RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Linezolid Inteli 2 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 2 mg linesoliidi. 300 ml infusioonilahust infusioonikotis sisaldab 600 mg linesoliidi. INN. Linezolidum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ml sisaldab 50,2 mg glükoosmonohüdraati ja 0,38 mg naatriumi. Üks 300 ml kott sisaldab 15,06 g glükoosmonohüdraati ja 114 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge, värvitu kuni kollakas lahus, pH: 4,0…6,0; osmolaarsus: 250…350 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Linesoliidile tundlike grampositiivsete bakterite põhjustatud infektsioonide ravi täiskasvanutel (vt lõik 5.1):

• haiglatekkene pneumoonia.
• olmetekkene pneumoonia.
• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (vt lõik 4.4)*.

*Linesoliidi tohib määrata ainult haiglas ja pärast konsulteerimist vastava eriala spetsialistiga, nt mikrobioloogi või infektsionistiga.

Enne linesoliidi manustamist tuleb hinnata grampositiivsete bakterite mikrobioloogilisi kultuure ja olemasolevaid andmeid nende resistentsuse kohta antimikroobsete ravimite suhtes (vt lõik 5.1).

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi alustamisel võib kasutada Linezolid Inteli 2 mg/ml infusioonilahust. Patsiendid, kes alustavad ravi parenteraalselt manustatava preparaadiga, võib hiljem üle viia ka suukaudsele manustamisele, kui see on kliiniliselt näidustatud. Sel juhul ei vaja annus kohaldamist, kuna linesoliidi biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligikaudu 100%.

Täiskasvanutele soovitatavad annused ja ravi kestus: Ravikuuri kestus sõltub haiguse tekitajast, infektsioonikohast ja -raskusest ning patsiendi ravivastusest.

Järgnevad soovitused ravi kestuse suhtes kajastavad kliiniliste ravimuuringute andmeid. Mõnede infektsioonide korral võib osutuda võimalikuks ka lühem ravikuur, kuid selle kohta puuduvad kliiniliste uuringute andmed.

Maksimaalne ravi kestus on 28 päeva. Linesoliidi ohutust ja efektiivsust ei ole enam kui 28 päeva kestva ravi korral kindlaks tehtud (vt lõik 4.4).

Infektsioonide korral, millega kaasneb baktereemia, ei ole vajalik soovitatavat raviannust ega ravi kestust muuta.

Infusioonilahuse ja suukaudse suspensiooni valmistamiseks mõeldud tablettide annustamissoovitused on samad ning on toodud alljärgnevas tabelis.

Infektsioon Annus Ravi kestus ent

Haiglatekkene pneumoonia 600 mg 2 korda ööpäevas 10...14 järjestikust päeva

Olmetekkene pneumoonia 600 mg 2 korda ööpäevas 10...14 järjestikust päeva Naha ja pehmete kudede tüsistunud 600 mg 2 korda ööpäevas 10...14 järjestikust päeva infektsioonid

Lapsed Linesoliidi ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja noorukitel (< 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, et anda annustamissoovitusi (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Seetõttu ei ole linesoliidi kasutamine selles vanuserühmas soovitatav kuni täiendavate andmete saamiseni.

Eakad Annus ei vaja kohandamist.

Neerukahjustus Annus ei vaja kohandamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske neerukahjustus (s.t CL < 30 ml/min) Annust ei ole vaja kohandada. Kuna on leitud, et linesoliidi kahe peamise metaboliidi hulk organismis tõuseb raske neerupuudulikkuse korral oluliselt (kuni 10-kordselt) ja selle kliinilist tähendust ei ole veel kindlaks tehtud, tuleb seetõttu raske neerupuudulikkusega patsientidel linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski. 3-tunnise hemodialüüsi vältel eemaldatakse ligikaudu 30% linesoliidi annusest, seega tuleb vastava ravi näidustusel manustada linesoliidi pärast hemodialüüsi. Hemodialüüsi korral eemaldatakse linesoliidi peamised metaboliidid organismist mõningal määral, kuid nende tase jääb siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse neerufunktsiooniga või kerge kuni keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb raske neerupuudulikkusega patsientidel, kellele teostatakse hemodialüüsi, linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski.

Senini puuduvad kogemused linesoliidi kasutamisest patsientidel, kellele tehakse pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) või mõnda muud alternatiivset neerupuudulikkuse ravimeetodit (muu kui hemodialüüs).

Maksakahjustus Annus ei vaja kohandamist. Andmed linesoliidi kasutamisest nendel patsientidel on senini piiratud ning seetõttu tuleb sellistel patsientidel linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosne Infusioonilahus tuleb manustada intravenoosselt 30 kuni 120 minuti jooksul. Linesoliidi soovitatav annus tuleb manustada intravenoosselt kaks korda ööpäevas.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Linesoliidi ei tohi kasutada patsiendid, kes kasutavad monoaminooksüdaas A või B inhibiitoreid (nt fenelsiin, isokarboksasiid, selegiliin, moklobemiid) või on nimetatud ravimeid kasutanud viimase 2 nädala jooksul.

Kui ei ole tagatud võimalused patsiendi hoolikaks jälgimiseks ja vererõhu monitoorimiseks, ei tohi linesoliidi manustada patsientidele, kellel esinevad järgmised kaasuvad haigusseisundid või kes kasutavad samaaegselt järgmisi ravimeid:

• patsiendid, kellel on ravile allumatu hüpertensioon, feokromotsütoom, kartsinoid,

türeotoksikoos, bipolaarne depressioon, skisoafektiivne häire, äge segasusseisund.

• patsiendid, kes võtavad järgnevaid ravimeid: serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (vt lõik 4.4),

tritsüklilised antidepressandid, serotoniin 5-HT1-retseptori agonistid (triptaanid), otsese- ja kaudse sümpatomimeetilise toimega ained (sh adrenergilised bronhodilataatorid, pseudoefedriin ja fenüülpropanoolamiin), vasopressiivsed ained (nt epinefriin, norepinefriin), dopaminergilised ained (nt dopamiin, dobutamiin), petidiin või buspiroon.

