Lutrate depot 22.5 mg - toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti (22,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lutrate Depot 22,5 mg, toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 22,5 mg leuproreliinatsetaati, mis vastab 21,42 mg leuproreliinile (vaba alusena). 1 ml valmissuspensiooni sisaldab 11,25 mg leuproreliinatsetaati.

INN. Leuprorelinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks viaal sisaldab 1,6 kuni 2,7 mg (<1 mmol) naatriumi (naatriumkarmelloosina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti.

Pulber: valge kuni kahvatuvalge pulber.

Lahusti: selge, läbipaistev ja osakestevaba lahus (pH 5,0…7,0).

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Hormoonsõltuva kaugelearenenud eesnäärmevähi palliatiivne ravi.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tavaline soovitatav annus Lutrate Depot on 22,5 mg kolmekuuse depoosüstena, mis manustatakse ühekordse intramuskulaarse süstena iga kolme kuu tagant.

Lutrate Depot peab manustama tervishoiuspetsialisti järelvalve all, kes on saanud ravivastuse jälgmiseks vastava väljaõppe.

Süstitud Lutrate Depot annus moodustab ravimidepoo ja tagab leuproreliinatsetaadi pideva vabanemise kolme kuu jooksul. Lüofiliseeritud pulber tuleb lahustada ja manustada ühekordse intramuskulaarse süstena iga kolme kuu tagant. Intraarteriaalset või intravenoosset manustamist tuleb vältida. Lutrate Depot mikrosfääride pulbriga viaal tuleb lahustada vahetult enne intramuskulaarset süsti. Nagu teistegi regulaarselt süstitavate ravimite puhul, peab süstekohta perioodiliselt vahetama.

Lutrate Depot ravi ei tohi katkestada remissiooni või seisundi paranemise puhul.

Reageerimist Lutrate Depot ravile peab kontrollima testosterooni, samuti prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) taseme mõõtmise teel vereseerumis. Kliinilised uuringud on näidanud, et enamusel patsientidel, kellele ei ole tehtud orhidektoomiat, tõuseb testosterooni tase 4 esimese ravipäeva jooksul. Seejärel langeb 3...4 nädala jooksul kastraadi tasemeni. Kord saavutatud kastraadi tase (testosteroonitase alla 0,5 ng/ml) püsis kogu ravimi manustamise ajal.

Kui patsiendi reaktsioon on optimaalsest väiksem, tuleb veenduda, kas testosterooni tase vereseerumis on saavutanud kastraadi taseme või püsib sellel. Mööduv happelise fosfataasi taseme suurenemine võib mõnikord tekkida esimesel ravinädalal, kuid tavaliselt normaliseerub või on 4. ravinädalaks normväärtuse lähedal.

Ravi kestus

Lutrate Depot manustatakse üks kord kuus intramuskulaarse süstena.

Kaugelearenenud eesnäärmevähi ravi koos Lutrate Depot’iga tähendab pikaajalist ravi ja ravi ei tohi katkestada haiguse remissiooni või paranemise ilmnemisel.

Erirühmad

Lapsed

Lutrate Depot ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole Lutrate Depot kasutamine lastel ega noorukitel soovitatav kuni ohutuse ja efektiivsuse andmed muutuvad kättesaadavaks.

Neeru-/maksapuudulikkus

Lutrate Depot farmakokineetika ei ole maksa- ja neerukahjustustega patsientidel kindlaks määratud.

Eakad

Lutrate Depot kliinilises uuringus osalejate keskmine vanus oli 71,0±9,02 aastat. Seetõttu peegeldab Lutrate Depot soovitatav annus selle populatsiooni farmakokineetikat, efektiivsust ja ohutust.

Manustamisviis

Lutrate Depot tuleb manustada ainult intramuskulaarselt. Mitte manustada teisel viisil. Kui seda ravimit manustatakse eksikombel subkutaanselt, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuna puuduvad andmed Lutrate Depot teiste manustamisviiside kohta.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste luteiniseerivat hormooni vabastavate hormoonide (LHRH) analoogide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Meditsiinilises kirjanduses on teatatud anafülaktiliste reaktsioonide juhtudest sünteetiliste LHRH või LHRH agonistide analoogide suhtes.

Eelnev orhidektoomia.

Lutrate Depot ei tohi kasutata üksikravimina eesnäärmevähi raviks, kui patsiendil esineb sümptomeid, mis on tingitud survest seljaajule või lülisamba metastaasidest.

Lutrate Depot ei ole ette nähtud kasutamiseks naistel.

Lutrate Depot ei ole ette nähtud kasutamiseks lastel.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu teisedki LHRH agonistid, põhjustab leuproreliinatsetaat esimesel ravinädalal mööduvat testosterooni taseme tõusu vereseerumis. Mõnel juhul võib see olla seotud kasvaja uute sümptomite ilmnemise või sümptomite tugevnemisega, mille tulemuseks on ajutine eesnäärmevähi sümptomite halvenemine. Ravi jätkumisel need sümptomid tavaliselt kaovad (vt lõik 4.8). Uued sümptomid võivad olla süsteemsed või mõnel juhul neuroloogilised sümptomid (nt luuvalu). Teiste LHRH agonistide puhul on kirjeldatud ka orhiatroofiat ja günekomastiat.

Ravi tuleb kohe katkestada, kui patsiendil tekib mingeid märke või sümptomeid, mis viitavad anafülaksiale/anafülaktilisele reaktsioonile (düspnoe, astma, riniit, angioneurootiline turse või kõriturse, hüpotensioon, nõgestõbi, nahalööve, sügelus või interstitsiaalne pneumoonia). Patsiente tuleb teavitada enne ravi alustamist, et ravi tuleb katkestada ja konsulteerida arstiga, kui ilmneb mõni

eespool nimetatud sümptom. Patsiente, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsioon leuproliidile, tuleb tähelepanelikult jälgida ja Lutrate Depot ei tohi enam kasutada.

Üksikjuhtudel on leuproreliinatsetaadi manustamisel teatatud kusiti sulgusest (koos või ilma hematuuriaga) ja seljaaju kompressiooni juhtumitest või metastaatilisest selgroolülide kahjustustest, mis võib kaasa tuua paralüüsi koos letaalsete tüsistustega või ilma nendeta. Kusiti sulguse, seljaaju kompressiooni või metastaatilise selgroolülide kahjustuste riskiga patsiente tuleb esimesel paaril ravinädalal hoolikalt jälgida. Nendel patsientidel tuleb kaaluda antiandrogeenset profülaktilist ravi.

Kui tekivad uroloogilised/neuroloogilised tüsistused, tuleb neid ravida vastava standardse raviga.

GnRH agonistidega, nagu leuproreliinatsetaat, ravitud patsientidel on suurenenud risk depressiooni (võib olla raske) tekkele. Patsiente tuleb sellest teavitada ja sümptomite ilmnemisel vastavalt ravida.

Meditsiinikirjanduses on andmeid vähenenud luutihedusest meestel, kellele on tehtud orhidektoomia või keda on ravitud LHRH agonistidega. Antiandrogeenravi lisamine vähendab luumassi kadu, kuid suurendab teisi kõrvaltoimeid nagu hüübimishäired ja tursed. Kui antiandrogeeni kasutatakse pikema perioodi vältel, tuleb arvestada vastunäidustuste ja ettevaatusabinõudega, mis on seotud selle laiendatud kasutamisega. Osteoporoosi riski või anamneesiga patsiente tuleb leuproreliinatsetaatravi ajal hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Leuproreliinatsetaadi kasutamisel on täheldatud maksafunktsiooni häireid ja kollatõbe, millega kaasneb maksaensüümide aktiivsuse tõus. Seetõttu on vajalik hoolikas jälgimine ja vajadusel asjakohaste meetmete rakendamine.

