RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mabron retard, 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Mabron retard, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Mabron retard, 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett Mabron retard 100 sisaldab 100 mg tramadoolvesinikkloriidi. Üks tablett Mabron retard 150 sisaldab 150 mg tramadoolvesinikkloriidi. Üks tablett Mabron retard 200 sisaldab 200 mg tramadoolvesinikkloriidi.

INN. Tramadolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. Mabron retard 100 on valkjad, ümmargused kaksikkumerad tabletid, läbimõõduga 9,1 mm. Mabron retard 150 on valkjad kapslikujulised tabletid, pikkusega 14,3 mm. Mabron retard 200 on valkjad kapslikujulised tabletid, pikkusega 17,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõdukas ja tugev valu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annust tuleb kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja patsiendi individuaalsele tundlikkusele. Üldiselt tuleb valida madalaim efektiivne analgeetiline annus. Kui ei ole ette nähtud teisiti, tuleb Mabron retardi manustada järgnevalt. Täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid Tavaline algannus on 50...100 mg tramadoolvesinikkloriidi kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul. Kui ei saavutata piisavat valu leevendust, võib annust tiitrida ülespoole kuni 150 mg või 200 mg tramadoolvesinikkloriidi kaks korda ööpäevas.

Annuste jaoks, mida nende tugevustega ei saa võtta, on saadaval selle ravimi teised tugevused.

Mabron retard tabletid tuleb alla neelata tervelt, ilma katki murdmata või närimata, koos piisava vedelikukogusega, sõltumata söögiaegadest.

Ööpäevast koguannust 400 mg ei tohi ületada, välja arvatud teatud kliiniliste seisundite puhul.

Mitte mingil juhul ei tohi Mabron retard tablette manustada kauem kui on terapeutiliselt vajalik.

Lapsed Mabron retard tabletid ei sobi kasutamiseks alla 12-aastastel lastel. Eakad Annuste kohandamine ei ole tavaliselt kuni 75-aastastel patsientidel vajalik, kui neil ei ole kliiniliselt väljendunud neeru- või maksapuudulikkust. Üle 75-aastastel eakatel patsientidel võib eliminatsioon olla aeglustunud. Sel juhul tuleb vajadusel annustamisintervalle individuaalselt pikendada.

Neerupuudulikkus/dialüüs ja maksakahjustus Neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientidel elimineerub tramadool pikemalt. Nendel patsientidel tuleb vastavalt patsiendi vajadusele hoolikalt kaaluda annustamisintervalli pikendamist.

Manustamisviis Suukaudne.

Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne ravi alustamist Mabron retardiga tuleb koos patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sh ravi kestus ja eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, kooskõlas valuravi juhistega. Ravi ajal peavad arst ja patsient sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja vajadusel annuseid kohandada. Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, võib ärajätusümptomite vältimiseks olla soovitatav annust järk-järgult vähendada. Piisava valu kontrolli puudumisel tuleb arvestada hüperalgeesia, tolerantsuse ja põhihaiguse progresseerumisega (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Mabron retard on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• äge mürgistus alkoholi, uinutite, analgeetikumide, opioidide või psühhotroopsete ravimitega;
• MAO inhibiitorite kasutamine või patsiendid, kes on neid viimase 14 päeva jooksul võtnud (vt lõik 4.5);
• epilepsia, mis ei ole piisavalt ravile alluv;
• narkootikumidest tingitud ärajätunähtude raviks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mabron retard tablette tohib kasutada ainult erilise ettevaatusega opioidsõltuvatel patsientidel, peavigastustega patsientidel, šoki korral, teadmata põhjusel vähenenud teadvusekao korral, hingamiskeskuse või hingamisfunktsiooni häiretega, suurenenud koljusisese rõhuga patsientidel. Opiaatide suhtes tundlikele patsientidele võib ravimit manustada üksnes ettevaatusega. Ettevaatus on vajalik hingamisdepressiooniga patsientide ravimisel või kui manustatakse samaaegselt kesknärvisüsteemi (KNS) depressante (vt lõik 4.5) või kui oluliselt ületatakse soovitatud annust (vt lõik 4.9), sest nendes situatsioonides ei saa välistada hingamisdepressiooni teket. Tramadooli soovitatud annuseid saanud patsientidel on teatatud krampide juhtudest. Krampide risk võib suureneda soovitatava annusepiiri (400 mg ööpäevas) ületamisel. Lisaks võib tramadool suurendada krampide riski patsientidel, kes tarvitavad samaaegselt ravimeid, mis langetavad teadaolevalt krambiläve (vt lõik 4.5). Epilepsiaga patsiente või neid, kellel esineb soodumus krampide tekkeks, tohib ravida tramadooliga ainult siis, kui seda peetakse vältimatuks.

