Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyvdelzi 10 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab seladelpaarlüsiindihüdraati koguses, mis vastab 10 mg seladelpaarile.
Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapslid.
Kõvakapslid tumesinise läbipaistmatu kapslikaanega, millele on valge tindiga trükitud „CBAY“, ja helehalli läbipaistmatu kapslikehaga, millele on musta tindiga trükitud „10“, suurusega 1 (26,1 mm × 9,4 mm).
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Lyvdelzi kombinatsioonis ursodeoksükoolhappega on näidustatud primaarse biliaarse kolangiidi raviks täiskasvanutel, kelle ravivastus ainult ursodeoksükoolhappega on ebapiisav, või monoteraapiana patsientidel, kes ei talu ravi ursodeoksükoolhappega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Seladelpaari soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas.
Vahelejäänud annus
Kui seladelpaari annus on vahele jäänud, peab patsient võtma järgmise annuse järgmisel ettenähtud ajal. Kui annus on vahele jäänud, ei tohi võtta selle korvamiseks kahekordset annust. Erirühmad
Eakad Andmed eakate patsientide kohta on piiratud. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel ei ole seladelpaari annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Lõppstaadiumis neeruhaigusega, dialüüsi saavaid patsiente ei ole uuritud. Selle rühma kohta ei saa annustamissoovitusi anda.
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Seladelpaari ohutus ja efektiivsus mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.
Maksakahjustuse progresseerumisel mõõdukaks tuleb kaaluda patsiendil seladelpaari kasutamise lõpetamist. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole ravimi kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Puudub seladelpaari asjakohane kasutus lastel primaarse biliaarse kolangiidi raviks.
Manustamisviis
Suukaudne. Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüside tulemustes
Seladelpaari suuremate annuste kasutamisel on patsientidel täheldatud annusest sõltuvat transaminaaside (aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja alaniini aminotransferaasi (ALAT)) aktiivsuse suurenemist seerumis (vt lõik 4.9). Ravi alustamisel seladelpaariga tuleb teha ravieelsed kliinilised ja laboratoorsed hindamised ning jätkata seejärel hindamisi rutiinse kliinilise tava kohaselt. Maksaanalüüside tulemuste halvenemisel või kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häiretele iseloomulikud nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda seladelpaariga ravi ajutist katkestamist. Kui pärast ravi uuesti alustamist seladelpaariga maksaanalüüsid taas halvenevad, tuleb kaaluda ravi lõplikku lõpetamist.
Sapijuha sulgus
Seladelpaari kasutamist sapijuha täieliku sulgusega patsientidel tuleb vältida. Sapijuha sulguse kahtluse korral tuleb ravi seladelpaariga katkestada ja ravida patsienti vastavalt kliinilisele näidustusele.
Samaaegne manustamine teiste ravimitega
Probenetsiidi samaaegne manustamine seladelpaariga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes kõvakapslis, see tähendab, on põhimõtteliselt naatriumivaba.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Muude ravimite toime seladelpaarile Probenetsiid
Seladelpaari samaaegne manustamine probenetsiidiga (OAT1, OAT3 ja OATP1B1 inhibiitor) ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).
Spetsiaalses kliinilises ravimite koostoime uuringus suurenes seladelpaari kõveraalune pindala nullist lõpmatuseni (AUC ) 2-kordselt ja maksimaalne seerumikontsentratsioon (C ) 4,69-kordselt pärast 0-inf max 10 mg seladelpaari ja 500 mg probenetsiidi ühekordset koosmanustamist tervetele uuringus osalejatele. Ravimite transporterite inhibiitorid
Seladelpaari samaaegsel manustamisel ravimite transporterite, sh BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ja OAT3, kahese või enama toimega kliiniliste inhibiitoritega (nt tsüklosporiin) võib seladelpaari kontsentratsioon suureneda. Seladelpaari samaaegsel manustamisel ravimite transporterite, sh BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ja OAT3, kahese või enama toimega kliiniliste inhibiitoritega tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.
