RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Letybo 50 ühikut süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 ühikut A-tüüpi botulismitoksiini (Toxinum botulinicum A), mida toodab Clostridium botulinum. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 0,1 ml lahust 4 ühikut.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber. Valge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõdukate kuni sügavate kulmudevaheliste vertikaalkortsude (nähtavad maksimaalsel kulmude kortsutamisel) ajutine silumine alla 75-aastastel täiskasvanutel, kui kortsude sügavus avaldab patsiendile olulist psühholoogilist mõju.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Letybot tohivad manustada ainult arstid, kellel on vastav kvalifikatsioon ja kogemused selliseks raviks ning vajalik varustus.

Annustamine Soovitatav annus on kokku 20 ühikut, mis on jaotatud viieks süsteks, iga süste 4 ühikut (0,1 ml): 2 süstet kumbagi corrugator supercilii lihasesse ja 1 süste procerus'e lihasesse. Botulismitoksiini ühikud ei ole ravimpreparaatide vahel vastastikku asendatavad. Soovitatavad annused on teistest botulismitoksiini preparaatidest erinevad.

Raviintervall ei tohi olla sagedasem kui kolme kuu järel. Kui eelneva raviseansi suhtes ei esine kõrvaltoimeid, on võimalik järgmise raviseansi alustamine vähemalt kolmekuulise raviseansside vahelise intervalliga.

Ravivastuse mittesaavutamisel üks kuu pärast eelmist raviseanssi, st olulise paranemise puudumisel algtasemest, võib kaaluda järgmisi lähenemisviise.

• Ravivastuse mittesaavutamise põhjuste analüüs, nt süstiti valedesse lihastesse, süstimistehnika, toksiine neutraliseerivate antikehade moodustumine, ebapiisav annus.
• A-tüüpi botulismitoksiiniga ravi asjakohasuse ümberhindamine.

Letybo kordussüstete efektiivsust ja ohutust peale 12 kuud ei ole hinnatud.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Puuduvad kliinilised andmed Letybo kohta patsientidel vanuses üle 75 aasta. Spetsiifiline annuse kohandamine eakatel vanuses üle 65 aasta ei ole vajalik (vt lõik 5.1).

Lapsed Puudub Letybo asjakohane kasutus lastel (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Intramuskulaarne.

Letybot tuleb kasutada pärast manustamiskõlblikuks muutmist ainult üheks süste(te) seansiks patsiendi kohta.

Ravimpreparaadi lahjendamise, kasutamise ja viaalide hävitamise juhised vt lõik 6.6.

Intramuskulaarsed süsted tuleb teha, kasutades steriilset 1 ml suurust insuliini või tuberkuliini tüüpi süstalt 0,01 ml gradueeringuga ja nõelaga suurusega 30...31 G.

Steriilsesse süstlasse tuleb tõmmata 0,5 ml nõuetekohaselt manustamiskõlblikuks muudetud lahust ja süstla silindris olevad õhumullid tuleb väljutada. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutatav nõel tuleb manustamiseks eemaldada ja asendada.

Hoolikalt tuleb tagada, et Letybot ei süstita veresoonde.

Blefaroptoosi tüsistuse vähendamiseks tuleb vältida süsteid levator palpebrae superioris'e lähedal, eriti patsientidel, kellel on suured kulmu rõhujalihastekompleksid. Kummagi corrugator supercilii lihase kahte kohta süstimisel tuleb esimene süste teha kulmude mediaalsest servast pisut kõrgemal. Teine süste tehakse ligikaudu 1 cm kõrgusel supraorbitaalsest harjast (ülemise lau ülaosast kõrgemal palpeeritavad jäigad luised piirjooned), kus puutuvad kokku kulmude keskjooned. Procerus'e lihase süstekoht on pisut kõrgemal ninaharja keskjoonest, kus tekivad kulmude mediaalsete otste vahel horisontaalsed kortsud. Süstimisel corrugator supercilii lihaste mediaalsetesse otstesse ja kulmude keskjoontel peavad süstekohad olema vähemalt 1 cm eemal supraorbitaalsest harjast (ülemise lau ülaosast kõrgemal palpeeritavad jäigad luised piirjooned).

