RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lojuxta 2 mg kõvakapslid Lojuxta 5 mg kõvakapslid Lojuxta 10 mg kõvakapslid Lojuxta 20 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lojuxta 2 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 2 mg lomitapiidile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 148,89 mg laktoosi (monohüdraadina) (vt lõik 4.4).

Lojuxta 5 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 5 mg lomitapiidile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 70,12 mg laktoosi (monohüdraadina) (vt lõik 4.4).

Lojuxta 10 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 10 mg lomitapiidile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 140,23 mg laktoosi (monohüdraadina) (vt lõik 4.4).

Lojuxta 20 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 20 mg lomitapiidile. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 129,89 mg laktoosi (monohüdraadina) (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Lojuxta 2 mg kõvakapslid

Halli kapslikaane ja halli kapslikehaga 19,4 mm pikkune kõvakapsel; kapslikehale on musta tindiga trükitud „2 mg” ja kapslikaanele „A733”.

Lojuxta 5 mg kõvakapslid

Oranži kapslikaane ja oranži kapslikehaga 19,4 mm pikkune kõvakapsel; kapslikehale on musta tindiga trükitud „5 mg” ja kapslikaanele „A733”. Lojuxta 10 mg kõvakapslid

Oranži kapslikaane ja valge kapslikehaga 19,4 mm pikkune kõvakapsel; kapslikehale on musta tindiga trükitud „10 mg” ja kapslikaanele „A733”.

Lojuxta 20 mg kõvakapslid

Valge kapslikaane ja valge kapslikehaga 19,4 mm pikkune kõvakapsel; kapslikehale on musta tindiga trükitud „20 mg” ja kapslikaanele „A733”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lojuxta on näidustatud homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia raviks täiskasvanutel ja 5-aastaste ja vanemate lastel lisaks rasvavaesele dieedile ja teistele vere lipiidisisaldust vähendavatele ravimitele koos LDL-afereesiga või ilma.

Kui vähegi võimalik, tuleb homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia esinemine kinnitada geneetilise uuringuga. Teised primaarse hüperlipoproteineemia vormid ja hüperkolesteroleemia sekundaarsed põhjused tuleb välistada (nt nefrootiline sündroom, hüpotüreoos).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lojuxtaga tohib alustada arst, kellel on kogemusi vere lipiidisisalduse häirete ravis, ja see peab toimuma tema järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav algannus täiskasvanud patsientidele on 5 mg üks kord ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi võib annust olenevalt väikese tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL [low density lipoprotein]-kolesterool) ravivastusest ja vastuvõetava ohutuse ja taluvuse korral suurendada 10 mg-ni ja edaspidi vähemalt 4-nädalaste intervallide tagant 20 mg-ni ja 40 mg-ni kuni maksimaalse soovitatava ööpäevase annuseni 60 mg (vt lõik 4.4). Lapsed (5…10-aastased) Soovitatav algannus 5…10-aastastele lastele on 2 mg üks kord ööpäevas. Pärast 8-nädalast ravi võib annust olenevalt LDL-kolesterooli ravivastusest ja vastuvõetava ohutuse ja taluvuse korral suurendada 5 mg-ni ja edaspidi vähemalt 4-nädalaste intervallide tagant 10 mg-ni ja kuni maksimaalse soovitatava ööpäevase annuseni 20 mg (vt lõik 4.4). Vastuvõetava ohutuse ja taluvuse korral võib pärast vähemalt 6 kuu möödumist ravi alustamisest annust suurendada veel 30 mg-ni (vt lõik 5.1).

Lapsed (11…15-aastased) Soovitatav algannus 11…15-aastastele lastele on 2 mg üks kord ööpäevas. Pärast 4-nädalast ravi võib annust olenevalt LDL-kolesterooli ravivastusest ja vastuvõetava ohutuse ja taluvuse korral suurendada 5 mg-ni ja edaspidi vähemalt 4-nädalaste intervallide järel 10 mg-ni ja 20 mg-ni kuni maksimaalse soovitatava annuseni 40 mg (vt lõik 4.4).

Lapsed (16…17-aastased) Soovitatav algannus 16…17-aastastele lastele on 5 mg üks kord ööpäevas. Pärast 4-nädalast ravi võib annust olenevalt LDL-kolesterooli ravivastusest ja vastuvõetava ohutuse ja taluvuse korral suurendada 10 mg-ni ja edaspidi vähemalt 4-nädalaste intervallide järel 20 mg-ni ja kuni maksimaalse soovitatava annuseni 40 mg (vt lõik 4.4). Soovitatavad algannused ning annuse suurendamise ajad ja astmed lastel on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Lomitapiidi algannus ja annuse suurendamine laste vanuserühmade järgi Vanuserühm 1. päev 4. nädal 8. nädal 12. nädal 16. nädal Maksimaalne 5…10 aastat 2 2 5 10 20 20* 11…15 aastat 2 5 10 20 40 40 16…17 aastat 5 10 20 40 40 40 * Kui pärast 6-kuulist ravi piisavat kliinilist ravivastust ei täheldata, võib arst kaaluda vastuvõetava ohutuse ja taluvuse korral annuse suurendamist 30 mg-ni ööpäevas.

Täiskasvanud ja lapsed (5…17-aastased) Annust tuleb suurendada järk-järgult, et vähendada seedetraktiga seotud kõrvaltoimete ja aminotransferaaside sisalduse suurenemise esinemissagedust ja raskusastet. Laste puhul võib lapse järgmisesse vanuserühma üleminekul suurendada lomitapiidi annust uue vanuserühma suhtes kohaldatava maksimaalse soovitatava annuseni. Ettevaatlik on soovitatav olla laste puhul, kellel on oma vanuse kohta väike kehakaal või pikkus (< 15 kg või kehamassiindeks (KMI) ja pikkus ≤ 10. protsentiilis Maailma Terviseorganisatsiooni (World Health Organization, WHO) 5- kuni 19-aastaste poiste ja tüdrukute kasvukõverate järgi).

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste lomitapiidi kasutamisel väheneb rasvavaese dieedi korral. Patsiendid peaksid enne ravi alustamist järgima dieeti, mille korral saadakse rasvadest vähem kui 20% ööpäevasest energiakogusest, ja jätkama sellise dieediga ravi ajal. Patsientidele tuleb anda dieedialast nõu.

Patsiendid peavad vältima greipfruudimahla ja alkoholi tarbimist (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsientidel, kes saavad lomitapiidi stabiilset säilitusannust ja atorvastatiini, tuleb kas:

• jätta ravimite annuste vahele 12 tundi

• vähendada lomitapiidi annust poole võrra. 5 mg annust kasutavatel täiskasvanud patsientidel tuleb jätta annuseks 5 mg. 2 mg annust kasutavatel lastel tuleb jätta annuseks 2 mg.

Edasi võib kaaluda annuse ettevaatlikku suurendamist olenevalt LDL-kolesterooli sisaldusest ja ohutusest/taluvusest. Pärast atorvastatiini kasutamise lõpetamist tuleb lomitapiidi annust suurendada olenevalt LDL-kolesterooli sisaldusest ja ohutusest/taluvusest.

Patsientidel, kes saavad lomitapiidi stabiilset säilitusannust ja mõnda teist nõrka tsütokroom P450 (CYP) 3A4 inhibiitorit, tuleb ravimite (lomitapiidi ja nõrga CYP3A4 inhibiitori) annuste vahele jätta 12 tundi. Kui lomitapiidiga samal ajal manustatakse rohkem kui ühte nõrka CYP3A4 inhibiitorit, tuleb olla veelgi ettevaatlikum. Lomitapiidi maksimaalne kasutatav annus peab vastama soovitud LDL-kolesterooli väärtusele.

Lähtudes tähelepanekust, et kliinilistes uuringutes vähenes patsientidel asendamatute rasvhapete ja E-vitamiini sisaldus veres, peavad patsiendid kogu ravi ajal Lojuxtaga kasutama toidulisandeid, mille ööpäevane annus sisaldab täiskasvanutel ja 9-aastastel ja vanematel lastel 400 rahvusvahelist ühikut (RÜ) E-vitamiini või 5…8-aastastel lastel 200 RÜ-d E-vitamiini ning ligikaudu 200 mg linoolhapet, 110 mg eikosapentaeenhapet (EPA), 210 mg alfa-linoleenhapet (ALA) ja 80 mg dokosaheksaeenhapet (DHA) (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Eakad Lomitapiidi kasutamise kogemus 65-aastastel ja vanematel patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb selliste patsientide ravimisel olla eriti ettevaatlik.

Et Lojuxta annustamisskeem näeb ette ravi alustamist väikeste annustega ja annuse ettevaatlikku suurendamist lähtuvalt iga üksiku patsiendi taluvusest, ei ole eakatel patsientidel vaja soovitatavat annustamisskeemi muuta.

Maksafunktsiooni kahjustus Lomitapiid on vastunäidustatud mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele, sealhulgas patsientidele, kelle maksafunktsiooni testide tulemused teadmata põhjusel püsivalt normist kõrvale kalduvad (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientidel (Childi-Pugh’ klass A) ei tohi kasutada ööpäevast annust üle 40 mg. Kerge maksafunktsiooni kahjustusega lastel (Childi-Pugh’ klass A) ei tohi ületada järgmisi lomitapiidi ööpäevaseid annuseid: 5…10-aastastel mitte ületada 10 mg ööpäevas; 11…17-aastastel mitte ületada 20 mg ööpäevas.