Spetsiaalses kliinilises ravimite koostoime uuringus suurenes seladelpaari AUC 2,1-kordselt ja C 2,9-kordselt pärast 10 mg seladelpaari ja 600 mg tsüklosporiini (BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ja CYP3A4 inhibiitor) ühekordset koosmanustamist tervetele uuringus osalejatele. CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitorid
Seladelpaari metaboliseerivad in vitro peamiselt CYP2C9 ning vähemal määral CYP2C8 ja CYP3A4. Seladelpaari samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on tugevad CYP2C9 inhibiitorid või ühtaegu nii mõõdukad CYP2C9 inhibiitorid kui ka CYP3A4 mõõdukad kuni tugevad inhibiitorid, võib seladelpaari kontsentratsioon suureneda. Seladelpaari samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on tugevad CYP2C9 inhibiitorid või ühtaegu nii mõõdukad CYP2C9 inhibiitorid kui ka CYP3A4 mõõdukad kuni tugevad inhibiitorid (nt flukonasool, mifepristoon), tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.
Spetsiaalses kliinilises ravimite koostoime uuringus suurenes seladelpaari AUC 2,4-kordselt ja C 1,4-kordselt pärast 10 mg seladelpaari ja 400 mg flukonasooli (mõõdukas CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor) ühekordset koosmanustamist tervetele uuringus osalejatele.
CYP2C9 indutseerijad ja tugevad CYP3A4 indutseerijad
Seladelpaari samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on CYP2C9 indutseerijad ja tugevad CYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, tugev CYP3A4 ja mõõdukas CYP2C9 indutseerija), võib seladelpaari kontsentratsioon väheneda. Seladelpaari samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on CYP2C9 indutseerijad ja tugevad CYP3A4 indutseerijad, tuleb patsiente jälgida efektiivsuse potentsiaalse vähenemise suhtes. 10 mg seladelpaari ühekordsel manustamisel pärast 300 mg karbamasepiini kaks korda ööpäevas manustamist tervetele uuringus osalejatele vähenesid seladelpaari AUC ligikaudu 44% ja C 24%. Karbamasepiini (tugev CYP3A ja nõrk CYP2C9 indutseerija) annust suurendati 7 päeva jooksul 100 mg-lt 300 mg-le. Sapphappeid siduvad vaigud
Sapphappeid siduvad vaigud nagu kolestüramiin, kolestipool või kolesevelaam võivad vähendada teiste samaaegselt manustatavate ravimite imendumist. Patsiendid peavad võtma seladelpaari vähemalt 4 tundi enne või 4 tundi pärast sapphappeid siduva vaigu võtmist.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Seladelpaari kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).
Loomkatsed ei näita kliiniliselt olulistel kontsentratsioonitasemetel otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Ettevaatusena on parem vältida seladelpaari kasutamist raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas seladelpaar või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Imetamise katkestamise või seladelpaariga ravi katkestamise / mitte alustamise osas tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Andmed seladelpaari mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad.
Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset mõju fertiilsusele ega reproduktsioonivõimele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Seladelpaar ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliinilistest uuringutest saadud kogemuste põhjal olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed kõhuvalu (11,1%), peavalu (7,2%), iiveldus (6,5%) ja kõhupuhitus (3,9%). Need kõrvaltoimed ei olnud tõsised ning ei põhjustanud seladelpaari kasutamise lõpetamist.
Kõrvaltoimete tabel
Allpool tabelis esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad uuringute RESPONSE ja ENHANCE koondandmetel, kui ei ole teisiti märgitud. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1 / 10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1 / 10 000); ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1. Kliinilistes uuringutes seladelpaariga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Väga sage Sage
Närvisüsteemi häired Peavalu Seedetrakti häired Kõhuvalua Iiveldus a Hõlmab kõhuvalu, ülakõhuvalu, alakõhuvalu ja ebamugavustunnet kõhus. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Primaarse biliaarse koliidiga patsientidel, kellele manustati seladelpaari 5-kordne soovitatav annus või 20-kordne soovitatav annus, suurenesid maksa transaminaaside aktiivsus, lihasevalu ja/või kreatiini fosfokinaasi aktiivsus, mis pärast seladelpaari kasutamise lõpetamist lahenesid. Täheldati ka seerumi kreatiniinisisalduse annusest sõltuvat suurenemist.