Loomkatsete põhjal võib arvata, et linesoliid ja tema metaboliidid imenduvad rinnapiima ning seetõttu tuleb enne ravi ja ravi ajal linesoliidiga rinnaga toitmine lõpetada (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Linesoliidi kasutamisel on esinenud müelosupressiooni (sh aneemia, leukopeenia, pantsütopeenia ja trombotsütopeenia). Teadaolevatel juhtudel on pärast ravi lõpetamist linesoliidiga hematoloogilised näitajad saavutanud ravimi manustamiseelse taseme. Sellise toime ilmnemine näib olevat seotud ravi kestusega. Eakatel linesoliidiga ravitavatel patsientidel võib olla nooremate patsientidega võrreldes suurem risk vere düskraasiate tekkeks. Trombotsütopeenia võib sagedamini ilmneda raske neerupuudulikkusega patsientidel, olenemata sellest, kas nad saavad dialüüsi või mitte. Seetõttu on soovitav vererakkude arvu hoolikalt jälgida patsientidel, kellel esineb eelnevalt aneemia, granulotsütopeenia või trombotsütopeenia; kes saavad kaasnevat ravi, mis võib langetada vere hemoglobiini taset, vähendada vererakkude arvu või omada kõrvaltoimena mõju trombotsüütide hulgale või funktsioonile; kellel on raske neerupuudulikkus; kes kasutavad linesoliidi enam kui 10…14 päeva. Sellistele patsientidele tohib linesoliidi manustada ainult juhul, kui on võimalik hemoglobiini taseme, vererakkude ja trombotsüütide hulga pidev jälgimine. Kui ravi ajal linesoliidiga ilmneb märkimisväärne müelosupressioon, tuleb ravikuur katkestada, v.a juhul, kui jätkamist peetakse absoluutselt vajalikuks. Ravi jätkamise korral tuleb kohaldada patsiendi vererakkude intensiivset jälgimist ja muid vajalikke meetmeid. Samuti on soovitatav iganädalaselt jälgida linesoliidiga ravitavate patsiendi täielikku verepilti (sh hemoglobiini tase, trombotsüüdid, leukotsüütide koguhulk ja erivormid), olenemata nende algsest verepildist.

Ravimi eriloaga kasutamise uuringutes (compassionate use studies) täheldati tõsise aneemia suuremat esinemissagedust patsientidel, kes said linesoliidi kauem kui soovitatud maksimaalne 28-päevane ravi kestus. Nendel patsientidel oli sagedamini vaja teha vereülekannet. Vereülekannet vajavatest aneemiajuhtudest on teatatud ka turuletulekujärgselt, kusjuures sagedamini esines see patsientidel, keda raviti linesoliidiga kauem kui 28 päeva.

Turuletulekujärgselt on teatatud sideroblastilise aneemia juhtudest. Nendel juhtudel, kui haiguse puhkemise aeg oli teada, raviti kõiki patsiente linesoliidiga kauem kui 28 päeva. Enamus patsiente taastusid peale linesoliidiga ravi lõpetamist osaliselt või täielikult, olenemata sellest, kas nende aneemiat raviti või mitte.

Suremuse erinevus veenikateetriga seotud grampositiivsete bakterite poolt põhjustatud vereringeinfektsioonidega patsientide kliinilises uuringus

Avatud uuringus, milles osalesid raskes seisundis patsiendid, kellel esinesid intravaskulaarse kateetriga seotud infektsioonid, täheldati linesoliidiga ravitud patsientidel suuremat suremust võrreldes patsientidega, kellele manustati vankomütsiini/dikloksatsilliini/oksatsilliini [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)]. Peamiseks suremust mõjutavaks teguriks oli grampositiivse infektsiooni raskusaste enne ravi algust. Ainult grampositiivse tekitaja poolt põhjustatud infektsioonide puhul (šansside suhe 0,96; 95%; usaldusintervall 0,58…1,59) olid suremusmäärad sarnased, kuid osutusid linesoliidi manustavate patsientide hulgas märkimisväärselt suuremateks (p = 0,0162) teiste patogeenide puhul või juhul, kui patogeene algselt ei olnudki (šansside suhe 2,48; 95% usaldusintervall 1,38…4,46). Suurim erinevus esines ravi ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist uuritava ravimiga. Uuringu käigus tekkis linesoliidi saavatel patsientidel rohkem gramnegatiivseid patogeene ja sagenes surm gramnegatiivsete patogeenide ning polümikroobsete infektsioonide tagajärjel. Seetõttu võib linesoliidi kasutada naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonidega patsientidel ainult juhul, kui on teada või kahtlustatakse samaaegset gramnegatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsiooni ja ainult siis, kui puuduvad teised ravivõimalused (vt lõik 4.1). Viimasel juhul peab samaaegselt rakendama ka gramnegatiivsete mikroorganismide vastast ravi.

Antibiootikumraviga seotud kõhulahtisus ja koliit

Peaaegu kõigi antibiootikumide, sealhulgas ka linesoliidi kasutamisel on täheldatud antibiootikumidest tingitud pseudomembranoosset koliiti. Seetõttu tuleb patsientide puhul, kellel tekib linesoliidiga ravi ajal või pärast ravi tõsine kõhulahtisus, arvestada eelpool nimetatud diagnoosiga. Kui patsiendil kahtlustatakse antibiootikumidest tingitud koliiti või kui see leiab kinnitust, tuleb ravi linesoliidiga lõpetada ja rakendada sobivaid ravimeetmeid.