Neerufunktsiooni kahjustus Lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel täiskasvanud patsientidel ei tohi kasutada ööpäevast annust üle 40 mg (vt lõik 5.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel lastel ei tohi ületada järgmisi lomitapiidi ööpäevaseid annuseid: 5…10-aastastel mitte ületada 10 mg ööpäevas; 11…17-aastastel mitte ületada 20 mg ööpäevas.

Lapsed Lomitapiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 5 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Manustamine koos toiduga võib suurendada lomitapiidi ekspositsiooni. Seda tuleb võtta tühja kõhuga klaasitäie veega vähemalt 2 tundi pärast õhtusööki, sest hiljutise söögikorra rasvasisaldus võib vähendada ravimi talutavust seedetraktis (vt lõik 4.4). Kui patsient ei ole võimeline tervet kapslit või terveid kapsleid alla neelama, võib kapsli(d) avada ja puistata sisu väikesele kogusele (1 supilusikatäiele) õuna- või banaanipüreele, mis põhimõtteliselt rasva ei sisalda.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid, sealhulgas patsiendid, kelle maksafunktsiooni testide tulemused teadmata põhjusel püsivalt normist kõrvale kalduvad (vt lõik 4.2).
• Teadaoleva raske või kroonilise soolehaigusega, näiteks põletikulise soolehaiguse või malabsorptsiooniga patsiendid.
• Samaaegne simvastatiini kasutamine annuses > 40 mg (vt lõik 4.5).
• Lojuxta samaaegne kasutamine koos mõõdukate või tugevate CYP3A4 inhibiitoritega

(seenevastased asoolid, nagu itrakonasool, flukonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool; makroliidantibiootikumid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin; ketoliidantibiootikumid, nagu telitromütsiin; inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) proteaasi inhibiitorid; kaltsiumikanali blokaatorid diltiaseem ja verapamiil ning antiarütmikum dronedaroon (vt lõik 4.5)).

• Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksaensüümide sisalduse normist kõrvalekalded Lomitapiid võib põhjustada maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) sisalduse suurenemist veres ning maksasteatoosi (vt lõik 5.1). Samaaegset või järgnevat kliiniliselt olulist seerumi bilirubiinisisalduse, rahvusvahelise standardsuhte (international normalised ratio, INR) väärtuse või aluselise fosfataasi sisalduse suurenemist ei ole täheldatud. Ei ole teada, mil määral soodustab lomitapiidi põhjustatud maksasteatoos aminotransferaaside sisalduse suurenemist veres. Maksaensüümide sisalduse muutused tekivad kõige sagedamini annuse suurendamise ajal.

Kuigi maksafunktsiooni häire (aminotransferaaside sisalduse suurenemine koos bilirubiinisisalduse ja INR-i suurenemisega) või maksapuudulikkuse juhtudest ei ole teatatud, võib lomitapiid kardetavalt põhjustada steatohepatiiti, mis aastate jooksul võib progresseeruda maksatsirroosiks. Kliinilised uuringud, mis kinnitavad lomitapiidi efektiivsust ja ohutust homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia korral, ei oleks seda soovimatut kõrvaltoimet ilmselt kindlaks teinud, arvestades neis osalenud patsientide arvu ja uuringute kestust.

Maksafunktsiooni testide jälgimine

Enne ravi alustamist Lojuxtaga tuleb kontrollida vere ALAT-i, ASAT-i, aluselise fosfataasi, üldbilirubiini, gamma-glutamüüli transferaasi (gamma-GT) ja seerumi albumiinisisaldust. Lojuxta on vastunäidustatud mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele, sealhulgas patsientidele, kelle maksafunktsiooni testide tulemused teadmata põhjusel püsivalt normist kõrvale kalduvad. Kui ravieelsete maksafunktsiooni testide väärtused kalduvad normist kõrvale, siis tuleb kaaluda ravi alustamist alles pärast vastavate uuringute läbiviimist maksahaiguste spetsialisti poolt ja ravieelsete maksafunktsiooni näitajate kõrvalekallete põhjuse leidmist või pärast nende möödumist.

Esimesel raviaastal tuleb maksafunktsiooni näitajaid (minimaalselt ALAT-i ja ASAT-i sisaldust) kontrollida enne annuse suurendamist või iga kuu, ükskõik kumb leiab aset varem. Pärast esimest raviaastat tuleb teste teha iga 3 kuu tagant ja enne annuse suurendamist. Aminotransferaaside sisalduse suurenemise korral tuleb lomitapiidi annust vähendada ja püsiva kliiniliselt olulise aminotransferaaside sisalduse suurenemise korral tuleb ravi katkestada (vt tabel 2).

Annuse kohandamine sõltuvalt maksa aminotransferaaside sisalduse suurenemisest

Tabelis 2 on soovitused nende patsientide annuse kohandamiseks ja jälgimiseks, kellel tekib ravi ajal Lojuxtaga aminotransferaaside sisalduse suurenemine.

Tabel 2. Aminotransferaaside sisalduse suurenemisega patsientide annuse kohandamine ja jälgimine ALAT või ASAT Ravi ja jälgimise soovitused* ≥ 3 korda ja < 5 korda • Kinnitage sisalduse suurenemine nädala jooksul tehtud üle normväärtuse korduvanalüüsiga. ülempiiri • Kinnitust leidnud sisalduse suurenemise korral vähendage annust ja ≥ 5 korda üle • Ärge manustage ravimit ja tehke täiendavad maksafunktsiooni testid, normväärtuse ülempiiri kui neid ei ole veel tehtud (nt aluseline fosfataas, üldbilirubiin ja INR). * Soovitused põhinevad vanusele ja soole vastaval normväärtuse ülempiiril 30…40 RÜ-d liitris. Kui aminotransferaaside sisalduse suurenemisega kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid (nt iiveldus, kõhuvalu, palavik, ikterus, letargia, gripilaadsed nähud), bilirubiinisisalduse suurenemine ≥ 2 korda üle normväärtuse ülempiiri või aktiivne maksahaigus, siis katkestage ravi Lojuxtaga ja suunake patsient täiendavateks uuringuteks maksahaiguste spetsialisti juurde.

Ravi taasalustamist võib kaaluda üksnes juhul, kui ravist oodatav kasulikkus kaalub üles võimalikud maksahaigusega seotud riskid.

Maksasteatoos ja progresseeruva maksahaiguse risk

Lomitapiidi toimemehhanismist tulenevalt tekkis enamikul ravitud patsientidest maksa rasvasisalduse suurenemine. Avatud III faasi uuringus täiskasvanutel tekkis tuumamagnetresonantsspektroskoopilise (TMR-spektroskoopia) uuringu alusel 18 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil 23-st maksasteatoos (maksa rasvasisaldus > 5,56%) (vt lõik 5.1). Maksa rasvasisalduse absoluutse suurenemise mediaanväärtus oli TMR-spektroskoopia uuringu kohaselt 6% nii pärast 26-nädalast kui ka 78-nädalast ravi võrreldes väärtusega 1% enne uuringu algust). Avatud III faasi uuringus lastel oli maksa rasvasisalduse absoluutse suurenemise mediaanväärtus TMR-spektroskoopia / magnetresonantstomograafia (MRT) uuringu kohaselt pärast 26-nädalast ravi 4,4% ja pärast 104-nädalast ravi 3,6% võrreldes väärtusega 3,3% enne uuringu algust) Maksasteatoos on progresseeruva maksahaiguse, sealhulgas steatohepatiidi ja maksatsirroosi riskitegur. Lomitapiid-raviga kaasneva maksasteatoosi pikaajalised tagajärjed ei ole teada. Kliinilised andmed näitavad, et rasva akumuleerumine maksa on pärast ravi lõpetamist Lojuxtaga pöörduv, samas ei ole selge, kas sellest tingitud histoloogilised muutused jäävad püsima või mitte, eelkõige pikaajalisel kasutamisel.

Progresseeruva maksahaiguse tunnuste jälgimine

Enne ravi alustamist ja seejärel kord aastas tuleb patsiente regulaarselt kontrollida steatohepatiidi/fibroosi esinemise suhtes, kasutades järgmisi pilt- ja biomarkerite uuringuid:

• lastel: maksa rasvasisalduse piltuuring ultraheliga või TMR-uuringuga / MRT-ga gamma-GT ja seerumi albumiinisisalduse määramine, et kindlaks teha võimalik maksakahjustus
• täiskasvanud patsientidel: kudede elastsuse uuringud, näiteks fibroskaneerimine, akustiline kiirgusjõu impulss (acoustic radiation force impulse, ARFI) või magnetresonantselastograafia gamma-GT ja seerumi albumiinisisalduse määramine, et kindlaks teha võimalik maksakahjustus vähemalt üks marker järgmistest kategooriatest: kõrgtundlik C-reaktiivne valk (hs-CRP), erütrotsüütide settereaktsioon (ESR), CK-18 fragment, NashTest (maksapõletik) täiendatud maksafibroosi (ELF) paneel, fibromeeter, ASAT/ALAT suhe, FIB-4 fibroosiskoor (Fib-4), Fibrotest (maksafibroos)

Nende testide tegemine ja tõlgendamine eeldab raviarsti ja maksaspetsialisti koostööd. Patsientidel, kelle testitulemused viitavad steatohepatiidile või fibroosile, tuleb kaaluda maksabiopsiat.

Kui patsiendil on tegemist biopsiauuringul kinnitatud steatohepatiidi või fibroosiga, siis tuleb uuesti hinnata ravi kasulikkuse ja riski suhet ning vajaduse korral ravi katkestada. Dehüdratsioon

Turuletulekujärgselt on lomitapiidiga ravitavatel patsientidel teatatud dehüdratsiooni tekkimisest ja patsientide hospitaliseerimisest. Lomitapiidiga ravitavaid patsiente tuleb teavitada potentsiaalsest dehüdratsiooni riskist seoses seedetraktis avalduvate kõrvaltoimetega ja ettevaatusabinõudest, kuidas vältida vedelikupuudust.