Tolerantsus ja opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide (nt tramadool) korduval manustamisel võivad tekkida tolerantsus, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus ning opioidide kasutamise häire (opioid use disorder, OUD). Tramadooli korduv kasutamine võib põhjustada OUD-i. Suurem annus ja pikem opioidravi kestus võivad suurendada OUD-i tekkeriski. Tramadooli kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada

üleannustamist ja/või surma. OUD-i tekkerisk suureneb patsientidel, kellel on endal või perekonnas (vanemad või õed-vennad) esinenud ainete tarvitamise häireid (sh alkoholitarbimise häireid), tubakatarbijatel või patsientidel, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt raske depressioon, ärevus ja isiksusehäired). Enne ravi alustamist tramadooliga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi katkestamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka OUD riskidest ja nähtudest. Nende nähtude ilmnemisel tuleb patsientidele soovitada pöörduda oma arsti poole. Patsiendid peavad jälgima uimasteid otsiva käitumise tunnuseid (nt liiga varajased retseptiuuenduse taotlused). See hõlmab ülevaadet samaaegselt kasutatavatest opioididest ja psühhoaktiivsetest ravimitest (nt bensodiasepiinid). Opioidide kasutamise häire nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleks kaaluda sõltuvusspetsialisti konsultatsiooni. Tramadool ei sobi opioidsõltuvate patsientide asendusraviks. Kuigi tramadool on opioidide agonist, ei pärsi ta morfiini ärajätusümptomeid.

Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, on soovitav vähendada annust järk-järgult, et vältida ärajätunähtude teket.

Sedatiivsete ravimite, nt bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegsest kasutamisest tulenevad riskid Sedatiivsete ravimite, nt bensodiasepiinid või sarnased ravimid, ja tramadooli samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja lõppeda surmaga. Nende riskide tõttu tohib sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata vaid nendele patsientidele, kellel muid ravivõimalusi ei saa kasutada. Kui otsus on tehtud määrata raviks tramadooli koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ning ravi aeg peab olema võimalikult lühike. Patsiente tuleb jälgida hoolikalt respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni ilmingute suhtes. Sellega seoses on kindlasti soovitatav teavitada nii patsiente kui nende hooldajaid, et nad oskaksid neid sümptome märgata (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom Serotoniinisündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mille esinemisest on teatatud patsientidel, kes kasutavad tramadooli koos muude serotonergiliste toimeainetega või ainuravimina (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9). Kui samaaegne ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või gastrointestinaalsed sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Serotonergiliste ravimite kasutamise lõpetamisel paraneb seisund tavaliselt kiiresti. Uneaegsed hingamishäired Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab tsentraalse uneapnoe tekkeriski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel peab kaaluma opioidide koguannuse vähendamist.

Neerupealiste puudulikkus Opioidsed valuvaigistid võivad aeg-ajalt põhjustada pöörduvat neerupealiste puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoidide asendusravi. Ägeda või kroonilise neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad olla näiteks tugev kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine, madal vererõhk, äärmuslik väsimus, vähenenud söögiisu ning kehakaalu langus.

CYP2D6 metabolism Tramadool metaboliseerub maksas ensüümi CYP2D6 vahendusel. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik puudulikkus, ei pruugi tekkida piisavat valuvaigistavat toimet. CYP2D6 vaegust

võib hinnanguliselt esineda kuni 7% europiidset päritolu rahvastikust. Samas, kui patsient on ülikiire metaboliseerija, on isegi tavapäraste määratavate annuste kasutamisel risk opioidimürgistusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Opioidimürgistuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, ahenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võib esineda vereringehäireid ja respiratoorset depressiooni, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalse lõppega. Ülikiirete metaboliseerijate hinnanguline levimus eri rahvastikurühmades: Rahvastikurühm Levimus (%) Aafrika/Etioopia 29% Afroameeriklased 3,4%…6,5% Aasia 1,2%…2% Europiidid 3,6%…6,5% Kreeklased 6,0% Ungarlased 1,9% Põhja-Euroopa 1%…2%

Postoperatiivne kasutamine lastel Kirjanduses on avaldatud juhtusid, kus pärast obstruktiivse uneapnoe raviks tehtud tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat manustatud tramadool on lastel põhjustanud harva esinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Äärmiselt ettevaatlik tuleb olla tramadooli manustamisel lastele operatsioonijärgse valu vaigistamiseks ning jälgida patsiente hoolikalt opioidimürgistuse sümptomite, sealhulgas respiratoorse depressiooni suhtes.

Kahjustatud hingamisfunktsiooniga lapsed Tramadooli ei soovitata kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla häirunud, sh neuromuskulaarsete häirete, raskete südamehaiguste või hingamisteede haiguste, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioonide, hulgitraumade või ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral. Need tegurid võivad halvendada opioidimürgistuse sümptomeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mabron retardi ei tohi manustada koos MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Kui petidiini ravile eelneva 14 päeva jooksul manustati MAO-inhibiitorit, täheldati eluohtlikke kesknärvisüsteemi, respiratoorseid ja kardiovaskulaarseid koostoimeid. Neid koostoimeid Mabron retardi, kui MAO-inhibiitoriga, ei saa välistada ka ravi ajal Mabron retardiga. Mabron retardi samaaegsel kasutamisel koos teiste tsentraalselt pärssivate ravimitega, sealhulgas alkoholiga, võivad tugevneda KNS toimed (vt lõik 4.8). Tramadooli samaaegne kasutamine koos gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügava sedatsiooni, koomat või surma. Farmakokineetiliste uuringute tulemused on seni näidanud, et tsimetidiini (ensüümi inhibiitor) samaaegne või eelnev manustamine tõenäoliselt ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid. Tramadooli samaaegne või eelnev manustamine koos karbamasepiiniga (ensüümi indutseerija) võib vähendada analgeetilist toimet ja lühendada toime kestust.

Sedatiivsed ravimid, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid Opioidide samaaegne kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma tekkeohtu täiendava KNS pärssiva toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel peavad annus ja ravi kestus olema piiratud (vt lõik 4.4).

Ei soovitata kasutada kombineeritud agonistide/antagonistide (nt buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin) ja tramadooli kombinatsiooni, kuna esineb teoreetiline võimalus agonisti analgeetilise toime vähenemiseks.

Tramadool võib põhjustada krampe ja suurendada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja muude krambiläve alandavate ravimite (nt bupropion, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) krampe tekitavat potentsiaali. Tramadooli ja serotonergiliste ravimite, nt selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), MAO inhibiitorite (vt lõik 4.3), tritsükliliste antidepressantide ja mirtasapiini samaaegne kasutamine võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suurenenud INR-i koos suurte verejooksudega ja ekhümooside esinemise tõttu mõnedel patsientidel, tuleb olla ettevaatlik tramadooli samaaegsel manustamisel koos kumariini derivaatidega (nt varfariin).

Teised teadaolevalt CYP3A4 inhibeerivad toimeained, nagu ketokonasool ja erütromütsiin, võivad inhibeerida tramadooli metabolismi (N-demetüleerimine) ning arvatavalt ka aktiivse O-demetüleeritud metaboliidi metabolismi. Selle koostoime kliinilist tähtsust ei ole veel uuritud (vt lõik 4.8). Piiratud arvu pre- või postoperatiivsete uuringute tulemused anti-emeetilise toimega 5-HT3 antagonisti ondansetrooni manustamisest näitasid, et tramadooli vajadus postoperatiivse valu vaigistamiseks suurenes.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsetes tramadooli väga suurte annustega ilmnes toime elundite arengule, luustumisele ja vastsündinute suremusele. Teratogeenseid toimeid ei ole sedastatud. Tramadool läbib platsentaarbarjääri. Puuduvad adekvaatsed uuringud tramadooli ohutu kasutamise kohta rasedatel. Seega ei tohi Mabron retardi rasedatel naistel kasutada.

Tramadooli manustamine enne sünnitust või sünnituse ajal ei mõjuta emaka kontraktsioonivõimet. Vastsündinul võib ravimi toimel muutuda hingamissagedus, mis tavaliselt ei ole kliiniliselt oluline. Krooniline kasutamine raseduse ajal võib tekitada vastsündinul ärajätusümptome.

Imetamine Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiima. Kui imetav ema kasutab tramadooli suukaudselt annuses kuni 400 mg ööpäevas, satub vahetul sünnitusjärgsel perioodil rinnapiima kaudu imiku organismi tramadooli keskmiselt 3% emale vastavalt tema kehakaalule määratud ja manustatud annusest. Sel põhjusel ei tohi tramadooli kasutada imetamise ajal või tuleb imetamine ravi ajaks tramadooliga katkestada. Pärast ühekordse tramadooli annuse manustamist ei ole imetamist katkestada üldiselt vaja.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isegi vastavalt juhistele võetuna võib Mabron retard põhjustada selliseid toimeid, nagu unisus ja pearinglus ning seetõttu häirida mootorsõiduki juhi või masinaid kasutava isiku reaktsioonivõimet. See kehtib eriti juhul, kui kasutatakse koos teiste psühhotroopsete ainete ning alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on iiveldus ja pearinglus, mõlemad esinevad enam kui 10% patsientidest.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kardiovaskulaarsed häired Aeg-ajalt: kardiovaskulaarse regulatsiooni häired (palpitatsioonid, tahhükardia, posturaalne hüpotensioon või kardiovaskulaarne kollaps). Need kõrvaltoimed võivad esineda eelkõige intravenoossel manustamisel ja füüsilise stressi all kannatavatel patsientidel. Harv: bradükardia, vererõhu tõus. Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata: hüpoglükeemia.

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus. Sage: peavalu, unisus. Harv: söögiisu muutused, paresteesia, treemor, respiratoorne depressioon, epileptilised krambid, tahtmatud lihaste tõmblused, koordinatsioonihäired, sünkoop. Teadmata: kõnehäired, serotoniinisündroom.

Kui kasutatakse soovitatud annustest oluliselt suuremaid või kasutatakse samaaegselt teisi tsentraalseid depressante (vt lõik 4.5), võib tekkida hingamise depressioon. Epileptilise iseloomuga krambid tekkisid peamiselt pärast tramadooli suurte annuste kasutamist või pärast samaaegset ravi ravimitega, mis võivad alandada krambiläve või kutsuda esile tserebraalseid krampe (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Psühhiaatrilised häired Harv: hallutsinatsioonid, segasus, ärevus, unehäired ja painajalikud unenäod, deliirium. Mabron retardi manustamise järgselt tekkida võivad psühhiaatrilised kõrvaltoimed on raskuse ja iseloomu poolest eri inimestel erinevad (sõltuvalt isiksusest ja ravi kestusest). Nende hulka kuuluvad meeleolu kõikumised (tavaliselt eufooria, mõnikord düsfooria), muutused aktiivsuse tasemetes (tavaliselt letargia, mõnikord hüperaktiivsus) ja muutused kognitiivsetes ning sensoorsetes võimetes (nt otsustusvõime, taju häired). Võib esineda ravimisõltuvust.

Ravimisõltuvus Tramadooli korduv kasutamine võib põhjustada ravimisõltuvust isegi terapeutiliste annuste kasutamisel. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda sõltuvalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidravi kestusest (vt lõik 4.4).

Silma kahjustused Harv: ähmane nägemine, mioos. Teadmata: müdriaas.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv: düspnoe. On teatatud astma süvenemisest, kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Teadmata: luksumine. Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus. Sage: oksendamine, kõhukinnisus, suukuivus. Aeg-ajalt: öökimine, seedetrakti ärritus (raskustunne maos, kõhugaasid), diarröa.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: higistamine. Aeg-ajalt: nahareaktsioonid (nt pruuritus, lööve, urtikaaria).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Harv: motoorne nõrkus.

Maksa ja sapiteede häired Üksikjuhtudel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest, mis oli ajalises seoses tramadooli terapeutilise kasutamisega. Neerude ja kuseteede häired Harv: urineerimishäired (urineerimisraskused, düsuuria ja uriini retentsioon).

Üldised häired Sage: väsimus. Harv: allergilised reaktsioonid (nt düspnoe, bronhospasm, vilistav hingamine, angioneurootiline turse) ja anafülaksia. Võivad esineda ärajätusümptomid, mis on sarnased opiaatide ärajätmisel tekkivate sümptomitega: agiteeritus, ärevus, närvilisus, unetus, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti sümptomid. Teised sümptomid, mida on väga harva tramadooli ärajätmisel täheldatud on paanikahood, raske ärevus, hallutsinatsioonid, paresteesia, tinnitus ja teised ebatavalised kesknärvisüsteemi sümptomid (nt segasus, meelepetted, isiksusehäired, derealisatsioon, paranoia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Tramadooli mürgistuse sümptomid on põhimõtteliselt tüüpilised teistele tsentraalsetele analgeetikumidele (opiaatidele). Kõige sagedasemad on mioos, oksendamine, kardiovaskulaarne kollaps, teadvuse häired kuni koomani, krambid ja hingamise depressioon kuni hingamisseiskuseni. Teatatud on ka serotoniinisündroomist.

Ravi Rakendada üldisi esmaabi võtteid. Hoida hingamisteed avatud (aspiratsiooni oht), säilitada hingamine ja vereringe, vastavalt sümptomitele. Hingamisdepressiooni antidoot on naloksoon. Loomkatsetes ei avaldanud naloksoon krampidevastast toimet. Sellisel juhul tuleb manustada intravenooselt diasepaami.

Suukaudse üleannuse võtmise korral võib 2 tunni jooksul pärast tramadooli võtmist proovida seedetrakti puhastada aktiivsöe manustamise või maoloputuse abil. Hilisem seedetrakti tühjendamine osutub kasulikuks vaid juhul, kui mürgistus on tekkinud väga suurte annuste või toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi sisse võtmisel. Tramadool elimineerub seerumist hemodialüüsi või hemofiltratsiooni abil minimaalselt. Seepärast ei ole Mabron retardi ägeda üleannustamise ravis hemodialüüs või hemofiltratsioon üksi piisav detoksikatsiooni viis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised opioidid, ATC kood N02AX02

Tramadool on tsentraalselt toimiv opioidanalgeetikum. Ta on -(müü), δ-(delta) ja κ-(kapa) opioidretseptorite mitteselektiivne osaline agonist, millel on kõrgem afiinsus - retseptorite suhtes. Muud mehhanismid, mis võivad soodustada analgeetilist

toimet, on neuronaalse noradrenaliini tagasihaarde inhibeerimine ja serotoniini vabastamise soodustamine. Tramadoolil on köhavastane toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadoolil analgeetilistes annustes hingamist pidurdavat toimet. Ka on vähem mõjutatud seedetrakti motoorika. Toimed kardiovaskulaarsüsteemile on minimaalsed. Tramadooli efektiivsus on 1/10 (üks kümnendik) kuni 1/6 (üks kuuendik) morfiini omast.

Lapsed Tramadooli enteraalse ja parenteraalse manustamise toimeid on uuritud kliinilistes uuringutes, millesse oli kaasatud üle 2000 lapse vanuses vastsündinueast kuni 17 aasta vanuseni. Nendes uuringutes vaadeldud valuravi näidustused hõlmasid valu pärast kirurgilist (peamiselt kõhukoopa) operatsiooni ja hambaekstraktsioone, luumurdudest, põletustest ja traumadest tingitud valu ning ka teisi valuseisundeid, mis nõuavad analgeetilist ravi tõenäoliselt vähemalt 7 päeva kestel. Leiti, et tramadooli ühekordsete annuste kuni 2 mg/kg või korduvannuste kuni 8 mg/kg ööpäevas (maksimaalselt kuni 400 mg ööpäevas) efektiivsus oli parem kui platseebol ning parem või võrdväärne paratsetamooli, nalbufiini, petidiini või väikeste morfiini annuste puhul täheldatuga. Läbiviidud uuringud kinnitasid tramadooli efektiivsust. Tramadooli ohutusprofiil oli täiskasvanutel ja üle 1- aastastel lastel sarnane (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Enam kui 90% tramadoolist imendub pärast suukaudset manustamist. Keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70%, sõltumata samaaegsest söömisest.

Erinevus imendunud tramadooli ja metaboliseerumata vaba tramadooli vahel on ilmselt põhjustatud madalast esmase passaaži efektist. Esmase passaaži efekt on pärast suukaudset manustamist maksimaalselt 30%.

Tramadoolil on kõrge koeafiinsus (V = 203 ± 40 l). Seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 20%. Pärast tramadooli 100 mg prolongeeritud toimega tableti manustamist saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon C 141 ± 40 ng/ml 4,9 tunni möödudes. Pärast tramadooli 200 mg prolongeeritud toimega tableti manustamist saavutatakse C 260 ± 62 ng/ml 4,8 tunni möödudes. Tramadool läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Ravimi ja tema O-desmetüleeritud derivaadi väga väikseid koguseid leitakse rinnapiimas (vastavalt 0,1% ja 0,02% manustatud annusest). Tramadooli eliminatsiooni poolväärtusaeg t on ligikaudu 6 tundi, sõltumata manustamisviisist. Üle 75-aastastel patsientidel võib eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneda ligikaudu faktori 1,4 võrra. Tramadool metaboliseeritakse inimestel peamiselt N- ja O-demetüleerimise teel ja samuti O-demetüleerimise saaduste konjugeerimise teel glükuroonhappega. Ainult O-demetüültramadool on farmakoloogiliselt aktiivne. Teiste metaboliitide vahel eksisteerivad suured kvantitatiivsed erinevused. Senini on uriinis avastatud 11 metaboliiti. Loomkatsed on näidanud, et O-demetüültramadool on 24 korda aktiivsem kui tramadool. O-demetüültramadooli poolväärtusaeg t (6 tervet katseisikut) on 7,9 tundi (5,49,6 tundi) ja see on peaaegu sama kui tramadoolil. Tramadooli biotransformatsioonis osalevate isoensüümide CYP3A4 ja CYP2D6 (ühe või mõlema tüübi) inhibeerimine võib mõjutada tramadooli või selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni. Tramadool ja selle metaboliidid elimineeritakse peaaegu täielikult neerude kaudu. Kumulatiivne eliminatsioon uriiniga on 90% manustatud annuse koguradioaktiivsusest. Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib terminaalne poolväärtusaeg olla pisut pikenenud. Maksatsirroosiga

patsientidel teatati tramadooli poolväärtusajast 13,3 ± 4,9 tundi ja O-demetüültramadooli poolväärtusajast 18,5 ± 9,4 tundi ning need olid ühel ekstreemsel juhul vastavalt 22,3 tundi ja 36 tundi. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 5 ml/min) esinesid poolväärtusajad 11 ± 3,2 tundi ja 16,9 ± 3 tundi ning ekstreemsel juhul vastavalt 19,5 tundi ja 43,2 tundi. Tramadoolil on terapeutiliste annuste vahemikus lineaarne farmakokineetiline profiil.

Seerumikontsentratsioonide ja analgeetilise efektiivsuse suhe sõltub annusest, kuid üksikutel juhtudel esinevad siiski suured erinevused. Üldiselt on efektiivne seerumikontsentratsioon 100300 ng/ml.

Lapsed Leiti, et tramadooli ja O-desmetüültramadooli farmakokineetika pärast ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist 1...16-aastastele lastele oli üldiselt sarnane täiskasvanuil täheldatud farmakokineetikaga, kui annus kohandada kehakaaluga, kuid suurem indiviididevaheline varieeruvus esines 8-aastastel ja noorematel lastel. Alla 1-aastastel lastel on tramadooli ja O-desmetüültramadooli farmakokineetikat uuritud, kuid ei ole täielikult iseloomustatud. Seda vanusegruppi hõlmanud uuringutest saadud teave osutab asjaolule, et vastsündinuil suureneb pidevalt CYP2D6 kaudu O-desmetüültramadooli moodustumise määr ning täiskasvanu CYP2D6 aktiivsuse tase saavutatakse oletatavasti ligikaudu 1 aasta vanuselt. Lisaks sellele võivad ebaküpsed glükuronisatsiooni süsteemid ja ebaküps neerufunktsioon põhjustada alla 1- aastastel lastel O-desmetüültramadooli aeglast eritumist ja akumuleerumist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tramadooli korduval suukaudsel ja parenteraalsel manustamisel rottidele ja koertele 626 nädala vältel ning lisaks suukaudsel manustamisel koertele 12 kuu vältel ei leitud tõendeid tramadooli poolt põhjustatud muutuste kohta hematoloogilistes, kliinilis-keemilistes ja histoloogilistes uuringutes. Kesknärvisüsteemi nähud esinesid ainult suurte annuste korral, mis ületasid tugevalt terapeutilisi annuseid: rahutus, salivatsioon, krambid ja kaaluiibe vähenemine. Koerad ja rotid talusid suukaudseid annuseid vastavalt 20 mg/kg ja 10 mg/kg kehakaalu kohta ning koerad rektaalselt manustatud annuseid 20 mg/kg kehakaalu kohta, ilma mingite kõrvalnähtudeta.

Tramadooli annused alates 50 mg/kg ööpäevas põhjustasid rottidel emase looma intoksikatsiooni ning vastsündinute suremuse suurenemist. Järglastel ilmnesid arenguhäired luustumishäiretena ning hilinenud silmade ja vaginaalse avanemisena. Mõju isaste rottide fertiilsusele puudus. Fertiilsete emaste loomade protsent siiski vähenes pärast suuri annuseid (alates 50 mg/kg ööpäevas). Küülikutel esinesid toksilised toimed emastele loomadele alates annusest 125 mg/kg ja järglastel skeleti anomaaliad.

Mitmetes in vitro testides teatati mutageensetest toimetest. In vivo uuringute tulemused ei näidanud selliseid toimeid. Praeguseks teadaolevate andmete põhjal klassifitseeritakse tramadool mittemutageenseks.

Tramadoolvesinikkloriidi tumorigeense toime väljaselgitamiseks on läbi viidud uuringuid rottidel ja hiirtel. Uuringud rottidel näitasid, et ravim ei suurendanud kasvajate esinemissagedust. Uuringud hiirtel näitasid isastel loomadel suuremat maksarakkude adenoomide esinemissagedust (annusest sõltuv, mitteoluline tõus alates annusest 15 mg/kg) ja emastel loomadel kõigis annuserühmades kopsukasvajate sageduse suurenemist (oluline, kuid annusest mittesõltuv).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat (E341)

Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Tabletipurgid: 6 kuud pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/PVC läbipaistvad blistrid kartongkarbis, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 või 500 tabletti. Al/PVC läbipaistmatud lastekindlad blistrid kartongkarbis, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 või 500 tabletti. Plastikust tabletipurgid, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 või 500 tabletti.

Kõiki pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd. p.o box 51409, Limassol, CY – 3505 Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Mabron retard 100 mg: 493405 Mabron retard 150 mg: 493605 Mabron retard 200 mg: 493505

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.09.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.02.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2024