Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Leqvio 284 mg süstelahus süstlis
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks süstel sisaldab naatriuminklisiraani koguses, mis vastab 284 mg inklisiraanile (inclisiranum) 1,5 ml lahuses.
1 ml sisaldab naatriuminklisiraani koguses, mis vastab 189 mg inklisiraanile.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus (süstevedelik).
Lahus on selge, värvitu kuni kahvatukollane ja nähtavate osakesteta.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Leqvio on näidustatud esmase hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi düslipideemia raviks täiskasvanutele koos dieediga ning heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia raviks lastele alates 12. eluaastast:
- kombinatsioonis statiini või statiini ja teiste lipiidisisaldust vähendavate ravimitega patsientidel, kellel statiini maksimaalse talutava annusega ei saavutata LDL-kolesterooli eesmärkväärtust, või
- üksikravimina või kombinatsioonis teiste lipiidisisaldust vähendavate ravimitega patsientidel, kes ei talu ravi statiinidega või kellele statiinid on vastunäidustatud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatav annus täiskasvanutele ja lastele alates 12. eluaastast on 284 mg inklisiraani, manustatuna ühe subkutaanse süstena ravi alguses, uuesti 3 kuu möödudes ja pärast seda iga 6 kuu järel. Vahelejäänud annused Kui plaanilise annuse manustamine hilineb vähem kui 3 kuud, tuleb manustada inklisiraani annus ja seejärel jätkata ravimi manustamist vastavalt patsiendi algsele raviskeemile.
Kui plaanilise annuse manustamine hilineb rohkem kui 3 kuud, tuleb manustamisskeemiga uuesti alustada ning manustada inklisiraani annuse kohe, seejärel 3 kuu möödudes ja pärast seda iga 6 kuu tagant.
Ravivahetus – üleminek monoklonaalse antikeha subtilisiini ja keksiini sarnase proproteiini konvertaas 9 (PCSK9) inhibiitoritelt Inklisiraani manustamist võib alustada kohe pärast monoklonaalse antikeha PCSK9 inhibiitori viimast annust. Madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) languse säilitamiseks on soovitatav inklisiraani annus manustada 2 nädala jooksul pärast monoklonaalse antikeha PCSK9 inhibiitori viimast annust.
Patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel peab inklisiraani kasutama ettevaatusega.
Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel on inklisiraani kasutamise kogemus piiratud. Nendel patsientidel peab inklisiraani kasutama ettevaatusega. Hemodialüüsi korral rakendatavad ettevaatusabinõud – vt lõik 4.4.
Lapsed Inklisiraani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Subkutaanne.
Inklisiraan on ette nähtud süstimiseks alakõhu naha alla; teised võimalikud süstekohad on õlavarre või reiepiirkond. Ravimit ei tohi süstida aktiivsest nahahaigusest haaratud või nahakahjustuse (päikesepõletus, nahalööbed, põletik või nahainfektsioonid) piirkonda.
Iga 284 mg annus manustatakse ühest süstlist. Iga süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks.
Inklisiraani peab manustama tervishoiutöötaja.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hemodialüüs
Hemodialüüsi mõju inklisiraani farmakokineetikale ei ole uuritud. Võttes arvesse seda, et inklisiraan eritub neerude kaudu, ei tohi hemodialüüsi teostada vähemalt 72 tundi pärast inklisiraani manustamist. Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Inklisiraan ei ole tavaliste ravimitransporterite substraat ja, kuigi in vitro katsed puuduvad, ei ole see eeldatavasti tsütokroom P450 substraat. Inklisiraan ei ole tsütokroom P450 ensüümide või tavaliste ravimitransporterite inhibiitor ega indutseerija. Seetõttu ei ole inklisiraani kasutamisel oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega. Olemasolevate piiratud andmete põhjal ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid atorvastatiini, rosuvastatiini või teiste statiinidega oodata.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Inklisiraani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida inklisiraani kasutamist raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas inklisiraan/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et inklisiraan eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.
Rinnaga toitmise katkestamine või Leqvio ravi katkestamine/vältimine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Puuduvad andmed inklisiraani toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsed ei näidanud mingit toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Leqvio ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Ainsad inklisiraaniga seotud kõrvaltoimed olid kõrvaltoimed süstekohas (8,2%).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi järgi (tabel 1). Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1 Inklisiraaniga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissageduse kategooria Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, sealhulgas Teadmata Üldised häired ja manustamiskoha Kõrvaltoimed süstekohas 1 Sage reaktsioonid 1 Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kõrvaltoimed süstekohas Olulistes uuringutes tekkisid kõrvaltoimed süstekohas vastavalt 8,2%-l ja 1,8%-l inklisiraani ja platseebot saanud patsientidest. Süstekohas tekkinud kõrvaltoimete tõttu ravi lõpetanud patsientide protsent nendes rühmades oli vastavalt 0,2% ja 0,0%. Kõik nimetatud kõrvaltoimed olid kerge või mõõduka raskusega, mööduvad ja taandusid ilma järelnähtudeta. Inklisiraaniga ravitud patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed süstekohas olid süstekoha reaktsioon (3,1%), süstekoha valu (2,2%), süstekoha punetus (1,6%) ja süstekoha lööve (0,7%).