Spetsiaalne ravi seladelpaari üleannustamise puhuks puudub. Vastavalt vajadusele on näidustatud üldine toetav ravi. Näidustuse korral tuleb imendumata ravimi eemaldamiseks kasutada oksendamist või maoloputust, rakendades tavalisi ettevaatusabinõusid hingamisteede vabana hoidmiseks. Kuna seladelpaar seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei tuleks hemodialüüsi kasutamist kaaluda.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: sapiteede ja maksa ravi, teised sapiteede raviks kasutatavad ained. ATC-kood: A05AX07
Toimemehhanism
Seladelpaar on peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptor delta (peroxisome proliferator- activated receptor delta, PPAR-delta) agonist ehk delpaar. PPAR-delta on maksas ja teistes kudedes ekspresseeritav tuumaretseptor. PPAR-delta aktiveerumisel väheneb maksas sapphappe süntees fibroblastide kasvufaktorist 21 (FGF21) sõltuva CYP7A1 allaregulatsiooni kaudu, mis on põhiline ensüüm sapphapete kolesteroolist sünteesimisel, ning kolesterooli sünteesi ja imendumise kaudu. Nende toimete tulemusena väheneb sapphapete kontsentratsioon maksas ja sapphapete sisaldus veres. Farmakodünaamilised toimed
Kliinilistes uuringutes täheldati ALP aktiivsuse vähenemist 1 nädala pärast ning see vähenemine jätkus 3. kuuni ja püsis 24. kuul.
Uuringus RESPONSE vähenes seladelpaariga saadud ravi tulemusena pärast 6- ja 12-kuulist ravi mõõduka kuni raske sügelusega patsientidel interleukiin-31 (IL-31) sisaldus. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Seladelpaari efektiivsust primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga 12-kuulises uuringus (RESPONSE). Uuringusse kaasati patsiendid, kelle ALP aktiivsus oli 1,67 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN) või kõrgem ja üldbilirubiin 2 korda üle normi ülempiiri või madalam. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli teisi kroonilisi maksahaigusi, kliiniliselt oluline maksa dekompensatsioon, sealhulgas tüsistustega portaalhüpertensioon, või tüsistustega tsirroos (nt lõppstaadiumis maksahaiguse mudeli (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor 12 või kõrgem, teadaolevad söögitoruvaariksid või on esinenud vaariksite veritsemist, on esinenud hepatorenaalne sündroom). Sügeluse intensiivsuse kindlaksmääramiseks ravieelsel tasemel kasutati 14-päevast randomiseerimiseelset sissejuhatavat perioodi, mil patsient hindas iga päev sügelust 24-tunnise numbrilise hindamisskaala (Pruritus-NRS) skooride järgi (0 – „sügelus puudus“ kuni 10 – „tugevaim sügelus, mida võib ette kujutada“).
Patsiendid randomiseeriti (2 : 1) rühmadesse, kellele manustati 12 kuu jooksul kas seladelpaari (n = 128) 10 mg üks kord ööpäevas või platseebot (n = 65). Uuringus manustati seladelpaari või platseebot koos ursodeoksükoolhappega 181 (94%) patsiendile või ainsa ravimina 12 (6%) patsiendile, kes ursodeoksükoolhapet ei talunud.
Kaks ravirühma olid ravieelsete demograafiliste ja haiguse omaduste poolest üldiselt tasakaalus. 193 randomiseeritud patsiendi keskmine vanus oli 56,7 aastat (vahemikus 28...75 aastat); 41 (21%) patsienti olid 65-aastased või vanemad; 183 (95%) olid naised; 170 (88%) olid valgenahalised, 11 (6%) olid asiaadid, 4 (2%) olid mustanahalised või afroameeriklased, 6 (3%) olid indiaanlased või Alaska põliselanikud. Kokku 56 (29%) patsienti olid hispaania/ladinaameerika päritolu.