Peaaegu kõigi antibiootikumide, sealhulgas ka linesoliidi kasutamisel on täheldatud antibiootikumidest tingitud kõhulahtisust ja koliiti, sealhulgas pseudomembranoosset koliiti ja Clostridium difficile põhjustatud kõhulahtisust, mille raskusaste on kõikunud kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppenud koliidijuhtudeni. Antibakteriaalsete ravimitega ravi häirib käärsoole normaalset mikrofloorat, mille tulemuseks on C. difficile märkimisväärne suurenemine. C. difficile eritab A- ja B-toksiine, mis on seotud Clostridium difficile'ga seotud kõhulahtisuse tekkega. C. difficile hüpertoksiini tootev tüvi suurendab patsientide haigestumust ja suremust. Seetõttu tuleb patsientide puhul, kellel tekib linesoliidiga ravi ajal või pärast ravi tõsine kõhulahtisus, arvestada eelpool nimetatud haigusseisundite võimalusega. Patsiendi haiguslugu on vaja hoolikalt läbi vaadata, kuna on olnud juhtumeid, kus Clostridium difficile põhjustatud kõhulahtisus on alanud rohkem kui kaks kuud pärast antibakteriaalse ravimi kasutamist. Kui kahtlustatakse või kinnitatakse antibiootikumidega seotud kõhulahtisust või koliiti, tuleb käimasolev ravi antibakteriaalsete ravimitega, sealhulgas linesoliidiga, lõpetada ja kohe alustada sobivate ravimeetmetega. Peristaltikat pärssivate ravimite kasutamine on sellises olukorras vastunäidustatud. Kuna see infektsioon ei reageeri antimikroobsetele ravimitele, võib olla vajalik jämesoole eemaldamine. Laktatsidoos

Linesoliidiga ravitud patsientidel on teatatud laktatsidoosist. Patsientidel, kellel tekivad linesoliidi kasutamisel metaboolse atsidoosi nähud ja sümptomid, nagu pidev iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, madal vesinikkarbonaatide sisaldus või hüperventilatsioon, tuleb kohe võtta kasutusele vastavad ravimeetmed. Laktatsidoosi ilmnemisel tuleb enne linesoliidi kasutamise jätkamist kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike riskide suhet.

Mitokondrite funktsioonihäire

Linesoliid inhibeerib mitokondriaalse proteiini sünteesi. Kõrvaltoimed, nagu laktatsidoos, aneemia ja neuropaatia (nägemisnärvi ja perifeerne) võivad ilmneda mainitud pärssimise tulemusena; need kõrvaltoimed on esinenud peamiselt patsientidel, kes on võtnud ravimit kauem kui 28 päeva.

Serotoniini sündroom

Linesoliidi samaaegsel kasutamisel koos serotonergiliste ravimite, sh selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) hulka kuuluvate antidepressantidega ja opioididega, on teatatud serotoniini sündroomi juhtudest (vt lõik 4.5). Seetõttu on linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3), välja arvatud juhtudel, kui seda peetakse hädavajalikuks. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida serotoniini sündroomi nähtude ja sümptomite suhtes, nagu kognitiivne düsfunktsioon, hüperpüreksia, hüperrefleksia ja koordinatsioonihäired. Serotoniini sündroomi nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb kaaluda kas ühe või mõlema ravimi kasutamise lõpetamist, samuti tuleb serotonergilise ravi lõpetamisel arvestada ärajätusümptomite tekke võimalusega.

Hüponatreemia ja SIADH

Mõnel linesoliidiga ravitud patsiendil on täheldatud hüponatreemiat ja/või antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion, SIADH). Hüponatreemia riskiga patsientidel, näiteks eakatel patsientidel või patsientidel, kes võtavad vere naatriumisisaldust alandada võivaid ravimeid (nt tiasiiddiureetikumid, nagu hüdroklorotiasiid), on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi naatriumisisaldust.

Perifeerne ja nägemisnärvi neuropaatia

Linesoliidiga ravitud patsientidel on teatatud perifeersest neuropaatiast, nägemisnärvi neuropaatiast ja nägemisnärvi põletikust, mis mõnikord progresseerub nägemise kaotuseni; need kõrvaltoimed on esinenud peamiselt patsientidel, keda on ravitud kauem kui maksimaalne soovitatav 28 päeva.

Kõikidele patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid nägemise halvenemise sümptomitest, näiteks nägemisteravuse muutustest, muutustest värvide nägemisel, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist. Sellistel juhtudel on soovitatav patsienti kohe uurida ja saata ta vajadusel silmaarsti juurde. Igal patsiendil, kes kasutab linesoliidi kauem kui soovitatud 28 päeva, tuleb regulaarselt kontrollida nägemist. Kui tekib perifeerne või nägemisnärvi neuropaatia, tuleb enne linesoliidi kasutamise jätkamist kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike riskide suhet.

Neuropaatiate tekkerisk võib suureneda, kui linesoliidi kasutatakse patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud tuberkuloosi raviks mükobakterite vastaseid ravimeid.

Krambid

Linesoliidiga ravitud patsientidel on täheldatud krampe. Enamikel juhtudel olid patsientidel varem olnud krambid või esinesid soodustavad tegurid krampide tekkeks. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid oma arstile, kui neil on varem krampe esinenud.

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid

Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoaminooksüdaasi inhibiitor (MAOI), kuid antibakteriaalses ravis kasutatavad annused ei avalda antidepressiivset mõju. Andmed ravimi koostoimete ja linesoliidi ohutuse kohta patsientidel, kellel teostatakse kaasnevat ravi ainetega, mis

võivad põhjustada MAO inhibeerimise, on väga piiratud. Seetõttu tuleb linesoliidi kasutada ainult juhul, kui on võimalikud täpsemad uuringud ja jälgimine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kasutamine koos türamiinirikaste toitudega

Patsiendid peavad vältima türamiinirikka toidu suurte koguste söömist (vt lõik 4.5).

Superinfektsioon

Linesoliidi ravi mõju organismi normaalsele mikrofloorale ei ole kliiniliste uuringute käigus hinnatud.

Antibiootikumide kasutamine võib põhjustada mittetundlike mikroorganismide vohamise. Näiteks, kliiniliste uuringute andmetel tekkis linesoliidiga ravitud patsientidest ligikaudu 3%-l ravimiga seotud kandidiaas. Kui superinfektsioon tekib ravi ajal, tuleb kasutusele võtta vastavad meetmed.

Patsientide erirühmad

Raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Raske maksapuudulikkusega patsientidel soovitatakse linesoliidi kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilised uuringud

Linesoliidi ohutust ja efektiivsust ei ole enam kui 28 päeva kestva ravi korral kindlaks tehtud.

Kontrolliga kliinilistesse uuringutesse ei ole kaasatud patsiente, kellel on diabeetilised jalakahjustused, lamatised või isheemilised kahjustused, rasked põletused või gangreen. Seega andmed nende seisundite ravist linesoliidiga on piiratud.