Patsientide erirühmad
Lapsed Inklisiraani ohutust ja efektiivsust lastel hinnati kahes III faasi kliinilises uuringus. Esimene uuring oli 24-kuuline kaheosaline uuring, milles osales 141 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HeFH, heterozygous familial hypercholesterolaemia) patsienti vanuses 12...<18 aastat. Uuring koosnes 12-kuulisest topeltpimedast platseebokontrolliga osast, millele järgnes 12-kuuline avatud osa. Teine uuring oli 24-kuuline kaheosaline uuring, milles osales 13 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HoFH, homozygous familial hypercholesterolaemia) patsienti vanuses 12...<18 aastat. Uuring koosnes 12-kuulisest topeltpimedast platseebokontrolliga osast, millele järgnes 12-kuuline avatud osa. Nendes uuringutes teatatud inklisiraani ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute omaga ning uuringute käigus ei täheldatud uusi ohutusalaseid leide.
Eakad Olulistes uuringutes inklisiraaniga ravitud 1833 patsiendist 981 (54%) olid 65-aastased või vanemad, samal ajal kui 239 (13%) olid 75-aastased või vanemad. Nende patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ravimi ohutuses.
Immunogeensus
Olulistes uuringutes testiti 1830 patsienti ravimivastaste antikehade suhtes. Kinnitatud positiivne leid tuvastati 1,8%-l patsientidest (33/1830) enne ravimi manustamist ja 4,9%-l patsientidest (90/1830) 18-kuulise ravi käigus inklisiraaniga. Inklisiraani vastaste antikehade leiuga patsientide seas ei täheldatud inklisiraani kliinilise efektiivsuse, ohutuse ega farmakodünaamilise profiili kliiniliselt olulisi erinevusi. Laboritulemused
III faasi kliinilistes uuringutes tõusis seerumi maksa transaminaaside aktiivsus vahemikus >1x...≤3x normivahemiku ülempiirist (upper limit of normal, ULN) sagedamini inklisiraani saavatel patsientidel (ALAT: 19,7% ja ASAT: 17,2%) kui platseebot saavatel patsientidel (ALAT: 13,6% ja ASAT: 11,1%). Need aktiivsuse suurenemised ei saavutanud tulemust üle kliiniliselt olulise läve 3x ULN, olid asümptomaatilised ja neid ei saa seostada kõrvaltoimete ega teiste tõenditega maksatalitluse häiretest.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Inklisiraani terapeutilisest annusest kuni kolm korda suuremaid annuseid saanud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Inklisiraani üleannustamise spetsiifilist ravi ei ole. Üleannustamise korral tuleb patsienti sümptomaatiliselt ravida ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX16
Toimemehhanism
Inklisiraan on kolesteroolisisaldust vähendav, kaksikahelaline, lühike interfereeriv ribonukleiinhape (siRNA), mis on konjugeeritud tähendusahelale triantennaarse N-atsetüülgalaktosamiini (GalNAc) abil, et soodustada sisenemist maksarakkudesse. Maksarakkudes kasutab inklisiraan RNA interferentsi mehhanismi ning juhib subtilisiini ja keksiini sarnase proproteiini konvertaas 9 mRNA katalüütilist lagundamist. Selle tulemusena suureneb LDL-C retseptorite taaskasutus ja ekspressioon maksarakkude pinnal, mis suurendab LDL-C rakku sisenemist ja vähendab LDL-C sisaldust vereringes.