Süsted tuleb teha ettevaatusega, et vältida intravaskulaarset süstimist. Enne süstimist võib paigutada pöidla või nimetissõrme kindlalt orbitaalsest servast allapoole, et hoida ära ravimpreparaadi efusioon sellesse piirkonda. Nõel peab olema orienteeritud superioorselt ja mediaalselt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Generaliseerunud lihasaktiivsuse häired (nt raske müasteenia, Lamberti-Eatoni sündroom, amüotroofiline lateraalskeroos). Äge infektsioon või põletik kavandatavatel süstekohtadel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Lihaste ning ümbritsevate vaskulaar- ja närvistruktuuride anatoomiast glabellaarses piirkonnas ning eelnevatest kirurgilistest protseduuridest põhjustatud anatoomia muutustest tuleb saada aru enne Letybo manustamist. Süstimist haavatavatesse anatoomilistesse struktuuridesse tuleb vältida.

Letybo kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui sihitaval lihasel ilmneb ülemäärane nõrkus või atroofia.

Esineb lau ptoosi risk pärast ravi, vt lõik 4.2 manustamisjuhiste kohta selle riski minimeerimiseks.

Protseduuriga seotud juhtumid Nõelaga seotud valu ja/või ärevus on põhjustanud vasovagaalseid reaktsioone, sh mööduvat sümptomaatilist hüpotensiooni ja sünkoopi pärast ravi teiste botulismitoksiinidega.

Olemasolevad neuromuskulaarsed häired Tuvastamata neuromuskulaarsete häiretega patsientidel võib olla kliiniliselt oluliste toimete, sh raskekujulise düsfaagia ja hingamise häirumise risk, mis on põhjustatud A-tüüpi botulismitoksiini tavalistest annustest.

Ülitundlikkusreaktsioonid Väga harva võib pärast botulismitoksiini süstimist tekkida anafülaktiline reaktsioon. Seetõttu peavad olema käepärast epinefriin (adrenaliin) või teised anafülaksiavastased vahendid.

Toksiini toimete lokaalne või kauge levik Kõrvaltoimetest, mis võivad olla seotud toksiini levikuga manustamiskohast kaugemal, on teatatud botulismitoksiini puhul väga harva (vt lõik 4.8). Raviannustega ravitud patsientidel võib ilmneda ülemäärast lihasnõrkust. Neelamis- ja hingamisraskused on tõsised ning võivad põhjustada surma. Letybo süstimine ei ole soovitatav patsientidele, kelle anamneesis on düsfaagia ja aspiratsioon.

Pärast botulismitoksiini preparaatide süstimist on teatatud iatrogeense botulismi juhtudest. Patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid kohe arsti poole, kui neil tekivad mis tahes nähud või sümptomid, mis on kooskõlas botulismitoksiini toime levimisega, või kui tekivad neelamis-, kõne- või respiratoorsed häired (vt lõik 4.9).

Antikehade moodustumine Liiga sage või ülemäärane annustamine võib suurendada antikehade moodustumise riski. Antikehade moodustumine võib põhjustada A-tüüpi botulismitoksiini ravi ebaõnnestumist isegi muude näidustuste korral.

Veritsushäired Tuleb olla ettevaatlik Letybo kasutamisel veritsushäiretega patsientidel, kuna süstimine võib põhjustada verevalumi teket.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Teistest kliiniliselt olulistest koostoimetest ei ole selle näidustuse puhul teatatud.

Teoreetiliselt võivad botulismitoksiini toimet võimendada aminoglükosiidid, spektinomütsiin või teised ravimpreparaadid, mis mõjutavad neuromuskulaarset ülekannet (nt neuromuskulaarsed blokeerivad ravimpreparaadid).

Erinevate botulismi neurotoksiini serotüüpide manustamise toime samal ajal või mitme kuu jooksul üksteisest on teadmata. Ülemäärast neuromuskulaarset nõrkust võib suurendada teise botulismitoksiini manustamine enne eelnevalt manustatud botulismitoksiini toimete taandumist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad piisavad andmed A-tüüpi botulismitoksiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele suurtes annustes (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesel on teadmata. Letybot ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas Letybo eritub rinnapiima. Letybot ei ole soovitatav imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Puuduvad piisavad andmed A-tüüpi botulismitoksiini kasutamise fertiilsusele avalduvate toimete kohta rasestumisvõimelistel naistel. Isaste ja emaste rottidega tehtud katsed on näidanud fertiilsuse vähenemisi (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele avalduvate toimete kohta ei ole uuringuid tehtud. Siiski on A-tüüpi botulismitoksiini seostatud asteenia, lihasnõrkuse, pearingluse ja nägemishäiretega, mis võivad mõjutada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Letybo ohutust hinnati kolmes määrava tähtsusega 3. faasi kliinilises uuringus, mis kõik sisaldasid platseebokontrolliga osa (1. tsükkel) ja pikaajalist laiendusosa (2…4. tsükkel), hõlmates kuni aasta pikkust perioodi ning 1162 patsienti, kes said Letybot. Lisaks on saadaval toetavad andmed glabellaarsete kortsude kohta Koreas tehtud 3. faasi uuringust ning turuletulekujärgsed andmed.

