RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lutathera 370 MBq/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 370 MBq luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi (lutetium (177Lu) oxodotreotidum) kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal.

Üheannuselise viaali koguaktiivsus on 7400 MBq infusiooni kuupäeval ja kellaajal. Võttes arvesse fikseeritud mahuaktiivsust 370 MBq/ml kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal, jääb lahuse maht viaalis vahemikku 20,5 ml kuni 25,0 ml, et tagada vajalik radioaktiivsus infusiooni kuupäeval ja kellaajal.

Füüsikalised tunnused

Luteetsium-177 poolväärtusaeg on 6,647 päeva. Luteetsium-177 laguneb β(-)-emissioonis stabiilseks hafnium-177, mille kõige suurem β(-)-energia (79,3%) on maksimaalselt 0,498 MeV. Keskmine beetaenergia on ligikaudu 0,13 MeV. Kiirgub ka veidi gammaenergiat, näiteks tasemel 113 keV (6,2%) ja 208 keV (11%).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks lahuse ml sisaldab kuni 0,14 mmol (32 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lutathera on näidustatud mitteopereeritavate või metastaatiliste progresseeruvate kõrgelt diferentseerunud (G1 ja G2) somatostatiini retseptoritele postiivsete gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate (GEP-NET-d) raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Olulised ohutusjuhised

Lutatherat tohivad manustada ainult isikud, kellel on luba käsitleda radiofarmatseutilisi ravimeid vastavates kliinilistes asutustes (vt lõik 6.6), ja pärast seda, kui patsienti on hinnatud kvalifitseeritud arsti poolt.

Patsiendi tuvastamine

Enne ravi alustamist Lutatheraga peab somatostatiini retseptorite visualiseerimine (stsintigraafia või positronemissioontomograafia [PET]) kinnitama antud retseptorite liigekspressiooni kasvaja koes, kus kasvaja omastamisvõime on vähemalt sama hea kui normaalse maksa omastamisvõime.

Annustamine

Täiskasvanud Täiskasvanute soovituslik Lutathera raviskeem koosneb neljast 7400 MBq infusioonist. Soovituslik intervall iga annuse vahel on 8 nädalat (± 1 nädal).

Teave annuse muutmise kohta raskete või talumatute kõrvaltoimete tekkimisel on toodud vastavas lõigus allpool.

Aminohapete lahus Neerude kaitsmiseks tuleb intravenoosselt manustada lüsiini ja arginiini sisaldavat aminohapete lahust 4 tunni jooksul (vt koostis tabelites 1 ja 2). Aminohapete lahuse infusiooniga tuleb alustada 30 minutit enne Lutathera infusiooni. Eelismeetod on aminohapete lahuse ja Lutathera infusiooni manustamine eraldi veeniteede kaudu patsiendi kummassegi käsivarde. Ent kui kahte veeniteed ei ole võimalik rajada halva venoosse ligipääsu või raviasutuse/kliinilise eelistuse tõttu, võib aminohapete lahuse ja Lutathera infundeerida sama veenitee kaudu läbi kolmikkraani, võttes arvesse infusiooni kiirust ja venoosse ligipääsu säilimist. Aminohapete lahuse annust ei tohi vähendada, isegi kui manustatakse Lutathera vähendatud annus.

Tabelis 1 toodud kogustes ainult lüsiini ja arginiini sisaldavat aminohapete lahust loetakse eelistatud ravimpreparaadiks, sest infusiooni kogumaht on väiksem ja osmolaalsus madalam.

Aminohapete lahust võib valmistada seguna, järgides haigla steriilsete ravimite valmistamise häid tavasid ja vastavalt tabelis 1 toodud koostisele.

Tabel 1 Segatud aminohapete lahuse koostis

Aine Kogus Lüsiinvesinikkloriid 25 g*

Arginiinvesinikkloriid 25 g** Naatriumkloriid 9 mg/ml (0,9%) süstelahus või süstevesi 1 l * vastab 20,0 g lüsiinile ** vastab 20,7 g arginiinile Alternatiivselt võib kasutada ka muid kaubanduslikult kättesaadavaid aminohapete lahuseid, juhul kui nad vastavad tabelis 2 kirjeldatud nõudmistele.

Tabel 2 Müügiks kättesaadavate aminohapete lahuste nõuded

Tunnused Nõue

Lüsiinvesinikkloriid 18 ja 25 g vahel* Arginiinvesinikkloriid 18 ja 25 g vahel** Maht 1 l kuni 2 l Osmolaalsus < 1200 mOsmol/kg * vastab 14,4…20 g lüsiinile ** vastab 14,9…20,7 g arginiinile

Ravi jälgimine Enne igat manustamist ning ravi ajal Lutatheraga on vajalik sooritada laboratoorsed testid patsiendi seisundi hindamiseks ja vajadusel raviprotokolli kohandamiseks (annus, infusiooni intervall, infusioonide arv) (vt tabel 3).

Minimaalsed laboratoorsed analüüsid enne igat infusiooni on:

• Hematoloogia (hemoglobiin [Hb], leukotsüütide üld- ja diferentseeritud arv, trombotsüütide arv)
• Neerufunktsioon (seerumi kreatiniin ja kreatiniini kliirens Cockcrofti-Gaulti valemi abil)

• Maksafunktsioon (alaniini aminotransferaas [ALAT], aspartaadi aminotransferaas [ASAT], seerumi albumiin, rahvusvaheline normitud suhe [INR] ja bilirubiin)

Neid laboratoorseid analüüse tuleb teha vähemalt üks kord 2 kuni 4 nädala jooksul enne ravimi manustamist ja vahetult enne ravimi manustamist. Samuti on soovituslik teha antud analüüse iga 4 nädala tagant vähemalt 3 kuu jooksul pärast viimast Lutathera infusiooni ja pärast seda iga 6 kuu järel, et märgata võimalikke hilinenud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Analüüsitulemuste põhjal võib tekkida vajadus annust muuta (vt tabel 3).

Annuse muutmine Raskete või talumatute kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja ravi ajutiselt katkestada (pikendada manustamisintervalli 8 nädalalt kuni 16 nädalani), annust vähendada või ravi Lutatheraga püsivalt lõpetada (vt tabel 3 ja joonis 1).

Tabel 3 Lutathera annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Kõrvaltoime raskus Annuse muutmine Trombotsütopeenia teki 2., 3. või 4. astme trombotsütopeeniat, Aneemia ja neutropeenia Neutropeenia esmakordne teki 3. või 4. astme aneemiat või

Nefrotoksilisus Hepatotoksilisus Kui vähendatud annuse manustamise järgselt Igasugune muu 3. või 4. astme esmakordne vähendatud annuse manustamise järgselt ei CTCAE* 3. või 4. astme esinemine teki 3. või 4. astme toksilisust, manustada ravimi kõrvaltoime Lutathera järgmise annusena 7400 MBq 1 3. või 4. astme hematoloogilise toksilisuse korral ei ole vaja annust muuta ainult lümfopeenia tõttu. * CTCAE: Kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid, Riiklik Vähiinstituut (Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute)

Joonis 1 Annuse muutmise juhiste ülevaade

DMT: annust muutev toksilisus

Muud põhjused, miks kaaluda Lutathera manustamise ajutist katkestamist, hõlmavad kaasuva haiguse teket (nt kuseteede infektsioon), mille tõttu võivad arsti hinnangul suureneda Lutathera manustamisega seotud riskid ning mis peab ravi jätkamiseks olema taandunud või stabiliseerunud, või suurt operatsiooni, mille puhul tuleb ravi katkestada 12 nädalaks pärast operatsiooni kuupäeva.

Eripopulatsioonid Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada, sest kliinilise kogemuse käigus ei ole leitud eakate ja nooremate patsientide ravivastustes erinevusi. Kuid kuna eakatel patsientidel ( 70-aastased) on kirjeldatud hematotoksilisuse esinemise suurenenud riski, on soovituslik antud populatsiooni sagedamini jälgida kiire annuse korrigeerimise (DMT) võimaldamiseks.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidele manustatavat aktiivset kogust tuleb hoolikalt kaaluda, kuna antud patsientidel on võimalik suurem ekspositsioon kiirgusele. Luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi farmakokineetilist profiili ja ohutust ravieelse raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens < 30 ml/min Cockcrofti-Gaulti valemi abil) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud. Ravi Lutatheraga on vastunäidustatud neerupuudulikkusega patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 30 ml/min (vt lõik 4.3). Ravi Lutatheraga ei soovitata patsientidele ravieelse kreatiniini kliirensiga < 40 ml/min (Cockcrofti-Gaulti valemi abil). Annuse kohandamine ei ole vajalik neerukahjustusega patsientidel, kelle ravieelne kreatiniini kliirens on ≥ 40 ml/min. Ent kuna see ravim teadaolevalt eritub põhiliselt neerude kaudu, tuleb neerufunktsiooni ravi ajal sagedamini jälgida, sest nendel patsientidel võib olla suurem risk toksilisuse tekkeks. Täiendavat teavet nefrotoksilisusega patsientide ravi kohta vt tabel 3 lõigus 4.2 ja lõik 4.4.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele manustatavat aktiivset kogust tuleb hoolikalt kaaluda, kuna antud patsientidel on võimalik suurem ekspositsioon kiirgusele. Luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi farmakokineetilist profiili ja ohutust ravieelse tõsise maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 3 korda üle normi ülempiiri, hoolimata ASAT-i aktiivsusest) ei ole uuritud. Ravieelse maksakahjustusega patsiente, kellel on kas üldbilirubiin > 3 korda üle normi ülempiiri või albumineemia < 30 g/l ja INR > 1,5, tohib Lutatheraga ravida ainult pärast hoolikat kasu/riski suhte hindamist. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Täiendavat teavet hepatotoksilisusega patsientide ravi kohta vt tabel 3 lõigus 4.2 ja lõik 4.4. Lapsed Lutathera ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed 12-aastaste ja vanemate laste kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1, 5.2 ja 11, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Lutathera on mõeldud intravenoosseks kasutamiseks. See on kasutusvalmis radiofarmatseutiline ravim, mis on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Manustamisjuhised Soovitusliku annuse manustamiseks võib kasutada gravitatsioonimeetodit, peristaltilise pumba meetodit või süstlapumba meetodit. Raviarstid võivad kasutada ka teisi meetodeid, mida peetakse sobivaks ja ohutuks, eriti kui vajalik on annuse vähendamine.

Kui kasutatakse gravitatsioonimeetodit või peristaltilise pumba meetodit, tuleb Lutatherat infundeerida otse originaalmahutist. Peristaltilise pumba meetodit või süstlapumba meetodit tuleb kasutada Lutathera vähendatud annuse manustamiseks pärast annuse muutmist kõrvaltoime tõttu (vt tabel 3 lõigus 4.2). Gravitatsioonimeetodi kasutamine Lutathera vähendatud annuse manustamiseks võib viia Lutathera ebaõige koguse saamiseni, kui annust ei kohandata enne manustamist. Hoolimata manustamismeetodist tuleb rakendada kiirgusohutuse ettevaatusabinõusid (vt lõik 6.6).