Farmakodünaamilised toimed
Pärast 284 mg inklisiraani ühekordset subkutaanset manustamist vähenes LDL-C sisaldus 14 päeva jooksul pärast annuse manustamist. LDL-C sisalduse keskmist 49…51% vähenemist täheldati 30…60 päeva pärast annuse manustamist. 180. päeval oli LDL-C sisaldus endiselt vähenenud ligikaudu 53%.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kliinilistes uuringutes ja mõnes publikatsioonis vastab 284 mg inklisiraani annus 300 mg inklisiraani naatriumisoolale. Inklisiraani efektiivsust hinnati kolmes III faasi uuringus täiskasvanutel, kellel oli aterosklerootiline südame- ja veresoonkonna haigus (ASVH) (südame isheemiatõbi, tserebrovaskulaarne haigus või perifeersete arterite haigus), ASVH-ga samaväärsed riskiseisundid (2. tüüpi suhkurtõbi, perekondlik hüperkolesteroleemia või kardiovaskulaarse sündmuse tekkerisk 10 aasta jooksul 20% või enam Framinghami riskiskoori või samaväärse näitaja alusel) ja/või perekondlik hüperkolesteroleemia. Patsiendid võtsid maksimaalses talutavas annuses statiini koos muu lipiidisisaldust muutva raviga või ilma ning vajasid täiendavat LDL-C sisalduse vähendamist (patsiendid ei olnud saavutanud ravieesmärke). Ligikaudu 17% patsientidest ei talunud ravi statiinidega. Patsientidele süstiti subkutaanselt 284 mg inklisiraani või platseebot 1., 90., 270. ja 450. päeval. Patsiente jälgiti kuni 540. päevani.
Inklisiraani mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel kindlaks tehtud.
III faasi liitanalüüsi põhjal vähenes subkutaanselt manustatud inklisiraani toimel LDL-C sisaldus 50…55% juba 90. päeval (joonis 1), mis püsis pikaajalise ravi käigus. Maksimaalne LDL-C langus saavutati 150. päeval pärast teist manustamist. Vähesel, kuid statistiliselt olulisel määral suurenenud LDL-C langust kuni 65% seostati väiksemate LDL-C algväärtuste (ligikaudu <2 mmol/l [77 mg/dl]), suurema ravieelse PCSK9 taseme ning suuremate statiini annuste ja statiini tõhususega.
Joonis 1 LDL-C sisalduse keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algväärtusega esmase hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemiaga patsientidel, keda raviti inklisiraani vs platseeboga (liitanalüüs)
s u Inklisiraan Platseebo tu u ma g e n e s u la a trä uä tn e s v g la to s rp e d ele n im rrõ kv s e K Patsientide arv Platseebo Inklisiraan ASVH ja ASVH-ga samaväärsed riskiseisundid Kaks uuringut viidi läbi ASVH ja ASVH-ga samaväärsete riskiseisunditega patsientidel (ORION-10 ja ORION-11). Patsiendid võtsid maksimaalses talutavas annuses statiine koos muu lipiidisisaldust muutva raviga (nt esetimiib) või ilma ning vajasid täiendavat LDL-C sisalduse vähendamist. Kuna LDL-C sisalduse vähendamise tulemusena paranevad eeldatavasti kardiovaskulaarsed lõpptulemused, olid mõlema uuringu esmased liittulemusnäitajad LDL-C sisalduse protsentuaalne muutus ravi algusest kuni 510. päevani võrreldes platseeboga ja LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud protsentuaalne muutus algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani, et hinnata kombineeritud toimet LDL-kolesteroolile aja jooksul. ORION-10 oli mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga 18-kuuline uuring, kus osales 1561 ASVH-ga patsienti. Keskmine vanus ravi alustamisel oli 66 aastat (vahemik: 35…90 aastat), 60% olid ≥65-aastased, 31% naised, 86% europiidse rassi esindajad, 13% mustanahalised, 1% asiaadid ja 14% hispaaniakeelsed või latiinod. Keskmine LDL-C algväärtus oli 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Kuuskümmend üheksa protsenti (69%) võtsid suure tõhususega statiine, 19% mõõduka toimega statiine, 1% väikese tõhususega statiine ning 11% ei võtnud üldse statiine. Kõige sagedamini kasutatud statiinid olid atorvastatiin ja rosuvastatiin. Inklisiraani toimel vähenes oluliselt LDL-C sisalduse keskmine protsentuaalne muutus ravi algusest kuni 510. päevani 52% võrreldes platseeboga (95% CI: -56%...-49%; p <0,0001) (tabel 2). Inklisiraani toimel vähenes oluliselt ka LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud protsentuaalne muutus algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani 54% võrreldes platseeboga (95% CI: -56%...-51%; p <0,0001). Täiendavad tulemused – vt tabel 2.
Tabel 2 Lipiidinäitajate keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest ja erinevus platseebost 510. päeval uuringus ORION-10
Ravirühm LDL-C Üld- Mitte-HDL- Apo-B Lp(a)* Keskmine algväärtus 105 181 134 94 122 mg/dl** 510. päev (keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest) Platseebo (n=780) 1 0 0 -2 4 Inklisiraan -51 -34 -47 -45 -22 (n=781) Erinevus platseebost -52 -33 -47 -43 -26 (LS keskmine) (-56...-49) (-35...-31) (-50...-44) (-46...-41) (-29...-22) (95% CI) *540. päeval; Lp(a) väärtuste protsentuaalse muutuse mediaan **Keskmine algväärtus esitatud nmol/l Lp(a) kohta
510. päeval olid LDL-C eesmärkväärtuse <1,8 mmol/l (70 mg/dl) saavutanud 84% inklisiraaniga ravitud ASVH-ga patsientidest ja 18% platseebot saanud patsientidest.