Kõrvaltoimed võivad olla seotud uuringuravimi (Letybo), süstimisprotseduuri või mõlemaga. Üldjuhul esinevad kõrvaltoimed esimese paari päeva jooksul pärast süstet ja on mööduvad. Enamik teatatud kõrvaltoimetest olid kerge kuni mõõduka raskusastmega. Sagedasemad (teatatud vähemalt 2-l patsiendil, keda raviti Letyboga 1. tsüklis) kõrvaltoimed kolmes määrava tähtsusega Letybo uuringus glabellaarsete kortsude kohta olid peavalu (1,7%-l patsientidest), süstekoha valu (0,3%-l patsientidest) ja silmalau ptoos, blefarospasm, ebamugavustunne peas ning kontusioon (igaüks 0,2%-l patsientidest).

Süstimisega on seostatud lokaliseerunud valu, põletikku, paresteesiat, hüpoesteesiat, hellust, paistetust/turset, erüteemi, lokaliseerunud infektsiooni, veritsust ja/või verevalumit. Palaviku ja gripi sündroomist on teatatud samuti pärast botulismitoksiini süsteid (vt lõik 4.4).

Tabel kokkuvõttega kõrvaltoimetest Vastavalt kliinilistele kogemustele on teave kõrvaltoimete esinemissageduse kohta esitatud allpool. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Tabel 1 Kliinilistes ja turuletulekujärgsetes uuringutes pärast Letybo manustamist teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime klassifikatsioon Infektsioonid ja Aeg-ajalt Nasofarüngiit infestatsioonid Harv Suu herpes, follikuliit* Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt Silmalau ptoos, blefarospasm, periorbitaalne turse Respiratoorsed, rindkere Harv Farüngeaalne hüpoesteesia ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Harv Kõhukinnisus, iiveldus Naha ja nahaaluskoe Harv Kulmu ptoos, kuiv nahk, urtikaaria kahjustused Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt Mefisto märk (kulmude lateraalne kõrgenemine) sidekoe kahjustused Üldised häired ja Sage Süstekoha reaktsioon manustamiskoha Aeg-ajalt Süstekoha valu, süstekoha verevalum, manustamiskoha reaktsioonid turse*, süstekoha kihelus, kihn süstekohal, surve Uuringud Harv Vere kõrgenenud kaaliumisisaldus Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Kontusioon, periorbitaalne hematoom* protseduuri tüsistused Märkus. Letyboga ravitud 1162 patsiendist esinesid harvad kõrvaltoimed ainult 1 uuringus osalejal. Sageduste määramiseks kõrvaltoimete esinemisel kliinilistes ja turuletulekujärgsetes uuringutes kasutati „halvima juhtumi põhist lähenemisviisi“. * Süstimisprotseduuri kõrvaltoime. Märkus: seda teavet ei kogutud Korea turuletulekujärgses uuringus. ** Ainult turuletulekujärgne uuring.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Manustamisega seotud kõrvaltoimed Manustamisega seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud pärast Letybo manustamist, on üksikult aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, kokkuliidetult sagedased. Süstekohal aeg-ajalt esinevad reaktsioonid hõlmavad valu, verevalumit, turset, kihelust, kihnu ja survet. Harva esinevad süstekoha kõrvaltoimed hõlmavad valu ja ebamugavustunnet. Toksiini manustamiskohast kaugemale leviku risk Kõrvaltoimetest, mis võivad olla seotud toksiini levikuga manustamiskohast kaugemal, on teatatud botulismitoksiini puhul väga harva (nt lihasnõrkus, düsfaagia, kõhukinnisus või aspiratsioonipneumoonia, mis võib olla fataalne) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid Letybo üleannustamine sõltub annusest, süstekohast ja aluskudede omadustest. A-tüüpi botulismitoksiini juhuslikust süstimisest põhjustatud süsteemse toksilisuse juhtumeid ei ole täheldatud. Ülemäärased annused võivad tekitada lokaalset või kaugemal olevat, generaliseerunud ja sügavat neuromuskulaarset halvatust. A-tüüpi botulismitoksiini allaneelamise juhtumitest ei ole teatatud.