Vastust Lutrate Depot-ravile tuleb hinnata kliiniliste parameetrite järgi ja mõõtes regulaarselt testosterooni ja PSA taset vereseerumis.

Mõnedel patsientidel on täheldatud metaboolseid muutusi (nt glükoositalumatus või olemasoleva diabeedi süvenemine), hüpertensioon, kehakaalu muutused ja kardiovaskulaarsed haigused. Selle klassi ravimitele on omane, et nad soodustavad või süvendavad diabeeti, mistõttu diabeeti põdevaid patsiente soovitatakse Lutrate Depot ravi ajal sagedamini kontrollida. Patsiente, kellel on kõrgendatud risk metaboolsete või kardiovaskulaarsete haiguste tekkeks, tuleb enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja jälgida androgeense deprivatsioonravi jooksul. Leuproreliinatsetaatravi põhjustab hüpofüüs- munasarjade süsteemi supressiooni. Leuproreliinatsetaat mõjutab ravi ajal ja pärast ravi tehtavate hüpofüüsi gonadotroopsete ja suguorganite funktsiooni määravate diagnostiliste analüüside tulemusi.

Leuproreliinatsetaatravi ajal on patsientidel teatatud protrombiini aja suurenemist. Leuproreliinatsetaati tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolev hüübimishäire, trombotsütopeenia või kes saavad antikoagulantravi.

Leuproreliinatsetaadi manustamisel on teatatud krampidest. Krampe on täheldatud patsientidel, kellel esinesid anamneesis krambid, epilepsia, tserebrovaskulaarsed häired, kesknärvisüsteemi anomaaliad või kasvajad ja patsientidel, kes saavad samaaegselt krampe soodustavaid ravimeid, nagu näiteks bupropioon ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d). Samuti on teatatud krampe patsientidel, kellel puudub eespool nimetud soodumus krampide tekkeks.

Leuproreliinatsetaati tuleb kasutada ettevaatusega kardiovaskulaarsete haiguste (sh südame paispuudulikkus), trombembolismi, tursete, depressiooni ja hüpofüüsi apopleksia korral.

See ravimpreparaat sisaldab alla 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, st on sisuliselt naatriumivaba.

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli

Patsientidel, kellel on esinenud või esinevad QT-intervalli pikenemise riskifaktorid ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik 4.5), peavad arstid hindama kasu/riski suhet, sealhulgas võimalikku torsade de pointes’i esinemist enne Lutrate Depot- ravi alustamist.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Leuproreliinatsetaadiga ei ole läbi viidud farmakokineetilisi koostoimete uuringuid. Kuid kuna leuproreliinatsetaat on peptiid, mis laguneb peamiselt peptidaasi, mitte tsütokroom P-450 ensüümide toimel, nagu on märgitud konkreetses uuringus, ja ravimi seonduvus plasmavalkudega on ainult ligikaudu 46%, siis ravimite farmakokineetilised koostoimed on ebatõenäolised.

Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, siis tuleb Lutrate Depot samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või ravimitega, mis võivad põhjustada torsade de pointes‘t, näiteks nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne, hoolikalt kaaluda (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Lutrate Depot ei ole ette nähtud kasutamiseks naistel.

Rasedatele manustatuna võib leuproreliinatsetaadi süstimine kahjustada loodet.

Seega on olemas võimalus, et kui seda ravimit manustatakse raseduse ajal, võib tekkida iseeneslik abort.

Imetamine

Lutrate Depot’i ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Spetsiaalseid uuringuid Lutrate Depot toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimekus võib halveneda nägemishäirete ja pearingluse tõttu.