Kõigis alarühmades täheldati LDL-C sisalduse protsentuaalse muutuse (ravi algusest kuni 510. päevani) ja LDL-C sisalduse algväärtusega võrreldud aja järgi kohandatud protsentuaalse muutuse (pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani) püsivat ja statistiliselt olulist (p<0,0001) vähenemist hoolimata ravieelsetest demograafilistest andmetest, ravieelsetest haigustunnustest (sh sugu, vanus, kehamassiindeks, rass ja uuringueelne statiinide kasutus), kaasnevatest haigustest ja geograafilistest piirkondadest.
ORION-11 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga 18-kuuline uuring, kus osales 1617 ASVH või ASVH-ga samaväärsete riskiseisunditega patsienti. Enam kui 75% patsientidest said baasravi suure tõhususega statiinidega, 87%-l patsientidest oli ASVH ja 13%-l ASVH-ga samaväärne riskiseisund.
Keskmine vanus ravi alustamisel oli 65 aastat (vahemik: 20…88 aastat), 55% olid ≥65-aastased, 28% naised, 98% europiidse rassi esindajad, 1% mustanahalised, 1% asiaadid ja 1% hispaaniakeelsed või latiinod. Keskmine LDL-C algväärtus oli 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Seitsekümmend kaheksa protsenti (78%) võtsid suure tõhususega statiine, 16% mõõduka toimega statiine, 0,4% väikese tõhususega statiine ning 5% ei võtnud üldse statiine. Kõige sagedamini kasutatud statiinid olid atorvastatiin ja rosuvastatiin.
Inklisiraani toimel vähenes oluliselt LDL-C sisalduse keskmine protsentuaalne muutus ravi algusest kuni 510. päevani 50% võrreldes platseeboga (95% CI: -53%...-47%; p <0,0001) (tabel 3).
Inklisiraani toimel vähenes oluliselt ka LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud protsentuaalne muutus algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani 49% võrreldes platseeboga (95% CI: -52%...-47%; p <0,0001). Täiendavad tulemused – vt tabel 3.
Tabel 3 Lipiidinäitajate keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest ja erinevus platseebost 510. päeval uuringus ORION-11
Ravirühm LDL-C Üld- Mitte-HDL- Apo-B Lp(a)* Keskmine algväärtus 105 185 136 96 107 mg/dl** 510. päev (keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest) Platseebo (n=807) 4 2 2 1 0 Inklisiraan -46 -28 -41 -38 -19 (n=810) Erinevus platseebost -50 -30 -43 -39 -19 (LS keskmine) (-53...-47) (-32...-28) (-46...-41) (-41...-37) (-21...-16) (95% CI) *540. päeval; Lp(a) väärtuste protsentuaalse muutuse mediaan **Keskmine algväärtus esitatud nmol/l Lp(a) kohta 510. päeval olid LDL-C eesmärkväärtuse <1,8 mmol/l (70 mg/dl) saavutanud 82% inklisiraaniga ravitud ASVH-ga patsientidest ja 16% platseebot saanud patsientidest. ASVH-ga samaväärsete riskiseisunditega patsientide seas saavutasid LDL-C eesmärkväärtuse <2,6 mmol/l (100 mg/dl) 78% inklisiraaniga ravitud patsientidest ja 31% platseebot saanud patsientidest.
Kõigis alarühmades täheldati püsivat ja statistiliselt olulist (p<0,05) LDL-C sisalduse protsentuaalset muutust ravi algusest kuni 510. päevani ja LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud protsentuaalset muutust algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani hoolimata ravieelsetest demograafilistest andmetest, ravieelsetest haigustunnustest (sh sugu, vanus, kehamassiindeks, rass ja uuringueelne statiinide kasutus), kaasnevatest haigustest ja geograafilistest piirkondadest.
Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ORION-9 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga 18-kuuline uuring, kus osales 482 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HeFH) patsienti. Kõik patsiendid võtsid maksimaalses talutavas annuses statiine koos muu lipiidisisaldust muutva raviga (nt esetimiib) või ilma ning vajasid täiendavat LDL-C sisalduse vähendamist. HeFH diagnoos pandi kas genotüpiseerimise või kliiniliste kriteeriumide alusel („kindel FH“ kas Simon Broome’i või WHO/Dutch Lipid Network’i kriteeriumide alusel).
