Letrozole teva - õhukese polümeerikattega tablett (2,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Letrozole Teva, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli. INN. Letrozolum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60,42 mg laktoosi ja 0,02 mg tartrasiini (E102). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tumekollane standardse kumerusega ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „93“ ja teisele küljele “B1”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

• Varases staadiumis hormoonretseptorpositiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel.
• Hormoonsõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul.
• Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel.
• Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega.
• Hormoonretseptorpositiivse, HER2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Ravi efektiivsust ei ole tõestatud hormoonretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Letrosooli soovitatav annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel peab ravi letrosooliga jätkuma kuni kasvaja progresseerumiseni.

Adjuvant- ja pikendatud adjuvantravi korral tuleb ravi letrosooliga jätkata 5 aastat või kuni kasvaja retsidiveerumiseni, ükskõik kumb varem tekib.

Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse raviskeemi (2 aastat letrosooli ja seejärel 3 aastat tamoksifeeni) (vt lõigud 4.4 ja 5.1) kasutamist.

Neoadjuvantravi korral tuleb ravi letrosooliga jätkata 4…8 kuud, et saavutada kasvaja optimaalne vähenemine. Kui ravivastus ei ole piisav, tuleb ravi letrosooliga lõpetada ja planeerida kirurgilist ravi ja/või arutada patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Letrosooli ei ole soovitatav kasutada lastel ja noorukitel. Letrosooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 eluaastat ei ole tõestatud.

Olemasolevaid andmeid on vähe ja annustamissoovitusi ei saa anda.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 10 ml/min.

Andmed neerupuudulikkusega patsientide kohta kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min või raske maksapuudulikkusega patsientide kohta on ebapiisavad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh A või B) patsientidel ei ole letrosooli annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsiendid vajavad hoolikat jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Letrosooli võetakse suukaudselt ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

Menopausi staatus

Ebaselge menopausi staatusega patsientidel tuleb enne Letrozole Teva 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega ravi alustamist selle kindlaks väljaselgitamiseks määrata luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli tasemed. Letrozole Teva 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablette tohib anda ainult postmenopausaalse endokriinse staatusega naistele.

Neerukahjustus

Letrosooli ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min. Enne letrosooli manustamist sellistele patsientidele tuleb hoolikalt hinnata potentsiaalset riski/kasu.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg tervete vabatahtlikega võrreldes ligikaudu kahekordsed. Seetõttu peab selliseid patsiente hoolikalt jälgima (vt lõik 5.2).

Toimed luudele

Letrosool on tugevatoimeline östrogeenitaset vähendav aine. Naistel, kellel on anamneesis osteoporoosi ja/või luumurdusid või kellel on suurenenud osteoporoosi risk, tuleb enne adjuvant- või pikendatud adjuvantravi alustamist määrata luude mineraalne tihedus ja neid tuleb letrosoolravi ajal ja pärast ravi osteoporoosi tekke suhtes jälgida. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ning patsienti hoolikalt jälgida. Sõltuvalt patsiendi ohutusprofiilist võib adjuvantravi korral kaaluda ka järjestikuse raviskeemi (2 aastat letrosooli ja seejärel 3 aastat tamoksifeeni) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1) kasutamist.

Muud hoiatused

Tuleb hoiduda letrosooli manustamisest koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.5).

See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab tartrasiini (E102) ja võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Letrosooli metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Tsimetidiin, mis on CYP450 ensüümide nõrgatoimeline mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli kontsentratsioone plasmas. Tugevatoimeliste CYP450 inhibiitorite toime on teadmata.

Siiani puudub kliiniline kogemus letrosooli kasutamise kohta kombinatsioonis östrogeenide või teiste kasvajavastaste ravimitega, välja arvatud tamoksifeeniga. Tamoksifeen, teised antiöstrogeenid või östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks on näidatud, et tamoksifeeni manustamisel koos letrosooliga väheneb oluliselt letrosooli kontsentratsioon plasmas. Letrosooli manustamisest koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeene sisaldavate ravimitega tuleb hoiduda.

Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüüme 2A6 ja mõõdukalt ka 2C9, kuid selle kliiniline tähendus on teadmata. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui letrosooli manustatakse samaaegselt koos ravimitega, mille eritumine on peamiselt sõltuv nendest isoensüümidest ja mille terapeutiline indeks on väike (nt fenütoiin, klopidogreel).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Perimenopausis või fertiilses eas naised

Letrosooli tohib kasutada ainult naistel, kellel postmenopausaalne staatus on kindlalt tõestatud (vt lõik 4.4). On olnud teateid naiste kohta, kellel ravi jooksul letrosooliga taastus munasarjade funktsioon vaatamata sellele, et ravi alustamisel oli nende postmenopausaalne staatus kindel; seetõttu peab raviarst vajadusel arutama koos patsiendiga adekvaatsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Arvestades, et kasutamisel raseduse ajal on üksikjuhtudel esinenud sünnidefekte (liitunud häbememokad, atüüpilised genitaalid), mis näitab, et letrosooli manustamine raseduse ajal võib põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsetes on leitud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

On teadmata, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Letrosooli farmakoloogiline toime seisneb östrogeenide tootmise vähendamises aromataasi inhibeerimise kaudu. Premenopausis naistel viib östrogeenide sünteesi pärssimine vastusreaktsioonina gonadotropiinide (LH, FSH) tasemete tõusuni. FSH taseme tõus stimuleerib omakorda folliikulite kasvu ja võib põhjustada ovulatsiooni.

Toime reaktsioonikiirusele

Letrosool mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna letrosooli kasutamisel on täheldatud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest, on soovitav autojuhtimisel võoi masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Letrosooli kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliinilistest uuringutest saadud andmetel.

Kõrvaltoimeid esines kuni ligikaudu ühel kolmandikul patsientidest, kes said letrosooli metastaaside raviks ja ligikaudu 80%-l patsientidest, kes said adjuvantravi ja ka pikendatud adjuvantravi. Enamasti esinesid kõrvaltoimed mõne esimese ravinädala jooksul.

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kuumahood, hüperkolesteroleemia, artralgia, väsimus, suurenenud higistamine ja iiveldus.

Olulised lisakõrvaltoimed, mis võivad esineda letrosooli kasutamisel, on järgmised: luustikuga seotud kõrvaltoimed, nt osteoporoos ja/või luumurrud ja kardiovaskulaarsed tüsistused (sh tserebrovaskulaarsed ja trombemboolsed tüsistused). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Letrosooli kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliinilistest uuringutest saadud andmetel.

Järgnevalt on tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud letrosooli kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul:

Tabel 1

Kõrvaltoimed on jagatud esinemissageduste pealkirjade alla, kõige sagedasemad kõigepealt, järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt: (≥1/1000 kuni <1/100); harv: (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv: (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Psühhiaatrilised häired

Kõrvaltoimed, millest teatati ainult metastaasidega patsientide ravimisel

Mõnedest kõrvaltoimetest on adjuvantravi ajal teatatud märkimisväärselt erinevate esinemissagedustega. Järgnevates tabelites on esitatud informatsioon oluliste erinevuste kohta letrosool versus tamoksifeeni monoteraapia ja letrosooli ning tamoksifeeni järjestikuse ravi puhul:

Tabel 2 Letrosooli adjuvant-monoteraapia versus tamoksifeeni monoteraapia - oluliste erinevustega kõrvaltoimed

Märkus: Ravi kestuse mediaanväärtus on 60 kuud. Teatamisperiood hõlmab raviperioodi pluss 30 päeva pärast ravi lõpetamist.

Sulgudes olevad protsendid näitavad kõrvaltoimete esinemissagedust mis tahes ajahetkel pärast randomiseerimist, sh uuringujärgne raviperiood. Jälgimisperioodi pikkuse mediaanväärtus oli 73 kuud.