Järgnevas tabelis on kokkuvõtlikult esitatud kogu Lutathera manustamisprotseduur:

Tabel 4 Antiemeetikumi, aminohapete lahuse ja Lutathera manustamisprotseduur

Manustatavad ained Algusaeg Infusioonikiirus Kestus

Antiemeetikum Vähemalt Vastavalt ravimiteabele Vastavalt Aminohapete lahus, kas ekstemporaalselt kokku segatud 250…500 sõltuvalt (1 l) või kommertsiaalsed (1 l kuni mahust 2 l) Lutathera naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega Juhiseid valmistamismeetodi ja intravenoossete manustamismeetodite kohta vt lõik 12.

Soovitatavaid meetmeid ekstravasatsiooni korral vt lõik 4.4.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Teadaolev või kahtlustatav rasedus või kui rasedus ei ole välistatud (vt lõik 4.6).
• Neerupuudulikkus kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasulikkuse ja riski individuaalne hindamine

Iga patsiendi puhul peab võimalik kasu õigustama ekspositsiooni kiirgusele. Manustatav aktiivsus peaks olema igal juhul nii madal kui on võimalik vajaliku terapeutilise efekti saavutamiseks.

Arvestades Lutathera toimemehhanismi ja taluvusprofiili, ei ole soovitatav alustada ravi Lutatheraga patsientidel, kelle kasvaja vistseraalsed kolded on somatostatiini retseptorite kuvauuringu põhjal somatostatiini retseptoritele negatiivsed või osaliselt negatiivsed.

Müelosupressioon

Hematoloogiliste kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu tuleb vererakkude arvu kontrollida enne ravi ja enne Lutathera iga annuse manustamist ravi ajal ning kuni igasuguse võimaliku toksilisuse taandumiseni (vt lõik 4.2). Lutatheraga ravi ajal võib hematoloogilise toksilisuse tekkerisk olla suurem patsientidel, kellel esinevad luuüdi funktsiooni häired ning kes on saanud eelnevat kemoteraapiat või väliskiiritusravi (mis hõlmas üle 25% luuüdist). Ravi ei ole soovitatav patsientidel, kellel on ravieelselt ja ravi ajal tõsiselt halvenenud vereloomefunktsioon (nt Hb < 4,9 mmol/l või 8 g/dl, trombotsüüte < 75 x 109/l või leukotsüüte < 2 x 109/l), välja arvatud juhul, kui see on tingitud ainult lümfopeeniast.

Müelodüsplastiline sündroom ja äge leukeemia

Hilise algusega müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja ägeda leukeemia (ÄL) teket on täheldatud pärast ravi Lutatheraga (vt lõik 4.8), MDS-i puhul ligikaudu 29 kuud (9...45) ja ÄL-i puhul 55 kuud (32...125) pärast esimest Lutathera infusiooni. Nende raviga seotud sekundaarsete müeloidsete kasvajate (therapy related secondary myeloid neoplasms, t-MNs) etioloogia on ebaselge. MDS/ÄL-i potentsiaalsete riskide ja/või prognostiliste teguritena on välja toodud sellised tegurid nagu vanus > 70 aastat, neerufunktsiooni kahjustus, ravieelsed tsütopeeniad, eelnev ravikuuride arv, eelnev ekspositsioon kemoterapeutikumidele (eriti alküülivate ainetega) ja eelnev kiiritusravi.

Nefrotoksilisus

Kuna luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi peaaegu täielikult elimineeritakse neerude kaudu, on kohustuslik samaaegselt manustada ka aminohapete lahust, mis sisaldab aminohappeid lüsiini ja arginiini. Aminohapete lahus aitab vähendada luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi resorptsiooni proksimaalsetes tuubulites, mis tunduvalt vähendab neerudes neeldunud annust (vt lõik 4.2). On leitud, et neerude keskmine kiirguskoormus vähenes 47%, kui samaaegselt 4 tunni jooksul toimus soovitatud aminohapete infusioon.

Patsiente tuleb julgustada tarbima piisavas koguses vedelikku (nt 1 klaas vett tunnis) ja urineerima tihti enne Lutathera manustamist, manustamise päeval ja manustamisele järgneval päeval.

Seerumi kreatiniini sisalduse ja Cockcrofti-Gaulti valemi abil arvutatud kreatiniini kliirensi alusel määratud neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi, ravi ajal ning vähemalt esimesel ravijärgsel aastal (vt lõik 4.2).

Suurenenud kiirguskoormuse tõttu võib nefrotoksilisuse risk olla suurenenud patsientidel, kellel on ravieelne neerukahjustus või neerude või kuseteede kõrvalekalded (vt lõik 4.2). Patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min, tuleb arvestada ka aminohapete lahusest tingitud mööduva hüpokaleemia suurenenud riskiga (vt „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud seoses neerude kaitsmiseks samaaegselt manustatava aminohapete lahusega“).

Hepatotoksilisus

Kuna paljudel patsientidel, kellele on näidustatud Lutathera ravi, esinevad maksas metastaasid, võib muutunud maksafunktsiooni algväärtustega patsientide jälgimine olla tavaline. Ekspositsiooni tõttu kiirgusele võib maksametastaaside või olemasoleva kaugelearenenud maksakahjustusega patsientidel olla suurem risk hepatotoksilisuse tekkeks. Seega on soovituslik ravi ajal jälgida ALAT, ASAT, bilirubiini, seerumi albumiini ja INR-i (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkus

Ülitundlikkusreaktsioone (kaasa arvatud isoleeritud angioödeemi juhte) on turuletulekujärgselt täheldatud patsientidel, keda on ravitud Lutatheraga (vt lõik 4.8). Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb toimuv Lutathera infusioon kohe katkestada. Ülitundlikkusreaktsioonide raviks peavad sobivad ravimid ja meditsiinivahendid vahetult käepärast olema.

Iiveldus ja oksendamine

Raviga seotud iivelduse ja oksendamise vältimiseks süstitakse intravenoosne antiemeetikumi boolus vähemalt 30 minutit enne aminohapete lahuse infusiooni alustamist, et saavutada maksimaalne antiemeetiline toime (vt lõik 4.2).

Somatostatiini analoogide samaaegne kasutamine

Somatostatiin ja selle analoogid seonduvad konkureerivalt somatostatiini retseptoritega ja võivad mõjutada Lutathera toimet (vt lõik 4.5).

Neuroendokriinsed hormonaalsed kriisid

Lutathera ravi järgselt võivad tekkida kriisid liigsest hormoonide või bioaktiivsete ainete vabanemisest, seega tuleb mõningatel juhtudel (nt patsiendid, kelle sümptomid on farmakoloogiliselt halvasti kontrollitud) kaaluda ka üleöist hospitaliseerimist patsientide jälgimise eesmärgil. Hormonaalsete kriiside korral on soovitatavad ravimeetodid: intravenoossed suures annuses somatostatiini analoogid, intravenoosne vedelikravi, kortikosteroidid ja elektrolüütide tasakaaluhäirete korrigeerimine kõhulahtisuse ja/või oksendamise korral.

Tuumori lüüsi sündroom

Pärast ravi luteetsium-177 sisaldavate ravimitega on teatatud tuumori lüüsi sündroomist. Suurem risk võib olla patsientidel, kellel on anamneesis neerupuudulikkus ja suurem kasvajakoormus, ning neid tuleb ravida suurema ettevaatusega. Nii enne ravi kui ka ravi ajal tuleb hinnata neerufunktsiooni ning elektrolüütide tasakaalu.

Kiirguskaitse reeglid

Lutatheraga ravitavaid patsiente tuleb hoida teistest inimestest eemal ravi manustamise ajal ja kuni kohaldatavate seadustega ettenähtud kiirguse piirmäärade saavutamiseni - tavaliselt 4-5 tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Tervishoiutöötaja peab kindlaks määrama, millal patsient võib haigla kontrollitud alalt lahkuda, st kui ekspositsioon kiirgusele kolmandate isikutega ei ületa regulatiivseid piirmäärasid.

Patsienti tuleb julgustada eliminatsiooni hõlbustamiseks tarbima piisavas koguses vedelikku (nt 1 klaas vett tunnis) ja urineerima tihti enne Lutathera manustamist, manustamise päeval ja manustamisele järgneval päeval. Samuti tuleb patsienti julgustada iga päev soolesisu tühjendama ja vajadusel kasutama kõhulahtisteid. Uriini ja väljaheidet tuleb käsitleda vastavalt riiklikele eeskirjadele. Tingimusel, et patsiendi nahk ei ole kontamineerunud, näiteks infusioonisüsteemi lekkimise või uriinipidamatuse tõttu, ei ole nahalt ja oksemassist radioaktiivset kontaminatsiooni oodata. Siiski on soovitatav standardsete hooldustööde või uuringute läbiviimisel meditsiiniseadmete või muude seadmete või teiste nahaga kokku puutuvate vahenditega (nt elektrokardiogramm [EKG]) järgida põhilisi kaitsemeetmeid, nagu näiteks kinnaste kandmine, materjali/elektroodi paigaldamine enne radiofarmatseutilist infusiooni, materjali/elektroodi vahetamine pärast mõõtmist ja lõpuks seadmete radioaktiivsuse jälgimine pärast kasutamist.

Enne haiglast väljakirjutamist peab patsiendile tutvustama vajalikke kiirguskaitse reegleid ja käitumist, mida tuleb järgida sama leibkonna ja üldise elanikkonnaga suhtlemisel, ning lisaks ka üldisi ettevaatusabinõusid, mida patsient peab pärast ravi järgima igapäevaste toimingute käigus (nagu on kirjeldatud järgmises lõigus ja pakendi infolehel), et minimeerida teiste inimeste ekspositsiooni kiirgusele.

Pärast iga manustamist tuleb järgida alltoodud üldisi soovitusi koos riiklike, kohalike ja raviastuses kehtivate protseduuride ja eeskirjadega:

• Lähikontakti (vähem kui 1 meeter) teiste inimestega tuleb piirata 7 päeva jooksul.

• Laste ja/või rasedate naiste lähikontakt (vähem kui 1 meeter) peab piirduma 15 minutiga päevas 7 päeva jooksul.
• Patsiendid peavad magama teistest inimestest eraldi magamistoas 7 päeva.
• Patsiendid peavad magama lastest ja/või rasedatest eraldi magamistoas 15 päeva.

Soovitatavad meetmed ekstravasatsiooni korral Tuleb kanda ühekordselt kasutatavaid veekindlaid kindaid. Ravimi infusioon tuleb koheselt katkestada ja manustamisvahend (kateeter jne) eemaldada. Tuleb teavitada nukleaarmeditsiini arsti ja radiofarmatseuti.