Esmased liittulemusnäitajad olid LDL-C sisalduse protsentuaalne muutus uuringu algusest kuni 510. päevani võrreldes platseeboga ja LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud protsentuaalne muutus algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani, et hinnata kombineeritud toimet LDL-kolesteroolile aja jooksul. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid LDL-C sisalduse absoluutne muutus uuringu algusest kuni 510. päevani, LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud absoluutne muutus algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani ning PCSK9, üldkolesterooli, apo-B ja mitte-HDL-C sisalduse protsentuaalne muutus uuringu algusest kuni 510. päevani. Täiendavad teisesed tulemusnäitajad olid individuaalne ravivastus inklisiraani kasutamisel ja patsientide protsent, kes saavutasid üldised lipiidisisalduse eesmärkväärtused vastavalt nende ASVH riskitasemele.
Keskmine vanus ravi alustamisel oli 55 aastat (vahemik: 21…80 aastat), 22% olid ≥65-aastased, 53% naised, 94% europiidse rassi esindajad, 3% mustanahalised, 3% asiaadid ja 3% hispaaniakeelsed või latiinod. Keskmine LDL-C algväärtus oli 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Seitsekümmend neli protsenti (74%) võtsid suure tõhususega statiine, 15% mõõduka toimega statiine ja 10% ei võtnud üldse statiine. Viiskümmend kaks protsenti (52%) patsientidest said ravi esetimiibiga. Kõige sagedamini kasutatud statiinid olid atorvastatiin ja rosuvastatiin. Inklisiraani toimel vähenes oluliselt LDL-C sisalduse keskmine protsentuaalne muutus ravi algusest kuni 510. päevani 48% võrreldes platseeboga (95% CI: -54%...-42%; p <0,0001) (tabel 4).
Inklisiraani toimel vähenes oluliselt ka LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud protsentuaalne muutus algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani 44% võrreldes platseeboga (95% CI: -48%...-40%; p <0,0001). Täiendavad tulemused – vt tabel 4.
Tabel 4 Lipiidinäitajate keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest ja erinevus platseebost 510. päeval uuringus ORION-9
Ravirühm LDL-C Üld- Mitte-HDL- Apo-B Lp(a)* Keskmine algväärtus 153 231 180 124 121 mg/dl** 510. päev (keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest) Platseebo (n=240) 8 7 7 3 4 Inklisiraan -40 -25 -35 -33 -13 (n=242) Erinevus platseebost -48 -32 -42 -36 -17 (LS keskmine) (95% CI) *540. päeval; Lp(a) väärtuste protsentuaalse muutuse mediaan **Keskmine algväärtus esitatud nmol/l Lp(a) kohta 510. päeval olid LDL-C eesmärkväärtuse <1,8 mmol/l (70 mg/dl) saavutanud 52,5% inklisiraaniga ravitud ASVH-ga patsientidest ja 1,4% platseebot saanud ASVH-ga patsientidest, samal ajal kui ASVH-ga samaväärsete riskiseisunditega patsientide rühmas saavutasid LDL-C eesmärkväärtuse <2,6 mmol/l (100 mg/dl) 66,9% inklisiraaniga ravitud patsientidest ja 8,9% platseebot saanud patsientidest.
Kõigis alarühmades täheldati püsivat ja statistiliselt olulist (p<0,05) LDL-C sisalduse protsentuaalset muutust ravi algusest kuni 510. päevani ja LDL-C sisalduse aja järgi kohandatud protsentuaalset muutust algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 540. päevani hoolimata ravieelsetest demograafilistest andmetest, ravieelsetest haigustunnustest (sh sugu, vanus, kehamassiindeks, rass ja uuringueelne statiinide kasutus), kaasnevatest haigustest ja geograafilistest piirkondadest.
Lapsed
Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HeFH) lastel ORION-16 oli 24-kuuline kaheosaline uuring, mis koosnes 12-kuulisest randomiseeritud topeltpimedast platseebokontrolliga osast (1. osa/1. aasta) ja sellele järgnenud 12-kuulisest avatud osast (2. osa/2. aasta), mille jooksul kõik patsiendid said inklisiraani. ORION-16 uuringusse kaasati 141 last vanuses 12...<18 aastat, kellel oli HeFH ja kõrgenenud LDL-C sisaldus. Enamik patsiente kasutas statiine koos muu LDL-C sisaldust langetava raviga või ilma. 1. aastal randomiseeriti patsiendid suhtega 2:1 ja neile manustati subkutaanselt 284 mg inklisiraani (n=93) või platseebot (n=48) 1., 90. ja 270. päeval.