Üleannustamise nähud ei pruugi ilmneda kohe pärast süstimist.

Üleannustamise ravi Kui leiab aset juhuslik süstimine või allaneelamine või kui on kahtlus üleannustamisele või toksiini levikule, tuleb patsienti meditsiiniliselt jälgida üldise nõrkuse või lihashalvatuse nähtude ning sümptomite suhtes. Haiglaravile paigutamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ilmnevad A-tüüpi botulismitoksiini mürgistuse sümptomid (üldine nõrkus, ptoos, diploopia, neelamis- ja kõnehäired või hingamislihaste parees).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: müorelaksandid, teised perifeerse toimega müorelaksandid; ATC-kood: M03AX01.

Toimemehhanism A-tüüpi Clostridium botulinum'i neurotoksiin blokeerib neurotransmitteri atsetüülkoliini perifeerse vabanemise neuromuskulaarsete liiduste presünaptilistes kolinergilistes närvilõpmetes, lõhustades SNAP-25, valku, mis on oluline atsetüülkoliini edukaks põkkumiseks ja vabanemiseks vesiikulitest, mis asuvad närvilõpmetes, põhjustades seeläbi lihase denervatsiooni ja lõtva paralüüsi.

Pärast süstimist toimub toksiini esialgne kiire kõrge afiinsusega seondumine rakupinna spetsiifiliste retseptoritega. Sellele järgneb toksiini ülekanne läbi plasmamembraani retseptorvahendatud endotsütoosi teel. Lõpuks vabaneb toksiin tsütosooli koos atsetüülkoliini vabanemise progresseeruva inhibeerumisega. Kliinilised nähud ilmnevad 2...3 päeva jooksul, kusjuures maksimaalne toime ilmneb 4 nädala jooksul süstimisest. Taastumine toimub tavaliselt 3...4 kuu jooksul pärast süstimist, kui närvilõpmed harunevad uuesti ja taasühenduvad lõpp-plaadiga. Kliinilised andmed Letybo ohutust ja efektiivsust uuriti 3-s olulises, topeltpimedas 3. faasi uuringus (BLESS I, BLESS II ja BLESS III), milles raviti kokku 955 patsienti Letyboga ning 317 patsienti raviti platseeboga ühe 1 ravikorra jooksul. Lisaks on andmed saadaval 854 patsiendi kohta, keda raviti Letyboga uuringute BLESS I ja II pimemenetluseta laiendusosas 1 kuni 3 ravikorra jooksul. Toetavad andmed glabellaarsete kortsude kohta pärinevad kliinilise arenduse kavast Koreas, sisaldades 3. faasi uuringut (HG-11-01) 137 patsiendiga ja turuletulekujärgset uuringut (HG-13-02) 815 patsiendiga.

Efektiivsus Uuringutes BLESS I, BLESS II ja BLESS III olid kõikidel patsientidel mõõdukad (27%-l patsientidest) või sügavad (73%-l patsientidest) glabellaarsed kortsud maksimaalsel kulmukortsutusel enne ravi alustamist. Letybo annuses 20 ühikut vähendas oluliselt glabellaarsete kortsude raskusastet maksimaalsel kulmukortsutusel, mõõdetuna glabellaarsete kortsude raskusastme uurija- ja patsiendipoolse hindamise teel 4-punktilisel näokortsude skaalal (facial wrinkle scale, FWS). Letybo suhtes soodsad statistiliselt

olulised ravivastuse määrad ilmnesid tulemusnäitaja kasutamisel, mis nõuab FWS-i 2-punktilist paranemist. Letybo suhtes soodsad kõrged ravivastuse määrad ilmnesid samuti, rakendades FWS- skoori 0 või 1 (puuduvad või kerged kortsud) kliiniliselt olulise ravivastuse määratlust vastavalt uurija hinnangule nädalal 4 (vt tabel 2).