Tabel 3 Järjestikune ravi versus letrosooli monoteraapia - oluliste erinevustega kõrvaltoimed

* Oluliselt vähem võrreldes letrosooli monoteraapiaga ** Oluliselt rohkem võrreldes letrosooli monoteraapiaga

Märkus: Teatamisperiood oli raviaeg või 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südamega seotud kõrvaltoimed

Lisaks neile andmetele, mis on esitatud tabelis 2, teatati adjuvantravi ajal letrosooli ja tamoksifeeni puhul (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 60 kuud pluss 30 päeva) järgmistest kõrvaltoimetest vastavate esinemissagedustega: kirurgilist ravi vajanud stenokardia (1,0% vs 1,0%), südamepuudulikkus (1,1% vs 0,6%), hüpertensioon (5,6% vs 5,7%), tserebrovaskulaarne tüsistus/transitoorne ajuisheemia (2,1% vs 1,9%).

Pikendatud adjuvantravi ajal teatati letrosooli (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) ja platseebo (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 3 aastat) puhul järgmistest kõrvaltoimetest vastavate esinemissagedustega: kirurgilist ravi vajanud stenokardia (0,8% vs 0,6%); uus või süvenev stenokardia (1,4% vs 1,0%); müokardiinfarkt (1,0% vs 0,7%); trombemboolne tüsistus* (0,9% vs 0,3%); insult/transitoorne ajuisheemia* (1,5% vs 0,8%).

Tärniga (*) tähistatud kõrvaltoimete esinemissageduste erinevused kahes ravirühmas olid statistiliselt olulised.

Luudega seotud kõrvaltoimed

Luudega seotud kõrvaltoimete ohutusandmed adjuvantravi korral vt tabel 2.

Pikendatud adjuvantravi korral esines letrosooliga ravitud patsientidel oluliselt rohkem luumurde või osteoporoosi (luumurde 10,4% ja osteoporoosi 12,2%) võrreldes platseeborühma patsientidega

(vastavalt 5,8% ja 6,4%). Raviperioodi kestuse mediaanväärus oli letrosooli puhul 5 aastat ja platseebo puhul 3 aastat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

On teatatud üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.

Spetsiifilist üleannustamise ravi ei ole teada; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonide antagonistid ja sarnased ained: aromataasi inhibiitorid

ATC-kood: L02BG04

Farmakodünaamilised toimed

Östrogeenide poolt vahendatud kasvu stimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega kasvajate ravis juhtudel, kus tuumorikoe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse endokriinset ravi. Postmenopausis naistel saadakse östrogeenid peamiselt ensüüm aromataasi toime kaudu, mis muudab neerupealiste androgeenid (peamiselt androsteendioon ja testosteroon) östrooniks ja östradiooliks. Seetõttu saab östrogeenide biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvajakoes pärssida ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus see esineb.

Tervetel postmenopausis naistel pärsivad ühekordsed 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annused östrooni ja östradiooli sisaldust seerumis võrreldes algtasemega vastavalt 75…78% ja 78% võrra. Maksimaalne supressioon saavutatakse 48…78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsivad ööpäevased annused 0,1 mg kuni 5 mg kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega võrreldes 75…95% võrra. Annuste puhul 0,5 mg ja rohkem ei ole paljud östrooni ja östroonsulfaadi tasemed testides määratavad, mis näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse suurem östrogeeni supressioon. Kõigil patsientidel säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.

Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti annustega 0,1…5 mg letrosooli ööpäevas, ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17- hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. Pärast 6 ja 12 nädalat kestnud ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg läbiviidud AKTH stimulatsiooni test ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androsteendioon ja testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast ühekordsete 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annuste manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androsteendiooni

plasmakontsentratsioonis pärast ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg kuni 5 mg, mis viitab sellele, et östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon, nagu on näidatud TSH, T4 ja T3 tagasihaarde testides.

Adjuvantravi

Uuring BIG 1-98

BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime uuring, milles rohkem kui 8000 postmenopausis hormoonretseptor-positiivse varajase rinnanäärmevähiga naist randomiseeriti ühte järgmistest ravirühmadest:

A. tamoksifeen 5 aastat; B. letrosool 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat ja seejärel letrosool 3 aastat; D. letrosool 2 aastat ja seejärel tamoksifeen 3 aastat.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (HVE); teisesteks tulemusnäitajateks olid aeg kaugmetastaaside tekkeni (AKM), kaugmetastaasidevaba elulemus (KMVE), üldine elulemus (ÜE), süsteemne haigusvaba elulemus (SHVE), vastaspoole invasiivne rinnanäärmevähk ja aeg rinnanäärmevähi retsidiivini.

Efektiivsuse tulemusnäitajad jälgimisperioodil, mille mediaanväärtused olid 26 kuud ja 60 kuud

Tabelis 4 esitatud andmed peegeldavad esmase sisuanalüüsi (ESA) tulemusi, mille aluseks on monoteraapia ravirühmades (A ja B) ja kahest ravimit vahetanud ravirühmast (C ja D) saadud andmed raviperioodil, mille kestuse mediaanväärtus oli 24 kuud ja jälgimisperioodil mediaanväärtusega

26 kuud ning raviperioodil, mille kestuse mediaanväärtus oli 32 kuud ja jälgimisperioodil mediaanväärtusega 60 kuud.

5 aasta HVE määrad olid 84% letrosooli puhul ja 81,4% tamoksifeeni puhul.

Tabel 4 Esmane sisuanalüüs: haigusvaba ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtused on 26 kuud ja 60 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Esmane sisuanalüüs

rinnanäärmevähk, teine (mitterinnanäärme) primaarne maliigne kasvaja, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajata.

Tulemused jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 73 kuud (ainult monoteraapia ravirühmad)

Tabelis 5 on esitatud monoteraapia ravirühmade analüüsi uuendatud võrdlusandmed pikaajalise letrosooli monoteraapia efektiivsuse ja tamoksifeeni monoteraapia efektiivsuse kohta (adjuvantravi kestuse mediaanväärtus 5 aastat).

Tabel 5 Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 73 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

rinnanäärmevähk, teine (mitterinnanäärme) primaarne maliigne kasvaja, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva vähijuhuta.

Tamoksifeenharu leiud tsenseeriti kuupäeval, mil valikuliselt mindi üle letrosoolile.

Järjestikuse ravi analüüs (JRA)

Järjestikuse ravi analüüs (JRA) keskendub BIG 1-98 teisele peamisele küsimusele, nimelt kas tamoksifeeni ja letrosooli järjestikune kasutamine võiks olla edukam võrreldes monoteraapiaga. Võrreldes monoteraapiaga puudusid ravi vahetamise korral olulised erinevused HVE, ÜE, SHVE ja KMVE osas (tabel 6).

Tabel 6 Haigusvaba elulemuse analüüs ravi vahetamise korral, kui esmane endokrinoloogiline ravim oli letrosool (JRA üleminekuga populatsioonis)

Randomiseeringute paarikaupa võrdlemisel puudusid olulised erinevused HVE, ÜE, SHVE ja KMVE osas kogu JRA lõikes (tabel 7).

Tabel 7 Randomiseeritud järjestikuse ravi (JRA-R) analüüsid haigusvaba elulemuse osas (ravikavatsuslik JRA-R populatsioon)

selektiivselt üle letrosoolravile.

Uuring D2407

D2407 kliiniline uuring on avatud randomiseeritud mitmekeskuseline müügiloa väljastamise järgne ohutusuuring, mille eesmärgiks on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu mineraalsele tihedusele (LMT) ja seerumi lipiidide profiilile. Kokku määrati 262 patsienti kas 5 aastat kestvale ravile letrosooliga või 2 aastat kestvale ravile tamoksifeeniga, millele järgnes 3 aastat kestev ravi letrosooliga.

24. uuringukuul leiti statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas. Lülisamba nimmeosa LMT (L2–L4) näitas letrosoolirühmas vähenemist mediaanväärtuses 4,1% võrreldes suurenemisega mediaanväärtuses 0,3% tamoksifeenirühmas.

Ühelgi esialgu normaalse LMT-ga patsiendil ei tekkinud 2-aastase ravi ajal osteoporoosi ning ainult 1 patsiendil, kellel oli ravieelselt osteopeenia (T skoor –1,9), tekkis ravi ajal osteoporoos (hinnatud keskses ülevaates).

Kogu puusaluu LMT tulemused olid lülisamba nimmeosa tulemustega sarnased, kuigi mitte nii väljendunud.

Luumurdude esinemissageduses ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi – 15% letrosoolirühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Tamoksifeenirühmas vähenes üldkolesteroolisisaldus võrreldes esialgse sisaldusega 6 ravikuu järel mediaanväärtuses 16% ning selline vähenemine püsis järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul. Letrosoolirühmas oli üldkolesteroolisisaldus võrdlemisi stabiilne, andes statistiliselt olulise paremuse tamoksifeenile igas ajapunktis.

Pikendatud adjuvantravi (MA-17)

Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (MA-17) randomiseeriti 5 aastaks kas letrosooli või platseeborühma rohkem kui 5100 postmenopausis naist, kellel oli hormoonretseptor-positiivne või hormoonretseptor-teadmata staatusega rinnanäärmevähk ning kes olid lõpetanud tamoksifeeniga adjuvantravi (kestusega 4,5…6 aastat).

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mida defineeriti kui ajavahemikku randomiseerimise ja varaseima lokoregionaalse retsidiivi, kaugmetastaasi või vastaspoole rinnanäärmevähi tekkeni.

Esimesel planeeritud vaheanalüüsil pärast jälgimisperioodi, mille mediaanväärtus oli 28 kuud (25% patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud) ilmnes, et võrreldes platseeboga vähenes letrosooli korral rinnanäärmevähi retsidiivi risk 42% (RS 0,58, 95% UI 0,45; 0,76; P = 0,00003). Letrosooli eelis oli täheldatav sõltumata lümfisõlmede staatusest. Üldises elulemuses puudus oluline erinevus: (letrosooliga 51 surmajuhtu; platseeboga 62; RS 0,82; 95% UI 0,56; 1,19).

Seega pärast esimest vaheanalüüsi uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatuna. Platseeborühma patsientidel lubati vahetada platseebo letrosooli vastu 5 aastaks. Üle 60% sobivatest patsientidest (pimendamise lõpetamise hetkel olid haigusvabad) nõustusid vahetama platseebo letrosooli vastu. Lõppanalüüsis kasutati 1551 naise andmeid, kes vahetasid platseebo letrosooli vastu ajaperioodil mediaanväärtusega 31 kuud (vahemikus 12…106 kuud) pärast adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Pärast ravi vahetamist oli letrosooli kasutamise kestus mediaanväärtusega 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis tehti jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 62 kuud, kinnitas rinnanäärmevähi taastekke riski olulist vähenemist letrosool-raviga.

Tabel 8 Haigusvaba ja üldine elulemus (muudetud ravikavatsuslik populatsioon)

MA-17 luude alamuuringus, kus manustati samal ajal kaltsiumi ja D-vitamiini, esines letrosooli puhul võrreldes platseeboga suurem LMT vähenemine, lähtudes algtasemest. Ainus statistiliselt oluline erinevus ilmnes kahel aastal kogu puusaluu LMT-s (letrosooli puhul oli vähenemise mediaanväärtus 3,8% vs platseebo languse mediaanväärtus 2,0%).

MA-17 lipiidide alamuuringus ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi letrosooli ja platseebo vahel üldkolesterooli või mis tahes lipiidide fraktsiooni osas.

Ajakohastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviskeemides statistiliselt olulisi erinevusi ei füüsilise ega vaimse komponendi summaarse skoori osas ega SF-36 skaala mis tahes teiste alajaotuste skooride osas. MENQL skaalal olid letrosooli ravirühma kuuluvad naised võrreldes platseeborühmaga oluliselt rohkem häiritud (üldiselt esimesel raviaastal) östrogeeni puudusest tingitud sümptomitest – kuumahoogudest ja tupekuivusest. Mõlemas rühmas oli lihasvalu sümptomiks, mis häiris enamikku patsientidest ning statistiliselt oluline erinevus ilmnes platseebo kasuks.

Neoadjuvantravi

Topeltpimedas kliinilises uuringus (P204) randomiseeriti 337 postmenopausis rinnanäärmevähiga patsienti vastavalt 4 kuud kas 2,5 mg letrosooli või 4 kuud tamoksifeeni saanud rühmadesse. Esialgu oli kõigil patsientidel kasvajate staadium T2–T4c, N0–2, M0, ER ja/või PgR-positiivne ning ükski neist patsientidest ei sobinud rinda säilitavale operatsioonile. Kliinilise hinnangu järgi täheldati letrosooli rühmas objektiivset ravivastust 55% patsientidest ja tamoksifeenirühmas 36% (p < 0,001). Seda tulemust kinnitasid järjekindlalt ultraheliuuring (letrosool 35% vs tamoksifeen 25%, p = 0,04) ja mammograafia (letrosool 34% vs tamoksifeen 16%, p < 0,001). Rinda säilitav operatsioon teostati üldse 45% patsientidest letrosoolirühmas vs 35% patsientidest tamoksifeenirühmas (p = 0,02). Nelja kuu jooksul enne operatsiooni esines kliinilise hindamise alusel haiguse progresseerumine 12%-l patsientidest letrosooli rühmas ja 17%-l tamoksifeenirühmas.

Esimese rea ravi

2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu.

Tulemused on kokku võetud tabelis 9.

Tabel 9: Tulemused jälgimisperioodi kohta, mille mediaanväärtus 32 kuud

Aeg haiguse progresseerumiseni oli oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oli oluliselt parem letrosooli kasutamisel ja see ei sõltunud sellest, kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või mitte. Aeg haiguse progresseerumiseni oli letrosooli korral oluliselt pikem ega sõltunud haiguse põhikolde asukohast. Aeg progresseerumiseni ainult pehmete kudede haigusega patsientidel letrosooli korral oli mediaanväärtusega 12,1 kuud ja tamoksifeeni korral 6,4 kuud ning vistseraalsete metastaasidega patsientidel letrosooli korral mediaanväärtusega 8,3 kuud ja tamoksifeeni korral

4,6 kuud.

Uuringu ülesehitus võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus osalemine. Ligikaudu 50% patsientidest läksid üle vastas-ravirühma ja üleminek oli peaaegu lõpetatud 36 kuu jooksul. Aeg üleminekul oli mediaanväärtuses 17 kuud (letrosoolilt tamoksifeenile) ja 13 kuud (tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi letrosooli rühmas andis üldise elulemuse mediaanväärtuses 34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeeniravirühmas (logaritmiline astaktest P = 0,53, mitteoluline). Letrosooli kasu puudumist üldisele elulemusele võib selgitada sellega, et uuringu jooksul oli võimalik ravi vahetada.

Teise rea ravi

Kahe letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeenidega ravitud kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel võrreldi kahes hästi kontrollitud kliinilises uuringus vastavalt megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei erinenud märkimisväärselt 2,5 mg letrosooli- ja megestroolatsetaadirühmades (p=0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt erinevamaks selliste näitajate osas nagu üldine objektiivne kasvaja ravivastuse määr (24% vs 16%, p=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (p=0,04). Üldine elulemus ei erinenud kummaski ravirühmas märkimisväärselt p=0,2).

Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi ravivastuse määrad märkimisväärselt erinevad (p=0,06). 2,5 mg letrosooli annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt efktiivsem selliste näitajate osas nagu aeg haiguse progresseerumiseni (p=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (p=0,003) ja üldine elulemus (p=0,002).

Rinnanäärmevähk meestel

Letrosooli kasutamist meeste rinnanäärmevähi puhul ei ole uuritud.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%). Toit vähendab veidi imendumise kiirust (tMAX mediaanväärtus tühja kõhuga on 1 tund vs täis kõhuga

2 tundi; keskmine CMAX tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs täis kõhuga 98,7±18,6 nmol/l), kuid imendumise ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumise kiirusele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest.