Abiained

Glükoos Üks ml lahust sisaldab 45,7 mg (st 13,7 g/300 ml) glükoosi. Seda tuleb arvesse võtta suhkurtõvega patsientidel. Naatrium Ravim sisaldab 0,38 mg (114 mg/300 ml) naatriumi milliliitris, mis on võrdne 0,02 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Linezolid Inteli 2 mg/ml infusioonilahust võib manustamiseks ette valmistada koos naatriumi sisaldavate lahustega (vt lõigud 4.2, 6.2 ja 6.6); seda tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul, kui hinnatakse naatriumi kogutarbimist kõigist allikatest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid

Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoaminooksüdaasi inhibiitor (MAOI). Andmed ravimi koostoimete ja ohutuse kohta patsientidel, kes saavad kaasuvalt ravimeid, mis võivad põhjustada MAO inhibeerimise, on väga piiratud. Seetõttu ei soovitata kasutada linesoliidi sellistel juhtudel, kui ei ole võimalik hoolikalt uurida ja jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Võimalikud koostoimed, mis tõstavad vererõhku

Normaalse vererõhuga tervetel vabatahtlikel võimendab linesoliid pseudoefedriini ja

fenüülpropanoolamiinhüdrokloriidi poolt indutseeritud vererõhu tõusu. Linesoliidi koosmanustamisel pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiiniga tõusis süstoolne vererõhk 30…40 mmHg võrra, võrreldes 11…15 mmHg tõusuga ainult linesoliidi manustamisel, 14…18 mmHg tõusuga ainult pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiini manustamisel ja 8…11 mmHg tõusuga platseebo manustamisel. Hüpertensiivsete patsientidega ei ole sarnaseid uuringuid teostatud. Seega on soovitav vasopressiivse toimega ravimite, sh dopamiinergiliste ainete, koosmanustamisel linesoliidiga nende annused hoolikalt tiitrida, et saavutada soovitud ravivastus.

Võimalikud serotonergilised koostoimed

Tervetel vabatahtlikel uuriti võimalikke koostoimeid dekstrometorfaaniga. Isikutele manustati dekstrometorfaani (kaks 20 mg annust neljatunnise vahega) koos linesoliidiga või ilma. Tervetel vabatahtlikel ei ole leitud linesoliidi ja dekstrometorfaani samaaegsel kasutamisel serotoniinisündroomi tunnuseid (segasus, deliirium, rahutus, treemor, punetus, diaforees, hüperpüreksia).

Turuletulekujärgne kogemus: on teatatud ühest patsiendist, kellel tekkis linesoliidi ja dekstrometorfaani kooskasutamisel serotoniinisündroomi taoline toime, mis aga lahenes, kui mõlema ravimi kasutamine katkestati.

Linesoliidi kliinilisel kasutamisel koos serotonergiliste ravimite, sh serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) hulka kuuluvate antidepressantidega ja opioididega, on teatatud serotoniini sündroomi juhtudest. Seetõttu on linesoliidi ja serotonergiliste ravimite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Patsientide jälgimist, kelle puhul on vastav ravi hädavajalik, on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kasutamine koos türamiinirikaste toitudega

Isikutel, kes said linesoliidi koos vähem kui 100 mg türamiiniga, ei tekkinud märkimisväärset vererõhu tõusu. See viitab, et on vaja vältida suure türamiinisisaldusega toiduainete ja jookide ohtrat tarbimist (nt laagerdunud juust, pärmiekstraktid, destilleerimata alkohoolsed joogid ja fermenteeritud tooted sojaubadest, nt sojakaste).

Tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavad ravimid

Linesoliidi ei metaboliseerita tsütokroom P450 (CYP) ensüümsüsteemi vahendusel tuvastataval määral ja see ei inhibeeri ühegi kliiniliselt olulise inimese CYP- isovormi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktiivsust. Linesoliid ei indutseeri P450 isoensüüme ka rottidel. Seetõttu ei ole oodata linesoliidi koostoimeid CYP450 poolt indutseeritud ravimitega. Rifampitsiin

Rifampitsiini mõju linesoliidi farmakokineetikale uuriti 16 tervel täiskasvanul meessoost vabatahtlikul, kellele manustati 2,5 päeva vältel 600 mg linesoliidi kaks korda ööpäevas koos 600 mg rifampitsiiniga või ilma üks kord ööpäevas 8 päeva vältel. Rifampitsiin vähendas linesoliidi Cmax-i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 21% [90% usaldusintervall: 15; 27] ja 32% [90% usaldusintervall: 27; 37]. Selle koostoime tekkepõhjus ja kliiniline tähendus ei ole selged.

Varfariin

Kui püsikontsentratsiooni tingimustes lisati linesoliidile varfariin, langes keskmine maksimaalne INR 10%, AUC INR vähenes koosmanustamisel 5%. Ei ole piisavalt andmeid nende patsientide kohta, kes on saanud linesoliidi ja varfariini koos, et hinnata nende andmete kliinilist tähendust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Linesoliidi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk esineb ka inimestel.

Linesoliidi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui see on hädavajalik ja oodatav kasu patsiendile ületab võimaliku ohu.

Imetamine Loomkatsed on näidanud, et linesoliid ja tema metaboliidid võivad imenduda rinnapiima ning seetõttu tuleb enne ravi alustamist ja selle ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Linesoliid vähendab pöörduvalt täiskasvanud isasrottide viljakust ja häirib normaalset sperma morfoloogiat annustes, mis on ligikaudu võrdsed inimestele soovitatavate annustega. Linesoliidi võimalik mõju isasloomade reproduktiivsüsteemile ei ole teada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada võimaliku pearingluse või nägemishäirete sümptomite (kirjeldatud lõikudes 4.4 ja 4.8) tekke eest linesoliidiga ravi ajal. Neil tuleb soovitada mõne nimetatud sümptomi esinemise korral mitte juhtida autot ega kasutada masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolev tabel on loetelu kõrvaltoimetest, mis esinesid sagedusega ≥ 0,1% või mida peeti tõsisteks kliinilistes uuringutes, milles osales üle 6000 täiskasvanud patsiendi, kes said linesoliidi soovitatavaid annuseid kuni 28 päeva.