Kõiki manustamisvahendi materjale tuleb säilitada, et mõõta jääkradioaktiivsust ja tegelikult manustatud aktiivsust, et oleks võimalik kindlaks määrata ka neeldunud doos. Ekstravasatsiooni piirkond tuleb piiritleda kustumatu pliiatsiga ja võimaluse korral tuleb teha ka pilt. Samuti on soovitatav märkida ekstravasatsiooni aeg ja hinnanguline maht.

Lutathera infusiooni jätkamiseks on kohustuslik kasutada uut kateetrit, rajades veenitee kontralateraalselt.

Ekstravasatsiooni poolele ei tohi manustada ühtegi teist ravimpreparaati.

Ravimi leviku kiirendamiseks ja kudedes peetumise vältimiseks on soovitatav suurendada verevoolu kahjustatud käe tõstmisega. Sõltuvalt juhtumist tuleb kaaluda ekstravasatsiooni vedeliku aspiratsiooni, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse süstimist või sooja kompressi või kuumavee koti kasutamist infusioonikohtades, et kiirendada vasodilatatsiooni.

Sümptomeid, eriti põletikku ja/või valu, tuleb ravida. Sõltuvalt olukorrast peab nukleaarmeditsiini arst teavitama patsienti ekstravasatsioonist tingitud vigastustega seotud riskidest ning andma nõu potentsiaalse ravi ja vajalike järelkontrolli meetmete kohta. Ekstravasatsiooni piirkonda tuleb jälgida, kuni patsient on haiglast lahkunud. Sõltuvalt selle raskusastmest tuleb antud sündmus deklareerida kõrvaltoimena.

Uriinipidamatusega patsiendid

Esimese 2 päeva jooksul pärast selle ravimi manustamist tuleb radioaktiivse kontaminatsiooni leviku vältimiseks järgida erilisi ettevaatusabinõusid uriinipidamatusega patsientide käsitlemisel. See hõlmab mis tahes materjali käsitlemist, mis võib olla kontamineerunud uriiniga.

Ajumetastaasidega patsiendid

Efektiivsuse andmed ajumetastaasidega patsientidel puuduvad, mistõttu nende patsientide puhul tuleb individuaalselt hinnata kasu riski suhet. Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad

Ekspositsioon ioniseerivale kiirgusele on seotud vähi tekkega ning võib põhjustada pärilike defektide teket. Terapeutilisest ekspositsioonist tulenev kiirgusdoos võib põhjustada vähktõve ja mutatsioonide esinemissageduse suurenemist. Kõikidel juhtudel on vaja tagada, et kiirgusekspositsioonist tingitud oht oleks väiksem kui haigusest endast tulenev oht.

Teised riskifaktoritega patsiendid

Patsiendid, kellel esineb ükskõik milline allpool toodud seisunditest, omavad suuremat kõrvaltoimete tekke riski. Seetõttu on soovitatav antud patsiente ravi ajal sagedamini jälgida. Annust muutva toksilisuse korral palun vt tabel 3.

• Luumetastaasid;
• Eelnevad onkoloogilised radiometaboolsed teraapiad 131I-ühenditega või ravi mis tahes muude varjestamata radioaktiivsete allikatega;
• Muud pahaloomulised kasvajad haigusloos, välja arvatud juhul, kui patsient on olnud remissioonis vähemalt viis aastat.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelisi naissoost patsiente tuleb juhendada, et nad kasutaksid efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 7 kuu jooksul pärast Lutathera viimast annust (vt lõik 4.6).

Meespatsiente, kellel on rasestumisvõimeline naissoost partner, tuleb juhendada, et nad kasutaksid efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast Lutathera viimast annust (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud seoses neerude kaitsmiseks samaaegselt manustatava aminohapete lahusega

Hüperkaleemia Arginiini ja lüsiini saavatel patsientidel võib tekkida seerumi kaaliumisisalduse mööduv suurenemine, mis tavaliselt normaliseerub 24 tunni jooksul pärast aminohapete lahuse infusiooni algust. Vähenenud kreatiniini kliirensiga patsientidel võib olla suurem risk mööduva hüperkaleemia tekkeks (vt „Nefrotoksilisus“ lõigus 4.4).

Seerumi kaaliumisisaldust tuleb kontrollida enne igakordset aminohapete lahuse manustamist. Hüperkaleemia korral tuleb kontrollida hüperkaleemia esinemist patsiendi haigusloos ja samaaegselt kasutatavaid ravimeid. Enne infusiooni alustamist tuleb hüperkaleemia korrigeerida.

Eelnevalt esineva kliiniliselt olulise hüperkaleemia korral peab teine määramine enne aminohapete lahuse infusiooni kinnitama, et hüperkaleemia on edukalt korrigeeritud. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida hüperkaleemia nähtude ja sümptomite suhtes, milleks on nt hingeldus, nõrkus, tuimus, rindkerevalu ja häired südametöös (südame erutusjuhte- ja rütmihäired). Enne patsiendi lahkumist haiglast tuleb teha elektrokardiogramm (EKG).

Elutähtsaid näitajaid tuleb infusiooni ajal jälgida hoolimata seerumi kaaliumisisalduse algtasemest. Patsiente tuleb julgustada tarbima piisavas koguses vedelikku (nt 1 klaas vett tunnis) ja urineerima tihti enne Lutathera manustamist, manustamise päeval ja manustamisele järgneval päeval, et soodustada liigse kaaliumi eritumist.

Kui aminohapete lahuse infusiooni ajal tekivad hüperkaleemia sümptomid, tuleb rakendada sobivaid korrigeerivaid meetmeid. Raske sümptomaatilise hüperkaleemia korral tuleb kaaluda aminohapete lahuse infusiooni lõpetamist, võttes arvesse nefroprotektsiooni versus ägeda hüperkaleemiaga seotud kasu/riski suhet. Südamepuudulikkus Mahu ülekoormusega seotud võimalike kliiniliste tüsistuste tõttu peab olema ettevaatlik arginiini ja lüsiini kasutamisel raske südamepuudulikkusega patsientidel, mida määratletakse New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) klassifikatsiooni järgi III või IV klassi südamepuudulikkusena. Raske (NYHA III või IV klassi) südamepuudulikkusega patsiente tohib ravida ainult pärast hoolikalt kasu/riski suhte hindamist, võttes arvesse aminohapete lahuse mahtu ja osmolaalsust.

Metaboolne atsidoos Metaboolset atsidoosi on täheldatud mitut aminohapet sisaldavate lahuste manustamisel täieliku parenteraalse toitmise osana. Happe-aluse tasakaalu nihked muudavad ekstratsellulaarse/intratsellulaarse kaaliumi tasakaalu ja atsidoosi teket võib seostada plasma kaaliumisisalduse kiire suurenemisega.

Erihoiatused

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab kuni 3,5 mmol (81,1 mg) naatriumi viaalis, mis on võrdne 4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Keskkonnaohuga seotud ettevaatusabinõud on toodud lõigus 6.6.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Somatostatiini analoogid

Somatostatiin ja selle analoogid ühinevad konkureerivalt somatostatiini retseptoritega ning võivad mõjutada Lutathera toimet. Seetõttu tuleb pikatoimeliste somatostatiini analoogide manustamist vältida 30 päeva jooksul enne selle ravimi manustamist. Lühitoimeliste somatostatiini analoogidega ravi vajaval patsiendil tuleb nimetatud ravi lõpetada mitte hiljem kui 24 tundi enne Lutathera manustamist.

Glükokortikoidid

On tõendeid, et glükokortikoidid võivad indutseerida somatostatiini 2. alatüübi retseptorite (SSTR2) ekspressiooni allaregulatsiooni. Seega tuleb ettevaatusena Lutathera ravi ajal hoiduda glükokortikoidide suurte annuste korduvast manustamisest. Patsiente, kellel on anamneesis krooniline glükokortikoidide kasutamine, tuleb hoolikalt hinnata piisava somatostatiini retseptori ekspressiooni suhtes. Ei ole teada, kas glükokortikoidide vahelduv kasutamine iivelduse ja oksendamise ära hoidmiseks Lutathera manustamise ajal võib indutseerida SSTR2 allaregulatsiooni. Ettevaatusena tuleb glükokortikoide vältida ka ennetava antiemeetilise ravina. Juhul, kui enne aminohapete lahuse infusiooni iivelduse ja oksendamise vältimiseks manustatud ravi osutub ebatõhusaks, võib üksikut glükokortikoidi annust kasutada tingimusel, et seda ei manustata enne Lutathera infusiooni alustamist ega ühe tunni jooksul peale infusiooni lõppu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Kui radiofarmatseutilist preparaati plaanitakse manustada rasestumisvõimelisele naisele, on oluline selgitada välja, kas patsient on rase. Kuni pole teisiti tõestatud, tuleb igat naissoost patsienti, kellel on menstruatsioon vahele jäänud, käsitleda kui rasedat. Kui kahtlete, kas patsient on rase (kui naissoost patsiendil on menstruatsioon vahele jäänud või see on väga ebaregulaarne vms), tuleb patsiendile pakkuda alternatiivseid meetodeid, mis ei kasuta ioniseerivat kiirgust (kui need on olemas). Enne Lutathera kasutamist tuleb rasedus välistada, kasutades asjakohaseid/kehtivaid teste.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasedale manustatuna võib Lutathera põhjustada lootekahjustust.

Rasestumisvõimelisi naissoost patsiente tuleb juhendada, et nad kasutaksid efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 7 kuu jooksul pärast Lutathera viimast annust.

Meespatsiente, kellel on rasestumisvõimeline naissoost partner, tuleb juhendada, et nad kasutaksid efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast Lutathera viimast annust.

Rasedus

Loomade reproduktiivsuuringuid luteetsium (177Lu) oksodotreotiidiga ei ole tehtud.

Rasedatel naistel teostatud radionukliididega protseduurid kiiritavad ka loodet. Teadaoleva või kahtlustatava raseduse korral või kui rasedus ei ole välistatud, on vastunäidustatud Lutathera kasutamine ioniseeriva kiirgusega seotud riskide tõttu (vt lõik 4.3). Rasedaid tuleb teavitada ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas luteetsium (177Lu) oksodotreotiid eritub rinnapiima. Ioniseeriva kiirgusega seotud risk rinnaga toidetavale lapsele ei ole välistatud. Imetamist tuleb selle ravimiga ravi ajal vältida. Kui Lutathera ravi on vajalik rinnaga toitmise ajal, tuleb laps rinnapiimast võõrutada.