Jaotumine

Letrosool seondub plasmavalkudega ligikaudu 60% ulatuses, peamiselt albumiiniga (55%). Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Seetõttu on metaboliitide süsteemne ekspositsioon madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on selle näiv jaotusruumala ligikaudu 1,87±0,47 l/kg.

Biotransformatsioon

Letrosooli peamine eliminatsioonitee on metaboolne kliirens farmakoloogiliselt inaktiivseks karbinool-metaboliidiks (CLM=2,1 l/h), mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). On leitud, et letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6.

Ainult väike osa letrosoolist eritub väheste identifitseerimata metaboliitidena ning otsene eritumine uriini ja roojaga omavad väikest rolli letrosooli üldises eritumises. 2 nädala jooksul pärast 2,5 mg C- märgistatud letrosooli manustamist tervetele postmenopausis vabatahtlikele oli uriinis määratav 88,2±7,6% radioaktiivsusest ja väljaheites 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinoolmetaboliidi glükuroniid, ligikaudu 9% kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.

Eritumine

Lõplik näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 2 päeva. 2,5 mg letrosooli manustamisel ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg annuse manustamist, seejuures on see 1,5…2 korda suurem, kui võiks oodata püsikontsentratsiooni väärtust, mis on mõõdetud pärast ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale letrosooli annuse 2,5 mg ööpäevas manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon püsib aja jooksul, võib järeldada, et pidevat letrosooli kumuleerumiseks ei esine.

Patsientide erirühmad

Eakad

Vanus ei omanud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus

Uuringus neerufunktsiooni erineva astmega 19 vabatahtlikuga (24 h kreatiniini kliirens

9…116 ml/min) ei ilmnenud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordse 2,5 mg annuse manustamist.

Maksakahjustus

Sarnases uuringus maksafunktsiooni erineva astmega isikutega oli mõõduka maksakahjustusega vabatahtlikel (Child-Pugh aste B) keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksafunktsiooni kahjustuseta isikutel. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse farmakokineetikat kaheksal maksatsirroosiga ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh aste C) meessoost isikul ja tervetel vabatahtlikel (n=8), suurenesid AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% võrra. Seega tuleb letrosooli nendele patsientidele manustada ettevaatusega ja pärast kasu-riski suhte analüüsimist.

Prekliinilised ohutusandmed

Mitmed standardsetel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset toksilisust ega toksilisust sihtorganile.

Kuni annuste 2000 mg/kg kasutamisel närilistel ilmnes vähesel määral letrosooli akuutne toksilisus. Annus 100 mg/kg põhjustas koertel mõõduka toksilisuse nähtusid.

Kuni 12 kuud kestnud korduva annusega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mittepõhjustav annuse piir oli mõlemal loomaliigil 0,3 mg/kg.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes letrosooli mutageenseid omadusi ei leitud mis viitaksid genotoksilisusele.

104-nädalases rottidega kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud kasvajaid. Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemissageduse vähenemist.

Letrosooli kliiniliselt olulistes annustes suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele täheldati embrüotoksilisust ning fetotoksilisust. Elusate loodetega rottidel leiti loote väärarengute esinemissageduse mõningast suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja liitunud kaela-/keskmised selgroolülid. Loote väärarengute esinemissageduse suurenemist küülikutel ei täheldatud. Ei ole teada, kas see oli kaudselt seotud letrosooli farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see ravimi otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirduvad vaid teadaoleva farmakoloogilise toimega, mis on ainus inimese jaoks oluline ohutusalane järeldus loomkatsetest.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Maisitärklis

Magneesiumstearaat

Laktoosmonohüdraat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Tableti kate:

Opadry II kollane, mis koosneb:

Kollane raudoksiid (E172)

Makrogool 3350

Titaandioksiid (E171)

Talk

Indigokarmiin (E132)

Polüvinüülalkohol

Tartrasiin (E102)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

36 kuud

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVdC-alumiinium blistrid.

Pakendi suurused: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti; haiglapakend: 50 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.10.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2017