Kõrvaltoimed

Kui ei ole sätestatud teisiti, põhineb Lutrate Depot ohutusprofiil III faasi kliiniliste uuringute tulemustel, kus eesnäärmevähiga patsiente raviti Lutrate Depot kahe järjestikuse kolmekuise intervalliga intramuskulaarse süstiga ja jälgiti seejärel 6 kuu jooksul. Enamik kõrvaltoimeid olid leuproreliinatsetaadi spetsiifilise farmakoloogilise toime ja testosterooni supressiooniga seotud nähud.

Lutrate Depot manustamisel kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on kuumahood, väsimus, asteenia, hüperhidroos, iiveldus ja luuvalu.

Alljärgnevad kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi klasside kaupa ning esinemissageduse vähenemise järjekorras (väga sage: ≥1/10; sage: ≥1/100 kuni <1/10; aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100; harv: ≥1/10 000 kuni <1/1000; väga harv: <1/10 000).

Tabel 1. Kõrvaltoimed ja esinemissagedus Lutrate Depot 22,5 mg ravi ajal.

Kategooria

Organsüsteemi klass

Sagedus: Eelistatud termin

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: Söögiisu vähenemine

Aeg-ajalt: Hüperkolesteroleemia

Psühhiaatrilised häired

Sage: Unetus, libiido langus. Pikaajalisel kasutamisel: meeleolu muutused, depressioon. Aeg-ajalt: Unehäired, emotsionaalsed häired, ärevus, viha. Lühiajalisel kasutamisel: meeleolu muutused, depressioon.

Närvisüsteemi häired

Sage: Pearinglus

Aeg-ajalt: Maitsetundlikkuse muutused, sipelgate jooksmise tunne nahal, peavalu, letargia

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: Hägune nägemine

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: Pleuriit

Teadmata: Pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: Tinnitus

Vaskulaarsed häired

Väga sage: Kuumahood

Sage: Õhetus

Seedetrakti häired

Sage: Iiveldus, kõhulahtisus

Aeg-ajalt: Ülakõhuvalu, kõhukinnisus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: Hüperhidroos, pruritus, külm higi

Aeg-ajalt: Paapulid, nahalööve, generaliseerunud pruritus, öine higistamine

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Sage: Luuvalu, liigesvalu

Aeg-ajalt: Seljavalu, lihas-skeleti valu, kaelavalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Pollakiuuria, noktuuria, valu kuseteedes, uriinijoa nõrkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: Erektsioonihäired

Aeg-ajalt: Nibude valulikkus, valu vaagnapiirkonnas, munandite atroofia, munandite häire

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: Väsimus, asteenia, valu, lokaalsed kõrvaltoimed (vt tabel 2) Aeg-ajalt: Kuumatunne, hüperhidroos

Uuringud

Sage: Alaniinaminotrasferaasi taseme tõus, aspartaataminotransferaasi taseme tõus, vere triglütseriidide taseme tõus, vere kreatiniini sisalduse suurenemine, vere glükoositaseme tõus Aeg-ajalt: Vere kaltsiumi taseme tõus, vere kreatiniini sisalduse suurenemine, vere laktaatdehüdrogeenaasi taseme tõus, vere kaaliumisisalduse vähenemine, vere kaaliumisisalduse suurenemine, vere uurea sisalduse suurenemine, elektrokardiogrammis QT- intervalli pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5), elektrokardiogrammis QT-intervalli lühenemine, elektrokardiogrammis T-saki inversioon, gammaglutamüültransferaasi taseme tõus, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine, hematokriti langus, hematoloogia analüüsi ebanormaalsed väärtused, hemoglobiinisisalduse vähenemine, punaliblede keskmise mahu suurenemine, punaste vereliblede arvu vähenemine, suurenenud jääkuriini maht

84,7% kõigist raviga seotud kõrvaltoimetest olid kerged või mõõduka raskusega. Kõige sagedamini teatati kuumahoogudest (77,3%), millest 57,7% olid kerged ja 17,2% mõõduka raskusega. Viiel juhul teatati rasketest kuumahoogudest (3,1%).

Uuringu ajal teatas 24 patsienti (14,7%) kokku 38 lokaalsest kõrvaltoimest süstekohal.

Lokaalsed kõrvaltoimed pärast Lutrate Depot 22,5 mg manustamist olid samad, mis teistegi sarnaste ravimite intramuskulaarsel süstimisel. Kõige sagedamini esines süstekoha valu, punetust ja induratsiooni. Aeg-ajalt teatati ebamugavustunnet süstekohal, süstekoha nõgestõbe, süstekoha soojatunnet, veresoone punktsioonikoha valulikkust, liigesvalu, lihas-skeleti valu ja süstekoha veritsust (Tabel 2).

Tabel 2. Patsientide hulk, kellel esines Lutrate Depo ravi ajal lokaalseid kõrvaltoimeid

*Patsientidel võib esineda mitu kõrvaltoimet

Need kõrvaltoimed olid kõik mittetõsised ja kerged või mõõduka raskusega. Ükski patsient ei katkestanud lokaalsete kõrvaltoimete tõttu ravi.

Teised leuproreliinatsetaadiga ravimisel teatatud kõrvaltoimed:

Perifeersed tursed, kopsuemboolia, südamepekslemine, müalgia, lihasnõrkus, külmavärinad, perifeerne vertiigo, lööve, mälukaotus, nägemishäired ja muutused nahatundlikkuses. Harvadel juhtudel on pärast LHRH agonistide (nii lühi- kui pikaajaliselt toimivate) manustamist esinenud infarkte varem sedastatud hüpofüüsi apopleksiast. Trombotsütopeeniat ja leukopeeniat on registreeritud harva. Teatatud on glükoositaluvuse muutustest.

Luutiheduse muutused

Meditsiinilises kirjanduses on andmeid vähenenud luutihedusest meestel, kellele on tehtud orhidektoomia või keda on ravitud LHRH analoogidega. Võib oletada, et pikaajalise ravi korral leuproreliiniga võivad ilmneda süveneva osteoporoosi tunnused. Osteoporoosist tingitud luumurdude riski suurenemine (vt lõik 4.4).

Haigusnähtude ja sümptomite ägenemine

Esimesel paaril nädalal võib ravi leuproreliinatsetaadiga põhjustada haigusnähtude ja sümptomite ägenemist. Kui lülisamba metastaasid ja/või kuseteede obstruktsioon või hematuuria süvenevad, võivad tekkida neuroloogilised probleemid, näiteks alajäsemete nõrkus ja/või paresteesia või urineerimisega seotud sümptomite süvenemine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Puuduvad kliinilised kogemused Lutrate Depot või leuproreliinatsetaadi ägeda üleannustamise kohta. Kliinilistes uuringutes eesnäärmevähiga patsientidele leuproreliinatsetaadi subkutaansel manustamisel annustes kuni 20 mg ööpäevas 2 aasta jooksul ei põhjustanud kõrvaltoimeid, mis erinesid nendest, mida jälgiti annuse 1 mg ööpäevas manustamisel.

Loomkatsetes manustatud annused, mis olid kuni 500 korda suuremad inimesele soovitatavast annusest, põhjustasid hingeldust, vähenenud aktiivsust ja süstekoha lokaalset ärritust. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonid ja sarnased ained. Gonadotropiini vabastavate hormoonide analoogid; ATC-kood: L02AE02.

Leuproreliinatsetaadi keemiline nimetus on 5-okso-L-prolüül-L-histidüül-L-trüptofüül-L-serüül-L- türosüül-D-leutsüül-L-leutsüül-L-arginüül-L-prolüül-etüülamiid.

Leuproreliinatsetaat on suukaudsel manustamisel membraanide halva läbitavuse tõttu mitteaktiivne ja inaktiveerub peaaegu täielikult soole proteolüütiliste ensüümide toimel.

Lühiajaliselt ja vaheaegadega manustamisel on leuproreliinatsetaadil tugevad LHRH agonisti omadused, kuid pideval manustamisel inhibeerivad LHRH analoogid gonadotropiini sekretsiooni ja suruvad maha testikulaarse steroidogeneesi.

Leuproreliinatsetaadi seondumisel hüpofüüsi LHRH retseptoritega tõuseb esialgu tsirkuleeriva luteiniseeriva hormooni (LH) ja folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) tase, mis viib testosterooni ja dihüdrotestosterooni taseme tõusuni. Kuid viie kuni kaheksa päeva jooksul pärast ravimi manustamist väheneb LHRH analoogi tundlikkus LHRH retseptorite kompleksi suhtes ja/või surub maha hüpofüüsi eesmise sagara funktsiooni. Tulenevalt asjaolust, et raku pinnal on vähe retseptoreid, väheneb raku stimulatsioon, mistõttu sünteesitakse ja sekreteeritakse vähem gonadotropiini. Lõpuks, pärast mitmenädalast ravi LHRH agonistiga, surutakse maha LH ja FSH sekretsioon. Selle tulemusena lõpetavad Leydigi rakud testistes testosterooni tootmise ning seerumi testosterooni kontsentratsioon alaneb kastraadi tasemeni (alla 0,5 ng/ml) ligikaudu kaks kuni neli nädalat pärast ravi alustamist.

Lutrate Depot avatud, multitsentrilistes, korduvannustamisega kliinilises uuringus osales 163 eesnäärmevähiga patsienti. Eesmärk oli teha kindlaks Lutrate Depot efektiivsus ja ohutus eesnäärmevähiga patsientidel, kes võiksid kasu saada androgeensest deprivatsioonravist. Lutrate Depot manustati intramuskulaarselt 2 annusena 3-kuulise intervalliga.

Testosterooni taset jälgiti eri päevadel 168 päeva jooksul. Testosterooni taset mõõdeti päevadel 0 (1. ja 4. tunnil), 2, 14, 28, 56, 84 manustamiseelselt, 84 (1. ja 4. tunnil), 86, 112 ja 168. Esmase tulemusnäitajana määratleti testosterooni väärtus ≤ 0,5 ng/ml ja andmete puudumist hinnati 28., 84. ja 168. päeval. Kui testosterooni tase oli suurem kui 0,5 ng/ml või kui testosterooni määramise andmed puudusid olulisel ajahetkel (st 28., 84. ja 168. päeval), jäeti patsient tulemuste arvestusest välja, välja arvatud juhul, kui andmed puudusid patsiendi surma tõttu, mis ei ole seotud uuritava ravimiga. Kui olulisel ajahetkel (28., 84. ja 168. päeval) puudusid andmed uuritava ravimiga või raviga seotud kõrvaltoime tõttu, jäeti patsient tulemuste arvestusest välja.

Pärast esimest süsti tõusis testosterooni keskmine tase kiiresti võrreldes esialgse tasemega (4,09±1,79 ng/ml), jõudes teisel päeval maksimaalsele tasemele (CMAX) 6,33±3,40 ng/ml. Pärast maksimaalse taseme saavutamist testosterooni tase langes ja 28. päevaks jõudis 98,8% patsientidest meditsiinilise kastraadi tasemeni (testosteroon alla 0,5 ng/ml). Selleks ajaks oli 77,0% patsientidest jõudnud tasemeni ≤0,2 ng/ml (Joonis 1). 168. päeval oli 99,4% patsientidel (150/151) testosterooni tase alla 0,5 ng/ml ja 90,7% patsientidel alla ≤0,2 ng/ml. Vastavalt esmase tulemusnäitaja määratlusele (vt

määratlust eespool) oli patsientide arv, kelle kastratsiooni tase püsis kogu uuringu vältel, 98,1% (158/161).