Ligikaudu 22%-l patsientidest esines kõrvaltoimeid; kõige sagedamini oli teatatud peavalust (4,2%), kõhulahtisusest (8,9%), iiveldusest (6,9%), oksendamisest (4,3%) ning kandidiaasist (eriti suuõõne [0,8%] ja vaginaalne [1,1%] kandidiaas, vt allolevat tabelit). Ravi katkestamist nõudnud kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi ligikaudu 3% patsientidest.

Täiendavad kõrvaltoimed, millest on teatatud linesoliidi sisaldavate ravimite turustamisjärgse kasutamise käigus, on tabelis toodud sageduskategooriaga „teadmata“, sest olemasolevate andmete alusel ei ole võimalik nende tegelikku esinemissagedust hinnata. Ravi ajal linesoliidiga on täheldatud ja teatatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest järgneva esinemissagedusega: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Sagedus teadmata klass (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni (< 1/10 000) (ei saa hinnata < 1/10) < 1/100) < 1/1000) olemasolevate Infektsioonid ja Kandidiaas, Antibiootikumidest infestatsioonid suuõõne tingitud koliit, sh kandidiaas, tupe pseudo- kandidiaas, membranoosne seeninfektsioonid koliit*, vaginiit Vere ja Trombotsüto- Leukopeenia*, Sideroblastiline Müelosupressioon*, lümfisüsteemi peenia* neutropeenia, aneemia* aneemia*† häired pantsütopeenia*, Immuunsüsteemi Anafülaksia häired

Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia Laktatsidoos* Hüponatreemia toitumishäired Psühhiaatrilised Unetus häired Närvisüsteemi Peavalu, maitse- Pearinglus, Serotoniini- häired tundlikkuse perifeerne sündroom** häired (metalli neuropaatia*, krambid* maitse suus), hüpesteesia, Silma kahjustused Nägemisnärvi Nägemisnärvi Kõrva ja labürindi Tinnitus kahjustused

Südame häired Arütmia

Vaskulaarsed Hüpertensioon, Transitoorne häired flebiit, tromboflebiit isheemiline

Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Pankreatiit, gastriit, Must karvane Hammaste iiveldus, kõhupuhitus, keel pindmine oksendamine, lokaliseeritud või värvimuutus Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded Üldbilirubiini- häired maksafunktsiooni sisalduse testides, ASAT, suurenemine ALAT või alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Naha ja Angioödeem, Toksiline Alopeetsia nahaaluskoe urtikaaria, bulloosne epidermaalne kahjustused dermatiit, diaforees, nekrolüüs#,

Neerude ja Jääklämmastiku Polüuuria, Neeru- kuseteede häired sisalduse kreatiniini-sisalduse puudulikkus suurenemine suurenemine

Reproduktiivse Vulvovaginaalsed süsteemi ja häired rinnanäärme häired Üldised häired ja Palavik, süstekoha manustamiskoha valu, külmavärinad, reaktsioonid väsimus, Uuringud Biokeemia Biokeemia LDH, kreatiniin- Naatriumi- või kinaasi, lipaasi, kaltsiumisisalduse amülaasi või suurenemine. täiskõhu tingimustes vere glükoosisisalduse suurenemine. Üldvalgu-, Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Sagedus teadmata klass (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni (< 1/10 000) (ei saa hinnata < 1/10) < 1/100) < 1/1000) olemasolevate albumiini-, suurenemine või naatriumi- või vähenemine. kaltsiumi- sisalduse vähenemine. Kaaliumi- või bikarbonaatide sisalduse suurenemine või vähenemine. Hematoloogilised Hematoloogilised Neutrofiilide või Retikulotsüütide eosinofiilide arvu suurenemine. sisalduse Neutrofiilide arvu suurenemine. vähenemine. Hemoglobiini, hematokriti või erütrotsüütide hulga vähenemine. Trombotsüütide või leukotsüütide hulga suurenemine või vähenemine. * Vt lõik 4.4. ** Vt lõigud 4.3 ja 4.5. # Kõrvaltoime esinemissageduse hindamisel lähtuti „3 reeglist“. † Vt allpool.

Tõsisteks peeti harvadel juhtudel järgmisi linesoliidi kõrvaltoimeid: lokaliseeritud kõhuvalu, transitoorsed isheemilised atakid ja hüpertensioon.

† Kontrolliga kliinilistes uuringutes, kus linesoliidi manustati kuni 28 päeva, täheldati aneemiat vähem kui 0,1% patsientidest. Eluohtlike nakkuste ja kaasuvate haigustega patsientide ravimi eriloaga kasutamise programmis tekkis aneemia 2,5%-l (33/1326) patsientidest, kes said linesoliidi ≤ 28 päeva, võrreldes 12,3%-ga (53/430) patsientidest, keda raviti > 28 päeva. Ravimiga seotud tõsisest aneemiast teatanud ja vereülekannet vajanud patsientideosakaal oli 9% (3/33) patsientidel, keda raviti ≤ 28 päeva ja 15% (8/53) patsientidel, keda raviti > 28 päeva.

Linesoliidi sisaldavate ravimite turuletulekujärgne kogemus

Vere ja lümfisüsteemi häired: aneemia, leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia ja luuüdi supressioon (müelosupressioon) (vt lõik 4.4). Aneemiaga patsientidel oli vereülekandeid vaja sagedamini, kui linesoliidi kasutati kauem kui soovitatud maksimaalne 28-päevane periood (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired: anafülaktiline reaktsioon.

Ainevahetus- ja toitumishäired: laktatsidoos (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired: perifeerne neuropaatia, krambid, serotoniinisündroom. Linesoliidiga ravitud patsientidel on täheldatud perifeerse neuropaatia juhtusid. Enamikul juhtudest olid patsiendid ravimit kasutanud kauem kui soovitatud maksimaalne 28-päevane periood (vt lõik 4.4).

Linesoliidiga ravitud patsientidel on täheldatud krambihoogude teket. Enamikul neist patsientidest oli anamneesis krambihooge või oli neil suurenenud risk krambihoogude tekkeks (vt lõik 4.4).