Tabel 2 Ravivastuse määr algväärtusest nädalani 4 maksimaalsel kulmukortsutusel näokortsude skaala (FWS) alusel uuringutes BLESS I, BLESS II ja BLESS III – täielik analüüs

Hindaja (N = 529) (N = 175) (N = 160) (N = 53) (N = 266) (N = 89) Ravivastuse määr (n [%]): FWS-skoori vähenemine mõõdukast või sügavast puuduva või kergeni (nõutav ≥ 2-punktiline paranemine)a Uurija JA 246 (46,5%)* 0 (0%) 78 (48,8%)* 1 (1,9%) 172 (64,7%)* 0 (0,0%) patsient Uurija 348 (65,8%)* 1 (0,6%) 120 (75,0%)* 1 (1,9%) 209 (78,6%)* 1 (1,1%) Patsient 290 (54,8%)* 0 (0%) 83 (51,9%)* 1 (1,9%) 183 (68,8%)* 0 (0,0%) Ravivastuse määr (%): FWS-skoori vähenemine mõõdukast või sügavast puuduva või kergenib Uurija 393 (74,3%)* 3 (1,7%) 136 (85,0%)* 2 (3,8%) 218 (82,0%)* 1 (1,1%) *p-väärtus < 0,001 Cochrani-Manteli-Haenszeli testil erinevuse puhul Letybo ja platseebo vahel; N: randomiseeritud patsientide arv, n: ravivastuse saavutanute arv. a Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja. b Post hoc-analüüs. Kokku ilmnes 38,3%-l Letyboga ravitud uuringus osalejatest kortsude raskusastme 3-punktine paranemine algväärtusest (FWS-i aste 3) puuduvate kortsudeni (FWS-i aste 0) nädalal 4 vastavalt uurija hinnangule.

Glabellaarsete kortsude paranemine (põhineb paranemisel, mis on FWS-skoori ≥ 2-punktiline vähenemine maksimaalsel kulmukortsutusel nii uuringus osaleja kui ka uurija hinnangu alusel) algas ühe nädala jooksul pärast süstimist ja saavutas maksimaalse toime teise nädala jooksul pärast süstimist. Toime kestuseks võib pidada vahemikku 12 ja 16 nädalat (vt joonis 1).

Joonis 1 Ravivastuse saavutanute määra ajaline kulg (FWS-i ≥ 2-punktiline paranemine, mis on nõutav nii uuringus osaleja kui ka uurija hinnangul) tsükli 1 ajal aktiivse versus platseebo puhul olulistes BLESS-uuringutes

Oli võimalik näidata, et ravivastuse saavutanute määr, mis on FWS-skoori ≥ 1-punktiline vähenemine puhkeolekus, oli statistiliselt oluliselt suurem Letybo rühmas võrreldes platseebo rühmaga. Neli nädalat pärast süstimist oli uurijate hinnangul 63,1%-l, 59,4%-l ja 61,3%-l Letyboga ravitud patsientidest ning 15,4%-l, 5,7%-l ja 9,0%-l platseeboga ravitud patsientidest esinenud FWS-i ≥ 1-punktiline paranemine puhkeolekus, vastavalt uuringutes BLESS I, BLESS II ja BLESS III (ravierinevuste vaheline p-väärtus oli < 0,001 kõikide uuringute puhul).

Pikaajalised korduvannuse avatud andmed kinnitasid seda, et ravivastuse määrad pärast teist, kolmandat ja neljandat ravikorda Letyboga üheaastase uuringuperioodi jooksul jäid kõrgeks, ehkki uuringu ülesehitusest lähtuvalt sisaldasid kordusravitsüklid teatavat nihet ravivastuse mittesaavutamise suunas.

Vastavalt hiljuti väljatöötatud modifitseeritud Skindex-16 glabellaarsete kortsude elukvaliteedi skaalale (Modified Skindex-16 Glabellar Line Quality of Life Scale) esines enam kui 85%-l uuringutesse sisenevatest patsientidest mõõdukas või raske psühholoogiline mõju glabelaarsetest kortsudest enne ravi alustamist, samas kui 15% patsientidest teatasid kerget mõju.