CYP3A4 inhibiitorite samaaegne kasutamine

Lomitapiid on CYP3A4 ensüümi substraat. CYP3A4 inhibiitorid suurendavad lomitapiidi plasmataset, kusjuures tugevad inhibiitorid suurendavad plasmataset ligikaudu 27 korda. Mõõdukate ja tugevate CYP3A3 inhibiitorite kasutamine koos Lojuxtaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Lomitapiidi kliinilistes uuringutes tekkis ühel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanud patsiendil mõne päeva jooksul pärast samaaegse ravi alustamist tugeva CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiiniga aminotransferaaside sisalduse oluline suurenemine (ALAT 24 korda üle normväärtuse ülempiiri ja ASAT 13 korda üle normväärtuse ülempiiri). Kui ravi mõõduka tugevusega või tugeva CYP3A4 inhibiitoriga on hädavajalik, siis tuleb Lojuxta manustamine ravikuuri ajaks katkestada.

Nõrgad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad samaaegsel kasutamisel eeldatavalt lomitapiidi plasmataset. Lojuxta manustamisel koos atorvastatiiniga tuleb kas jätta selle ja Lojuxta annuse vahele 12 tundi või vähendada Lojuxta annust poole võrra (vt lõik 4.2). Lojuxta samaaegsel kasutamisel muu nõrga CYP3A4 inhibiitoriga tuleb jätta selle ja Lojuxta annuse vahele 12 tundi.

CYP3A4 indutseerijate samaaegne kasutamine

CYP3A4 indutseerivad ravimid suurendavad tõenäoliselt lomitapiidi metabolismi kiirust ja ulatust. CYP3A4 indutseerijate toime on ajast sõltuv ja nende maksimaalse toime saabumiseni võib kuluda ravi alustamisest vähemalt 2 nädalat. Täpselt samamoodi kaob ka CYP3A4 induktsioon pärast ravi lõpetamist minimaalselt 2 nädala jooksul.

CYP3A4 indutseerija samaaegne manustamine nõrgendab arvatavasti lomitapiidi toimet. Mõju ravi efektiivsusele tõenäoliselt varieerub. CYP3A4 indutseerijate (nt aminoglutetimiid, naftsilliin, mittenukleosiidse pöördtranskriptsiooni inhibiitorid, fenobarbitaal, rifampitsiin, karbamasepiin, pioglitasoon, glükokortikoidid, modafiniil ja fenütoiin) samaaegsel kasutamisel koos Lojuxtaga tuleb arvestada ravi efektiivsust mõjutava ravimite koostoime võimalusega. Naistepuna preparaatide kasutamist tuleb ravi ajal Lojuxtaga vältida. CYP3A4 indutseerija eeldatavalt pikaajalisel samaaegsel kasutamisel on soovitatav sagedamini kontrollida vere LDL-kolesterooli sisaldust ja kaaluda lomitapiidi annuse suurendamist, et tagada soovitava ravitoime püsimine. Ravi lõpetamisel CYP3A4 indutseerijaga tuleb arvestada lomitapiidi plasmataseme suurenemise võimalusega ja vajaduse korral kaaluda lomitapiidi annuse vähendamist.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) samaaegne kasutamine

Lomitapiid suurendab statiinide plasmakontsentratsiooni. Patsiente, kellel kasutatakse seda täiendava ravina statiini kõrval, tuleb jälgida kõrvaltoimete suhtes, mis on seotud statiinide suurte annuste kasutamisega. Statiinid võivad aeg-ajalt põhjustada müopaatiat. Harvadel juhtudel võib müopaatia avalduda rabdomüolüüsina koos müoglobinuuriast tingitud ägeda neerupuudulikkusega või ilma ja võib lõppeda surmaga. Kõiki patsiente, kellel kasutatakse lomitapiidi lisaks statiinile, tuleb teavitada võimalikust suuremast müopaatia riskist ja paluda neil kohe teatada mis tahes ebaselge põhjusega lihasevalust, lihasehellusest või lihasenõrkusest. Koos Lojuxtaga ei tohi kasutada simvastatiini > 40 mg annuseid (vt lõik 4.3).

Greipfruudimahl

Ravi ajal Lojuxtaga tuleb greipfruudimahl menüüst välja jätta.

Supraterapeutilise või subterapeutilise antikoagulatsiooni risk kumariinipõhiste antikoagulantide kasutamisel

Lomitapiid suurendab varfariini plasmakontsentratsiooni. Lomitapiidi annuse suurendamine võib kaasa tuua antikoagulatsiooni tugevnemise ja Lojuxta annuse vähendamine antikoagulatsiooni nõrgenemise. Raskused terapeutiliste INR-väärtuste säilitamisel olid põhjuseks, miks üks viiest samal ajal varfariini kasutanud täiskasvanud patsiendist katkestas III faasi uuringus osalemise enne tähtaja lõppu. Samal ajal varfariinravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida INR-väärtusi, eriti pärast lomitapiidi annuse muutmist. Varfariini annust tuleb kohandada kliinilise vajaduse järgi.

Alkoholi tarvitamine

Alkohol võib suurendada maksa rasvasisaldust ja esile kutsuda maksakahjustuse või seda süvendada. III faasi kliinilises uuringus tunnistasid kolm täiskasvanud patsienti neljast, kellel täheldati ALAT-i sisalduse suurenemist > 5 korda üle normväärtuse ülempiiri, uuringuplaanis lubatust suuremate alkoholikoguste tarvitamist. Alkoholi tarvitamine ravi ajal lomitapiidiga ei ole soovitatav. Hepatotoksilised ained

Lojuxta kasutamisel koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt võivad põhjustada hepatotoksilisust, nagu isotretinoiin, amiodaroon, atsetaminofeen (> 4 g ööpäevas ≥ 3 päeva nädalas), metotreksaat, tetratsükliinid ja tamoksifeen, tuleb olla ettevaatlik. Lomitapiidi ja teiste hepatotoksiliste ravimite samaaegse manustamise toimed ei ole teada. Vajalik võib olla sagedam maksafunktsiooni testide jälgimine.

Rasvlahustuvate vitamiinide ja seerumi rasvhapete imendumise vähenemine

Tulenevalt toimemehhanismist peensooles võib lomitapiid vähendada rasvlahustuvate toitainete imendumist. III faasi kliinilistes uuringutes nii täiskasvanutel kui ka lastel manustati patsientidele iga päev toidulisandeid, mis sisaldasid E-vitamiini, linoolhapet, ALA-d, EPA-d ja DHA-d. III faasi uuringus täiskasvanutel vähenesid E-vitamiini, ALA, linoolhappe, EPA, DHA ja arahhidoonhappe mediaantasemed uuringu 26. nädalaks võrreldes lähtetasemega, aga jäid siiski normväärtuse alampiirist kõrgemaks. Vähenemisega seotud kliinilisi tagajärgi ei täheldatud kuni 78-nädalase lomitapiidravi korral. Lojuxtaga ravitavad patsiendid peavad iga päev kasutama toidulisandeid, mis sisaldavad täiskasvanutel ja 9-aastastel ning vanematel lastel 400 RÜ-d E-vitamiini või 5…8-aastastel lastel 200 RÜ-d E-vitamiini ning ligikaudu 200 mg linoolhapet, 210 mg ALA-d, 110 mg EPA-d ja 80 mg DHA-d. Rasestumisvastased abinõud rasestumisvõimelistel naistel ja noorukitel

Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi ja noorukeid nõustada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamise osas ja alustada nende kasutamist. Östrogeenipõhiseid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavaid patsiente tuleb teavitada, et kõhulahtisuse ja/või oksendamise korral (vt lõik 4.5) võib nende rasestumisvastane efektiivsus kaduda. Östrogeeni sisaldavad suukaudsed rasestumisvastased vahendid on nõrga toimega CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.2).

Rasestumise korral peavad patsiendid kohe ühendust võtma oma arstiga ja lõpetama Lojuxta kasutamise (vt lõik 4.6).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Laktoos Lojuxta sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed lomitapiidile ja muud koostoimed Tabel 3. Lomitapiidi koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravim Toime lomitapiidisisaldusele Soovitused lomitapiidi samaaegse CYP3A4 inhibiitorid Tugevad ja mõõdukad inhibiitorid Tugevad ja mõõdukad inhibiitorid