On teatatud serotoniinisündroomi juhtudest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Silma kahjustused: nägemisnärvi neuropaatia.

Linesoliidiga ravitud patsientidel on täheldatud nägemisnärvi neuropaatiat, mis mõnel juhul on viinud pimedaksjäämiseni. Enamikul juhtudest olid need patsiendid ravimit kasutanud kauem kui soovitatud maksimaalne 28-päevane periood (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: angioödeem, villilised nahakahjustused, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom. Lapsed Enam kui 500 lapsel (vastsündinud kuni 17 aastani) läbi viidud kliiniliste uuringute ohutusandmed näitavad, et linesoliidi ohutusprofiil lastel ei erine täiskasvanute omast.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Teatatud ei ole ühestki üleannustamisjuhust. Siiski tuleb silmas pidada järgnevat:

Soovitatav on toetav ravi koos glomerulaarse filtratsiooni säilitamisega. 3 tunnise hemodialüüsi jooksul eemaldatakse ligikaudu 30% linesoliidist, kuid puuduvad andmed peritoneaaldialüüsi või hemoperfusiooni kohta. Linesoliidi kaks peamist metaboliiti eemalduvad hemodialüüsil organismist

mõningasel määral.

Rottidel, kes said linesoliidi annuses 3000 mg/kg ööpäevas, tekkisid toksilisuse tunnused, nagu aktiivsuse vähenemine ja ataksia, samas kui koertel, keda raviti 2000 mg/kg ööpäevas, tekkisid oksendamine ja treemor.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antibakteriaalsed ained. ATC-kood: J01XX08.

Üldised omadused

Linesoliid on sünteetiline antibiootikum, mis kuulub uude, oksasolidinoon-antibiootikumide gruppi. See grupp on in vitro aktiivne aeroobsete grampositiivsete bakterite ja anaeroobsete mikroobide suhtes. Linesoliid inhibeerib ainulaadse mehhanismi abil selektiivselt bakterite valgusünteesi. Täpsemalt seondub see bakteri ribosoomides (23S alaühikus 50S) ja pidurdab translatsiooniprotsessi olulise komponendi, funktsionaalse 70S algkompleksi teket.

Staphylococcus aureus’e puhul oli linesoliidi in vitro postantibiootiline toime (PAE) oli ligikaudu 2 tundi. Loomkatsetes mõõdetud in vivo postantibiootiline toime Staphylococcus aureus’e ja Streptococcus pneumoniae puhul oli vastavalt 3,6 tundi ja 3,9 tundi. Loomkatsetes oli efektiivsuse peamine farmakodünaamika näitaja aeg, mille jooksul linesoliidi plasmakontsentratsioon ületas mikroobi jaoks minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK).

Tundlikkustestide piirväärtused

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on linesoliidi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Tundlikkus Omandatud resistentsuse esinemine võib varieeruda geograafiliselt ja ajaliselt valitud liigi jaoks. Kohalikud andmed resistentsuse kohta on soovitatavad, eriti raskete nakkushaiguste ravimisel. Vajadusel tuleb otsida ekspertabi, kui kohalik resistentsuse esinemissagedus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt teatud tüüpi nakkuste puhul on küsitav. Alljärgnevas tabelis on loetletud kõige olulisemad infektsioone põhjustavad mikroorganismid. Liik

Tundlikud mikroorganismid

Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Koagulaasnegatiivsed stafülokokid Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* C-rühma streptokokid G-rühma streptokokid

Grampositiivsed anaeroobid: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus liigid

Resistentsed mikroorganismid Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species Acinetobacter liigid Teised aeroobsed tüved *Kliiniline efektiivsus on näidatud tundlikel isolaatidel kinnitatud kliinilistes näidustustes.

Kuigi linesoliid on in vitro näidanud aktiivsust Legionella, Chlamydia pneumoniae ja Mycoplasma pneumoniae suhtes, on kliinilise efektiivsuse tõestamiseks andmed ebapiisavad.

Resistentsus

Ristresistentsus Linesoliidi toimemehhanism erineb teiste antibiootikumigruppide omast. In vitro uuringud kliiniliste isolaatidega (ka metitsilliinresistentsed stafülokokid, vankomütsiinresistentsed enterokokid, penitsilliin- ja erütromütsiinresistentsed streptokokid) on näidanud, et linesoliid on tavaliselt aktiivne mikroorganismide suhtes, mis on resistentsed ühele või enamale antibiootikumide klassile.

Resistentsuse tekkemehhanism Resistentsus linesoliidi suhtes on seotud punktmutatsioonidega 23S ribosomaalses RNA-s.

Nagu teistegi antibiootikumide puhul, kui neid kasutatakse raskesti ravitavate infektsioonhaigustega patsientidel ja/või pikemate perioodide vältel, on ka linesoliidi puhul täheldatud tundlikkuse vähenemist. Resistentsust linesoliidi suhtes on täheldatud enterokokkidel, Staphylococcus aureus’el ja koagulaasnegatiivsetel stafülokokkidel. Seda on tavaliselt seostatud pikaajaliste ravikuuride ja proteesimaterjalide või dreenimata abstsesside olemasoluga. Kui haiglas puututakse kokku antibiootikumide suhtes resistentsete organismidega, on oluline rõhutada nakkuste järelevalvepoliitikat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Linezolid Inteli 2 mg/ml koosneb peamiselt bioloogiliselt aktiivsest (S)-linesoliidist, mille metabolismi käigus tekivad inaktiivsed derivaadid. Imendumine

Linesoliid imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja ulatuslikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 2 tunni jooksul. Linesoliidi absoluutne suukaudne biosaadavus (suukaudne ja veenisisene manustamine ristuvas uuringus) on täielik (ligikaudu 100%). Toit ei mõjuta imendumist olulisel määral ning suu kaudu manustatava suspensiooni imendumine toimub sarnaselt õhukese polümeerikattega tablettidega.

Tasakaalukontsentratsiooni juures on plasma linesoliidi Cmax ja Cmin (keskmine ja [SD]) vastavalt 15,1 (2,5) mg/l ja 3,68 (2,68) mg/l pärast 600 mg intravenoosset manustamist 2 korda ööpäevas,kus manustati.