Esmane tulemusnäitaja oli LDL-C sisalduse protsentuaalne muutus algväärtusest kuni 330. päevani. Teisesed tulemusnäitajad olid aja järgi kohandatud LDL-C sisalduse protsentuaalne muutus võrreldes algväärtusega pärast 90. päeva ja kuni 330. päevani ning LDL-C, Apo-B, mitte-HDL-C, üldkolesterooli ja PCSK9 sisalduse protsentuaalne muutus võrreldes algväärtusega igal hindamiskorral kuni 720. päevani. Inklisiraani toimel vähenes oluliselt LDL-C keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest kuni 330. päevani 29% võrreldes platseeboga (95% CI: -36%...-21%; p <0,0001) (tabel 5).
Inklisiraani toimel vähenes oluliselt ka aja järgi kohandatud LDL-C protsentuaalne muutus algväärtusest pärast 90. päeva ja kuni 330. päevani 29% võrreldes platseeboga (95% CI: -36%...-22%; p <0,0001). Täiendavad tulemused – vt tabel 5.
Tabel 5 Lipiidinäitajate keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest ja erinevus platseebost 330. päeval uuringus ORION-16 Ravirühm LDL-C Apo-B Mitte-HDL-C Üldkolesterool
Keskmine algväärtus 183 129 201 250 (mg/dl) 330. päev (keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest) Platseebo (n=48) 1 4 2 0 Inklisiraan (n=93) -27 -21 -25 -19 Erinevus platseebost -29 (-36…-21) -26 (-32…-20) -27 (-34…-20) -19 (-25…-14) (LS keskmine) (95% CI)
2. aastal, avatud üheharulise jälgimise osas manustati kõigile patsientidele subkutaanselt 284 mg inklisiraani. LDL-C protsentuaalne muutus algväärtusest (randomiseerimine topeltpimedas osas) 720. päeval oli -34% (24%) (keskmine, standardhälve) ja -36% (-49, -21) (mediaan, 1. ja 3. kvartiil). Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoFH) lastel ORION-13 oli 24-kuuline kaheosaline uuring, mis koosnes 12-kuulisest randomiseeritud, topeltpimedast, platseebokontrolliga osast (1. osa/1. aasta) ja 12-kuulisest avatud osast (2. osa/2. aasta), mille jooksul kõik patsiendid said inklisiraani. ORION-13 uuringusse kaasati 13 last vanuses 12...<18 aastat, kellel oli HoFH ja kõrgenenud LDL-C sisaldus. Kõik patsiendid kasutasid statiine koos muu LDL-C sisaldust langetava raviga või ilma. 1. aastal randomiseeriti patsiendid suhtega 2:1 ja neile manustati subkutaanselt 284 mg inklisiraani (n=9) või platseebot (n=4) 1., 90. ja 270. päeval. Inklisiraani toimel vähenes LDL-C keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest kuni 330. päevani 33% võrreldes platseeboga (95% CI: -59%...-7%).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast ühekordset subkutaanset manustamist suurenes inklisiraani süsteemne ekspositsioon ligikaudu proportsionaalselt annusega vahemikus 24 mg kuni 756 mg. Soovitatava annuse 284 mg manustamisel saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 4 tundi pärast manustamist ning keskmine C oli 509 ng/ml. 48 tunni jooksul pärast manustamist vähenes kontsentratsioon mittemääratava max tasemeni. Annustamisest kuni lõpmatuseni ekstrapoleeritud keskmine plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala oli 7980 ng*h/ml. Inklisiraani korduva subkutaanse manustamise järgselt saadud farmakokineetilised leiud olid sarnased üksikannuse manustamise järgselt täheldatuga. Jaotumine
Inklisiraani kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul on ravimi in vitro seonduvus valkudega 87%. Pärast inklisiraani subkutaanse üksikannuse 284 mg manustamist tervetele täiskasvanutele on näiv jaotusruumala ligikaudu 500 liitrit. Prekliiniliste andmete põhjal on tõestatud inklisiraani ulatuslik sisenemine maksarakkudesse ja selektiivsus maksa suhtes, mis on kolesteroolisisalduse vähendamise sihtorgan. Kehakaal oli jaotusruumala oluline muutuja täiskasvanute ja noorukite populatsiooni farmakokineetilises mudelis.
Biotransformatsioon
Inklisiraan metaboliseeritakse peamiselt nukleaaside poolt erineva pikkusega lühemateks inaktiivseteks nukleotiidideks. Inklisiraan ei ole tavaliste ravimitransporterite substraat ja, kuigi in vitro katsed puuduvad, ei ole see eeldatavasti tsütokroom P450 substraat.