Joonis 1. Keskmised (±SD) testosterooni plasmatasemed Lutrate Depot 22,5 mg kolmekuulise intervalliga ravi ajal kahe järjestikuse intramuskulaarsete süstidena

Sensitiivsuse analüüsi tulemuste järgi, võttes arvesse ühekordset testosterooni taseme tõusu (single testosterone escapes) ja puuduvaid andmeid, oli kastratsiooni määr ligikaudu või üle 92% igal ajahetkel (28. päeval, 97,5% (157/161); 56. päeval, 93,2% (150/161 ); 84. päeval (manustamiseelne), 96,9% (156/161); 84. päeval (1 tund pärast manustamist) 91,9% (148/161); 84. päeval (4 tundi pärast manustamist) 91,9% (148/161); 86. päeval 93,8% (151/161); 112. päeval 92,5% (149/161) ja 168. päeval 93,2% (150/161)).

Testosterooni taseme tõusu (escapes) sagedus vahetult pärast teist manustamist oli 6,8% (11/161) ja ravivastuse sagedus oli 6,2% (10/161). Ühtegi mööduvat taseme tõusu ei seostatud LH taseme tõusuga, kliiniliste sümptomite või PSA suurenemisega.

Ühelgi patsiendil ei esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimeid, mis viitavad testosterooni kliinilistele sümptomitele (kusepeetus, seljaaju kompressioon või luuvalu ägenemine), mis näitab testosterooni ravieffekti.

Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hulgas määrati seerumi LH, FSH and PSA kontsentratsioonid. 14. päevaks pärast Lutrate Depot esimest süsti oli LH ja FSH keskmine tase seerumis langenud alla esialgse kontsentratsiooni. Kontsentratsioonid jäid oluliselt väiksemaks esialgsetest väärtustest alates 28. päevast kuni uuringu lõpuni. Ravi ajal vähenes PSA tase järk-järgult (esimesel kuul) ja jäi seejärel pidevalt alla algtaseme kuni uuringu lõpuni. Kuid kogu uuringu vältel täheldati PSA kontsentratsioonides väga individuaalseid erinevusi.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Lutrate Depot kahte järjestikust süsti, mis manustati 3-kuulise intervalliga, oli eesnäärmevähiga patsientidel (N=30) maksimaalne leuproreliinatsetaadi plasmakontsentratsioon sarnane kolme tsükli jooksul. Pärast esimese annuse manustamist (päevad 0...84) oli CMAX 46,79±18,008 ng/ml. Keskmine CMAX (TMAX) saavutamise aeg oli 0,07 päeva, mis vastab 1,68 tundi (vahemik 1,008…4,008 tundi).

Jaotumine

Lutrate Depotiga ei ole jaotumise uuringuid läbi viidud. Kuid tervetele meessoost vabatahtlikele 1 mg leuproreliinatsetaadi veenisisese (IV) boolussüstena manustamisel oli keskmine

tasakaalukontsentratsiooni faasi jaotusruumala 27 liitrit. In vitro seonduvus vereplasma valkudega jäi vahemikku 43% kuni 49%.

Eritumine

Lutrate Depot kohta ei ole metabolismi ja eritumise uuringuid läbi viidud.

Leuproreliin metaboliseerub eeldatavalt väiksemateks mitteaktiivseteks peptiidideks, mis võivad erituda või lagunevad edasi.

Tervetele meessoost vabatahtlikele 1 mg leuproreliinatsetaadi veenisisese (IV) boolusena manustamisel oli keskmine süsteemne kliirens 7,6 l/tunnis, kaheruumilisel mudelil põhineva lõpliku eliminatsiooni poolväärtusega ligikaudu 3 tundi.

Kuid pärast leuproreliinatsetaadi manustamist 3-le patsiendile, eritus muutumatul kujul ja M-I metaboliitidena uriiniga vähem kui 5% annusest.