Teises uuringus, kus manustati suukaudselt 600 mg 2 korda ööpäevas kuni tasakaalukontsentratsiooni

saavutamiseni, olid Cmax ja Cmin vastavalt 21,2 (5,8) mg/l ja 6,15 (2,94) mg/l. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ravimi manustamise teisel päeval. Jaotumine

Tasakaalukontsentratsiooni juures on jaotusruumala tervel täiskasvanul ligikaudu 40...50 l ja on ligilähedane keha üldisele vedelikukogusele. Linesoliid seondub plasmavalkudega ligikaudu 31% ulatuses ja seondumine ei sõltu kontsentratsioonist.

Linesoliidi sisaldust erinevates kehavedelikes pärast ravimi mitmekordset manustamist on määratud piiratud arvu vabatahtlikega sooritatud uuringutes. Linesoliidi sisaldus süljes ja higis võrreldes vereplasmaga oli vastavalt 1,2:1,0 ja 0,55:1,0. Sisaldus kopsu epiteelkoes ja alveolaarrakkudes oli vastavalt 4,5:1,0 ja 0,15:1,0; mõõdetuna tasakaalukontsentratsiooni Cmax tingimustes. Ventrikulaar- /peritoneaalšundi ja essentsiaalse mittepõletikulise meningiidi väiksemahulises uuringus oli linesoliidi korduval manustamisel ravimikontsntratsiooni suhe tserebrospinaalvedelikus ja plasmas Cmax korral 0,7:1,0.

Biotransformatsioon

Linesoliid metaboliseeritakse peamiselt morfoliintsükli oksüdatsiooni teel, mille tulemusena moodustub kaks inaktiivset avatud ahelaga karboksüülhappe derivaati: aminoetoksüäädikhappe metaboliit (PNU-142300) ja hüdroksüetüülglütsiini metaboliit (PNU-142586). Hüdroksüetüülglütsiini metaboliit (PNU-142586) on peamine inimesel esinev metaboliit ja arvatakse, et see tekib mitteensümaatilise protsessiga. Vähemal määral esineb aminoetüüläädikhappe metaboliiti (PNU- 142300). Kirjeldatud on ka teisi, vähem levinud inaktiivseid metaboliite.

Eritumine

Tasakaalukontsentratsiooni korral eritub linesoliid normaalse neerufunktsiooniga patsientidel või kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel peamiselt uriiniga, 40% PNU-1422586 metaboliidina, 30% muutumatul kujul ja 10% PNU-142300 metaboliidina. Väljaheites ei ole linesoliidi muutumatut vormi leitud, samas aga esineb ligikaudu 6% metaboliiti PNU-1422586 ja 3% metaboliiti PNU-142300. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 5...7 tundi.

Mitterenaalset kliirensit esineb ligikaudu 65% linesoliidi kogukliirensist. Linesoliidi annuse suurendamisel esineb vähesel määral mittelineaarset kliirensit. Selle põhjuseks on madal renaalne ja mittereaalne kliirens suuremate linesoliidi annuste juures. Siiski on kliirensi erinevus väike ega kajastu eritumise poolväärtusajas.

Neerukahjustusega patsiendid Pärast ühekordset annust 600 mg tõusis raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel kahe peamise linesoliidi metaboliidi tase vereseerumis 7…8 korda. Algravimi AUC siiski ei tõusnud. Kuigi hemodialüüsi käigus peamisi metaboliite osaliselt eemaldus, jäi nende tase pärast 600 mg ühekordset annust siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse neerufunktsiooniga või kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel. 24-l raske neerupuudulikkusega patsiendil, kellest 21 said regulaarselt hemodialüüsi, oli pärast mõnepäevast linesoliidi manustamist kahe peamise metaboliidi tase organismis ligikaudu 10 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Linesoliidi maksimaalne tase vereseerumis ei muutunud.

Nende ilmingute kliiniline tähendus ei ole veel kindlaks tehtud, kuna seni pole kättesaadaval piisavalt andmeid ohutuse kohta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Piiratud kliiniliste andmete põhjal võib väita, et kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse (Childi-

Pugh’ klass A ja B) korral linesoliidi, PNU-142300 ja PNU-142586 farmakokineetika ei muutu. Linesoliidi farmakokineetikat raske maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole uuritud. Kuna linesoliid metaboliseerub mitteensümaatilisel teel, ei ole põhjust oodata muutunud maksafunktsiooni märkimisväärset toimet linesoliidi metabolismile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Patsientide erigrupid

Lapsed ja noorukid (vanuses kuni 18 aastat) Linesoliidi ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ning noorukitel (vanuses kuni 18 aastat) ei ole piisavalt andmeid ja seetõttu ei soovitata sellel vanusegrupil linesoliidi kasutada (vt lõik 4.2). Ohutu ja efektiivse annuse kindlaks tegemiseks on vaja teha täiendavad uuringud. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et pärast ühekordset ja korduvat manustamist lastele (vanuses 1 nädal kuni 12 aastat) oli linesoliidi kliirens (põhinedes kilogrammil kehakaalu kohta) lastel suurem kui täiskasvanutel, kuid vanuse suurenedes see vähenes.

Eakad Patsientidel vanuses 65 aastat ja vanemad ei muutu linesoliidi farmakokineetika märkimisväärselt.

Naispatsiendid Jaotusruumala on naistel mõnevõrra väiksem kui meestel ja keskmine kliirens on ligikaudu 20% väiksem arvestatuna kehakaalu suhtes. Plasmakontsentratsioon on naistel mõnevõrra kõrgem, mille põhjuseks võib osaliselt olla kehakaalu erinevus. Kuna linesoliidi peamine poolväärtusaeg naistel ja meestel siiski oluliselt ei erine, ei ole tõenäoline linesoliidi plasmakontsentratsiooni suurenemine naistel üle teadaoleva ja hästi talutava piiri; seetõttu ei ole naistel vaja annust korrigeerida.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linesoliid vähendas isaste rottide fertiilsust ja reproduktiivset võimet ekspositsioonitasemetel, mis on ligikaudu võrdsed inimese omaga. Suguküpsetel loomadel oli see toime pöörduv. Toime ei olnud aga pöörduv juveniilsetel loomadel, kellele manustati linesoliidi peaaegu kogu suguküpsemise perioodi vältel. Täiskasvanud isastel rottidel leiti sperma morfoloogia muutusi testistes ja epiteelirakkude hüpertroofiat ning hüperplaasiat epididüümises. Linesoliid näib mõjutavat rottide spermatosoidide küpsemist. Testosterooni lisamine ei mõjutanud linesoliidist tingitud toimet viljakusele. Koertel, keda raviti 1 kuu vältel, ei esinenud epididümaalset hüpertroofiat, ehkki ilmnes samuti muutusi prostata kaalus, testistes ja epididüümises.