Eritumine
Inklisiraani terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi ja korduval manustamisel ravimi kuhjumist ei teki. Kuusteist protsenti (16%) inklisiraanist eritub neerude kaudu. Kehakaal oli kliirensi oluline muutuja täiskasvanute ja noorukite populatsiooni farmakokineetilises mudelis.
Lineaarsus/mittelineaarsus
I faasi kliinilises uuringus täheldati pärast inklisiraani subkutaansete annuste 24 mg kuni 756 mg manustamist ravimi ekspositsiooni suurenemist ligikaudu proportsionaalselt annusega. Pärast inklisiraani korduvate subkutaansete annuste manustamist ravimi kuhjumist ega aegsõltuvaid muutusi ei täheldatud.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
I faasi kliinilises uuringus täheldati dissotsiatsiooni inklisiraani farmakokineetiliste näitajate ja LDL-kolesteroolile avaldatavate farmakodünaamiliste toimete vahel. Inklisiraani selektiivne transport maksarakkudesse, kus see ühineb RNA indutseeritud vaigistamise kompleksiga (RNA-induced silencing complex, RISC), tagab pikema toime kestuse kui on oodata 9-tunnise plasma eliminatsiooni poolväärtusaja põhjal. Maksimaalset LDL-C sisaldust vähendavat toimet täheldati 284 mg annuse puhul ning suuremate annuste kasutamisel toime ei tugevnenud.
Patsientide erirühmad
Lapsed Inklisiraani farmakokineetikat hinnati 40-l HeFH-ga lapsel (ORION-16) ja üheksal HoFH-ga lapsel (ORION-13) vanuses 12 kuni <18 aastat. Inklisiraani plasmakontsentratsioonide vahemik oli noorukitel laiem kui täiskasvanud patsientidel (tulemused saadi populatsiooni farmakokineetilise (popPK) modelleerimise abil). Pärast 284 mg ühekordse annuse manustamist oli lastel ekspositsioon suurem kui sama annuse saanud täiskasvanud patsientidel. PopPK mudel ennustab, et 30 kg kaaluvatel noorukitel (umbes 5. kaaluprotsentiil 12-aastastel) on C ja AUC ligikaudu 3 korda kõrgemad kui täiskasvanutel. Neerukahjustus Spetsiaalsest neerukahjustuse uuringust saadud andmete farmakokineetiline analüüs näitas inklisiraani C väärtuste suurenemist ligikaudu 2,3, 2,0 ja 3,3 korda ning inklisiraani kõveraaluse pindala (AUC) max suurenemist ligikaudu 1,6, 1,8 ja 2,3 korda vastavalt kerge (kreatiniini kliirens [CrCL] 60...89 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens [CrCL] 30...59 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens [CrCL] 15...29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes. Hoolimata suuremast mööduvast ekspositsioonist plasmas 48 tunni jooksul oli LDL-C sisalduse vähenemine sarnane kõigis neerufunktsiooni rühmades. Populatsiooni farmakodünaamilise modelleerimise põhjal ei ole lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel vaja annust muuta. Farmakokineetiliste, farmakodünaamiliste ja ohutuse hindamiste põhjal ei ole kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel vaja annust muuta. Hemodialüüsi mõju inklisiraani farmakokineetikale ei ole uuritud. Võttes arvesse seda, et inklisiraan eritub neerude kaudu, ei tohi hemodialüüsi teostada vähemalt 72 tundi pärast Leqvio manustamist.
Maksakahjustus Spetsiaalsest maksakahjustuse uuringust saadud andmete farmakokineetiline analüüs näitas inklisiraani C väärtuste suurenemist ligikaudu 1,1 ja 2,1 korda ning inklisiraani AUC suurenemist max ligikaudu 1,3 ja 2,0 korda vastavalt kerge (Child-Pugh’ klass A) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel normaalse maksafunktsiooniga patsientidega võrreldes. Hoolimata inklisiraani suuremast mööduvast ekspositsioonist plasmas oli LDL-C sisalduse vähenemine sarnane inklisiraani saanud normaalse maksafunktsiooni ja kerge maksakahjustusega patsientide rühmades. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli PCSK9 algtase märkimisväärselt madalam ja LDL-C sisalduse vähenemine väiksem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klassid A ja B) ei ole vaja annust muuta. Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) ei ole Leqvio kasutamist uuritud. Muud patsientide erirühmad Populatsiooni farmakodünaamiline analüüs viidi läbi 4328 patsiendilt saadud andmetega. Vanusel, kehakaalul, sool, rassil ja kreatiniini kliirensil ei leitud olevat olulist mõju inklisiraani farmakodünaamikale. Nende demograafiliste andmete põhjal ei ole vaja annust muuta.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottide ja ahvidega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes tuvastati täheldatavate kõrvaltoimeteta tase (no observed adverse effect level, NOAEL) kui subkutaanselt manustatud suurimad annused, mis põhjustasid ekspositsiooni väärtusi tunduvalt üle maksimaalsest inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Mikroskoopia tähelepanekud toksikoloogia uuringutest olid vakuolatsioon rottide hepatotsüütides ja ahvide lümfisõlmede makrofaagides, ja basofiilsete graanulite olemasolu ahvide hepatotsüütides ja rottide ning ahvide neerudes. Neid tähelepanekuid ei seostata muutustega kliinilistes laboriparameetrites ega peeta kõrvaltoimeteks.