Ravim Toime lomitapiidisisaldusele Soovitused lomitapiidi samaaegse

CYP3A4 indutseerijad CYP3A4 indutseerivad ravimid CYP3A4 indutseerijate (nt Sapphapete Lomitapiidi koostoimeid sapphapete Et sapphapete sekvestrandid võivad sekvestrandid sekvestrantidega (vaigud, nt vähendada suukaudselt manustatud Lomitapiidi toimed teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid) Lomitapiid suurendab statiinide plasmakontsentratsiooni. Lomitapiidi 60 mg annuse manustamisel püsikontsentratsioonil enne 40 mg simvastatiini manustamist suurenesid simvastatiinhappe AUC ja C vastavalt 68% ja 57%. Kui 60 mg lomitapiidi manustati püsikontsentratsioonil enne 20 mg max atorvastatiini manustamist, suurenesid atorvastatiinhappe AUC ja C vastavalt 52% ja 63%. Kui 60 mg lomitapiidi manustati püsikontsentratsioonil enne 20 mg rosuvastatiini manustamist, suurenes rosuvastatiini aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (T ) 1 tunnilt 4 tunnile, AUC

suurenes 32% ja C jäi muutumatuks. Müopaatia tekkerisk simvastatiini kasutamisel on annusest max sõltuv. Lojuxta kasutamine patsientidel, kes saavad ravi simvastatiini suurte annustega (> 40 mg), on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kumariini tüüpi antikoagulandid Kui 60 mg lomitapiidi manustati püsikontsentratsioonil 6 päeva pärast 10 mg varfariini manustamist, suurenes INR-väärtus 1,26 korda. R(+) ja S(–) varfariini AUC väärtused suurenesid vastavalt 25% ja 30%. R(+) ja S(–) varfariini C suurenes vastavalt 14% ja 15%. Patsientidel, kes kasutavad samal ajal kumariini tüüpi antikoagulante (nagu varfariin) ja Lojuxtat, tuleb enne ravi algust määrata INR-väärtus, seda regulaarselt jälgida ning vajaduse korral kohandada kumariinide annust kliinilise vajaduse järgi (vt lõik 4.4). Fenofibraat, niatsiin ja esetimiib Kui lomitapiidi manustati püsikontsentratsioonil enne 145 mg mikroniseeritud fenofibraadi, 1000 mg niatsiini (toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm) või 10 mg esetimiibi manustamist, ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju antud ravimite kontsentratsioonidele. Annuse kohandamine samaaegsel manustamisel koos Lojuxtaga ei ole vajalik. Suukaudsed rasestumisvastased vahendid 50 mg lomitapiidi manustamisel püsikontsentratsioonil koos östrogeenipõhise rasestumisvastase vahendiga ei täheldatud kliiniliselt ega statistiliselt olulist mõju suukaudse rasestumisvastase vahendi (etünüülöstradiool ja 17-deatsetüülnorgestimaat, norgestimaadi metaboliit) farmakokineetikale. Lomitapiid ei mõjuta ilmselt otseselt östrogeenipõhiste rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, samas võivad kõhulahtisus ja/või oksendamine vähendada antud hormooni imendumist. Pikaajalise või raske kõhulahtisuse ja/või oksendamise korral, mis vältab üle 2 päeva, tuleb 7 päeva vältel pärast sümptomite möödumist kasutada rasestumisvastaseid lisameetodeid.

P-glükoproteiini (P-gp) substraadid Lomitapiid pärsib in vitro P-gp aktiivsust ja võib suurendada P-gp substraatide imendumist. Lojuxta samaaegne manustamine koos P-gp substraatidega (nagu aliskireen, ambrisentaan, kolhitsiin, dabigatraaneteksilaat, digoksiin, everoliimus, feksofenadiin, imatiniib, lapatiniib, maravirok, nilotiniib, posakonasool, ranolasiin, saksagliptiin, siroliimus, sitagliptiin, talinolool, tolvaptaan, topotekaan) võib suurendada P-gp substraatide imendumist. Samaaegsel manustamisel koos Lojuxtaga tuleb kaaluda P-gp substraadi annuse vähendamist.

Koostoimete in vitro hindamine Lomitapiid inhibeerib CYP3A4. Lomitapiid ei indutseeri CYP ensüüme 1A2, 3A4 ega 2B6 ega inhibeeri CYP ensüüme 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ega 2E1. Lomitapiid ei ole P-gp substraat, aga inhibeerib P-gp-d. Lomitapiid ei pärsi rinnavähi resistentsusvalku (breast cancer resistance protein, BCRP).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel ja noorukitel

Enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel ja noorukitel tuleb välistada raseduse võimalus, nõustada naisi tõhusate rasestumisvastaste meetodite osas ja alustada mõne tõhusa rasestumisvastase meetodi kasutamist. Östrogeenil põhinevaid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavaid naisi tuleb teavitada võimalikust rasestumisvastase efektiivsuse kadumisest kõhulahtisuse ja/või oksendamise korral. Kuni sümptomite kadumiseni tuleb kasutada rasestumisvastaseid lisameetodeid (vt lõik 4.5).

Rasedus

Lojuxta on raseduse korral vastunäidustatud. Kasutamise kohta rasedatel puuduvad usaldusväärsed andmed. Loomuuringud on näidanud arengutoksilisust (teratogeensus ja embrüotoksilisus, vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada.

Imetamine Ei ole teada, kas lomitapiid eritub inimese rinnapiima. Arvestades kõrvaltoimete tekkevõimalust lomitapiidiga tehtud loomuuringute põhjal (vt lõik 5.3), tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lomitapiidi kasutamine sõltuvalt ravimi tähtsusest emale.

Fertiilsus

Isas- ja emasrottidel, kellele manustati lomitapiidi annuses, mis tingis süsteemse ekspositsiooni (hinnanguliselt 4…5 korda suurem kui inimestel maksimaalselt soovitatav annus), ei täheldatud toimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lojuxta mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet selle potentsiaalsete toimete, nt pearinglus, tõttu närvisüsteemile (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed ravi ajal olid maksa aminotransferaaside sisalduse normist kõrvalekalded (vt lõik 4.4).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed täiskasvanutel on seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (93%), s.t kõhulahtisusus (79%), iiveldus (65%), düspepsia (38%) ja oksendamine (34%). Ülejäänud kõrvaltoimed, millest teavitas vähemalt 20% patsientidest, olid kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, kõhu paisumine, kõhukinnisus ja kõhupuhitus. Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed tekkisid sagedamini annuse suurendamise faasis ja vähenesid pärast maksimaalse talutava lomitapiidi annuse saavutamist.

Kõige sagedasemad seedetraktiga seotud rasked kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (14%), oksendamine (10%), kõhu paisumine (7%) ja ALAT-i sisalduse suurenemine (7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on allpool loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi, alates kõige sagedamatest. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis 4 on esitatud kõik kõrvaltoimed, millest teavitati homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanud patsientidel ja lastel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt.

Tabel 4. Kõrvaltoimete esinemissagedus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Gastroenteriit Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine* Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, peavalu, migreen Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus*, iiveldus*, Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe Sage Ekhümoos, paapul, erütematoosne kahjustused lööve, ksantoom Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata Müalgia kahjustused Üldised häired ja Sage Jõuetus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage Kehakaalu langus * Kõrvaltoime esines lastel ja täiskasvanud patsientidel. Kõiki teisi kõrvaltoimeid esines ainult täiskasvanud patsientidel. Tabel 5 kajastab kõiki kõrvaltoimeid II faasi uuringutest, milles hinnati suurenenud vere LDL-kolesterooli sisaldusega (mitte homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga) patsiente, kes said lomitapiidi monoteraapiat (N = 291).

Tabel 5. Kõrvaltoimete esinemissagedus suurenenud vere LDL-kolesterooli sisaldusega patsientidel Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Gastroenteriit, seedetrakti infektsioon, Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Paresteesia, somnolentsus Silma kahjustused Aeg-ajalt Silma turse Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Peapööritus Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Neelukahjustus, ülemiste hingamisteede mediastiinumi häired köha sündroom Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, kõhupuhitus Maksa ja sapiteede häired Sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Villid, naha kuivus, hüperhidroos kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Lihasespasmid kahjustused Aeg-ajalt Liigesvalu, lihasevalu, jäsemevalu, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Hematuuria Üldised häired ja Sage Jõuetus, asteenia manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Valu rindkeres, külmavärinad, kiire Uuringud Sage Neutrofiilide arvu vähenemine, vere

Lapsed

Lomitapiidi ohutus ja efektiivsus on tõestatud homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 5…17-aastastel lastel. III faasi uuringus raviti lomitapiidiga 43 patsienti (vt lõik 5.1). Uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud. Lastel esines seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid harvemini ja need olid kergema kuluga. Kliiniliselt olulistest muutustest seerumi östradiooli või testosterooni sisalduses ei teatatud ning nende suurenemised jäid arengu eeldatavate vahemike piiresse (vt lõik 5.3). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja rakendada vajadusel toetavaid meetmeid. Tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajaid. Hemodialüüsiga ei saavutata tõenäoliselt soovitud kasu, kuna lomitapiid on tugevalt valkudega seonduv. Närilised talusid hästi lomitapiidi ühekordseid suukaudseid annuseid, mis ületasid maksimaalse soovitatava annuse inimesel (1 mg/kg kehakaalu kohta) ≥ 600 korda. Maksimaalne annus, mis kliinilistes uuringutes inimestele manustati, oli 200 mg ühekordse annusena. Nimetatud annus ei põhjustanud mingeid soovimatuid toimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX12

Toimemehhanism

Lomitapiid on mikrosomaalse ülekandevalgu (microsomal transfer protein, MTP) selektiivne inhibiitor; see on intratsellulaarne lipiidide ülekandevalk, mida leidub endoplasmaatilise retiikulumi valendikus ning mis seob ja transpordib individuaalseid lipiidmolekule läbi membraanide. Mikrosomaalne ülekandevalk etendab tähtsat osa apoB-d sisaldavate lipoproteiinide loomisel maksas ja sooltes. Mikrosomaalse ülekandevalgu pärssimine vähendab lipoproteiinide sekretsiooni ja lipoproteiine sisaldavate lipiidide, näiteks kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsiooni veres. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lomitapiidi efektiivsust ja ohutust samaaegsel manustamisel rasvavaese dieedi ja teiste vere lipiidisisaldust vähendavate ravimitega hinnati homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanud patsientidel ühe uuringurühmaga avatud uuringus (UP1002/AEGR-733-005). Patsiendid pidid kuus kuud enne lähtetaseme visiiti kuni vähemalt 26. nädalani jätkama rasvavaese dieedi (rasvadest saadakse < 20% ööpäevastest kaloritest) ja senise vere lipiidisisaldust vähendava raviga, sealhulgas afereesiga, kui seda kasutati. Lomitapiidi annust suurendati alates 5 mg-st kuni individuaalse maksimaalse talutava annuseni, aga mitte rohkem kui 60 mg ööpäevas. Pärast 26. nädalat jätkasid patsiendid lomitapiidi kasutamist, et teha kindlaks pikaajalise ravi toime, kusjuures oli lubatud muuta teisi samaaegselt kasutatavaid vere lipiidisisaldust vähendavaid ravimeid. Kogu raviperioodi kestus uuringus oli 78 nädalat.

