transportvalkude OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 ja BSEP puhul välistati kliiniliselt oluline inhibeerimine, tuginedes andmevõtupiirile IC > 50 × C . Lenvatiniibil oli minimaalne inhibeeriv toime või see puudus P-gp-vahendatud ja rinnavähi resistensusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) vahendatud transpordi suhtes. Ei täheldatud ka P-gp mRNA ekspressiooni indutseerimist.

Lenvatiniibil oli minimaalne inhibeeriv toime OATP1B3-le ja MATE2-K-le või see puudus. Lenvatiniib inhibeerib nõrgalt MATE1. Inimese maksa tsütosoolis lenvatiniib aldehüüdoksüdaasi aktiivsust ei inhibeerinud.

Eritumine

Pärast C -i saavutamist vähenevad plasmakontsentratsioonid bieksponentsiaalselt. Lenvatiniibi max keskmine lõplik eksponentsiaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 28 tundi. Pärast radiomärgistatud lenvatiniibi manustamist kuuele soliidtuumoriga patsiendile eritus väljaheite ja uriiniga vastavalt ligikaudu kaks kolmandikku ning veerand radiomärgistusest. Eritistes oli valdav analüüt metaboliit M3 (~17% annusest) ja tähtsuselt järgmised olid M2’ (~11% annusest) ja M2 (~4,4% annusest).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusega proportsionaalsus ja akumuleerumine Soliidtuumoritega patsientidel, kellele manustati lenvatiniibi ühekordseid ja korduvaid annuseid üks kord ööpäevas, suurenes lenvatiniibi kontsentratsioon (C ja AUC) võrdeliselt manustatud annusega vahemikus 3,2…32 mg üks kord ööpäevas. Tasakaalukontsentratsiooni juures akumuleerub lenvatiniib minimaalselt. Selles vahemikus oli mediaanne akumulatsiooniindeks (R ) 0,96 (20 mg) kuni 1,54 (6,4 mg). R oli kerge ja mõõduka maksakahjustusega hepatotsellulaarse kartsinoomiga osalejatel sarnane teiste soliidtuumorite puhul täheldatuga. Erirühmad

Maksakahjustus Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 10 mg annust hinnati kuuel osalejal, kellel oli kerge või mõõdukas maksakahjustus (vastavalt Childi-Pugh' klass A ja Childi-Pugh' klass B). 5 mg annuse kasutamist hinnati kuuel raske maksakahjustusega osalejal (Childi-Pugh' klass C). Kontrollrühmas oli 8 tervet demograafiliste andmete järgi sobitatud osalejat, kellele manustati 10 mg annus. Lenvatiniibi kontsentratsioon kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel oli annusega kohandatud AUC ja AUC põhjal ligikaudu 119%, 107% ja 180% normaalsest. On kindlaks tehtud, et 0-t 0–∞ maksakahjustusega patsientide plasmas on seonduvus plasmavalkudega sarnane nagu vastavalt sobitatud tervetel vabatahtlikel ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2. Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide kohta, kellel on Childi-Pugh' klass B (mõõdukas maksakahjustus, 3 patsienti, keda raviti lenvatiniibiga keskses uuringus), ei ole andmeid piisavalt, ning hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide kohta, kellel on Childi-Pugh' klass C (raske maksakahjustus), andmed puuduvad. Lenvatiniib eritub peamiselt maksa kaudu ja selle kontsentratsioon võib nendes patsiendirühmades olla suurem.

Mediaanne poolväärtusaeg kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega ning normaalse maksafunktsiooniga osalejatel oli võrreldav, vahemikus 26...31 tundi. Uriiniga eritunud osa lenvatiniibi annusest oli kõigis kohortides väike (kõigis ravikohortides < 2,16%).

Neerukahjustus

Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 24 mg annust hinnati kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega osalejatel (igas rühmas 6) ning võrreldi 8 terve, demograafiliste andmete järgi sobitatud osalejatega. Lõppstaadiumis neeruhaigusega inimesi ei uuritud. Lenvatiniibi kontsentratsioon AUC andmete põhjal oli kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega osalejatel vastavalt 101%, 90% ja 122% normaalsest. On kindlaks tehtud, et neerukahjustusega

patsientide plasmas on seonduvus plasmavalkudega sarnane nagu vastavalt sobitatud tervetel vabatahtlikel ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.

Vanus, sugu, kehakaal, rass

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal patsientidel, kes said lenvatiniibi 24 mg üks kord ööpäevas, vanus, sugu, kehakaal ja rass (jaapanlased vs. muud, europiidid vs. muud) kliirensit kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud (vt lõik 4.2).

Lapsed

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal, mis hõlmas lenvatiniibi pediaatrilises programmis osalenud 2…12-aastasi lapsi, sealhulgas 3 last vanuses 2 kuni < 3 aastat, 28 last vanuses ≥ 3 kuni < 6 aastat ja 89 last vanuses 6 kuni ≤ 12 aastat, mõjutas suukaudse lenvatiniibi kliirensit kehakaal, kuid mitte vanus. Lastel, kes saavad annust 14 mg/m2, on tasakaalukontsentratsioonil eeldatav ekspositsioon kõveraaluse pindala (AUCss) põhjal võrreldav täiskasvanud patsientide omaga, kes saavad fikseeritud annust 24 mg. Nendes uuringutes uuritud kasvajatüüpidega lastel (vanuses 2...12 aastat), noorukitel ja noortel täiskasvanud patsientidel ei leitud ilmseid erinevusi toimeaine lenvatiniibi farmakokineetikas, aga andmed laste kohta on suhteliselt piiratud, mistõttu ei saa teha lõplikke järeldusi (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes (kuni 39 nädalat) põhjustas lenvatiniib eri elundites ja kudedes lenvatiniibi eeldatavate farmakoloogiliste toimetega seotud toksilisi muutusi, sealhulgas glomerulopaatia, munandite hüpotsellulaarsus, munasarja folliikulite atreesia, seedetrakti muutused, luumuutused, muutused neerupealistes (rottidel ja koertel) ja arterikahjustused (arterite fibrinoidne nekroos, keskkesta degeneratsioon või verejooks) rottidel, koertel ja jaava makaakidel. Rottidel, koertel ja makaakidel täheldati ka transaminaaside aktiivsuse suurenemist, millega kaasnesid hepatotoksilisuse nähud. Pärast 4-nädalast taastumisperioodi täheldati kõigil uuritud loomaliikidel toksiliste muutuste pöörduvust. Genotoksilisus

Lenvatiniib ei olnud genotoksiline.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole lenvatiniibiga läbi viidud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Lenvatiniibi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole loomadel spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Kuid loomade korduvtoksilisuse uuringutes täheldati ekspositsioonide juures, mis olid inimesel maksimaalse talutava annuse korral eeldatava kliinilise ekspositsiooniga (AUC põhjal) võrreldes 11...15-kordsed (rotil) või 0,6...7-kordsed (makaagil), muutusi munandites (seemnetorukeste epiteeli hüpotsellulaarsus) ja munasarjades (folliikulite atreesia). Pärast 4-nädalast taastumisperioodi osutusid need leiud pöörduvaiks.

Lenvatiniibi manustamine organogeneesi ajal põhjustas embrüoletaalsust ja teratogeensust rottidel (loodete välis- ja luustikuanomaaliaid) ekspositsiooni juures, mis oli inimesel maksimaalse talutava annuse korral saavutatava kliinilise ekspositsiooniga (AUC põhjal) võrreldes väiksem, ning küülikutel (loodete välis-, soolestiku- ja luustikuanomaaliaid) kehapindala põhjal (mg/m2) inimesel maksimaalse talutava annuse korral. Need leiud näitavad, et lenvatiniibil on teratogeenne potentsiaal, mis on tõenäoliselt seotud lenvatiniibi kui antiangiogeense aine farmakoloogilise toimega. Rottidel imenduvad lenvatiniib ja selle metaboliidid piima.

Toksilisuse uuringud noorloomadel

Noorrottidel, kellel alustati annustamist 7. või 21. sünnijärgsel päeval, oli annust piiravaks toksilisuseks suremus, mida täheldati vastavalt 125 või 12 korda väiksema ekspositsiooni juures võrreldes täiskasvanud rottidel suremust põhjustanud ekspositsioonidega, mis näitab, et nooremas eas on tundlikkus toksiliste toimete suhtes suurem. Seetõttu võib suremuse põhjuseks pidada kaksteistsõrmiksoole primaarsete kahjustustega seotud tüsistusi, millele võisid lisanduda toksilised toimed ebaküpsetes sihtelundites.

Lenvatiniibi toksilisus avaldus selgemalt noorematel rottidel (kellel alustati annustamist 7. sünnijärgsel päeval) võrreldes nendega, kellel alustati annustamist 21. sünnijärgsel päeval. Suremust ja teatud toksilisi toimeid täheldati noorematel rottidel annuse 10 mg/kg kasutamisel varem võrreldes sama annuseastet saanud täiskasvanud rottidega. Noorrottidel täheldati ka kasvupeetust, kehalise arengu sekundaarset mahajäämust ja farmakoloogilistele toimetele omistatavaid kahjustusi (lõikehammastel, reieluul [epifüüsi kasvuplaadis], neerudes, neerupealistes ja kaksteistsõrmiksooles).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Naatriumvesinikkarbonaat Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Talk

Kapslikeha (4 mg)

Hüpromelloos Must raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid

Kapslikeha (10 mg)

Hüpromelloos Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid Kapslikaas

Hüpromelloos Must raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid

Trükitint Šellak Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühes karbis on 30, 60 või 90 kõvakapslit oPA/Al/PVC/Al-ist blistrites või 30 × 1, 60 × 1 või 90 × 1 kõvakapslit oPA/Al/PVC/Al-ist üksikannuselistes blistrites.

Ühes karbis on 30, 60 või 90 kõvakapslit oPA/Al/PVC/PE/Al-ist blistrites ja kuivatusaine, või 30 × 1, 60 × 1 või 90 × 1 kõvakapslit oPA/Al/PVC/PE/Al-ist üksikannuselistes blistrites ja kuivatusaine.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hooldajad ei tohi kapslit avada, et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

4 mg: 1212325 10 mg: 1214425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025