Inklisiraan ei olnud kartsinogeenne Sprague-Dawley rottidel ega TgRasH2 hiirtel, kellele manustati inklisiraani kliiniliselt kasutatavatest annustest oluliselt suuremates annustes.
Inklisiraani mutageenset ega klastogeenset potentsiaali ei leitud erinevates testides, sh bakteriaalse mutageensuse testis, in vitro kromosoomiaberratsiooni testis inimese perifeerse vere lümfotsüütides ja in vivo roti luuüdi mikrotuumade testis.
Rottide ja küülikutega läbi viidud reproduktsiooniuuringutes ei ole ilmnenud inklisiraanist tingitud kahjulikku toimet lootele suurimate manustatud annuste puhul, mille järgselt saavutati oluliselt suuremad ekspositsiooni väärtused kui maksimaalne ekspositsioon inimesel. Inklisiraan ei mõjutanud isaste ja emaste rottide fertiilsust ega reproduktsioonivõimet, kui seda manustati enne gestatsiooni ja selle ajal. Kasutatud annuste puhul saavutati süsteemse ekspositsiooni väärtused, mis olid mitmeid kordi suuremad kliiniliste annuste kasutamisel inimesel saavutatavast ekspositsioonist.
Inklisiraani on leitud lakteerivate rottide piimast, samas puuduvad tõendid süsteemse imendumise kohta imetatavatel vastsündinud rottidel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Süstevesi Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E524) Kontsentreeritud fosforhape (pH reguleerimiseks) (E338)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Mitte lasta külmuda.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Süstel
1,5 ml lahust kolvi (Fluorotec-kattega bromobutüülkummist), nõela ja jäiga nõelakattega süstlis (I tüüpi klaas).
Pakendis on üks süstel.
Nõelakaitsega süstel
1,5 ml lahust kolvi (Fluorotec-kattega bromobutüülkummist), nõela, jäiga nõelakatte ja nõelakaitsega süstlis (I tüüpi klaas).
Pakendis on üks nõelakaitsega süstel.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Leqviod tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge, värvitu kuni kahvatukollane ja nähtavate osakesteta. Kui lahus sisaldab nähtavaid osakesi, ei tohi seda kasutada.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/20/1494/001 EU/1/20/1494/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. detsember 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30. juuli 2025
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia
Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
NÕELAKAITSETA SÜSTLI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Leqvio 284 mg süstelahus süstlis inclisiranum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks süstel sisaldab naatriuminklisiraani koguses, mis vastab 284 mg inklisiraanile 1,5 ml lahuses. 1 ml sisaldab naatriuminklisiraani koguses, mis vastab 189 mg inklisiraanile.
3. ABIAINED
Sisaldab ka: süstevesi, naatriumhüdroksiid ja kontsentreeritud fosforhape. Lisateavet vt infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
1 süstel
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Mitte lasta külmuda.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/20/1494/001 1 süstel
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
NÕELAKAITSETA SÜSTLI FOOLIUMBLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Leqvio 284 mg süstelahus süstlis inclisiranum Subkutaanne
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Novartis Europharm Limited
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
NÕELAKAITSEGA SÜSTLI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Leqvio 284 mg süstelahus süstlis inclisiranum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks süstel sisaldab naatriuminklisiraani koguses, mis vastab 284 mg inklisiraanile 1,5 ml lahuses. 1 ml sisaldab naatriuminklisiraani koguses, mis vastab 189 mg inklisiraanile.
3. ABIAINED
Sisaldab ka: süstevesi, naatriumhüdroksiid ja kontsentreeritud fosforhape. Lisateavet vt infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
1 nõelakaitsega süstel
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Mitte lasta külmuda.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/20/1494/002 1 nõelakaitsega süstel
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
NÕELAKAITSEGA SÜSTLI FOOLIUMBLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Leqvio 284 mg süstelahus süstlis inclisiranum Subkutaanne
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Novartis Europharm Limited
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
1 nõelakaitsega süstel
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTLI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Leqvio 284 mg süstevedelik inclisiranum s.c.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
1,5 ml