Psühholoogilise mõju selgesti eristuvat paranemist täheldati Letybot saanud patsientidel võrreldes platseeboga, mõõdetuna modifitseeritud Skindex-16 glabellaarsete kortsude elukvaliteedi skaala alusel.

Üldiselt registreeriti soodsad patsientide teatatud kosmeetilised tulemused ning tulemusega rahulolu kõrged määrad.

Ohutus Topeltpimeda ravi ajal uuringutes BLESS I, BLESS II ja BLESS III esinesid 33-l patsiendil (3,5%) raviga kaasnenud kõrvaltoimed, mis olid arvatavalt vähemalt võimalikult seotud Letyboga, ja 8-l patsiendil (2,5%) esinesid raviga kaasnenud kõrvaltoimed, mis olid arvatavalt vähemalt võimalikult seotud platseeboraviga. Avatud ravi ajal esinesid 46-l patsiendil (5,4%) raviga kaasnenud kõrvaltoimed, mis olid arvatavalt vähemalt võimalikult seotud Letybo raviga (sh kuni 3 ravitsüklit). Mitte ühtegi nendest kõrvaltoimetest ei peetud tõsiseks. Tulemused olid kooskõlas glabellaarsete kortsude 3. faasi uuringu HG-11-01 toetavate andmetega.

Uuringutes BLESS I, BLESS II ja BLESS III hinnati antikehade moodustumist enne iga ravikorda, 4 nädalat pärast iga ravikorda ja viimasel uuringuvisiidil. Neutraliseerivaid antikehi ei tuvastatud ühelgi patsiendil pärast Letybo manustamist.

Turuletulekujärgsed andmed Turuletulekujärgsed andmed, sealhulgas andmed turuletulekujärgsest glabellaarsete kortsude uuringust (HG-13-02) 815 patsiendiga, on kooskõlas kliinilistes uuringutes täheldatutega. Eakad patsiendid Uuringutes BLESS I, BLESS II ja BLESS III olid üldiselt 152/1272 (11,91%) patsientidest skriinimise ajal ≥ 65 aastat vanad. Ükski patsient ei olnud > 75 aastat vana. Ravivastuse saavutanute liitmäär nädalal 4 (esmane tulemusnäitaja) Letybot saanud patsientide puhul oli madalam patsientidel vanuses ≥ 65 aastat, 46/118 (39,0%), kui patsientidel vanuses < 65 aastat, 450/839 (53,6%), uuringute BLESS I, BLESS II ja BLESS III puhul koondatult. Ei olnud suuri erinevusi patsientide üldmäärades, kellel olid raviga kaasnenud kõrvaltoimed, mis olid arvatavalt seotud topeltpimeda Letybo raviga 3 uuringus koondatult (3,7% ja 1,7% patsientidel vanuses vastavalt < 65 ja ≥ 65 aastat, kui arvestati ravimi ja/või süstimisprotseduuriga seotud raviga kaasnenud kõrvaltoimed).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Letyboga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta lihasindutseeritud kortsude raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

A-tüüpi botulismitoksiini ei ole eeldatavalt perifeerses veres mõõdetaval tasemel pärast soovitatava annuse 20 ühiku intramuskulaarset süstimist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse ja korduva annuse toksilisuse uuringud BoNT/A-DP iganädalaste või -kuiste intramuskulaarsete süstetega rottidel näitasid süste saanud lihase annussõltuvat halvatust, põhjustades vähenenud liikuvust, vähenenud toitumist, kehakaalu ja kreatiniini lihasatroofia tõttu, mida peetakse loomade lihashalvatuse ja vähenenud väleduse suhtes teiseseks. Teisi toksikoloogiliselt olulisi raskeid lokaalseid või süsteemseid kõrvaltoimeid ei täheldatud annustes kuni 15 U/kg. Embrüo-fetaalse arengu uuringus igapäevaste intramuskulaarsete BoNT/A-DP süstetega kuni 8 ühikut/kg tiinuse päevast 5 päevani 16 tiinetel rottidel oli emasloomadel ilmne annussõltuv lihashalvatus, mis põhjustas lihasatroofiat, vähenenud kehakaalu ja määrdunud perineaalset piirkonda. Tuvastati loote luustumise hilinemine ja loote vähenenud kehakaal (≥ 20%), ent mitte väärarenguid, mida tõlgendati emasloomale toksilisuse teiseste tagajärgedega kooskõlas teiste A-tüüpi botulismitoksiini sisaldavate ravimpreparaatidega saadud kogemustega. Toimeid peri-ja postnataalsele arengule ei ole hinnatud. Rottidel on täheldatud isas- ja emasloomade fertiilsuse häireid teiste A-tüüpi botulismitoksiini sisaldavate ravimpreparaatide puhul suurtes annustes. Genotoksilisuse, antigeensuse, kantserogeensuse ja fertiilsuse uuringuid ei ole BoNT/A-DP-ga tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Inimalbumiin Naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõendatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2…8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 °C...8 °C). Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev 5 ml klaasviaal (I tüüpi klaas) punnkorgi (bromobutüülkumm) ja turvakinnitusega (alumiinium).