Uuringus osales kokku 29 patsienti, kellest 23 lõpetasid 78-nädalase uuringu. Uuringus osales 16 meest (55%) ja 13 naist (45%) keskmise vanusega 30,7 aastat (vahemik 18…55 aastat). Lomitapiidi keskmine annus 26. nädalal oli 45 mg ja 78. nädalal 40 mg. 26. nädalal oli LDL-kolesterooli sisalduse keskmine protsentuaalne muutus võrreldes lähtetaseme LDL-kolesterooli väärtusega ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis –40% (p < 0,001). Joonisel 1 on esitatud LDL-kolesterooli sisalduse keskmised protsentuaalsed muutused lähtetasemest 26. nädalani, kasutades viimase olemasoleva väärtuse ülekandmist vaatlusandmete puudumisel (last observation carried forward, LOCF). Joonis 1. LDL-kolesterooli sisalduse keskmine protsentuaalne muutus lähtetasemest 26. nädalani põhilises efektiivsusuuringus UP1002/AEGR-733-005 (uuringu esmane tulemusnäitaja), kasutades LOCF-i (N = 29)

-8 -10 -15 -20 -25 -30

-35 -40 -38 -45 -43

-50 Nädal 0 Nädal 2 Nädal 6 Nädal 10 Nädal 14 Nädal18 Nädal 22 Nädal 26

Tabelis 6 on esitatud vere lipiidi- ja lipoproteiinisisalduse muutused lomitapiidiravi korral 26. ja 78. nädalal.

enlaautnestorp enimksek ilooretselok-LDL agemesatethäl sedlerrõv sutuum

Tabel 6. Vere lipiidisisalduse absoluutsed ja protsentuaalsed muutused võrreldes lähtetasemega 26. ja 78. nädalal (põhiline efektiivsusuuring UP1002/AEGR-733-005) Parameeter (ühikud) Lähtetase 26. nädal/LOCF (N = 29) 78. nädal (N = 23) LDL-kolesterool, otsene 336 190 210 (mg/dl) (114) (104) –40 < 0,001 (132) –38 < 0,001 Üldkolesterool (mg/dl) 430 258 281 Apolipoproteiin B 259 148 151 (apo B) (mg/dl) (80) (74) –39 < 0,001 (89) –43 < 0,001 Triglütseriidid (TG) (mg/dl)a 92 57 –45 0,009 59 –42 0,012 Mitte suure tihedusega lipoproteiini kolesterool (mitte-HDL-kolesterool) 386 217 239 (mg/dl) (132) (113) –40 < 0,001 (146) –39 < 0,001 Väga väikese tihedusega lipoproteiini kolesterool (VLDL-kolesterool) 21 13 16 (mg/dl) (10) (9) –29 0,012 (15) –31 0,013 Lipoproteiin (a) (Lp(a)) (nmol/l)a Suure tihedusega lipoproteiini kolesterool (HDL-kolesterool) 44 41 43 (mg/dl) (11) (13) –7 0,072 (12) –4,6 0,246 a TG ja Lp(a) kohta on esitatud mediaanväärtus. p-väärtus põhineb keskmisel protsentuaalsel muutusel. b Keskmise muutuse p-väärtus võrreldes lähtetasemega põhineb paariviisilisel t-testil. Nii 26. nädalal kui ka 78. nädalal täheldati LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, apo B, TG, mitte-HDL-kolesterooli, VLDL-kolesterooli sisalduse olulist vähenemist ning muutusi HDL-kolesterooli sisalduses, mis avaldus väiksema väärtuse trendina 26. nädalal ja tõusis 78. nädalaks lähteväärtuse tasemele.

Lojuxta toime kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole kindlaks tehtud.

Uuringu lähtetasemel kasutas statiine 93%, esetimiibi 76%, niatsiini 10% ja sapphapete sekvestrante 3% patsientidest ning 62% said afereesravi. 15 patsiendil 23-st (65%) oli 78. nädalaks vere lipiidisisaldust vähendavat ravi vähendatud, sealhulgas plaanitud ja plaanimata annuse vähendamised / ravikatkestused. Afereesravi oli lõpetatud 3 patsiendil 13-st, kes said seda 26. nädalal. Afereesravi sagedust oli vähendatud 3 patsiendil, kellel kõigil püsis kuni 78. nädalani madal vere LDL-kolesterooli väärtus. Vere lipiidisisaldust vähendava baasravi, sh afereesravi vähendamise kliiniline kasulikkus ei ole selge.

Kokku 23 patsiendist, kes osalesid uuringus kuni 78. nädalani, vähenes 19-l (83%) vere LDL-kolesterooli sisaldus ≥ 25% ning antud ajapunktis oli 8 patsiendil (35%) LDL-kolesterooli sisaldus < 100 mg/dl ja 1 patsiendil < 70 mg/dl. Antud uuringus täheldati 10 patsiendil ASAT-i ja/või ALAT-i sisalduse suurenemist > 3 korra üle normväärtuse ülempiiri (vt tabel 7).

Tabel 7. Suurimad maksafunktsiooni testide kõrvalekalded pärast esimese annuse manustamist (põhiline efektiivsusuuring UP1002/AEGR-733-005) Parameeter/kõrvalekalle N (%) ALAT Uuritud patsientide arv 29 > 3…≤ 5 korda üle normväärtuse ülempiiri 6 (20,7) > 5…≤ 10 korda üle normväärtuse ülempiiri 3 (10,3) > 10…≤ 20 korda üle normväärtuse ülempiiri 1 (3,4) > 20 korda üle normväärtuse ülempiiri 0 ASAT Uuritud patsientide arv 29 > 3…≤ 5 korda üle normväärtuse ülempiiri 5 (17,2) > 5…≤ 10 korda üle normväärtuse ülempiiri 1 (3,4) > 10…≤ 20 korda üle normväärtuse ülempiiri 0 > 20 korda üle normväärtuse ülempiiri 0

ALAT-i ja/või ASAT-i sisalduse suurenemisel > 5 korda üle normväärtuse ülempiiri vähendati lomitapiidi annust või katkestati ajutiselt lomitapiidi manustamine ning kõik patsiendid olid võimelised uuringuravi jätkama. Üldbilirubiini sisalduse või aluselise fosfataasi aktiivsuse kliiniliselt olulist suurenemist ei täheldatud. Kliinilises uuringus mõõdeti kõigil uuringusse sobivatel patsientidel prospektiivselt MRS-uuringuga maksa rasvasisaldust (vt tabel 8). Andmed isikute kohta, kellel tehti pärast lomitapiidravi lõpetamist korduvad mõõtmised, näitavad, et rasva kogunemine maksa on pöörduv, samas ei ole selge, kas kaasnevad histoloogilised muutused on püsivad või mitte. Tabel 8. Maksa rasvasisalduse protsendi maksimaalsed muutused (põhiline efektiivsusuuring UP1002/AEGR-733-005) Maksa rasvasisalduse protsendi Efektiivsuse Ohutuse Kogu uuring maksimaalne absoluutne hindamise faas hindamise faas 0…78. nädal suurenemine 0…26. nädal 26..…78. nädal N (%) Hinnatavate patsientide arv 22 22 23 ≤ 5% 9 (41) 6 (27) 5 (22) > 5% kuni ≤ 10% 6 (27) 8 (36) 8 (35) > 10% kuni ≤ 15% 4 (18) 3 (14) 4 (17) > 15% kuni ≤ 20% 1 (5) 4 (18) 3 (13) > 20% kuni ≤ 25% 1 (5) 0 1 (4) > 25% 1 (5) 1 (5) 2 (9)

Lapsed

Lomitapiidi efektiivsust ja pikaajalist ohutust samaaegsel manustamisel rasvavaese dieediga 5…17-aastastel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel, kes said stabiilset vere lipiididesisaldust vähendavat ravi (sealhulgas väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesi, kui see oli kohaldatav), hinnati ühe uuringurühmaga avatud uuringus (APH-19). Kliiniline uuring koosnes 6-nädalasest sissejuhatavast perioodist, millele järgnesid 24-nädalane efektiivsuse hindamise faas ja 80-nädalane ohutuse hindamise faas.

Lomitapiidi annust suurendati vanusest olenevalt algannuselt maksimaalse talutava annuseni, mis oli laste vastavale vanuserühmale kohaldatav, ja efektiivsuse ja ohutuse põhjal (vt tabel 1; märkus: 16…17-aastastel lastel oli lubatud suurendada annust maksimaalse talutava annuseni 60 mg). Pärast 24. nädalat algas patsientidel 80-nädalane ohutuse hindamise faas ja neil jätkati ravi lomitapiidiga, et määrata kindlaks pikaajalise ravi toimed. Uurija otsusel lubati patsientidel ohutusfaasis (ainult erandjuhtudel) muuta kasutatavat vere lipiididesisaldust vähendavat taustravi ja/või suurendada lomitapiidi annust.