Erirühmad

Neeru-/maksapuudulikkus

Maksa- ja neerukahjustusega patsientidel ei ole ravimi farmakokineetika kindlaks määratud.

Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele leuproreliinatsetaadiga läbi viidud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringutes.

Prekliinilised uuringud kinnitasid ravimi farmakoloogilistel omadustel põhinevaid toimeid reproduktiivsele süsteemile, mis olid pöörduvad. Reproduktiivtoksilisuse uuringutes ei täheldatud leuproreliinatsetaadil teratogeenset toimet. Katsetes küülikutega avaldus embrüotoksilisus/letaalsus.

Rottidel läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes täheldati hüpofüüsi adenoomide esinemissageduse annusest sõltuvat suurenemist pärast leuproreliinatsetaadi nahaalust manustamist annustes 0,6 kuni 4 mg/kg ööpäevas. Peale selle täheldati märkimisväärset, kuid annusest mittesõltuvat, pankrease saarekeste adenoomide esinemissageduse suurenemist emastel ja testiste interstitsiaalsete adenoomide esinemissageduse suurenemist isastel rottidel, järgides kõige suuremat esinemissagedust madala annusega rühmas. Leuproreliinatsetaadi manustamine pärssis teatud hormoonsõltuvate kasvajate kasvu (Noble ja Dunning’i isastel rottidel eesnäärme kasvajad ja emastel rottidel DMBA-st põhjustatud rinnanäärmekasvajad). Selliseid toimeid ei täheldatud kartsinogeensuse uuringutes hiirtega. Lutrate Depot kohta ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Mitmete in vitro ja in vivo uuringute andmetel ei ole leuproreliinatsetaat mutageenne. Lutrate Depot kohta ei ole mutageensuse uuringuid läbi viidud.

FARMATSEUTILISED OMADUSED

Abiainete loetelu

Lüofilisaadi abiained (viaal):

Polüsorbaat 80

Mannitool (E 421)

Naatriumkarmeloos (E 466)

Trietüültsitraat

Polü(piimhape).

Lahusti abiained (süstel):

Mannitool (E 421)

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Ükski teine lahusti peale Lutrate Depot pakendis oleva steriilse lahusti ei sobi Lutrate Depot pulbri lahustamiseks.

Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 3 aastat.

Pärast lahustamist kaasasoleva lahustiga tuleb suspensioon manustada kohe.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Müügipakend sisaldab:

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Üks (1) I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 22,5 mg leuproreliinatsetaadi külmkuivatatud pulbrit, viaal on suletud elastomeerist korgiga ja alumiiniumist-plastikust äratõmmatava korgiga.
2. Üks (1) I tüüpi klaasist süstel, mis sisaldab 2 ml lahustit, on suletud elastomeerist korgiga.
3. Üks (1) polükarbonaat/HDPE-st adaptersüsteem, mis sisaldab (1) steriilset 20G nõela.

Manustamisviis

Lutrate Depot mikrosfääride pulbriga viaal tuleb lahustada vahetult enne intramuskulaarset süstet. Veenduge, et järgitud on aseptika nõudeid.

Valmissuspensioon on piimjasvalge värvusega.

Lutrate Depot lahustamiseks ei tohi kasutada ühtki teist lahustit.

Enne manustamist laske preparaadil soojeneda toatemperatuurini. Lahustage Lutrate Depot vastavalt järgmistele juhistele:

Osa ravimist võib olla viaali seinal sademena või tükina. Seda peetakse normaalseks. Ravimi väljatöötamise käigus täidetakse viaal piisava ülejäägiga, et kindlustada lõplik manustatav annus 22,5 mg leuproreliinatsetaati.

See ravim on ainult ühekordseks süstimiseks. Järelejäänud lahus tuleb ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Angelini Pharma Österreich GmbH Brigittenauer Lände 50-54

1200 Viin Austria

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2018