Reproduktiivtoksilisuse uuringutes hiirtel ja rottidel ei leitud teratogeenset toimet annustes, mis on 4 korda suuremad või võrdsed inimese vastava annusega. Samasugused linesoliidi kontsentratsioonid põhjustasid hiirtel emaslooma toksilisust ning olid seotud loodete suurenenud suremuse, sealhulgas järglaste täieliku hukkumise, loote kehakaalu vähenemise ja suurenenud geneetilise eelsoodumusega rinnaku variatsioonide tekkeks. Rottidel täheldati kergekujulist toksilisust emasloomadel annustega, mis olid väiksemad kui kliiniliselt kasutatavad annused. Leiti ka mõningast lootetoksilisust, mis avaldus loote kehakaalu vähenemises, rinnaluu luustumise vähenemises, poegade elulemuse vähenemises ja kerges kasvupeetuses. Paaritumisel ilmnes samadel järglastel annusest sõltuv, pöörduv implantatsioonieelse kao suurenemine ja sellega kaasnev fertiilsuse vähenemine. Küülikutel esines loote kehakaalu vähenemist annuse 15 mg/kg/ööpäevas korral (0,06-kordne inimestel oodatav ekspositsioon AUC alusel) vaid koos emaslooma toksilisuse nähtudega (kliinilised sümptomid, kehakaalu tõusu ja toidutarbimise vähenemine). Linesoliid ja selle metaboliidid erituvad imetavate rottide piima ja täheldatud kontsentratsioonid olid kõrgemad kui emaslooma vereplasma kontsentratsioonid.

Linesoliid põhjustas rottidel ja koertel mööduvat müelosupressiooni.

Rottidel täheldati pärast 6-kuulist linesoliidi suukaudset manustamist annustes 80 mg/kg ööpäevas pöördumatut ja minimaalset kuni kerget istmikunärvi aksonite degeneratsiooni; minimaalset istmikunärvi degeneratsiooni täheldati selliste annuste puhul ühel isasel loomal ka kolmandal kuul

toimunud lahangul. Emasloomadel sarnaseid muutusi ei täheldatud. Nägemisnärvi degeneratsiooni hindamiseks viidi läbi perfusioonil fikseeritud kudede õrn morfoloogiline hindamine. Pärast 6-kuulist ravimi kasutamist täheldati minimaalset kuni mõõdukat nägemisnärvi degeneratsiooni kahel isasel rotil, kuid et leid oli akuutse iseloomuga ja asümmeetriline, oli selle otsene seos ravimi kasutamisega ebaselge. Täheldatud nägemisnärvi degeneratsioon oli mikroskoopiliselt võrreldav spontaanse unilateraalse nägemisnärvi degeneratsiooniga, mida täheldati vananevatel rottidel ja seda võis süvendada tavapärase keskkonna muutus.

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse prekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele lisaks nendele, mida on käsitletud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes. Kartsinogeensust ega onkogeensust pole seni uuritud, arvestades lühiajalist manustamist ja genotoksilisuse puudumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glükoosmonohüdraat Naatriumtsitraat (E331) Veevaba sidrunhape (E330) Vesinikkloriidhape (E507) (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Lisandeid ei tohi lahusesse lisada. Kui linesoliidi on vaja manustada koos teiste ravimitega, tuleb iga ravim manustada eraldi, vastavalt selle ravimi kasutusjuhendile. Sarnaselt, kui sama infusioonisüsteemi tuleb kasutada mitme ravimi järjestikuseks infusiooniks, tuleb süsteem enne ja pärast linesoliidi manustamist läbi voolutada sobiva infusioonilahusega (vt lõik 6.6).

Linezolid Inteli infusioonilahusel esineb füüsikaline sobimatus järgnevate ühenditega: amfoteritsiin B, kloorpromasiinvesinikkloriid, diasepaam, pentamidiinisetionaat, erütromütsiinlaktobionaat, fenütoiinnaatrium ja sulfametoksasool/trimetoprim. Lisaks esineb keemiline sobimatus tseftriaksoonnaatriumiga.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne avamist: 3 aastat.

Pärast avamist: pärast esmakordset avamist on Linezolid Inteli kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud vähemalt nelja tunni jooksul temperatuuril 30 °C . Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Pärast lahjendamist: 0,9% naatriumkloriid: lahusekeemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2 °C.

5% glükoos: lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2 °C.

Ringerlaktaat: lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 25 ± 2 °C. Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida kott välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleenist väliskott, mis sisaldab mitmekihilise polüolefiinkilega kaetud infusioonikotti, koos mitmekihilise polüolefiinist plastikpordi ja polüolefiinist ärakeeratava ühenduslüliga.

Karbis on 10 kotti, millest igaüks sisaldab 300 ml infusioonilahust.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Eemaldage kaitseriba vahetult enne kasutamist, seejärel kontrollige koti hermeetilisust, pigistades ühe minuti vältel tugevalt kotti. Kui kott laseb läbi, ärge seda kasutage steriilsuse võimaliku puudumise tõttu. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida ning manustada tohib ainult selget, ilma osakesteta lahust. Ärge kasutage kotte järjest ühendatuna.

Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Ärge kasutage uuesti osaliselt kasutatud kotte.

Linezolid Inteli 2 mg/ml infusioonilahust tohib kasutada koos järgmiste lahustega: 5% glükoosi infusioonilahus, 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahus, Ringerlaktaadi süstelahus (Hartmanni süstelahus).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Inteli Generics Nord“ Šeimyniškių g. 3 LT-09312 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

1278626

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026