Kaasati 46 patsienti, kellest 43 lõpetas sissejuhatava perioodi, 41 lõpetas efektiivsuse hindamise faasi ja 39 lõpetas ohutuse hindamise faasi. Analüüsi täielik andmekogum hõlmas kõiki osalejaid, kes said vähemalt ühe lomitapiidi annuse ja kellel oli enne uuringu algust ja vähemalt ühel pärast uuringu algust tehtud LDL-kolesterooli analüüsi tulemus (N = 43) ning see koosnes 19 poisi (44%) ja 24 tüdruku (56%) andmetest, kelle keskmine vanus oli 10,7 aastat vahemikus 5…17 aastat. Lomitapiidi keskmine annus kogu uuringu jooksul oli 5…10-aastastel patsientidel 17,0 mg ja 11…17-aastastel patsientidel 27,9 mg. Efektiivsuse hindamise faasis saavutas 95% 5…10-aastastest patsientidest maksimaalse talutava annuse 20 mg, 76% patsientidest 11…15-aastastest patsientidest saavutas maksimaalse talutava annuse 40 mg ning 50% 16…17-aastastest patsientidest saavutas maksimaalse talutava annuse 60 mg, kuid pidi varsti pärast selle annuseni jõudmist annust vähendama. Ohutuse hindamise faasis suurendati kuuel 5…10-aastasel uuringus osalejal (30%) maksimaalset ööpäevast annust 30 mg-ni (alates 36. nädalast). LDL-kolesterooli sisalduse keskmine muutus protsentides uuringu algusest kuni 24. nädalani (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) oli -53,9% (p< 0,0001) (vt joonis 2).

Joonis 2. LDL-kolesterooli sisalduse vähimruutude keskmise muutused protsentides uuringu algusest kuni 24. nädalani lastel tehtud uuringus APH-19 (esmane tulemusnäitaja) (N = 43)

Parameeter: LDL-kolesterool (mg/dl)

Patsientide kohta vanuses 5…10 aastat (N = 20) ja 11…17 aastat (N = 23) tehti alarühma analüüsid. LDL-kolesterooli keskmised vähenemised uuringu algusest kuni 24. nädalani olid vastavalt 57% ja 52% ning olid mõlemas vanuserühmas sarnased.

Tähtis teisene tulemusnäitaja oli lipiidide parameetrite (mitte-HDL-kolesterool, üldkolesterool, VLDL-kolesterool, apo B ja triglütseriidid) sisalduse protsentuaalsed muutused uuringu algusest kuni 24. nädalani. 24. nädalal oli lipiidide iga hinnatud parameeter uuringu algusega võrreldes statistiliselt oluliselt (p< 0,0001), ligikaudu 50% vähenenud; selle kohta on esitatud kokkuvõte tabelis 9.

seditnestorp sutuum esimksek edutuurmihäV )agivdradnats(

Tabel 9. Vere lipiidide ja lipoproteiini sisalduse absoluutsed ja protsentuaalsed muutused uuringu algusest kuni 24. nädalani (lastel tehtud uuring APH-19) Parameeter (ühikud) Enne uuringu 24. nädal/LOCF (N = 43) LDL-kolesterool, otsene 436 175 (mg/dl) (189) (90) -54 < 0,0001 Üldkolesterool (mg/dl) 486 217 Apolipoproteiin B 317 131 (apo B) (mg/dl) (133) (63) -53 < 0,0001 Triglütseriidid (TG) 92 42 (mg/dl) (39) (23) -49 < 0,0001 Mitte suure tihedusega lipoproteiini kolesterool (mitte-HDL-kolesterool) 454 183 (mg/dl) (192) (92) -54 < 0,0001 Väga väikese tihedusega lipoproteiini kolesterool (VLDL-kolesterool) 18 8 (mg/dl) (8) (5) -50 < 0,0001 24. nädalaks oli 35,9% uuringus osalejatest saavutanud LDL-kolesterooli sisalduse sihttaseme < 135 mg/dl.

Enne uuringu algust said kõik patsiendid ravi vähemalt ühe vere lipiididesisaldust vähendava ravimiga (91% patsientidest kasutas statiini, 74% esetimiibi, 9% evolokumabi ja 44% said afereesi). Ohutuse hindamise faasis ei lubatud vere lipiididesisaldust vähendavat taustravi muuta. Vere lipiididesisaldust vähendavates ravimites olulisi muudatusi ei tehtud, kuid 24. nädalal afereesi saanud patsientidest oli 104. nädalaks LDL-kolesterooli afereesi vähendatud 41,2%-l patsientidest või see lõpetatud 11,8%-l patsientidest.

Lastel tehtud uuringus esines 6 patsiendil ASAT-i ja/või ALAT-i aktiivsuse suurenemist > 3 korda üle normväärtuse ülempiiri (vt tabel 10).

Tabel 10. Suurimad kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüside tulemustes pärast esimese annuse manustamist (lastel tehtud uuring APH-19) Parameeter/kõrvalekalle N (%) ALAT 43 Uuritud patsientide arv 3 (7,0) > 3…≤ 5 korda üle normväärtuse ülempiiri 2 (4,7) > 5…≤ 10 korda üle normväärtuse ülempiiri 0 > 10…≤ 20 korda üle normväärtuse ülempiiri 0 > 20 korda üle normväärtuse ülempiiri ASAT 43 Uuritud patsientide arv 3 (7,0) > 3…≤ 5 korda üle normväärtuse ülempiiri 0 > 5…≤ 10 korda üle normväärtuse ülempiiri 0 > 10…≤ 20 korda üle normväärtuse ülempiiri 0 > 20 korda üle normväärtuse ülempiiri

ALAT-i ja/või ASAT-i aktiivsuse suurenemisel > 3 korda üle normväärtuse ülempiiri vähendati lomitapiidi annust või katkestati ajutiselt lomitapiidi manustamine ning kõik patsiendid olid võimelised uuringuravi jätkama. Üldbilirubiini sisalduse või aluselise fosfataasi aktiivsuse kliiniliselt olulist suurenemist ei täheldatud. Kliinilises uuringus mõõdeti kõigil uuringusse sobivatel patsientidel prospektiivselt TMR-uuringuga / MRT-ga maksa rasvasisaldust (vt tabel 11). Andmed isikute kohta, kellele tehti mõõtmised pärast lomitapiidiga ravi lõpetamist, näitavad, et rasva kogunemine maksa on pöörduv. Tabel 11. Lipiidide kogunemine maksa aja jooksul (lastel tehtud uuring APH-19) Visiit Tulemus Uuringu algus Kokku 2 (100,0) 17 (100,0) 17 (100,0) 2 (100,0) Maksa rasvasisaldus ≤ 10% 2 (100,0) 16 (94,1) 17 (100,0) 2 (100,0) Maksa rasvasisaldus 0 1 (5,9) 0 0 > 10%...≤ 20% Maksa rasvasisaldus > 20% 0 0 0 0 Efektiivsuse Kokku 4 (100,0) 19 (100,0) 15 (100,0) 2 (100,0) hindamise faas,

24. nädal

Maksa rasvasisaldus ≤ 10% 1 (25,0) 12 (63,2) 15 (100,0) 2 (100,0) Maksa rasvasisaldus 1 (25,0) 2 (10,5) 0 0 > 10%...≤ 20% Maksa rasvasisaldus > 20% 0 1 (5,3) 0 0 Tulemus puudub a 2 (50,0) 4 (21,1) 0 0 Ohutuse Kokku 3 (100,0) 18 (100,0) 16 (100,0) 2 (100,0) hindamise faas,

56. nädal

Maksa rasvasisaldus ≤ 10% 0 9 (50,0) 15 (93,8) 2 (100,0) Maksa rasvasisaldus 1 (33,3) 4 (22,2) 1 (6,3) 0 > 10%...≤ 20% Maksa rasvasisaldus > 20% 0 0 0 0 Tulemus puudub a 2 (66,7) 5 (27,8) 0 0 Uuringu lõpp, Kokku 4 (100,0) 15 (100,0) 15 (100,0) 1 (100,0) 104. nädal Maksa rasvasisaldus ≤ 10% 3 (75,0) 11 (73,3) 15 (100,0) 0 Maksa rasvasisaldus 1 (25,0) 4 (26,7) 0 1 (100,0) > 10%...≤ 20% Maksa rasvasisaldus > 20% 0 0 0 0 Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse l ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lomitapiidi absoluutne biosaadavus on 7%. Imendumist ei mõjuta mitte niivõrd soolebarjääri läbimine, vaid eelkõige toimeaine esmane maksa metabolism. Lomitapiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus 4…8 tundi pärast suukaudset manustamist. Lomitapiidi ühekordsete suukaudsete annuste farmakokineetika on terapeutilises annuste vahemikus enam-vähem

proportsionaalne manustatud annusega. Üle 60 mg annuste korral ilmneb mittelineaarse farmakokineetika trend ja selliste annuste manustamine ei ole soovitatav. Korduval manustamisel suurenesid C ja AUC ligikaudu proportsionaalselt lomitapiidi annusega. C ja AUC suurenesid nii suure rasvasisaldusega toiduga (vastavalt 77% ja 58%) kui ka rasvavaese max toiduga (vastavalt 70% ja 28%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Lomitapiidi kuhjumine plasmas vastas sellele, mida võis prognoosida ühekordse annustamise alusel annustamisskeemiga 25 mg üks kord ööpäevas suukaudselt 4 nädala vältel. Lomitapiidi AUC väärtuste varieeruvus eri patsientide vahel oli ligikaudu 50%. Püsikontsentratsiooni juures oli lomitapiidi kuhjumine 2,7-kordne 25 mg annuse korral ja 3,9-kordne annuse 50 mg korral. Jaotumine

Intravenoossel manustamisel oli lomitapiidi jaotusruumala suur (keskmine = 1200 liitrit) vaatamata suurele seondumisele plasmavalkudega (> 99,8%). Loomkatsetes kuhjus lomitapiid olulisel määral (200 kordselt) maksa.