Keskmine ALP ravieelne kontsentratsioon oli 314,3 Ü/l, mis on 2,7 korda üle normi ülempiiri. Keskmine üldbilirubiini ravieelne kontsentratsioon oli 0,758 mg/dl, mis oli 87%-l kaasatud patsientidest normi ülempiirist madalam või sellega võrdne. Ravieelselt oli uuringupopulatsiooni kuuluvatel patsientidel maksa biokeemiliste analüüside järgi ensüümide aktiivsus järgmiselt suurenenud: alaniini aminotransferaas (ALAT) 1,2 korda üle normi ülempiiri, aspartaadi aminotransferaas (ASAT) 1,2 korda üle normi ülempiiri ja gammaglutamüültransferaas (GGT) 1,7 korda üle normi ülempiiri. Ravieeln keskmine (standardhälve) sügeluse skoor numbrilisel hindamisskaalal oli 3,0 (2,85). Kaasatud patsientidest oli 49-l (38%, keskmine skoor 6,1) 10 mg seladelpaari rühmas ja 23-l (35%, keskmine skoor 6,6) platseeborühmas ravieelselt mõõdukas kuni raske sügelus (skoor ≥ 4) (keskmine ravieelne skoor 6,3).
Tsirroosi (Childi-Pugh’ klass A) esines ravieelselt 10 mg seladelpaari rühmas 18 patsiendil (14%) ja platseeborühmas 9 patsiendil (14%). Uuringus RESPONSE oli esmane tulemusnäitaja ravivastusega uuringus osalejate analüüs 12. kuul, kusjuures ravivastust määratleti kolmest kriteeriumist koosneva liitnäitajaga: ALP vähem kui 1,67 korda normi ülempiirist, üldbilirubiin ≤ ULN ja ALP vähenemine vähemalt 15%. ALP puhul loeti normi ülempiiriks naistel ja meestel 116 Ü/l. Üldbilirubiini puhul loeti normi ülempiiriks naistel ja meestel 1,1 mg/dl. ALP normaliseerimiseks loeti ALP saavutamist alla ≤ 1,0 korra normi ülempiirist. Sügeluse paranemist hinnati nädala keskmise sügeluse skoori muutusena ravieelse tasemega võrreldes 6. kuuks patsientidel, kellel oli sügeluse skoor ravieelsel tasemel ≥ 4.
Esmase liittulemusnäitaja ja ALP normaliseerumise tulemused on esitatud tabelis 2.
Tabel 2. Uuring RESPONSE: biokeemiliste analüüside liittulemusnäitaja ja ALP normaliseerumine seladelpaari kasutamisel koos ursodeoksükoolhappega või ilmaa
Esmane liittulemusnäitaja 12. kuulb Ravivastusega osalejate määr, (%)c 62 20 42 (28; 53) [95% CI] [53; 70] [10; 30] Esmase tulemusnäitaja komponendid ALP vähem kui 1,67 korda ULN, (%) 66 26 39 (25; 52) ALP vähenemine vähemalt 15%, (%) 84 32 51 (37; 63) Üldbilirubiin vähem kui ULN või sellega võrdned, (%) 81 77 4 (–7; 17) ALP normaliseerumine ALP normaliseerumine 12. kuul, ≤ 1,0 × ULN (%)c 25 0 25 (18; 33) [95% CI] [18; 33] [0; 0] N = arv CI = usaldusvahemik a Uuringus oli 12 patsienti (6%), kes ursodeoksükoolhapet ei talunud ja alustasid ravi monoteraapiana: 8 uuringus osalejat (6%) 10 mg seladelpaari rühmas ja 4 patsienti (6%) platseeborühmas. b Ravivastuse saanud patsientide protsent, määratletud ALP väärtusena alla 1,67 korra ULN, ALP vähenemisena vähemalt 15% ja üldbilirubiini sisaldusena alla normi ülempiiri või sellega võrdsena. Puuduvate väärtustega patsiente loeti ravivastuseta patsientideks. c p < 0,0001 10 mg seladelpaar vs. platseebo. P-väärtus arvutati Cochrani-Manteli-Haenszeli testiga, mis stratifitseeriti ravieelse ALP aktiivsuse < 350 Ü/l vs. ALP aktiivsuse ≥ 350 Ü/l ja ravieelse sügeluse skoori < 4 vs. ≥ 4 järgi. d Keskmine üldbilirubiini ravieelne kontsentratsioon oli 0,758 mg/dl, mis oli 87%-l kaasatud patsientidest normi ülempiirist madalam või sellega võrdne. e Esitatud on 95% stratifitseerimata Miettineni ja Nurmineni usaldusvahemikud (CI). Aluseline fosfataas (ALP) Joonisel 1 on esitatud ALP keskmised vähenemised seladelpaariga ravitud patsientidel, võrreldes platseeboga. Vähenemist täheldati 1. kuul ning see vähenemine jätkus 6. kuuni ja püsis 12. kuul.