Fertiilsus

Loomkatseid luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi mõjust mees- ja naissoo viljakusele ei ole tehtud. Luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi ioniseeriv kiirgus võib potentsiaalselt avaldada ajutist toksilist mõju nais- ja meessugurakkudele. Geneetiku konsultatsioon on soovitatav, kui patsient soovib pärast ravi lõpetamist saada lapsi. Patsientidega võib arutada sperma või munarakkude krüokonservatsiooni võimalust enne ravi alustamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lutathera ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sellest hoolimata tuleb enne rooli taha istumist või masinatega töötamist arvesse võtta patsiendi üldist seisundit ja ravimi võimalikke kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lutathera üldine ohutusprofiil põhineb kliiniliste uuringute (NETTER-1 III faasi ja Erasmus I/II faasi Hollandi patsiendid), sealhulgas NETTER-P II faasi uuringust ja kaasnevate ravimite kasutamise programmidest kogutud andmetel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed Lutatherat saanud patsientidel olid iiveldus ja oksendamine, mis ilmnesid infusiooni alguses vastavalt 58,9% ja 45,5% patsientidest. Iivelduse/oksendamise põhjust on seostatud neerude kaitsmiseks samaaegselt manustatava aminohapete lahuse emeetilise efektiga.

Lutathera luuüdi toksilisuse tõttu olid kõige tõenäolisemad kõrvaltoimed seotud hematoloogilise toksilisusega: trombotsütopeenia (25%), lümfopeenia (22,3%), aneemia (13,4%), pantsütopeenia (10,2%).

Teiste väga sagedaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad väsimus (27,7%) ja isu vähenemine (13,4%).

NETTER-1 uuringu lõppanalüüsi ajal, pärast mediaanset 76-kuulist jälgimisperioodi igas ravirühmas, jäi ohutusprofiil kooskõlla eelnevalt teatatuga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 5 vastavalt sagedusele ja MedDRA organsüsteemi klassidele (SOC). Sagedused on jaotatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 5 Kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest uuringutest teatatud kõrvaltoimete sagedus

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Organsüsteemi Klassid (SOC) Infektsioonid ja Konjunktiviit infestatsioonid Hingamisteede Hea-, pahaloomulised ja Refraktaarne Äge müeloidleukeemia täpsustamata kasvajad tsütopeenia koos Äge leukeemia (sealhulgas tsüstid ja multilineaarse Krooniline polüübid) düsplaasiaga müelomonotsütaarne Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia2 Leukopeenia5 Refraktaarne tsütopeenia häired Lümfopeenia3 Neutropeenia6 unilineaarse düsplaasiaga Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Angioödeem Endokriinsüsteemi Sekundaarne Hüpotüreoidism häired hüpotüreoidism Suhkurtõbi Ainevahetus- ja Söögiisu Hüperglükeemia Hüpoglükeemia toitumishäired vähenemine Dehüdratsioon Hüpernatreemia Psühhiaatrilised häired Unehäired Ärevus Närvisüsteemi häired Pearinglus Formikatsioon Silma kahjustused Silmakahjustused Kõrva ja labürindi Peapööritus kahjustused Südame häired Pikenenud QT Kodade virvendus Vaskulaarsed häired Hüpertensioon7 Vasodilatatsioon

Respiratoorsed, Düspnoe Orofarüngeaalne valu rindkere ja Pleuraefusioon mediastiinumi häired Rögaeritus suurenenud Seedetrakti häired Iiveldus Kõhu distensioon Kuiv suu Maksa ja sapiteede Hüperbilirubineemia Pankrease ensüümid häired vähenenud Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia Lööve kahjustused Kuiv nahk Lihaste, luustiku ja Lihas-skeletivalu8 sidekoe kahjustused Lihasspasmid Neerude ja kuseteede Äge neeruvigastus Leukotsütopeenia häired Hematuuria Uriinipidamatus Üldised häired ja Väsimus1 Süstekoha Süstekoha mass manustamiskoha reaktsioon11 Ebamugavustunne reaktsioonid Perifeersed tursed rindkere Uuringud Vere kreatiniini Vere kaaliumisisalduse Vigastus, mürgistus ja Küünarluu murd protseduuri tüsistused

Kirurgilised ja Transfusioon Kõhuõõne drenaaž meditsiinilised Dialüüs protseduurid Seedetrakti sondi Sotsiaalsed tingimused Füüsiline puue 1 Hõlmab asteeniat ja väsimust 2 Hõlmab trombotsütopeeniat ja trombotsüütide arvu vähenemist 3 Hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist 4 Hõlmab aneemiat ja hemoglobiini vähenemist 5 Hõlmab leukopeeniat ja valgete vereliblede arvu vähenemist 6 Hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist 7 Hõlmab hüpertensiooni ja hüpertensiivset kriisi 8 Hõlmab artralgiat, jäsemete valu, seljavalu, luuvalu, küljevalu, luu-lihaskonna valu rinnus ja kaelavalu 9 Hõlmab veres bilirubiini tõusu ja hüperbilirubineemiat 10 Hõlmab peavalu ja migreeni 11 Hõlmab süstekoha reaktsiooni, süstekoha ülitundlikkust, süstekoha induratsiooni, süstekoha paistetust * Gamma glutamüültransferaas ** Alaniini aminotransferaas *** Aspartaadi aminotransferaas **** Aluseline fosfataas Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müelosupressioon Enamasti kerge/mõõdukas luuüdi toksilisus (müelo-/hematotoksilisus) avaldub pöörduva/mööduva vererakkude vähenemisega, mis hõlmab kõiki rakuliine (tsütopeenia kõiki kombinatsioone, s.t. pantsütopeenia, bitsütopeenia, isoleeritud monotsütopeenia - aneemia, neutropeenia, lümfotsütopeenia ja trombotsütopeenia). Vaatamata märkimisväärsele selektiivsele B-rakkude vähenemisele ei teki pärast peptiidretseptorite radionukliidteraapiat (PRRT) infektsioonide komplikatsioonide arvu suurenemist. Pärast Lutathera ravi on täheldatud pöördumatute hematoloogiliste patoloogiate, s.t premaliigsete ja maliigsete vere kasvajate (s.o müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidne leukeemia) juhtusid. Uuringus NETTER-1 oli trombotsüütide madalaima taseme esinemisaja mediaan 5,1 kuud pärast esimest annust. 59 patsiendist, kellel tekkis trombotsütopeenia, 68%-l taastus trombotsüütide arv ravieelse või normaalse tasemeni. Trombotsüütide arvu taastumisaja mediaan oli 2 kuud. Viisteistkümnel patsiendil üheksateistkümnest, kellel trombotsüütide taastumist ei dokumenteeritud, esinesid madalaima taseme järgsed trombotsüütide arvu väärtused. Nefrotoksilisus Luteetsium (177Lu) oksodotreotiid elimineeritakse neerude kaudu.

Kliinilistes uuringutes demonstreeritud progresseeruva glomerulaarfiltratsiooni funktsiooni languse pikaajaline progressioon kinnitab, et Lutatheraga seotud nefropaatia on krooniline neeruhaigus, mis areneb järk-järgult kuude või aastate jooksul pärast ekspositsiooni ravimile. Enne Lutathera ravi kerge või keskmise raskusega neerupuudulikkusega patsientidel soovitatakse individuaalset kasu-riski hindamist. Lisateavet vt lõik 4.2 (tabel 3 ja alalõik „Neerukahjustus“) ja lõik 4.4. Lutathera kasutamine on vastunäidustatud neerupuudulikkusega patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min (vt lõik 4.3).

Neuroendokriinsed hormonaalsed kriisid Bioaktiivsete ainete vabanemisega seotud hormonaalseid kriise (tõenäoliselt neuroendokriinsete kasvajarakkude lüüsist) on harva täheldatud ning lahenesid pärast asjakohase ravi rakendamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Avaldatud kirjanduse ja NETTER-P uuringusse kaasatud 11 somatostatiini retseptor positiivse GEP-NET-i, feokromotsütoomi või paraganglioomiga (paraganglioma, PPGL) nooruki kliiniliste andmete põhjal uusi ohutusalaseid teateid ei esitatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lutatheraga on üleannustamine ebatõenäoline, sest seda ravimit tarnitakse ühekordse annusena ja see on kohe kasutamiseks valmis, mis sisaldab eelnevalt kindlaks määratud radioaktiivsuse kogust, ning seda manustavad isikud, kellel on luba käsitleda radiofarmatseutilisi ravimeid, pärast patsiendi hindamist vastava väljaõppe saanud arsti poolt. Üleannustamise korral on oodata radiotoksilisusega seotud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Lutathera kiirgusdoosi üleannustamise korral tuleb neeldumisdoosi patsiendile võimalikult vähendada, suurendades radionukliidi eliminatsiooni kehast sagedase urineerimise või sunnitud diureesi ja sagedase põie tühjendamise teel esimese 48 tunni jooksul pärast infusiooni. Abi võib olla manustatud efektiivdoosi hindamisest.

Järgmise 10 nädala jooksul tuleb iga nädala järel kontrollida järgmisi laboratoorseid teste:

• Hematoloogiline seire: leukotsüütide üld- ja diferentseeritud arv, trombotsüüdid ja hemoglobiin.
• Vere keemiline seire: seerumi kreatiniin ja glükeemia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: terapeutilised radiofarmatseutikumid, teised terapeutilised radiofarmatseutikumid, ATC-kood: V10XX04

Toimemehhanism

Luteetsium (177Lu) oksodotreotiidil on kõrge afiinsus somatostatiini 2. alatüübi retseptoritele (SSTR2). See seondub kasvajarakkudele, milles esineb SSTR2 üleekspressioon. Luteetsium-177 on β-kiirgust kiirgav radionukliid, mille maksimaalne kudedesse tungimise sügavus on 2,2 mm (keskmine tungimise sügavus on 0,67 mm), põhjustades kasvaja sihtrakkude surma ning avaldades piiratud mõju normaalsetele naaberrakkudele.

Farmakodünaamilised toimed

Kasutatud kontsentratsioonil (ligikaudu 10 μg/ml kokku nii tavalise kui ka radioaktiivse märgisega vormi puhul) ei oma oksodotreotiidi peptiid kliiniliselt olulisi farmakoloogilisi toimeid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

NETTER-1 NETTER-1 III faasi uuring oli mitmekeskuseline stratifitseeritud avatud randomiseeritud võrreldava kontrolliga paralleelse rühma uuring, milles võrreldi omavahel ravi Lutatheraga (4 annust 7400 MBq, üks annus iga 8 nädala [± 1 nädala] järel) koos aminohapete lahusega ning parimat toetavat ravi

(pikatoimelise vabanemisega [long acting release, LAR] oktreotiid 30 mg pärast igat Lutathera annust ja pärast ravi lõppu Lutatheraga iga 4 nädala järel sümptomite kontrollimiseks, asendatud lühitoimelise oktreotiidiga 4 nädalat enne Lutathera manustamist) suures annuses LAR oktreotiidiga (60 mg iga 4 nädala tagant), mitteopereeritavate progresseeruvate somatostatiini retseptoritele positiivsete soole keskosa halvaloomuliste kasvajatega patsientidel. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hindas sõltumatu pimehindamise komitee (blinded independent review committee, BIRC) soliidtuumorite ravivastuse kriteeriumide alusel (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST v1.1). Sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid objektiivset ravivastust (objective response rate, ORR), üldist elulemust (overall survival, OS), aega kasvaja progresseerumiseni (time to tumour progression, TTP), ravimi ohutust ja talutavust ning tervisega seotud elukvaliteeti (health-related quality of life, HRQoL).

Esmase analüüsi ajal said 229 patsienti randomiseeritult kas Lutatherat (n=116) või suures annuses 60 mg LAR oktreotiidi (n=113). Demograafilised näitajad ja ravieelsed haiguse tunnused olid ravirühmade vahel tasakaalus, vanuse mediaaniga 64 aastat ja üldpopulatsioonist 82,1% olid europiidse rassi esindajad.

Esmase PFS analüüsi ajal (24. juuli 2015 vaheandmed) oli tsentraalselt kinnitatud haiguse progresseerumise või surmade arv Lutathera rühmas 21 ja suures annuses LAR oktreotiidi rühmas 70 (tabel 6). PFS-id erinesid märkimisväärselt (p <0,0001) ravirühmade vahel. Andmete kogumise lõppkuupäevaks ei saavutatud Lutathera rühmas PFS-i mediaani, samal ajal kui suures annuses LAR oktreotiidi rühmas oli mediaan 8,5 kuud. Lutathera riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) võrreldes suures annuses LAR oktreotiidiga oli 0,18 (95% CI: 0,11...0,29), mis näitab Lutathera rühma kasuks 82% võrra väiksemat riski haiguse progresseerumiseks või surmaks.

Tabel 6 Progressioonivaba elulemus, mida täheldati NETTER-1 III faasi uuringus seedetrakti ülaosa progresseeruvate kartsinoidsete kasvajatega patsientidel –

24. juuli 2015 vaheandmed (täielik analüüside komplekt [FAS], N=229)

Patsiendid 21 70 Tsenseeritud patsiendid 95 43 Mediaan kuudes (95% CI) Ei jõutud 8,5 (5,8…9,1) Logaritmiline astaktesti <0,0001 Riskitiheduste suhe 0,177 (0,108…0,289) PFS Kaplan-Meieri graafik täieliku analüüsi komplektiga (full analysis set, FAS) vaheandmete kuupäevaga 24. juuli 2015 on kujutatud joonisel 2.

Joonis 2 Progressioonivaba elulemuse Kaplan Meieri diagramm seedetrakti ülaosa progresseeruvate kartsinoidsete kasvajatega patsientidel - 24. juuli 2015 vaheandmed (NETTER-1 III faasi uuring; FAS, N=229)

Statistilise post-hoc analüüsi lõpus (30. juuni 2016 vaheandmed), sealhulgas kahe täiendavalt randomiseeritud patsiendi andmetega (N=231), esines tsentraalselt kinnitatud haiguse progresseerumist või surmasid Lutathera rühmas 30 ja suures annuses LAR oktreotiidi rühmas 78 juhul (tabel 7). PFS-id erinesid märkimisväärselt (p<0,0001) ravirühmade vahel. Lutathera rühmas oli PFSi mediaan 28,4 kuud, samal ajal kui PFSi mediaan suures annuses LAR oktreotiidi rühmas oli 8,5 kuud. Lutathera riskitiheduste suhe võrreldes suures annuses LAR oktreotiidiga oli 0,21 (95% CI: 0,14...0,33), mis näitab Lutathera rühma kasuks 79% võrra väiksemat riski haiguse progresseerumiseks või surmaks.

Tabel 7 Progressioonivaba elulemus, mida täheldati NETTER-1 III faasi uuringus seedetrakti ülaosa progresseeruvate kartsinoidsete kasvajatega patsientidel – 30. juuni 2016 vaheandmed (FAS), N=231)

Sündmustega patsiendid 30 78 Tsenseeritud patsiendid 87 36 Mediaan kuudes (95% CI) 28,4 (28,4…NE) 8,5 (5,8…11,0) Logaritmiline astaktesti <0,0001 Riskitiheduste suhe 0,214 (0,139…0,330)

PFS Kaplan-Meieri graafik FAS vaheandmete kuupäevaga 30. juuni 2016 on kujutatud joonisel 3.

Joonis 3 Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri diagramm seedetrakti ülaosa progresseeruvate kartsinoidsete kasvajatega patsientidel - 30. juuni 2016 vaheandmed (NETTER-1 III faasi uuring; FAS, N=231)

Üldise elulemuse vahepealse analüüsi ajal (24. juuli 2015 vaheandmed) esines Lutathera rühmas 17 surma ja suures annuses oktreotiid LAR rühmas 31 surma, mis annab HR väärtuseks 0,459 (99,9915% CI: 0,140…1,506) Lutathera rühma kasuks. Lutathera rühmas ei saavutatud vaheandmete kuupäevaks üldise elulemuse mediaani, samas kui suures annuses oktreotiid LAR rühmas oli see 27,4 kuud. Üldise elulemuse vahepealsetes tulemustes ei saavutatud statistilist olulisust. Ligikaudu üks aasta hiljem teostatud uuendatud analüüs (30. juuni 2016 vaheandmed), koos kahe täiendavalt randomiseeritud patsiendi andmetega (N=231), näitas sarnast trendi, kus Lutathera rühmas esines 28 surma ja suures annuses oktreotiid LAR rühmas 43 surma, mis annab HR väärtuseks 0,536 Lutathera rühma kasuks. Lutathera rühmas ei saavutatud vaheandmete kuupäevaks ikka veel üldise elulemuse mediaani, samas kui suures annuses oktreotiid LAR rühmas oli see 27,4 kuud.

Lõpliku üldise elulemuse analüüsi ajal, mis teostati 5 aastat pärast viimase patsiendi randomiseerimist (N=231, 18. jaanuar 2021 vaheandmed), oli mediaanne jälgimisperioodi kestus mõlemas uuringurühmas 76 kuud. Lutathera rühmas esines 73 surma (62,4%) ja suures annuses oktreotiid LAR rühmas 69 surma, mis annab HR väärtuseks 0,84 (95% CI: 0,60…1,17; kahepoolne stratifitseerimata logaritmiline astaktest p=0,3039) Lutathera rühma kasuks. Mediaanne üldine elulemus pikenes kliiniliselt olulisel määral 11,7 kuud Lutathera rühma randomiseeritud patsientidel võrreldes suures annuses oktreotiid LAR rühma randomiseeritud patsientidega, mediaanne üldine elulemus oli vastavalt 48,0 kuud (95% CI: 37,4…55,2) ja 36,3 kuud (95% CI: 25,9…51,7). Lõplikes üldise elulemuse tulemustes ei saavutatud statistilist olulisust. Suures annuses oktreotiid LAR rühmas sai 22,8% patsientidest järgnevalt ravi radioligandiga (sealhulgas luteetsium (177Lu) oksodotreotiidiga) 24 kuu jooksul alates randomiseerimisest ja 36% patsientidest sai järgnevalt ravi radioligandiga lõpliku üldise elulemuse vaheandmete kogumise ajal, mis võisid teiste tegurite hulgas mõjutada üldist elulemust selles patsientide alarühmas. Üldine elulemus Kaplani-Meieri diagramm FAS järgi 18. jaanuar 2021 vaheandmete põhjal on toodud joonisel 4.

Joonis 4 Üldine elulemus Kaplani-Meieri diagramm seedetrakti ülaosa progresseeruvate kartsinoidsete kasvajatega patsientidel – 18. jaanuar 2021 vaheandmed (NETTER-1 III faasi uuring; FAS, N=231)

)% ( s u s o ä n e õ t e s im u d +○ Tsenseerimise ajad u u ++(a) Lutathera ja oktreotiid LAR p e ○○(b) Suures annuses oktreotiid LAR tim u th u J Riskipatsientide arv Aeg randomiseerimisest (kuud) (a) (b) Ebaproportsionaalsete riskide olemasolul teostati täiendav tundlikkuse analüüs (piiratud keskmine elulemuse aeg) lõpliku üldise elulemuse analüüsi ajal, et hinnata veelgi ravitoimet (tabel 8). 60 kuu möödumisel randomiseerimisest oli Lutathera rühmas keskmine üldine elulemus 5,1 kuud (95% CI: -0,5...10,7) pikem kui suures annuses oktreotiid LAR rühmas. Tabel 8 Üldine elulemus piiratud keskmise elulemuse aja järgi (restricted mean survival time, RMST), mida täheldati NETTER-1 III faasi uuringus seedetrakti ülaosa progresseeruvate kartsinoidsete kasvajatega patsientidel (FAS, N=231) 24 kuud Surmad, n (%) 26 (22,2) 39 (34,2) RMST (95% CI) 21,2 (20,2…22,3) 19,3 (18,0…20,7) Erinevus (95% CI) 1,9 (0,1…3,6) 36 kuud Surmad, n (%) 41 (35,0) 51 (44,7) RMST (95% CI) 29,7 (27,7…31,6) 26,0 (23,7…28,3) Erinevus (95% CI) 3,7 (0,7…6,7) 48 kuud Surmad, n (%) 53 (45,3) 58 (50,9) RMST (95% CI) 36,2 (33,4…39,0) 31,5 (28,3…34,8) Erinevus (95% CI) 4,6 (0,3…8,9) 60 kuud Surmad, n (%) 65 (55,6) 63 (55,3) RMST (95% CI) 41,2 (37,6…44,9) 36,1 (31,9…40,4) Erinevus (95% CI) 5,1 (-0,5…10,7) Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati Euroopa vähiuuringute ja -ravi organisatsiooni elukvaliteediküsimustiku (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30) (üldinstrument) ja selle neuroendokriinsete kasvajate mooduli (EORTC QLQ-GI.NET-21) abil.

Tulemused viitavad, et suures annuses oktreotiid LARi rühma patsientidega võrreldes paranes Lutatheraga ravirühma patsientide üldine tervisega seotud elukvaliteet kuni 84. nädalani.

ERASMUS Erasmus I/II faasi uuring oli ühekeskuseline ühe rühmaga avatud uuring, et hinnata Lutathera efektiivsust (neli 7400 MBq annust, üks annus iga 8 nädala tagant) aminohapete lahusega koosmanustamisel somatostatiini retseptoritele positiivsete kasvajatega patsientidel. Antud uuringus osalenud patsientide vanuse mediaan oli 59 aastat. Enamus patsiente olid hollandlased (811), ülejäänud (403) olid Euroopa või mõne muu riigi kodanikud. Põhiline analüüs hõlmas 811 Hollandi patsienti erinevate somatostatiini retseptoritele positiivsete neuroendokriinsete tuumorite tüüpidega (NET-id). ORR (kaasa arvatud täieliku vastusega [complete response, CR] ja osalise vastusega [partial response, PR] ning vastavalt RECIST kriteeriumitele) ja ravivastuse kestus (duration of response, DoR) FAS Hollandi gastroenteropankreaatilise (GEP) ja bronhiaalse NET-i (360 patsienti) populatsioonide jaoks, samuti ka tuumori tüüpide kaupa on välja toodud tabelis 9.

Tabel 9 Parim vastus, ORR ja DoR märgatud Erasmus I/II uuringus Hollandi patsientidel koos GEP ja bronhiaalse NET-ga - (FAS, N=360)

N CR PR SD ORR DoR (kuud) Kasvaja n % n % N % n % 95%CI Mediaan 95%CI tüüp Kõik NET-id* 360 11 3% 151 42% 183 51% 162 45% 40% 50% 16,3 12,2 17,8 Bronhiaalne 19 0 0% 7 37% 11 58% 7 37% 16% 62% 23,9 1,7 30,0 Pankreaatiline 133 7 5% 74 56% 47 35% 81 61% 52% 69% 16,3 12,1 21,8 Seedetrakti eesosa** 12 1 8% 6 50% 4 33% 7 58% 28% 85% 22,3 0,0 38,0 Seedetrakti ülaosa 183 3 2% 58 32% 115 63% 61 33% 27% 41% 15,3 10,5 17,7 Seedetrakti alaosa 13 0 0% 6 46% 6 46% 6 46% 19% 75% 17,8 6,2 29,9 CR = täielik vastus; PR = osaline vastus; SD = stabiilne haigus; ORR = objektiivse vastuse määr (CR + PR); DoR = vastuse kestus * Sisaldab: seedetrakti ees-, üla- ja alaosa; ** Seedetrakti eesosa NET, v.a bronhide ja pankrease haigused Madalmaade FASi üldine keskmine PFS ja OS (overall survival, üldine elulemus) koos GEP ja bronhiaalsete NET-dega ja ka kasvaja tüüpide kohta on esitatud tabelis 10.

Tabel 10 Progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus, mida täheldati Erasmuse I/II faasi uuringus Hollandi patsientidel GEP-ga ja bronhiaalse NET-ga (FAS, N=360)

Kõik NET-id* 360 28,5 24,8 31,4 61,2 54,8 67,4 Bronhiaalne 19 18,4 10,4 25,5 50,6 31,3 85,4 Pankreaatiline 133 30,3 24,3 36,3 66,4 57,2 80,9 Seedetrakti eesosa** 12 43,9 10,9 ND NR 21,3 ND Seedetrakti ülaosa 183 28,5 23,9 33,3 54,9 47,5 63,2 Seedetrakti alaosa 13 29,4 18,9 35,0 NR ND ND PFS = progressioonivaba elulemus; OS = üldine elulemus; ND = tuvastamata; NR = saavutamata * Sisaldab: seedetrakti ees-, üla-ja alaosa; ** seedetrakti eesosa NET, v.a bronhide ja pankrease haigused

Erasmuse I/II faasi uuringus said 188 patsienti (52%) ja 172 (48%) ei saanud samaaegset LAR oktreotiidi Lutathera ravi ajal. Patsientide alagruppide vahel, kes ei saanud LAR oktreotiidi (25,4 kuud [95% CI 22,8...30,6]) ja kes said samaaegset ravi LAR oktreotiidiga (30,9 kuud [95% CI 25,6...34,8]), PFS-i statistiliselt olulist erinevust ei esinenud (p=0,747).

Lapsed

NETTER-P

NETTER-P II faasi uuring oli mitmekeskuseline avatud ühe rühmaga uuring Lutathera ohutuse ja dosimeetria hindamiseks 12...<18-aastastel noorukitel, kellel oli somatostatiini retseptoritele positiivne GEP-NET või paraganglioom. Ravi koosnes neljast Lutathera annusest 7400 MBq (200 mCi), üks annus iga 8 nädala järel (±1 nädal), mida manustati koos 2,5% arginiini ja 2,5% lüsiini aminohappelahusega.

Esmased tulemusnäitajad hõlmasid sihtorgani poolt neeldunud kiirgusdooside mõõtmist (vt lõik 11) ning kõrvaltoimete ja laboratoorse toksilisuse esinemissagedust pärast esimest Lutathera manustamist GEP-NET-i ja paraganglioomi patsientide koondpopulatsioonis. Kõik efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurimuslikud.

Esmase analüüsi ajal (lõppkuupäev 12. märts 2024) kaasati uuringusse 11 somatostatiini retseptoritele positiivse kasvajaga patsienti, kellest 4-l oli GEP-NET ja 7-l paraganglioom. Patsientide mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik 13...17 aastat), 6 olid naissoost. Keskmine manustatud Lutathera tsüklite arv oli 3,6 (± 0,9), sealhulgas 9 patsienti (4 GEP-NET-iga, 5 paraganglioomiga) said 4 tsüklit, 1 paraganglioomiga patsient sai 3 tsüklit ja 1 paraganglioomiga patsient sai 1 tsükli Lutatherat. Uuringu NETTER-P protokolli annuse muutmise kriteeriumite kohaselt vähendati kahel paraganglioomi patsiendil pärast esimest tsüklit annust 50%, kuna neerude poolt imendunud hinnanguline kumulatiivne annus ületas 29 Gy.

Neljast GEP-NET patsiendist kahel oli G1 ja kahel G2 kasvaja. Kõigile neljale GEP-NET patsiendile tehti operatsioon ja nad said eelnevalt ≥1 rea kasvajavastast ravi. Kõigil paraganglioomiga patsientidel, sealhulgas 5-l patsiendil ekstra-adrenaalse paraganglioomiga ja 2-l patsiendil neerupealise feokromotsütoomiga, oli metastaatiline haigus. Neist kahel patsiendil oli eelnevalt tehtud ühepoolne nefrektoomia. Kuus paraganglioomi patsienti olid eelnevalt saanud kasvajavastast ravi.

Esmase analüüsi ajal (lõppkuupäev 12. märts 2024) olid 9-l patsiendil (3 GEP-NET, 6 paraganglioomiga) üldise ravivastuse andmed kättesaadavad ning parimaks üldiseks ravivastuseks (best overall response, BOR) oli stabiilne haigus. Ühel kolmest GEP-NET patsiendist oli 3 kuud pärast viimase annuse manustamist haigus progresseerunud ja ta katkestas uuringus osalemise. Neljandal GEP-NET patsiendil ei olnud võimalik kasvajat kompuutertomograafia/magnetresonantstomograafia uuringuga hinnata. Üks paraganglioomiga patsientidest katkestas ravi arsti otsuse alusel pärast esimest tsüklit ja jäi uuringusse pikaajaliseks järelkontrolliks. Kümme üheteistkümnest patsiendist jäid uuringusse ja elasid ilma kasvaja progresseerumiseta. Lutathera üldine ohutusprofiil GEP-NET-i või paraganglioomiga noorukitel NETTER-P uuringus oli kooskõlas GEP-NET-i täiskasvanud populatsioonis teatatuga. Siiski pole NETTER-P uuringust pärinevad pikaajalised ohutuse andmed noorukite kohta hetkel saadaval.

Lutathera ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Lutatheraga läbi viidud uuringute tulemusi lastel sünnist kuni 12. eluaastani GEP-NET ravi puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ravimit manustatakse intravenoosselt ja see on kohe ja täielikult biosaadav.

Jaotumine

Analüüs, mis viidi läbi inimese plasmaga, et määrata kindlaks mitteradioaktiivse ühendi (luteetsium [175Lu] oksodotreotiidi) plasmavalkudega seondumise määr, näitas, et ligikaudu 50% ühendist on seotud plasmavalkudega.

Luteetsiumi-177 transkelatsiooni luteetsium (175Lu) oksodotreotiidist seerumi valkudesse ei ole täheldatud.

Omastamine organis

Nelja tunni jooksul pärast manustamist näitab luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi jaotumise kineetika kiiret omastamist neerude, kasvajakollete, maksa ja põrna ning mõnedel patsientidel ajuripatsi ja kilpnäärme poolt. Samaaegne aminohapete lahuse manustamine vähendab ravimi omastamist neerude poolt, parandades radioaktiivsuse eliminatsiooni (vt lõik 4.4). Biojaotuvuse uuringud näitavad, et luteetsium (177Lu) oksodotreotiid eritub verest kiiresti.

Biotransformatsioon

NETTER-1 III faasi dosimeetria, farmakokineetiliste ja EKG alamuuringusse kuuluva 20 patsiendi uriiniproovide analüüsist ilmneb, et luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi metaboliseeritakse halvasti ja see eritub peamiselt intaktse ühendina neerude kaudu.

Kuni 48 tundi pärast infusiooni kogutud uriiniproovidega läbi viidud kõrgsurvevedelikkromatograafia (high performance liquid chromatography, HPLC) analüüs näitas, et enamikus analüüsitud proovides oli muutumatul kujul luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi ligi 100% (madalaim väärtus oli suurem kui 92%), mis näitab, et ühend elimineeritakse uriiniga peamiselt intaktse ühendina.

Need leiud kinnitavad seda, mida varem täheldati ka Erasmus I/II faasi uuringus, kus ühel patsiendil, kes sai 1,85 MBq luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi, näitas uriiniproovi HPCL analüüs 1 tund pärast luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi manustamist, et põhiosa ainest (91%) eritus muutumatul kujul. Antud leide toetavad in vitro metabolismi andmed inimese hepatotsüütidest, kus ei täheldatud luteetsium (175Lu) oksodotreotiidi metaboolset lagunemist.

Eritumine

Erasmus I/II faasi ja NETTER-1 III faasi uuringute käigus kogutud andmete põhjal luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi elimineeritakse peamiselt neerude kaudu: ligikaudu 60% ravimist elimineeritakse uriiniga 24 tunni jooksul ja ligikaudu 65% 48 tunni jooksul pärast manustamist.

Eakad

Eakate patsientide (≥ 75-aastased) farmakokineetiline profiil ei ole teada. Andmed puuduvad.

Lapsed (12...<18-aastased)

Farmakokineetilisi andmeid koguti NETTER-P uuringusse kaasatud 11-lt 12-aastaselt ja vanemalt noorukilt, kellel oli somatostatiini retseptoritele positiivne GEP-NET või paraganglioom ja kes kasutasid täiskasvanute annust. Need andmed jäid samasse vahemikku täiskasvanutega, sealjuures oli keskmine AUC 35,8 ng.h/ml (variatsioonikordaja 12,5%), keskmine kliirens oli 6,0 l/h inf

(variatsioonikordaja 11,5%) ja keskmine C oli 10,3 ng/ml (variatsioonikordaja 5,2%), mis saavutati Lutathera infusiooni lõpus. Koostoimete potentsiaali in vitro hindamine

Metaboolsed ja transporteripõhised koostoimed Inimese CYP450 ensüümide inhibeerimise või olulise indutseerimise puudumine ning spetsiifilise koostoime puudumine P-gükoproteiini (väljavoolutransporter) või OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ja BCRP transporteritega prekliinilistes uuringutes näitavad, et Lutathera puhul on väike tõenäosus oluliste metabolismi või transporteri vahendatud koostoimete tekkeks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel läbiviidud toksikoloogilised uuringud on näidanud, et ühe intravenoosse süsti annus kuni 4550 MBq/kg oli hästi talutav ja surmajuhtumeid ei täheldatud. Külma ühendi (mitteradioaktiivne luteetsium (175Lu) oksodotreotiid) testimisel rottidel ja koertel ühe veenisisese süstina annustes kuni 20 000 μg/kg (rotid) ja 3200 μg/kg (koerad), oli külm ühend (mitteradioaktiivne luteetsium (175Lu) oksodotreotiid) mõlemas liigiisendis hästi talutav ning surmasid ei täheldatud. 4 korduva manustamise tagajärjel, üks kord iga 2 nädala tagant 1250 μg/kg külma ühendiga rottidele ja 80 μg/kg koertele, mingit toksilisust ei täheldatud. See ravim ei ole ette nähtud regulaarseks või pidevaks manustamiseks.

Mutageensuse uuringuid ja pikaajalisi kantserogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Tuginedes traditsioonilistele farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliiniliste uuringute andmetele, ei oma külm ühend (mitteradioaktiivne luteetsium (175Lu) oksodotreotiid) märkimisväärset ohtu inimestele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Äädikhape Naatriumatsetaat Gentisiinhape Askorbiinhape Penteethape Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 12.

6.3 Kõlblikkusaeg

72 tundi kalibreerimise kuupäevast ja kellaajast.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, ioniseeriva kiirguse eest kaitstult (pliivarjestus).

Radiofarmatseutilisi preparaate tuleb säilitada kooskõlas radioaktiivseid materjale käsitlevate riiklike juhistega.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Selge värvitu I tüüpi klaasist viaal, suletud bromobutüülkummist korgiga ja alumiiniumümbrisega.

Üks viaal sisaldab vahemikus 20,5 kuni 25,0 ml lahust, mis vastab 7400 MBq koguaktiivsusele infusiooni kuupäeval ja kellaajal.

Viaal on paigaldatud pliikonteinerisse kaitsevarjestuse tagamiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Üldised hoiatused

Radiofarmatseutilisi preparaate peaksid vastu võtma, kasutama ja manustama ainult volitatud isikud, kes tegutsevad selleks ette nähtud kliinilistes eritingimustes. Ravimpreparaatide vastuvõtmine, säilitamine, kasutamine, üleandmine ja hävitamine peavad vastama pädeva asutuse eeskirjadele ja/või olema reguleeritud vastavate litsentsidega.

Radiofarmatseutilise preparaadi valmistamisel peavad olema täidetud nii kiirgusohutuse kui ka farmatseutilise kvaliteedi nõuded. Tuleb rakendada asjakohaseid aseptilisi ettevaatusabinõusid.

Enne manustamist ravimi valmistamise juhendite leidmiseks vt lõik 12.

Kui ravimpreparaadi valmistamise mis tahes etapis saab pliikonteiner või viaal kahjustada, ei tohi neid kasutada.

Manustamisprotseduurid peavad tagama minimaalse ravimpreparaadi kontaminatsiooni ja personali kiiritusriski. Sobivate kiirguskaitsevahendite kasutamine on kohustuslik.

Ravimi käitlemisel on vajalik kanda veekindlaid kindaid ja rakendada asjakohaseid aseptilisi meetmeid. Radiofarmatseutiliste preparaatide manustamine ohustab teisi isikuid lisaks preparaadile, uriini-, okse-, verepritsmetest jm eralduv kiirgus. Seega tuleb rakendada riiklikele õigusaktidele vastavaid kiirguskaitse ettevaatusabinõusid.

Antud preparaat võib tõenäoliselt põhjustada kõrgeid kiirgusdoose enamusele patsientidest. 7400 MBq manustamine võib põhjustada märkimisväärset keskkonnaohtu.

Sõltuvalt manustatava aktiivsusest võib see olla probleemiks ravi saavate inimeste leibkonna liikmetele või üldisele elanikkonnale. Seega tuleb kinni pidada kiirguskaitse reeglitest (vt lõik 4.4). Vastavalt riiklikele juhistele tuleb patsientidest erituvate radioaktiivsete ainetega kontaminatsiooni vältimiseks rakendada sobilikke ettevaatusabinõusid.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Luteetsium-177 valmistamine Lutathera jaoks võib toimuda kahe erineva stabiilse nukliidide allika abil (kas luteetsium-176 või üterbium-176), mille tulemuseks on erinev jäätmekäitlus. Kasutaja peab enne Lutathera kasutamist tutvuma kaasasoleva dokumentatsiooniga, et tagada asjakohane jäätmekäitlus.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1226/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. september 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08. juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

11. DOSIMEETRIA

Kliinilistes uuringutes tehtud radiatsiooni dosimeetrilistel mõõtmistel tehti Lutathera ravi kohta järgmised järeldused:

• Kriitiliseks organiks on luuüdi. Sellegipoolest ei leitud soovitatava Lutathera kumulatiivse annusega 29 600 MBq (7400 MBq 4. manustamiskorral) Erasmus I/II faasi ja NETTER-1 III faasi uuringutes korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse ja kogu manustatud radioaktiivsuse ega luuüdisse neeldunud annuse vahel.
• Neer ei ole kriitiline organ, kui samaaegselt tehakse sobivate aminohapete lahuse infusioon (vt lõik 4.2).

Kokkuvõttes näitasid dosimeetrilised analüüsid NETTER-1 III faasi dosimeetria alauuringus ja Erasmus I/II faasi uuringus, et Lutathera annustamise režiim (7400 MBq 4. manustamiskorral) on ohutu.

Tabel 11 NETTER-1 III faasi uuringu luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi neeldunud annuse hinnang (Olinda väljund)

Organ kohta (mGy/MBq) Neerupealised 0,037 0,016 Aju 0,027 0,016 Rinnad 0,027 0,015 Sapipõie sein 0,042 0,019 Jämesoole alaosa sein 0,029 0,016 Peensool 0,031 0,015 Mao sein 0,032 0,015 Jämesoole ülaosa sein 0,032 0,015

Südame sein 0,032 0,015 Neerud 0,654 0,295 Maks 0,299 0,226 Kopsud 0,031 0,015 Lihas 0,029 0,015 Munasarjad 0,031 0,013 Pankreas 0,038 0,016 Punane luuüdi 0,035 0,029 Osteogeensed rakud 0,151 0,268 Nahk 0,027 0,015 Põrn 0,846 0,804 Munandid 0,026 0,018 Tüümus 0,028 0,015 Kilpnääre 0,027 0,016 Kusepõie sein 0,437 0,176 Emakas 0,032 0,013 Kogu keha 0,052 0,027 *n=18 (kaks patsienti arvati uuringust välja, sest maksas neeldunud annus mõjutas omastamist maksametastaaside poolt) **n=11 (ainult meespatsiendid) ***n=9 (ainult naispatsiendid) Kiiritusannust spetsiifilistele organitele, mis ei pruugi olla ravi sihtorganiteks, võivad oluliselt mõjutada haigusseisundi poolt põhjustatud patofüsioloogilised muutused. Seda tuleb järgmise teabe kasutamisel arvesse võtta.

Lapsed

Luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi dosimeetriat noorukitel on uuritud 4 GEP-NET-i ja 6 paraganglioomiga patsiendil (vanusevahemik: 12...<18 aastat), kes olid kaasatud NETTER-P II faasi uuringusse. Dosimeetrilised andmed koguti luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi biojaotuse profiili määramiseks ja kogu keha ning organite neeldunud kiirgusannuse dosimeetriliseks arvutamiseks, pöörates erilist tähelepanu kriitiliste organite (nt neerud ja luuüdi) neeldunud kiirgusannustele.

NETTER-P uuringus noorukite hinnanguliste neeldunud kiirgusannuste keskmine ja standardhälve on esitatud tabelis 12.

Tabel 12 NETTER-P II faasi uuringu luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi neeldunud annuse hinnang lastel vanuses 12 aastat ja vanemad (n=10)

Organ Organites neeldunud Arvutatud Teoreetiline Neerupealised 0,045 0,011 1,3 0,3 0,64-1,7 Aju 0,020 0,006 0,6 0,2 0,38-0,86 Rinnada 0,018 0,005 0,5 0,2 0,37-0,75 Söögitoru 0,023 0,006 0,7 0,2 0,40-0,93 Silmad 0,020 0,006 0,6 0,2 0,38-0,86 Sapipõie sein 0,030 0,010 0,9 0,3 0,48-1,5 Südame sein 0,023 0,006 0,7 0,2 0,40-0,92 Neerud 0,778 0,280 23,0 8,3 14-40 Alanev käärsool 0,273 0,074 8,1 2,2 4,6-12 Maks 0,210 0,205 6,2 6,1 2,4-23 Kopsud 0,023 0,006 0,7 0,2 0,40-0,91 Osteogeensed rakud 0,045 0,017 1,3 0,5 0,64-2,1

Munasarjadb 0,026 0,007 0,8 0,2 0,49-1,0 Pankreas 0,027 0,006 0,8 0,2 0,46-1,1 Ajuripatsc 1,114 0,425 33,0 12,6 18-56 Eesnääred 0,025 0,006 0,7 0,2 0,62-0,98 Pärasool 0,277 0,076 8,2 2,2 4,8-12 Punane luuüdi (veri)e 0,026 0,005 0,8 0,1 0,55-1,0 Punane luuüdi (pilt)e 0,057 0,027 1,7 0,8 0,70-2,8 Ülenev käärsool 0,156 0,041 4,6 1,2 2,7-6,5 Süljenäärmed 0,033 0,017 1,0 0,5 0,38-1,7 Peensool 0,045 0,011 1,3 0,3 0,85-1,9 Põrn 0,742 0,275 22,0 8,1 8,3-34 Mao sein 0,026 0,006 0,8 0,2 0,44-1,0 Munandidd 0,020 0,005 0,6 0,1 0,50-0,81 Tüümus 0,022 0,006 0,6 0,2 0,39-0,88 Kilpnääre 0,027 0,017 0,8 0,5 0,38-2,2 Kusepõie sein 0,552 0,089 16,4 2,6 14-20 Emakasb 0,030 0,008 0,9 0,2 0,59-1,2 Kogu keha 0,040 0,010 1,2 0,3 0,66-1,6 a n=5 (ainult naispatsiendid). b n=6 (ainult naispatsiendid). c n=9 (3 GEP-NET-iga, 6 paraganglioomiga). Ajuripatsi dosimeetria hinnanguid tehti ainult siis, kui ajuripats oli tasapinnalistel piltidel selgelt nähtav. Ajuripatsi väiksuse, kvantitatiivse suuruse kättesaadavus ainult tasapinnalistelt piltidelt ja nina limaskesta aktiivsuse segava mõju tõttu võivad hinnangud olla ebamäärased. d n=4 (ainult meespatsiendid). e Punase luuüdi dosimeetria hinnangud määrati kas vere radioaktiivsuse abil või nimmelülide piirkonna pildistamise ja skaleerimise teel.

12. RADIOFARMATSEUTILISE PREPARAADI VALMISTAMISE JUHEND

Kasutaja peab enne Lutathera kasutamist tutvuma kaasasoleva dokumentatsiooniga, et tagada asjakohane jäätmekäitlus (vt lõik 6.6).

Valmistamisjuhend

• Kasutage Lutathera lahuse manustamisel aseptilist tehnikat ja kaitsevarjestust. Viaali käsitsedes kasutage tange, et viia miinimumini kokkupuude kiirgusega.
• Enne manustamist kontrollige preparaati visuaalselt varjestatud ekraani tagant võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste esinemise ja/või värvuse muutuse korral tuleb viaal hävitada.
• Kontrollige pakendit kahjustuse suhtes ja kasutage võimaliku radioaktiivse saaste tuvastamiseks kalibreeritud radioaktiivse kiirguse mõõteseadet. Kui viaali või pliikonteineri terviklikkus on rikutud, ärge preparaati kasutage.
• Ärge süstige Lutathera lahust otse ühessegi teise intravenoossesse lahusesse.
• Kinnitage patsiendile manustatav Lutathera radioaktiivsuse hulk kalibreeritud radioaktiivse kiirguse mõõteseadmega enne ja pärast Lutathera igakordset manustamist, kinnitamaks, et manustatud radioaktiivsuse tegelik hulk on võrdne kavandatud hulgaga.
• Ärge manustage Lutatherat intravenoosse boolusena.
• Varsti pärast infusiooni algust tuleb jälgida radioaktiivse kiirguse emissiooni patsiendist, kasutades kalibreeritud radioaktiivse kiirguse mõõteseadet, et tagada annuse manustamine. Infusiooni ajal peab püsivalt suurenema radioaktiivse kiirguse emissioon patsiendist, samal ajal kui emissioon Lutathera viaalist väheneb.
• Infusiooni ajal on soovitatav hoolikalt jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid.

Intravenoossed manustamismeetodid

Juhised gravitatsioonimeetodi puhul (kasutades klambrit või infusioonipumpa) 1. Sisestage 2,5 cm 20G nõel (lühike nõel) Lutathera viaali ja ühendage see kateetri kaudu 500 ml 0,9% steriilse naatriumkloriidi lahusega (kasutatakse Lutathera lahuse transportimiseks infusiooni ajal). Veenduge, et lühike nõel ei puutu kokku Lutathera lahusega viaalis ja ärge ühendage lühikest nõela otse patsiendiga. Ärge laske naatriumkloriidi lahusel enne Lutathera infusiooni alustamist Lutathera viaali voolata ning ärge süstige Lutathera lahust otse steriilsesse naatriumkloriidi lahusesse. 2. Sisestage Lutathera viaali teine, 9 cm 18G nõel (pikk nõel) ja veenduge, et see puutub vastu Lutathera viaali põhja kogu infusiooni vältel. Ühendage pikk nõel patsiendiga veenikateetri abil, mis on eeltäidetud 0,9% steriilse naatriumkloriidi lahusega ja mida kasutatakse ainult Lutathera infusiooniks patsiendile. 3. Kasutage klambrit või infusioonipumpa, et reguleerida naatriumkloriidi lahuse voolu läbi lühikese nõela Lutathera viaali. Lühikese nõela kaudu viaali sisenev naatriumkloriidi lahus kannab Lutathera lahuse viaalist patsiendini pika nõelaga ühendatud veenikateetri kaudu kokku 30 ± 10 minuti kestel infusioonikiirusega kuni 400 ml/h. Infusiooni alguses tuleb esimese 5...10 minuti jooksul kasutada väiksemat kiirust < 100 ml/h ja seejärel suurendada kiirust sõltuvalt patsiendi venoossest staatusest. Kogu infusiooni vältel peab viaalisisene rõhk olema muutumatu. 4. Infusiooni ajal tuleb tagada, et lahuse tase Lutathera viaalis püsiks muutumatuna, teostades korduvat otseset visuaalset kontrolli, kui kasutatakse läbipaistvat varjestatud mahutit, või kasutades viaali käsitsemiseks paari tange, kui kasutatakse pliikonteinerit. 5. Jälgige Lutathera voolu viaalist patsiendini kogu infusiooni vältel. 6. Kui radioaktiivsuse tase on olnud stabiilne vähemalt viis minutit, ühendage viaal pika nõela küljest lahti ja asetage klamber naatriumkloriidi lahuse torule. 7. Pärast infusiooni loputage patsiendiga ühendatud veenikateeter läbi 25 ml 0,9% steriilse naatriumkloriidi lahusega.

Juhised peristaltilise pumba meetodi puhul 1. Sisestage 2,5 cm 20G filternõel (lühike õhunõel) Lutathera viaali. Veenduge, et lühike nõel ei puutu kokku Lutathera lahusega viaalis ning ärge ühendage lühikest nõela otse patsiendi või peristaltilise pumbaga. 2. Sisestage Lutathera viaali teine, 9 cm 18G nõel (pikk nõel) ja veenduge, et see puutub vastu Lutathera viaali põhja kogu infusiooni vältel. Ühendage pikk nõel ja 0,9% steriilne naatriumkloriidi lahus kolmikkraaniga sobivate torude abil. 3. Ühendage kolmikkraani väljavool toruga, mis on ühendatud peristaltilise pumba sissevooluga, järgides pumba tootja juhiseid. 4. Eeltäitke süsteem, avades kolmikkraani ja pumbates Lutathera lahuse läbi süsteemi, kuni see jõuab klapi väljapääsuni. 5. Eeltäitke veenikateeter, mis ühendatakse patsiendiga, avades kolmikkraani 0,9% steriilsele naatriumkloriidi lahusele ja pumbates 0,9% steriilset naatriumkloriidi lahust, kuni see väljub kateetri otsast. 6. Ühendage eeltäidetud veenikateeter patsiendiga ja seadke kolmikkraan nii, et Lutathera lahus on järjestikku peristaltilise pumbaga. 7. Infundeerige sobiv kogus Lutathera lahust 30 ± 10-minutilise perioodi jooksul, et manustada soovitud radioaktiivsus. 8. Kui soovitud Lutathera radioaktiivsus on manustatud, peatage peristaltiline pump ja seejärel muutke kolmikkraani asendit, et peristaltiline pump oleks järjestikku 0,9% steriilse naatriumkloriidi lahusega. Käivitage peristaltiline pump uuesti ja infundeerige 25 ml 0,9% steriilset naatriumkloriidi lahust patsiendiga ühendatud veenikateetri loputamiseks.

Juhised süstlapumba meetodi puhul 1. Tõmmake välja sobiv kogus Lutathera lahust, et manustada soovitav radioaktiivsus kaitsekattega varustatud ühekordselt kasutatava süstla ja ühekordselt kasutatava steriilse nõela abil, mis on 9 cm 18G nõel (pikk nõel). Lahuse väljatõmbamise hõlbustamiseks on võimalik kasutada 2,5 cm 20G filternõela (lühike õhunõel), et vähendada vastupanu rõhu all oleva viaali poolt. Veenduge, et lühike nõel ei puutu kokku Lutathera lahusega viaalis. 2. Paigaldage süstal varjestatud pumpa ning lisage kolmikkraan süstla ja veenikateetri vahele, mis on eeltäidetud 0,9% steriilse naatriumkloriidi lahusega ja mida kasutatakse Lutathera manustamiseks patsiendile. 3. Infundeerige sobiv kogus Lutathera lahust 30 ± 10-minutilise perioodi jooksul, et manustada soovitud radioaktiivsus. 4. Kui soovitud Lutathera radioaktiivsus on manustatud, peatage süstlapump ja seejärel muutke kolmikkraani asendit, et loputada süstal läbi 25 ml 0,9% steriilse naatriumkloriidi lahusega. Käivitage süstlapump uuesti. 5. Pärast süstla loputamist kasutage 25 ml 0,9% steriilset naatriumkloriidi lahust patsiendiga ühendatud veenikateetri loputamiseks.

Joonis 5 Ülevaade manustamismeetoditest

GRAVITATSIOONIMEETOD 500 ml 0,9% AMINOHAPPE- NaCl LAHUS

KLAMBER VÕI KLAMBER VÕI INFUSIOONIPUMP INFUSIOONIPUMP

Lutathera® viaali sisestatud 500 ml 0,9% lühike nõel, mis ei puutu kokku NaCl lahusega. Mitte ühendada kateetritega. ÕHUNÕEL INFUSIOONIPUMP PIKK NÕEL

LUTATHERA® VIAL

SÜSTLAPUMP

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Hispaania

Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Lutathera turuletulekut igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama riikliku pädeva asutusega koolitusprogrammi sisu ja formaadi, sealhulgas teabeedastusvahendid, jaotusmeetodid ja teised programmi aspektid.

Koolitusprogrammi eesmärk on suurendada patsientide teadlikkust radiotoksilisuse riskidest tööalasel ja tahtmatul ekspositsioonil peptiidretseptori radionukliidraviga, ning anda teavet vajalike ettevaatusabinõude kohta, mis on vajalikud enda ja teiste ümbritsevate inimeste tarbetu ekspositsiooni vältimiseks.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Lutatherat turustatakse, on kõigile patsientidele/hooldajatele, kellele manustatakse Lutatherat, kättesaadavad patsientide koolitusmaterjalid, mis sisaldavad:

• pakendi infolehte;
• juhist patsiendile.

Juhis patsiendile sisaldab järgnevaid võtmeelemente:

• lühikest sissejuhatust ravisse ja manustamisprotseduuri;
• teavet ettevaatusabinõudest, mida patsient peab järgima enne manustamisprotseduuri, selle ajal ja pärast, ning haiglas ja kodus, et piirata enda ja lähedaste tarbetut ekspositsiooni kiirgusega;
• teavet sellest, et PRRT võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid ravi ajal ja pärast ning igast kõrvaltoimest tuleb teavitada arsti.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLII VARJESTUSEGA KONTEINER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lutathera 370 MBq/ml infusioonilahus lutetium (177Lu) oxodotreotidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab kalibreerimisajal 370 MBq luteetsium (177Lu) oksodotreotiidi. Mahuaktiivsus kalibreerimisajal: 370 MBq/ml - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

3. ABIAINED

Äädikhape, naatriumatsetaat, gentisiinhape, askorbiinhape, penteethape, naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid, süstevesi. Vt lisateavet infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus

Viaal nr.: {X} Maht: {Y} ml Infusiooniaja aktiivsus: {Z} MBq - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne. Üheannuseline viaal. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, ioniseeriva kiirguse eest kaitstult (plii varjestus).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1226/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille‘ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Lutathera 370 MBq/ml infusioonilahus lutetium (177Lu) oxodotreotidum Intravenoosseks manustamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

Üheannuseline viaal.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Viaal nr.: {X} Maht: {Y} ml Mahuaktiivsus kalibreerimise ajal: 370 MBq/ml - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC} Aktiivsus infusiooni ajal: : {Z} MBq - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

6. MUU

Tootja Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Hispaania

Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Itaalia