Biotransformatsioon

Lomitapiid metaboliseerub olulisel määral, peamiselt CYP3A4 vahendusel. Vähemal määral osalevad metabolismis veel CYP isovormid 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 ja 2C19. CYP isovormid 2D6 ja 2C9 lomitapiidi metabolismis ei osale.

Eritumine

Pärast radioaktiivselt märgistatud suukaudse lahuse manustamist tervetele vabatahtlikele oli 93% manustatud annusest tuvastatav uriinis ja roojas. Ligikaudu 33% radioaktiivsusest eritati uriiniga metaboliitide kujul. Ülejäänud osa annusest eritus roojaga, peamiselt oksüdeeritud metaboliitidena. Lomitapiidi eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 29 tundi.

Patsientide erirühmad

Täiskasvanutel tehtud keskse kliinilise uuringu andmeid analüüsiti eesmärgiga teha kindlaks võimalike kovariaatide mõju lomitapiidi plasmakontsentratsioonile. Uuritud parameetritest (rass, KMI, sugu, kehakaal, vanus) oli üksnes KMI oluline.

Vanus ja sugu Vanusel (18…64 eluaastat) ega sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju lomitapiidi farmakokineetikale. Üle 65-aastastel patsientidel ei ole lomitapiidi uuritud. Eri vanuserühmadesse kuuluvatele lastele algannuse, annuse suurendamise ja maksimaalse soovitatava annuse valimist toetava farmakokineetika iseloomustamiseks täiskasvanud patsientidel ja lastel kasutati populatsiooni farmakokineetika meetodit. Mudel kinnitas kehakaalu mõju farmakokineetikale.

Rass Europiidse ja latiino päritoluga patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Andmed Lojuxta annuse kohandamise vajaduse kohta teistest rassidest patsientidel on ebapiisavad. Et ravimi annuse suurendamine toimub järk-järgult lähtuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest, siis ei ole rassi tõttu vaja ravimi annust kohandada.

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkusega patsientidest on lomitapiidi uuritud üksnes lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel. Hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel korraldatud farmakokineetiline uuring näitas lomitapiidi keskmise plasmakontsentratsiooni 36% suurenemist võrreldes sarnaste tervete kontrollrühma isikutega. Mõju lomitapiidi eliminatsiooni poolväärtusajale ei täheldatud. Maksapuudulikkus Lomitapiidi 60 mg annuse farmakokineetika võrdlemiseks normaalse maksafunktsiooniga tervetel vabatahtlikel ja kerge (Childi-Pugh’ klass A) ja mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel korraldati ühe annusega avatud uuring. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel olid lomitapiidi AUC ja C tervete vabatahtlikega võrreldes vastavalt 164% ja 361% suuremad. Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel olid lomitapiidi AUC ja C tervete vabatahtlikega võrreldes vastavalt 47% ja 4% suuremad. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 10…15) ei ole lomitapiidi uuritud. Lapsed Alla 5-aastastel lastel ei ole lomitapiidi uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes suukaudsel manustamisel oli närilistel ja koertel peamine ravimi manustamisega seotud leid lipiidide kogunemine peensoolde ja/või maksa, millega kaasnes seerumi kolesterooli- ja/või triglütseriidide sisalduse vähenemine. Need on sekundaarsed muutused, mis tulenevad lomitapiidi toimemehhanismist. Muud maksaga seotud muutused korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel olid seerumi aminotransferaaside sisalduse suurenemine, alaäge põletik (ainult rottidel) ja üksikraku nekroos. Üheaastases korduva manustamise uuringus koertel ei täheldatud mikroskoopilisi muutusi maksas vaatamata minimaalsele AST sisalduse suurenemisele emastel koertel.

Närilistel on täheldatud kopsude histiotsütoosi. Koertel on leitud vere punalibledega seotud parameetrite vähenemist ning poikilotsütoosi ja/või anisotsütoosi. Annuse korral, mis ületab 205 korda plasmataset (AUC) inimesel 60 mg annuse juures, täheldati 6-kuulises uuringus toksilist toimet munanditele. Samas ei täheldatud toksilist toimet munanditele üheaastases uuringus, milles kasutati annust, mis ületas 64 korda AUC inimesel 60 mg annuse juures.

Noortel rottidel tehti 90-päevane suukaudsete annustega koduvtoksilisuse uuring. Selle leiud olid põhiliselt kooskõlas täiskasvanud rottidel tehtud uuringute leidudega. Täheldati suguküpsuse hilinemist ja haardetugevuse vähenemist. Kuid selle asjakohasus inimeste suhtes ei ole kindel, sest lipiidide (normaalne) profiil rottidel erineb homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel täheldatust (vt lõik 4.8). Kartsinogeensusuuringus hiirtel manustati lomitapiidi kuni 104 nädala vältel annuses 0,3 mg/kg ööpäevas kuni 45 mg/kg ööpäevas. Annustega ≥ 1,5 mg/kg ööpäevas leiti isastel loomadel (≥ 2-kordne AUC inimesel annuse 60 mg juures ) statistiliselt oluline maksaadenoomide ja -kartsinoomide esinemissageduse suurenemine ning annustega ≥ 7,5 mg/kg ööpäevas leiti emastel loomadel (≥ 9-kordne AUC inimesel annuse 60 mg juures) statistiliselt oluline maksaadenoomide ja -kartsinoomide esinemissageduse suurenemine. Peensoole kartsinoomi ja/või kombineeritud adenoomi ja kartsinoomi esinemissagedus (hiirtel harva esinevad kasvajad) suurenes oluliselt annustega ≥ 15 mg/kg ööpäevas isastel loomadel (≥ 26-kordne AUC inimesel annuse 60 mg juures) ning 15 mg/kg ööpäevas emastel loomadel (22-kordne AUC inimesel annuse 60 mg juures).

Suukaudse manustamise kartsinogeensusuuringus rottidel manustati lomitapiidi kuni 99 nädalat annuses kuni 7,5 mg/kg ööpäevas isasloomadele ja 2,0 mg/kg ööpäevas emasloomadele. Nii isas- kui ka emasloomadel täheldati fokaalset maksafibroosi ning üksnes isasloomadel täheldati maksa tsüstilist degeneratsiooni. Suurte annuste korral täheldati isasloomadel pankrease atsinaarse kartsinoomi esinemissageduse suurenemist annustel, mis ületasid 6 korda AUC inimesel annuse 60 mg juures.

Standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes ei olnud lomitapiid mutageenne ega genotoksiline. Lomitapiidil ei täheldatud toimet emasloomade reproduktiivsele funktsioonile annustega kuni 1 mg/kg kehamassi kohta ning isasloomadel annustega kuni 5 mg/kg kehamassi kohta. Lomitapiidi süsteemne plasmatase nende annuste korral oli hinnanguliselt 4 korda (emasloomadel) ja 5 korda (isasloomadel) suurem kui AUC inimesel annuse 60 mg juures.

Lomitapiid oli rottidel teratogeenne toksilise toimeta emasloomadele AUC juures, mis oli hinnanguliselt 2 korda suurem kui AUC inimesel annuse 60 mg juures. Annusel, mis ületas maksimaalse soovitatava annuse inimestel (60 mg) kehapindala alusel 3 korda, ei olnud lomitapiid küülikutel embrüotoksiline. Küülikutel täheldati lomitapiidil embrüofetaalset toksilisust toksilise toimeta emasloomadele annustel, mis ületasid ≥ 6,5 korda maksimaalse soovitatava toime inimesel. Tuhkrutel avaldas lomitapiid annuse korral, mis oli väiksem kui soovitatav maksimaalne annus inimesel, nii toksilist toimet emasloomadele kui ka teratogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Lojuxta 2 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E 171) Must raudoksiid (E 172)

Lojuxta 5 mg, 10 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E 171) Punane raudoksiid (E 172) Lojuxta 20 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E 171)

Trükivärv

Šellak Must raudoksiid (E 172) Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on suletud polüestrist/alumiiniumfooliumist/papist pitseerimisketta ja keeratava polüpropüleenist korgiga.

Pakendis on 28 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/851/001 – Lojuxta 5 mg kõvakapslid EU/1/13/851/002 – Lojuxta 10 mg kõvakapslid EU/1/13/851/003 – Lojuxta 20 mg kõvakapslid EU/1/13/851/007 – Lojuxta 2 mg kõvakapslid

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. juuli 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. mai 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Amryt Pharmaceuticals DAC 45 Mespil Road Dublin 4 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab enne ravimi turustamise alustamist varustama kõik arstid, kes võivad lomitapiidi välja kirjutada / kasutada, koolitusmaterjalide paketiga. Koolitusmaterjalide pakett peab sisaldama:

• ravimi omaduste kokkuvõtet; ravimi väljakirjutamise juhist; patsiendi brošüüri; patsiendi hoiatuskaarti.

Müügiloa hoidja peab enne ravimi turustamise alustamist vastavas liikmesriigis kooskõlastama koolitusmaterjalide paketi sisu ja vormi ning suhtluskava riikliku pädeva organiga.

Ravimi väljakirjutamise juhis peab sisaldama järgmisi osi:

Raviks sobivate patsientide valik

• Ravi Lojuxtaga tohib alustada arst, kellel on kogemusi vere lipiidisisalduse häirete ravis, ja see

peab toimuma tema järelevalve all.

• Mittekliinilistes uuringutes leiti Lojuxtal teratogeenne toime, mistõttu tuleb rasestumisvõimeliste

naiste ja noorukite puhul välistada rasedus enne ravi alustamist ja ravi ajal peavad nad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed

• Teave soovimatute toimete kohta, nagu kõhulahtisus, iiveldus, kõhupuhitus, kõhuvalu või

ebamugavustunne kõhus, kõhu paisumine, oksendamine, düspepsia, röhitised ja söögiisu vähenemine,

• Vastunäidustus kasutamiseks patsientidel, kellel on raske või krooniline soolehaigus, nagu

põletikuline soolehaigus või malabsorptsioon.