Joonis 1. ALP muutus ravieelsest 12 kuu jooksul uuringus RESPONSE ravirühmade kaupa koos ursodeoksükoolhappega või ilma selletaa
,tlemesat tlesleeivar sutuum PLA enimksek edutuurmihäv( l/Ü )agivdradnats ± Platseebo n = 10 mg n = a Uuringus oli 12 patsienti (6%), kes ursodeoksükoolhapet ei talunud ja alustasid ravi monoteraapiana: 8 uuringus osalejat (6%) 10 mg seladelpaari rühmas ja 4 patsienti (6%) platseeborühmas. Patsientide alarühmast, kellel oli ravieelne ALP < 350 Ü/l (< ligikaudu 3 korda üle normi ülempiiri), saavutasid 12. kuul ravivastuse vastavalt 76% (71/93) ja 23% (11/47) patsientidest 10 mg seladelpaari rühmas ja platseeborühmas. Patsientidest, kellel oli ravieelne ALP ≥ 350 Ü/l, saavutas 12. kuul ravivastuse 10 mg seladelpaari rühmas 23% (8/35) ja platseebo rühmas 11% (2/18) patsientidest.
Lipiidide parameetrid Üldkolesterooli, LDL-C ja triglütseriidide ravieelse sisaldusega võrreldes toimunud protsentuaalsete muutuste vähimruutude keskmiste erinevused platseeboga võrreldes olid 12. kuul vastavalt -4,4 (95% CI: -8,5, -0,3) mg/dl, -9,0 (95% CI: -15,0, -2,9) mg/dl ja -15,1 (95% CI: -22,1, -8,1). Suure tihedusega lipoproteiinide kolesterooli sisaldus jäi ravi ajal seladelpaariga stabiilseks.
Sügelus
Seladelpaar vähendas platseeboga võrreldes 6. kuuks oluliselt sügelust patsientidel, kelle sügeluse skoor oli ravieelselt ≥ 4, hinnatuna sügeluse skooriga numbrilisel hindamisskaalal, mis oli uuringus RESPONSE oluline sekundaarne tulemusnäitaja (tabel 3). Seladelpaar vähendas 1. kuuks oluliselt patsiendi teatatud sügeluse intensiivsust, mille vähenemine jätkus 6. kuul.
Tabel 3. Sügeluse skoori muutus 6. kuul uuringus RESPONSE ravieelsega võrreldes primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel, kellel oli ravieelselt mõõdukas kuni raske sügelusa
Keskmine sügeluse skoor ravieelselt, 6,1 (1,4) 6,6 (1,4) - keskmine (standardhälve)b Sügeluse skoori muutus ravieelsega võrreldes 6. kuulc Keskmine (standardviga) -3,2 (0,28) -1,7 (0,41) -1,5 (-2,5; -0,5)d a Hinnatud sügeluse numbrilise hindamisskaalaga, mille abil hinnati patsientide suurima intensiivsusega sügelust ööpäeva jooksul 11-punktilisel hindamisskaalal, mille skoorid on alates 0-st („sügelus puudus“) kuni 10-ni („tugevaim sügelus, mida võib ette kujutada“). Sügeluse numbrilist hindamisskaalat kasutati iga päev ≥ 14-päevasel sissejuhataval perioodil enne randomiseerimist ja kuni 6. kuuni. Mõõdukat kuni rasket sügelust määratleti skoorina ≥ 4 sügeluse numbrilisel hindamisskaalal. b .Ravieelseks tasemeks loeti kõikide sissejuhataval perioodil iga päev ja 1. päeval registreeritud skooride keskmist. Iga patsiendi sügeluse skooride puhul arvutati ravieelsele perioodile järgnevate kuude jooksul iga kuu keskmised numbrilise hindamisskaala punktid ettenähtud nädalal. c Kordusmõõtmiste segamõjude mudeli (mixed-effect model for repeated measures, MMRM) järgi vähimruutude keskmiste põhjal 1. kuul (4. nädal), 3. kuul (12. nädal) ja 6. kuul (26. nädal), võttes arvesse keskmist sügeluse skoori, ravieelset ALP aktiivsust (< 350 Ü/l vs. ALP aktiivsus ≥ 350 Ü/l), ravirühma, aega (kuudes) ning ravi ja aja koostoimet. d 10 mg seladelpaari korral platseeboga võrreldes p < 0,005. Seladelpaari toimet sügelusele hinnati ka täiendavate patsientide teatatud ravitulemuste mõõtmistega uuringus RESPONSE. 6. kuuks seladelpaari kasutamisel sügelus paranes, mida näitasid PBC-40 sügeluse domeeni ja 5-D sügeluse skaala küsimustike koguskooride vähenemised (tabel 4).
Tabel 4. PBC-40 sügeluse domeeni ja 5-D sügeluse skaala koguskooride muutused 6. kuul ravieelse tasemega võrreldes uuringus RESPONSE primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel, kellel oli ravieelselt mõõdukas kuni raske sügelus
PBC-40 sügeluse domeena Keskmine (standardviga) -2,2 (0,38) -0,40 (0,60) -1,8 (-3,2; -0,39)
5-D sügeluse skaalab Keskmine (standardviga) -4,7 (0,53) -1,3 (0,80) -3,4 (-5,3; -1,5) a LS-i keskmised saadi kordusmõõtmiste segamõjude mudeli (MMRM) järgi vähimruutude keskmiste põhjal 6. kuul, võttes arvesse PBC-40 elukvaliteedi küsimustiku sügeluse domeeni ravieelset skoori , ravieelset ALP aktiivsust (< 350 Ü/l vs. ALP aktiivsus ≥ 350 Ü/l), ravirühma, aega (kuudes) ning ravi ja aja koostoimet. b LS-i keskmised saadi kordusmõõtmiste segamõjude mudeli (MMRM) järgi vähimruutude keskmiste põhjal 6. kuul, võttes arvesse 5-D sügeluse skaala ravieelset skoori , ravieelset ALP aktiivsust (< 350 Ü/l vs. ALP aktiivsus ≥ 350 Ü/l), ravirühma, aega (kuudes) ning ravi ja aja koostoimet. Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama seladelpaariga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta primaarse biliaarse kolangiidi näidustuse korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast 10 mg seladelpaari ühekordse annuse suukaudset manustamist imendus seladelpaar kergesti, mediaanaeg maksimaalse kontsentratsiooni (t ) saavutamiseni oli ligikaudu 1,5 tundi. Seladelpaari kontsentratsioon suurenes ühekordsete annuste 2 mg kuni 15 mg manustamisel ligikaudu annusega proportsionaalselt, seejärel suurenes C rohkem kui annusega proportsionaalselt. Seladelpaar ei akumuleerunud oluliselt pärast manustamist mitme päeva jooksul ning tasakaalukontsentratsioon saavutati iga päev manustamisel alates 4. päevast. Seladelpaari manustamisel koos toiduga pikenes t -i saavutamise aeg 2,5 tunni võrra tühja kõhuga manustamisega võrreldes ning seladelpaari C vähenes ligikaudu 32%. Kuna kogukontsentratsioon (AUC) on sarnane, ei loeta toidu mõju seladelpaari farmakokineetikale kliiniliselt oluliseks. Jaotumine Primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel on seladelpaari jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil ligikaudu 110,3 l. Seladelpaar seondub plasmavalkudega rohkem kui 99%.
Biotransformatsioon
Seladelpaari metaboliseerivad peamiselt CYP2C9 ning vähemal määral CYP2C8 ja CYP3A4. Peamine inimese vereplasmas täheldatav metaboliit on M2, mis moodustab massitasakaalu uuringus 17,6% kogu plasmas sisalduvast radioaktiivsusest, mis on ligikaudu kaks korda suurem seladelpaari plasmakontsentratsioonist. M2-l eeldatavalt kliiniliselt olulisi farmakoloogilisi toimeid ei ole.
Eritumine Seladelpaari suukaudne kliirens primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel on 12,6 l/h. Pärast 10 mg seladelpaari ühekordse annuse manustamist tervetele uuringus osalejatele oli seladelpaari eritumise keskmine poolväärtusaeg 6 tundi. Seladelpaari poolväärtusaegade vahemik primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel oli 3,8 kuni 6,7 tundi.
Pärast radiomärgistusega seladelpaari suukaudse annuse manustamist väljus 92,9% radioaktiivsusest: 73,4% uriini ja 19,5% väljaheitega. Annusest eritus seladelpaarina muutumatul kujul uriiniga väga vähe (vähem kui 0,01%).
Patsientide erirühmade iseärasused
CYP2C9 genotüüp Seladelpaari metaboliseerib in vitro peamiselt CYP2C9, mis on polümorfne ensüüm. Pärast seladelpaari ühekordse annuse 1 mg kuni 15 mg manustamist oli CYP2C9 vahepealsetel metaboliseerijatel seladelpaari plasmakontsentratsioon (annusega normaliseeritud AUC ) 18% suurem (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28), võrreldes CYP2C9 normaalsete metaboliseerijatega (*1/*1, n = 84). Aeglaste metaboliseerijate kohta ei saanud järeldusi teha, sest *2/*3 tuvastati ainult ühel uuringus osalejal ja *3/*3 mitte ühelgi. Vanus, kehakaal, sugu ja rass Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal vanus (19 kuni 79 aastat), kehakaal (45,8 kuni 127,5 kg), sugu ja rass (valgenahalised, mustanahalised, asiaadid jt) seladelpaari farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjuta. Annuse kohandamine nende tegurite põhjal ei ole vajalik.
Neerukahjustus Spetsiaalses kliinilises uuringus kerge (eGFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min), mõõduka (eGFR ≥ 30 kuni < 60 ml/min) ja raske (< 30 ml/min ja ei saa dialüüsi) neerukahjustusega patsientidel oli seladelpaari AUC pärast seladelpaari 10 mg ühekordse annuse manustamist vastavalt 48%, 33% ja 3% 0-inf suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Seladelpaari C neerukahjustusega patsientidel oli sarnane selle näitajaga normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Seladelpaari AUC erinevusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel inf ei ole seladelpaari annuse kohandamine vajalik. Seladelpaari farmakokineetikat hemodialüüsi vajavatel patsientidel ei ole uuritud. Maksakahjustus Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega (vastavalt Childi-Pugh’ klass A, B ja C) uuringus osalejatel läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringu põhjal suurenes seladelpaari AUC vastavalt 1,10, 2,52 ja 2,12 korda ja C vastavalt 1,33, 5,19 ja 5,03 korda, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega. Ühes täiendavas uuringus olid pärast ühekordset suukaudset 10 mg seladelpaari annust seladelpaari kontsentratsioonid (C , AUC) primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel, kellel oli kerge maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass A) ja portaalhüpertensioon, 1,7 kuni 1,8 korda suuremad, primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel, kellel oli mõõdukas maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass B), 1,6 kuni 1,9 korda suuremad, ning primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel, kellel oli raske maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C), 2,1 kuni 2,5 korda suuremad kui primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidel, kellel oli kerge maksakahjustus ilma portaalhüpertensioonita. Pärast 10 mg seladelpaari manustamist üks kord ööpäevas 28 päeva jooksul primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidele, kellel oli kerge maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass A) ja portaalhüpertensioon, ning primaarse biliaarse kolangiidiga patsientidele, kellel oli mõõdukas maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass B), seladelpaari kliiniliselt olulist akumuleerumist ei toimunud (akumulatsiooni suhtarvud olid vähem kui 1,2-kordsed).
Ravimite koostoime uuringud Seladelpaari toime muudele ravimitele Seladelpaar ei mõjuta kliiniliselt oluliselt tolbutamiidi (CYP2C9 substraat), midasolaami (CYP3A4 substraat), simvastatiini (CYP3A4 ja OATP substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja OATP substraat) ja rosuvastatiini (BCRP ja OATP substraat) farmakokineetikat.
Muude ravimite toime seladelpaarile P-gp inhibiitor Kliinilises ravimite koostoimete uuringus 600 mg kinidiini (P-gp inhibiitor) ühekordse annuse samaaegsel manustamisel tervetele uuringus osalejatele seladelpaari kontsentratsioonid oluliselt ei muutunud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus
Seladelpaar ei põhjustanud rottidel ega küülikutel loote väärarenguid ega toimeid embrüo-loote elulemusele või kasvule. Rottidel oli kontsentratsioon kõrvaltoimeteta tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) 145 korda suurem kui kliiniline AUC soovitatava annusega 10 mg ning küülikutel 2-kordne kliiniline AUC.
Seladelpaari suukaudsel manustamisel annustes 0, 5, 20 või 100 mg/kg ööpäevas rottidele tiinuse ja laktatsiooni ajal vähenesid kõikide annustega annusest sõltuvalt järglaste kehamassid võõrutuseelsel perioodil, millega kaasnes võõrutuseelse elulemuse mõningane vähenemine annusega 100 mg/kg ööpäevas. Täheldati arenguliste verstapostide (silmade avanemine ja kõrvalesta areng annusega ≥ 5 mg/kg ööpäevas; karvakasv ja suguküpsus annusega 100 mg/kg ööpäevas) hilinemist seoses kasvuga. Kasvu vähenemised annusega 100 mg/kg ööpäevas püsisid ka võõrutusjärgsel küpsemisperioodil ja neid loeti kõrvaltoimeteks. Kontsentratsioon kõrvaltoimeteta tasemel 20 mg/kg ööpäevas oli 15-kordne kliiniline AUC.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
mikrokristalliline tselluloos mannitool naatriumkroskarmelloos butüülhüdroksütolueen magneesiumstearaat kolloidne ränidioksiid Kapslikeha
želatiin titaandioksiid must raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) indigokarmiin (E132)
Must tint „10“ trükkimiseks (kapslikehale sisaldab järgmist) šellak (E904) propüleenglükool (E1520) kaaliumhüdroksiid (E525) must raudoksiid (E172)
Valge tint „CBAY“ trükkimiseks (kapslikaanele sisaldab järgmist)
šellak (E904) propüleenglükool (E1520) naatriumhüdroksiid (E524) povidoon (E1201) titaandioksiid
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Lyvdelzi kõvakapslid on pakitud suure tihedusega polüetüleenpudelisse, mis on suletud lapsekindla polüpropüleenkorgiga koos pitseerimiskettaga. Üks pudel sisaldab 30 kapslit.
Saadaval on järgmise suurusega pakendid: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 30 kõvakapsliga ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30) kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/24/1898/001 EU/1/24/1898/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. veebruar 2025 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: {PP. kuu AAAA}
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Gilead Sciences Ireland UC IDA Business and Technology Park Carrigtohill Co. Cork Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Seladelpaari efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks primaarse biliaarse kolangiidi ravis Veebruar 2031 kombinatsioonis ursodeoksükoolhappega täiskasvanutel, kelle ravivastus ainult ursodeoksükoolhappega on ebapiisav, või monoteraapiana isikutel, kes ei talu ravi ursodeoksükoolhappega, viib müügiloa hoidja läbi kokkulepitud uuringuplaani kohaselt III faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga kliinilise uuringu (AFFIRM) seladelpaari efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks pikaajalistele kliinilistele ravitulemustele primaarse biliaarse kolangiidi ja kompenseeritud tsirroosiga täiskasvanutel ja esitab selle lõpptulemused.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyvdelzi 10 mg kõvakapslid seladelpaar
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks kapsel sisaldab seladelpaarlüsiindihüdraati koguses, mis vastab 10 mg seladelpaarile.
3. ABIAINED
Lisateavet lugege pakendi infolehest
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
30 kõvakapslit 90 (3 pudelit, igas 30) kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1898/001 30 kõvakapslit EU/1/24/1898/002 90 (3 pudelit, igas 30) kõvakapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Lyvdelzi 10 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyvdelzi 10 mg kõvakapslid seladelpaar
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks kapsel sisaldab seladelpaarlüsiindihüdraati koguses, mis vastab 10 mg seladelpaarile.
3. ABIAINED
Lisateavet lugege pakendi infolehest
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
30 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1898/001 30 kõvakapslit EU/1/24/1898/002 90 (3 pudelit, igas 30) kõvakapslit