Pakendid sisaldavad 1 viaali või 2 viaali. Mitmikpakend sisaldab 2 karpi (2 × 1) ühe viaaliga. Mitmikpakend sisaldab 6 karpi (6 × 1) ühe viaaliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Rangelt tuleb järgida kasutamis-, käsitlemis- ja hävitamisjuhiseid. Manustamiskõlblikuks muutmine tuleb läbi viia vastavalt hea tava reeglitele, eriti aseptika osas.

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust tuleb kasutada lahjendina Letybo manustamiskõlblikuks muutmiseks ja seda tuleb lisada mahus 1,25 ml.

Hea tava on muuta viaali sisu manustamiskõlblikuks ja valmistada süstal ette plastkattega paberrätiku kohal, et vältida ravimi mahavoolamist. Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus tõmmatakse süstlasse ja see tuleb süstida ettevaatlikult viaali, et vältida vahu/mullide teket või jõulist loksutamist, mis võib põhjustada denaturatsiooni. Viaal tuleb ära visata, kui vaakum ei tõmba lahustit viaali. Manustamiskõlblikuks muudetud Letybo on läbipaistev, värvitu lahus, mis praktiliselt ei sisalda tahkeid osakesi. Enne kasutamist tuleb viaali visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise suhtes.

Letybot ei tohi kasutada, kui manustamiskõlblikuks muudetud lahus on hägune või sisaldab tahkeid osakesi.

Süstelahus, mida on säilitatud kauem kui 24 tundi, tuleb hävitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Viaalide, süstalde ja kasutatud materjalide ohutul hävitamisel järgitav protseduur Ohutuks hävitamiseks tuleb manustamiskõlblikuks muutmata Letybo muuta viaalis väikse koguse veega manustamiskõlblikuks ja seejärel autoklaavida. Tühjad viaalid, jääklahust sisaldavad viaalid, süstlad või mahavoolanud aine tuleb autoklaavida. Teise võimalusena võib üle jäänud Letybo inaktiveerida lahjendatud naatriumhüdroksiidi lahusega (0,1 N NaOH) või lahjendatud naatriumhüpokloriti lahusega (0,5% või 1% NaOCl). Pärast inaktivatsiooni ei tohi viaale, süstlaid ega materjale tühjendada ning need tuleb ära visata asjakohastesse konteineritesse ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Soovitused botulismitoksiini käsitsemise ajal esineva vahejuhtumi puhuks

• Mahavoolanud ravimpreparaat tuleb ära pühkida: kas naatriumhüpokloriti lahusega immutatud imavat materjali kasutades pulbri korral või kuiva, imava materjaliga manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi korral.
• Saastunud pinnad tuleb puhastada naatriumhüpokloriti lahusega immutatud imavat materjali kasutades, seejärel kuivatada.
• Kui viaal puruneb, toimida eespool mainitud viisil, kogudes purunenud klaasi tükid ettevaatlikult kokku ja pühkides ravimpreparaati, vältides naha vigastamist.
• Ravimpreparaadi kokkupuutel nahaga pesta saastunud piirkonda naatriumhüpokloriti lahusega, seejärel loputada rohke veega.
• Ravimpreparaadi kokkupuutel silmadega loputada põhjalikult rohke vee või oftalmilise silmaloputuslahusega.
• Ravimpreparaadi kokkupuutel haava, sisselõike või katkise nahaga loputada põhjalikult rohke veega ja rakendada asjakohaseid meditsiinilisi meetmeid vastavalt süstitud annusele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CROMA-PHARMA GmbH Industriezeile 6 2100 Leobendorf

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

1138224

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2024 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026