• Nõuanded Lojuxta annuse järkjärguliseks suurendamiseks, et parandada ravimi talutavust.
• Nõuanded patsientidele järgmiste küsimuste osas:
• vajadus järgida rasvavaest dieeti (rasvadest saadakse alla 20% ööpäevasest energiakogusest);
• ravimi võtmise aeg (Lojuxtat tuleb võtta tühja kõhuga vähemalt 2 tundi pärast õhtusööki);
• vajadus kasutada ravi ajal toidulisandeid, mis sisaldavad ööpäevases annuses täiskasvanutel ja 9-aastastel ja vanematel lastel 400 RÜ-d E-vitamiini või 5… 8-aastastel lastel 200 RÜ-d E-vitamiini ning ligikaudu 200 mg linoolhapet, 110 mg eikosapentaeenhapet (EPA), 210 mg alfa-linoleenhapet (ALA) ja 80 mg dokosaheksaeenhapet (DHA).

Maksaga seotud kõrvaltoimed, mis on tingitud aminotransferaaside sisalduse suurenemisest ja progresseeruvast maksahaigusest

• Teave vastunäidustuse kohta mõõduka ja raske maksakahjustuse/maksahaigusega patsientidel,

sealhulgas patsientidel, kellel on ebaselge põhjusega püsivate maksafunktsiooni testitulemuste normist kõrvalekalded.

• Teave kliiniliste leidude (nt maksaensüümide sisalduse suurenemise ja steatoosi) kohta patsientidel,

keda raviti Lojuxtaga ravimi väljatöötamise faasis.

• Soovitus olla ettevaatlik juhul, kui Lojuxtat kasutatakse samal ajal koos teiste hepatotoksiliste

ravimitega, ja kaaluda sagedasemat maksafunktsiooni testide jälgimist.

• Teade patsientidele samaaegse alkoholi tarvitamise riskide kohta.
• Soovitus jälgida maksafunktsiooni teste (maksaensüümide ja üldbilirubiini sisaldust) enne ravi

alustamist Lojuxtaga ja ravi ajal ning teha rutiinset sõelumist, et välja selgitada steatohepatiidi ja maksafibroosi esinemine, sealhulgas sõelumistestide täpsemad andmed enne ravi alustamist ja seejärel igal aastal: lastel: o

• maksa rasvasisalduse piltuuring ultraheliga või tuumamagnetresonantsspektroskoopilise (TMR-spektroskoopia) uuringuga;
• gamma-GT ja seerumi albumiinisisalduse määramine, et kindlaks teha võimalik maksakahjustus;

täiskasvanud patsientidel: o

• kudede elastsuse uuringud, näiteks fibroskaneerimine, akustiline kiirgusjõu impulss (ARFI) või magnetresonantselastograafia;
• gamma-GT ja seerumi albumiini sisalduse määramine, et kindlaks teha võimalik maksakahjustus;  vähemalt üks marker järgmistest kategooriatest:  kõrgtundlik C-reaktiivne valk (hs-CRP), erütrotsüütide settereaktsioon (ESR), CK-18 fragment, NashTest (maksapõletik);  täiendatud maksafibroosi (ELF) paneel, fibromeeter, AST/ALT suhe, FIB-4 fibroosiskoor, Fibrotest (maksafibroos).

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel ja noorukitel

• Teave, et lomitapiid oli mittekliinilistes uuringutes teratogeenne ja et see on vastunäidustatud

naistele ja noorukitele, kes on rasedad või võivad rasestuda. Ravi ajal rasestunud naisi tuleb nõustada ja suunata teratoloogiaeksperdi konsultatsioonile.

• Enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel ja noorukitel tuleb:
• välistada raseduse esinemine;
• naisi nõustada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamise osas ja alustada tõhusa rasestumisvastase meetodi kasutamist.
• Hoiatus suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse võimaliku kadumise kohta

kõhulahtisuse või oksendamise korral ning vajadus kasutada 7 päeva vältel pärast nende sümptomite möödumist mõnda rasestumisvastast lisameetodit.

• Naised peavad kohe teavitama oma arsti, kui nad kahtlustavad, et võivad olla rasestunud.

Ravimite koostoimed

• Teave koostoimete kohta CYP3A4 inhibiitorite ja indutseerijate, kumariini tüüpi antikoagulantide,

statiinide, P-gp substraatide, suukaudsete rasestumisvastaste ravimite, sapphapete sekvestrantide ja greipfruudimahlaga.

• Rasvhapete ja rasvlahustuvate vitamiinide preparaatide lisamanustamise tähtsus.
• Rasvhapete ja rasvlahustuvate vitamiinide lisamanustamise juhiste järgimist tuleb kontrollida ning

rõhutada kõigil plaanilistel visiitidel.

Patsientide teabematerjal

Teave, et ravimi väljakirjutaja paketis olevat patsientide teabematerjali võib kasutada patsientide nõustamiseks. Patsiendi brošüür ja patsiendi hoiatuskaart tuleb ravi alustamisel Lojuxtaga anda kõikidele patsientidele. Patsiente tuleb teavitada, et nad peavad patsiendi hoiatuskaarti endaga kaasas kandma ja näitama seda kõigile arstidele, kes neid ravivad.

Patsiendi brošüür

Patsiendi brošüür peab sisaldama järgmisi põhipunkte.

• Mitte kasutada Lojuxtat maksaprobleemidega patsientidel või normist kõrvalekalduvate

maksafunktsiooni testitulemustega patsientidel.

• Teave, et lomitapiid võib põhjustada maksaprobleeme.
• Vajadus teavitada arsti, kui patsiendil on varem esinenud maksaprobleeme.
• Vajadus teavitada arsti kõigist samal ajal kasutatavatest ravimitest, sest maksaprobleeme

põhjustada võivate ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

• Maksahaiguse sümptomid, mille esinemisel peab patsient ühendust võtma oma arstiga.
• Selgitus testide kohta (piltuuringud ja vereproovid), mida kasutatakse maksafunktsiooni

kontrollimiseks, ja nende regulaarse tegemise tähtsus.

• Teave, et lomitapiid oli mittekliinilistes uuringutes teratogeenne ja et see on vastunäidustatud

naistele, kes on rasedad või soovivad rasestuda.

• Rasestumisvõimelised naised ja noorukid peavad kasutama mõnda tõhusat rasestumisvastast

meetodit ja teavitama kohe oma arsti, kui nad arvavad, et võivad olla rasestunud.

• Lojuxta võib põhjustada kõhulahtisust ja oksendamist; sellisel juhul peavad suukaudseid

rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama 7 päeva vältel pärast nende sümptomite möödumist mõnda rasestumisvastast lisameetodit.

• Teave koostoimete kohta CYP3A4 inhibiitorite ja indutseerijate, kumariini tüüpi antikoagulantide,

statiinide, P-gp substraatide, suukaudsete rasestumisvastaste ravimite ja sapphapete sekvestrantidega.

• Ravi ajal alkoholi tarvitamise vältimise vajalikkus.

• Ravi ajal greipfruudimahla joomise vältimise vajalikkus.
• Rasvhapete ja rasvlahustuvate vitamiinide (E-vitamiini) lisamanustamise tähtsus.
• Rasvavaese dieedi (dieet, mille korral < 20% ööpäevasest energiakogusest saadakse rasvadest)

järgimise tähtsus.

• Teave võtta Lojuxtat õhtul enne magamaminekut koos veega vähemalt 2 tundi pärast õhtusööki ja

tühja kõhuga.

Patsiendi hoiatuskaart

Patsiendi hoiatuskaardi eesmärk on teavitada tervishoiutöötajaid enne mis tahes muu ravimi väljakirjutamist võimalikest ravimite koostoimetest. Patsientidele tuleb öelda, et nad kannaksid kaarti endaga kaasas ja näitaksid seda kõigile arstidele, kes neid ravivad. Kaart sisaldab teavet koostoimete kohta: CYP3A4 inhibiitoritega; o CYP3A4 indutseerijatega; o kumariini tüüpi antikoagulantidega; o statiinidega; o P-gp substraatidega; o östrogeeni sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega. o

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv efektiivsusuuring: et hinnata 30. juuni 2027 lopitamiidi toimet raskete kaasuvate kardiovaskulaarsete juhtude (MACE, major adverse cardiovascular events) ravis, peab MLH EL-s teostama ja esitama homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, pikaajalise, avatud, retrospektiivse ja prospektiivse vaatlusuuringu tulemused. E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Lojuxta ohutuse ja efektiivsuse piisavaks hindamiseks homosügootse Iga-aastane aruanne perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientide ravimisel esitab müügiloa esitatakse samaaegselt hoidja igal aastal uue teabe Lojuxta ohutuse ja efektiivsuse kohta. perioodiliste

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP JA PUDEL (2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lojuxta 2 mg kõvakapslid Lojuxta 5 mg kõvakapslid Lojuxta 10 mg kõvakapslid Lojuxta 20 mg kõvakapslid lomitapiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 2 mg lomitapiidile. Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 5 mg lomitapiidile. Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 10 mg lomitapiidile. Üks kõvakapsel sisaldab lomitapiidmesilaati koguses, mis vastab 20 mg lomitapiidile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid 28 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/851/001 EU/1/13/851/002 EU/1/13/851/003 EU/1/13/851/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lojuxta 2 mg lojuxta 5 mg lojuxta 10 mg lojuxta 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN