RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Macitentan Norameda 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg matsitentaani.

INN. Macitentanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ligikaudu 35 mg laktoosi (monohüdraadina) ja ligikaudu 0,06 mg sojaletsitiini (E322).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Ümmargused kaksikkumerad valged kuni valkjad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga 6 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pikaajaline ravi monoteraapiana WHO II või III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanutel (vt lõik 5.1). Lapsed Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pikaajaline ravi monoteraapiana WHO II või III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel alla 18-aastastel noorukitel ja lastel kehakaaluga ≥ 40 kg (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja jälgida ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja alla 18-aastased noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 40 kg Soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Macitentan Noramedat tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal.

Kui patsiendil jääb Macitentan Norameda annus võtmata, tuleb patsiendile öelda, et ta võtaks selle niipea kui võimalik ning jätkaks siis järgmise annusega tavapärasel ettenähtud ajal. Patsiendile tuleb öelda, et ta ei võtaks korraga kahte annust, kui üks annus jäi vahele.

10 mg õhukese polümeerikattega tablette on soovitatav kasutada ainult lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg. Lastele kehakaaluga alla 40 kg on saadaval väiksema tugevusega matsitentaani dispergeeruvad tabletid teiste nimedega ravimitena.

Patsientide erirühmad Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus, siiski puuduvad. Ravi matsitentaaniga ei tohi alustada raske maksakahjustusega või kliiniliselt olulise maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel (rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri (> 3 x üle normi ülemise piiri); vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Neerukahjustus Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on raske neerukahjustus, puuduvad. Matsitentaani kasutamine dialüüsi saavatel patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Matsitentaani annustamine ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Õhukese polümeerikattega tabletid ei ole osadeks murtavad ning tuleb alla neelata tervelt, koos veega. Neid võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, maapähklite, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Raske maksakahjustusega (tsirroosiga või ilma) patsiendid (vt lõik 4.2).
• Maksa aminotransferaaside (aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja/või alaniini aminotransferaas (ALAT) ravieelsed väärtused > 3 x üle normi ülemise piiri) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

WHO standardite alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel ei ole matsitentaani kasu/riski suhet kindlaks tehtud.

Maksafunktsioon Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja endoteliini retseptori antagonistide (ERA) kasutamisega on seostatud maksa aminotransferaaside (ASAT, ALAT) aktiivsuse tõusu. Ravi matsitentaaniga ei tohi alustada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus või suurenenud aminotransferaaside aktiivsus (> 3 × üle normi ülemise piiri) (vt lõigud 4.2 ja 4.3), ning ei ole soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Enne ravi alustamist matsitentaaniga tuleb teha maksaensüümide analüüsid.

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude suhtes ja soovitatav on jälgida igakuiselt ALAT-i ja ASAT-i aktiivsust. Seletamatute, kliiniliselt oluliste aminotransferaaside aktiivsuse püsivate tõusude korral või kui nende tõusudega kaasnevad bilirubiinitaseme tõus > 2 × üle normi ülemise piiri või maksakahjustuse kliinilised sümptomid (nt kollatõbi), tuleb ravi matsitentaaniga lõpetada. Matsitentaaniga ravi uuesti alustamist võib kaaluda pärast maksaensüümide aktiivsuse normaliseerumist patsientidel, kellel ei ole tekkinud maksakahjustuse kliinilisi sümptomeid. Soovitatav on pidada nõu hepatoloogiga.

Hemoglobiini kontsentratsioon Endoteliini retseptori antagonistide (ERA), sh matsitentaaniga on seostatud hemoglobiini kontsentratsioonide vähenemist (vt lõik 4.8). Platseebokontrolliga uuringutes ei olnud matsitentaaniga seotud hemoglobiini kontsentratsiooni langused progresseeruvad, vaid stabiliseerusid pärast esimest 4...12 ravinädalat ja püsisid pikaajalise ravi jooksul stabiilsed. Matsitentaani ja teiste ERA-de kasutamisel esines vererakkude ülekannet vajava aneemia juhtumeid. Raske aneemiaga patsientidel ei ole ravi alustamine matsitentaaniga soovitatav. Enne ravi alustamist on soovitatav mõõta hemoglobiini kontsentratsioone ja korrata analüüse vastavalt kliinilisele näidustusele.

Pulmonaalne venooklusiivne haigus Vasodilataatorite (põhiliselt prostatsükliinide) kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on esinenud kopsuturse juhtumeid. Seega, kui pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel ilmnevad matsitentaani manustamisel kopsuturse nähud, tuleb kaaluda pulmonaalse venooklusiivse haiguse võimalikkust.

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel Rasestumisvõimelistel naistel võib ravi matsitentaaniga alustada vaid sel juhul, kui on kinnitatud raseduse puudumine, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Naised ei tohi rasestuda 1 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist matsitentaaniga. Ravi ajal matsitentaaniga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 indutseerijatega Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegne kasutamine võib vähendada matsitentaani efektiivsust. Matsitentaani kasutamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, naistepuna, karbamasepiin ja fenütoiin) tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega Matsitentaani manustamisel samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja sakvinaviir) tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5).

Kasutamine samaaegselt mõõdukate kahekordsete või kombineeritud CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitoritega Matsitentaani manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A4 ja CYP2C9 topeltinhibiitoritega (nt flukonasool ja amiodaroon) tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5). Samuti tuleb rakendada ettevaatust matsitentaani samaaegsel manustamisel korraga nii mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (nt tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseem, erütromütsiin, verapamiil) kui ka mõõduka CYP2C9 inhibiitoriga (nt mikonasool, piperiin) (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel võib ravi ajal matsitentaaniga suureneda hüpotensiooni ja aneemia tekkimise risk. Seetõttu tuleb kaaluda vererõhu ja hemoglobiinitaseme jälgimist. Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused raske neerukahjustusega patsientidel, kellel on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, puuduvad. Selle populatsiooni puhul tuleb olla ettevaatlik. Matsitentaani kasutamise kogemused dialüüsi saavatel patsientidel puuduvad, seetõttu ei ole matsitentaani soovitatav sellel populatsioonil kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Teadaolevat toimet omavad abiained Macitentan Norameda sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Macitentan Norameda sisaldab sojaletsitiini. Kui patsient on allergiline maapähklitele või sojale, ei tohi Macitentan Noramedat kasutada (vt lõik 4.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud Tsütokroom P450 CYP3A4 on peamine ensüüm, mis osaleb matsitentaani metabolismis ja selle aktiivse põhimetaboliidi moodustumises, vähesel määral osalevad ka ensüümid CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 (vt lõik 5.2). Matsitentaanil ja selle aktiivsel metaboliidil puudub kliiniliselt oluline inhibeeriv või indutseeriv mõju tsütokroom P450 ensüümidele.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures maksa ega neerude sissevoolu transportereid, sealhulgas orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide (organic anion transporting polypeptides, OATP1B1 ja OATP1B3). Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 olulised substraadid, vaid sisenevad maksa passiivse difusiooni teel.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures maksa ega neerude väljavoolu pumpasid, sealhulgas multiravimresistentsust vahendavat valku (P-gp, multi-drug resistance protein, MDR-1) ja multiravim- ja toksiiniekstrusiooni transportereid (multidrug and toxin extrusion transporters, MATE1 ja MATE2-K). Matsitentaan ei ole P-gp/MDR-1 substraat.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei oma kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides koostoimet valkudega, mis osalevad maksa sapisoolade transpordis, st sapisoolade väljavoolu pumba (bile salt export pump, BSEP) ja naatriumist sõltuvat taurokolaati kaastransportiva polüpeptiidiga (sodiumdependent taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP).

In vivo uuringud Tugevad CYP3A4 indutseerijad: Samaaegne ravi rifampitsiini kui tugeva CYP3A4 indutseerijaga annuses 600 mg ööpäevas vähendas matsitentaani ekspositsiooni tasakaalukontsentratsioonil 79% võrra, kuid ei mõjutanud selle aktiivse metaboliidi biosaadavust. Tuleb võtta arvesse matsitentaani efektiivsuse vähenemist tugeva CYP3A4 indutseerija nagu rifampitsiini samaaegsel kasutamisel. Matsitentaani samaaegset kasutamist tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida (vt lõik 4.4). Ketokonasool: Ketokonasooli kui tugeva CYP3A4 inhibiitori manustamisel annuses 400 mg üks kord ööpäevas suurenes matsitentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kahekordselt. Füsioloogial põhinevat farmakokineetilist modelleerimist kasutades oli prognoositav suurenemine 200 mg ketokonasooli kasutamisel kaks korda ööpäevas ligikaudu kolmekordne. Tuleb võtta arvesse sellise modelleerimisega seotud ebamäärasust. Matsitentaani aktiivse metaboliidi biosaadavus vähenes 26%. Matsitentaani manustamisel samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Flukonasool: Füsioloogial põhinevat farmakokineetilist modelleerimist kasutades võib mõõduka CYP3A4 ja CYP2C9 topeltinhibiitori flukonasooli annuste 400 mg ööpäevas manustamisel matsitentaani biosaadavus suureneda ligikaudu 3,8 korda. Samas puudusid kliiniliselt olulised muutused matsitentaani aktiivse metaboliidi ekspositsioonides. Tuleb arvestada teatud ebaselgusega sellise modelleerimise korral. Matsitentaani manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A4 ja CYP2C9 topeltinhibiitoritega (nt flukonasool ja amiodaroon) tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4). Samuti tuleb rakendada ettevaatust matsitentaani samaaegsel manustamisel nii mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (nt tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseem, erütromütsiin, verapamiil) kui ka mõõduka CYP2C9 inhibiitoriga (nt mikonasool, piperiin) (vt lõik 4.4).

Varfariin: Matsitentaani 10 mg annuste korduv manustamine üks kord ööpäevas pärast 25 mg varfariini ühekordset annust ei mõjutanud S-varfariini (CYP2C9 substraat) ega R-varfariini (CYP3A4 substraat) biosaadavust. Matsitentaan ei mõjutanud varfariini farmakodünaamilist toimet rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule (International Normalised Ratio, INR). Varfariin ei mõjutanud matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat. Sildenafiil: Tasakaalukontsentratsiooni juures suurenes sildenafiili biosaadavus 20 mg kolm korda ööpäevas manustamisel 15% kui samaaegselt manustati matsitentaani annuses 10 mg üks kord ööpäevas. Sildenafiil kui CYP3A4 substraat ei mõjutanud matsitentaani farmakokineetikat, kuid matsitentaani aktiivse metaboliidi biosaadavus vähenes 15%. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised. Platseebokontrolliga uuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel tõestati matsitentaani efektiivsust ja ohutust kasutamisel koos sildenafiiliga.

Tsüklosporiin A: Samaaegne ravi tsüklosporiin A kui ühtaegu CYP3A4 ja OATP inhibiitoriga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas ei mõjutanud matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi tasakaalukontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid: Matsitentaani kasutamine annuses 10 mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud suukaudse rasestumisvastase vahendi (noretisteroon 1 mg ja etünüülöstradiool 35 µg) farmakokineetikat.

Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraadist ravimid: Matsitentaani kasutamine annuses 10 mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud BCRP substraadist ravimite (1 mg riotsiguaati; 10 mg rosuvastatiini) farmakokineetikat.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel/kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelistel naistel võib ravi matsitentaaniga alustada vaid sel juhul, kui on kinnitatud raseduse puudumine, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Naised ei tohi rasestuda 1 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist matsitentaaniga. Ravi ajal matsitentaaniga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Rasedus Matsitentaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Matsitentaan on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3). Imetamine Ei ole teada, kas matsitentaan eritub rinnapiima. Rottidel erituvad matsitentaan ja selle metaboliidid laktatsiooni ajal piima (vt lõik 5.3). Riski imetatavatele imikutele ei saa välistada. Matsitentaan on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Meeste fertiilsus Pärast isasloomade ravi matsitentaaniga täheldati munandite tuubulite atroofia tekkimist (vt lõik 5.3). ERA-sid võtvatel patsientidel on täheldatud spermatosoidide hulga vähenemist. Sarnaselt teistele ERA-dele võib matsitentaanil olla kahjulik mõju meeste spermatogeneesile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Matsitentaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Samas võivad tekkida kõrvaltoimed (nt peavalu, hüpotensioon), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed uuringus SERAPHIN olid nasofarüngiit (14%), peavalu (13,6%) ja aneemia (13,2%, vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel Matsitentaani ohutust hinnati pikaajalises platseebokontrolliga uuringus (uuring SERAPHIN) 742 täiskasvanud patsiendil ja noorukil, kellel oli sümptomaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Ravi keskmine kestus oli matsitentaani 10 mg rühmas 103,9 nädalat ja platseeborühmas 85,3 nädalat. Selles kliinilises uuringus matsitentaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on esitatud alltoodud tabelis. Tabel sisaldab ka turuletulekujärgseid kõrvaltoimeid.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Nasofarüngiit

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia, hemoglobiinitaseme

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid (nt

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon2, õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Sage Ninakinnisus1 häired

Maksa ja sapiteede häired Sage Aminotransferaasi aktiivsuse tõus4

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme Sage Suurenenud emakaveritsus8 häired

Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Turse, vedelikupeetus3 reaktsioonid

1 Platseebokontrolliga uuringute koondandmete põhjal. 8 Hõlmab eelistermineid tugev menstruaalveritsus, ebanormaalne emakaveritsus, menstruaaltsükliväline veritsus, emaka/tupe veritsus, polümenorröa ja ebaregulaarne menstruatsioon. Esinemissagedus põhineb ravimit kasutanud naiste andmetel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 2 ERA-de, sh matsitentaani kasutamisega on seostatud hüpotensiooni. Pikaajalises topeltpimedas uuringus SERAPHIN esines pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel hüpotensiooni 7,0% ja 4,4% patsientidest, kes kasutasid vastavalt 10 mg matsitentaani ja platseebot. See vastas 3,5 juhule 100 patsiendiaasta kohta 10 mg matsitentaani rühmas võrreldes 2,7 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseeborühmas. 3 ERA-de, sh matsitentaani kasutamisega on seostatud tursete/veepeetuse tekkimist. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientide pikaajalises topeltpimedas uuringus SERAPHIN esines turset kõrvaltoimena 10 mg matsitentaani ja platseeboga ravirühmades vastavalt 21,9% ja 20,5%. Idiopaatilise kopsufibroosiga täiskasvanud patsientide topeltpimedas uuringus esines perifeerset turset kõrvaltoimena matsitentaani ja platseebo ravirühmades vastavalt 11,8% ja 6,8%. Kahes topeltpimedas kliinilises uuringus süsteemse skleroosiga seotud sõrme- ja varbahaavanditega täiskasvanud patsientidel esines perifeerset turset kõrvaltoimena 10 mg matsitentaani rühmades 13,4%...16,1% ja platseeborühmades 6,2%...4,5%.

Laboratoorsed kõrvalekalded 4 Maksa aminotransferaasid Topeltpimedas uuringus SERAPHIN oli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel > 3 × üle normi ülemise piiri tõusnud aminotransferaaside (ALAT/ASAT) esinemissagedus 10 mg matsitentaani rühmas 3,4% ja platseeborühmas 4,5%. Tõuse > 5 × üle normi ülemise piiri esines 2,5% patsientidel 10 mg matsitentaani rühmas võrreldes 2%-ga platseeborühma patsientidel.

5 Hemoglobiin Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel 10 mg matsitentaani kasutamist hemoglobiinitaseme keskmise langusega 1 g/dl võrreldes platseeboga. Hemoglobiini kontsentratsiooni langusest alla 10 g/dl võrreldes ravieelse tasemega teatati 8,7% patsientidest, keda raviti 10 mg matsitentaaniga, ja 3,4% platseeboga ravitud patsientidest. 6 Vere valgelibled Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel 10 mg matsitentaani kasutamist leukotsüütide keskmise arvu vähenemisega 0,7 × 109/l ravieelsest tasemest võrreldes selle mittemuutumisega platseeboga ravitud patsientidel.

7 Trombotsüüdid Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel 10 mg matsitentaani kasutamist trombotsüütide keskmise arvu vähenemisega 17 × 109/l võrreldes keskmise vähenemisega 11 × 109/l platseeboga ravitud patsientidel.

Pikaajaline ohutus Keskses topeltpimedas uuringus SERAPHIN osalenud 742 patsiendist 550 jätkasid pikaajalises avatud jätku-uuringus. (Avatud kohordis oli 182 patsienti, kes jätkasid matsitentaani annusega 10 mg, ning 368 patsienti, kes said platseebot või 3 mg matsitentaani ja viidi üle 10 mg matsitentaanile.

Nende 550 patsiendi pikaajaline jälgimine ekspositsiooni mediaaniga 3,3 aastat ja maksimaalse ekspositsiooniga 10,9 aastat näitas, et ohutusprofiil oli kooskõlas eespool kirjeldatud uuringu SERAPHIN topeltpimedas faasis täheldatuga.

Lapsed (vanuses ≥ 2 aastat kuni vähem kui 18 aastat)

Matsitentaani ohutust hinnati III faasi uuringus TOMORROW pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel. Kokku 72 patsienti vanuses ≥ 2 aastat kuni vähem kui 18 aastat randomiseeriti saama matsitentaani. Keskmine vanus uuringusse kaasamise ajal oli 10,5 aastat (vahemik 2,1 aastat kuni 17,9 aastat). Ravi kestuse mediaan randomiseeritud uuringu matsitentaani harus oli 168,4 nädalat (vahemik 12,9 nädalat kuni 312,4 nädalat).

Selle laste- ja noorukiterühma ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas täiskasvanutel täheldatuga. Lisaks eesolevas tabelis kirjeldatud kõrvaltoimetele teatati lastel ja noorukitel järgmistest kõrvaltoimetest: ülemiste hingamisteede infektsioon (31,9%), riniit (8,3%) ja gastroenteriit (11,1%).

Lapsed (vanuses ≥ 1 kuu kuni vähem kui 2 aastat)

Uuringusse kaasati veel 11 patsienti vanuses ≥ 1 kuu kuni vähem kui 2 aastat, kes said matsitentaani randomiseerimata: 9 patsienti uuringu TOMORROW avatud harust ja 2 Jaapani patsienti uuringust PAH3001. Uuringus TOMORROW oli patsientide vanus kaasamise ajal vahemikus 1,2 aastat kuni 1,9 aastat ning ravi kestuse mediaan oli 37,1 nädalat (vahemik 7,0…72,9 nädalat). Uuringus PAH3001 osalenud 2 patsiendi vanused kaasamise ajal olid 21 kuud ja 22 kuud.

Selle lasterühma ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas täiskasvanutel ja ≥ 2-aastastel kuni alla 18- aastastel lastel ja noorukitel täheldatuga, kuid olemasolevad kliinilised andmed on väga piiratud ega võimalda teha kindlaid järeldusi ravimi ohutuse kohta alla 2-aastaste laste populatsioonis.

Matsitentaani ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Matsitentaani manustati tervetele täiskasvanud uuritavatele ühekordse annusena kuni 600 mg. Kõrvaltoimetena täheldati peavalu, iiveldust ja oksendamist. Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele tavapäraseid toetavaid ravivõtteid. Kuna matsitentaan seondub tugevasti valkudega, ei ole dialüüs tõenäoliselt efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained, ATC-kood: C02KX04.

Toimemehhanism Endoteliin (ET)-1 ja selle retseptorid (ET ja ET ) vahendavad mitmesuguseid toimeid, näiteks vasokonstriktsiooni, fibroosi, proliferatsiooni, hüpertroofiat ja põletikku. Selliste haigusseisundite puhul nagu pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon on paikne ET-süsteem üles reguleeritud ja osaleb vaskulaarses hüpertroofias ja elundite kahjustustes. Matsitentaan on suukaudsel manustamisel aktiivne tugevatoimeline endoteliini retseptori antagonist, mis on aktiivne nii ET kui ka ET retseptori suhtes ja ligikaudu 100 korda selektiivsem ET kui ET suhtes in vitro. Matsitentaanil on suur afiinsus ja see püsib kaua inimese kopsuarterite silelihasrakkude ET-retseptorites. See takistab teiseste sõnumikandesüsteemide aktiveerimist endoteliini vahendusel, mille tulemuseks on vasokonstriktsioon ja silelihasrakkude proliferatsioon. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega juhupõhises III faasi ravitulemuste uuringus (AC-055-302/SERAPHIN) osales 742 sümptomaatilise pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsienti, kes randomiseeriti kolme ravirühma (platseebo [N = 250], 3 mg [N = 250] või 10 mg [N = 242] matsitentaani üks kord ööpäevas) hindamaks ravi pikaajalist mõju haigestumisele või suremusele. Ravieelselt kasutas enamik kaasatud patsientidest (64%) stabiilses annuses spetsiaalset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimit – suukaudseid fosfodiesteraasi inhibiitoreid (61%) ja/või inhaleeritavaid/suukaudseid prostanoide (6%).

Esmane tulemusnäitaja oli aeg esmakordse haigestumise või surmajuhuni, mis lõpetas topeltpimeda ravi ja mida määratleti surma või kodade septostoomia või kopsu siirdamise või intravenoosse (i.v.) või subkutaanse (s.c.) prostanoidravi alustamisena või mõne muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemisena. Muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemise määratlemiseks on vajalik kõigi kolme järgmise komponendi olemasolu: 6 minuti käimistesti vahemaa püsiv lühenemine vähemalt 15% ravi algusega võrreldes; pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite süvenemine (WHO funktsionaalse klassi halvenemine või parempoolse südamepuudulikkuse süvenemine); ja uue pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi vajadus. Kõiki juhte kinnitas sõltumatu hindamiskomitee, kes oli määratud ravi suhtes pimendatud.

Kõikide patsientide elulemust jälgiti uuringu lõpuni. Uuring tunnistati lõppenuks esmaste tulemusnäitajate juhtude eelnevalt määratletud arvu saavutamisel. Ravi lõpu ja uuringu lõpetamise vahelisel perioodil võisid patsiendid saada avatult matsitentaani 10 mg või alternatiivset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi. Topeltpimeda ravi üldine mediaanne kestus oli 115 nädalat (kuni maksimaalselt 188 nädalat matsitentaani kasutamist).

Kõikide patsientide keskmine vanus oli 46 aastat (vanusevahemik 12…85 aastat, sealhulgas 20 patsienti alla 18-aastased, 706 patsienti vanuses 18…74 aastat ning 16 patsienti vanuses 75 aastat ja vanemad) ja enamik uuritavatest olid europiidsest rassist (55%) ja naised (77%). WHO II, III ja IV funktsionaalsesse klassi kuulus vastavalt ligikaudu 52%, 46% ja 2% patsientidest.

Kõige sagedam haiguse põhjus uuringu populatsioonis oli idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (57%), millele järgnes sidekoehaigustest põhjustatud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (31%), korrigeeritud lihtsa kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (8%) ja muu etioloogiaga pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (ravimpreparaadid ja toksiinid [3%] ja HIV [1%]).

Tulemusnäitajad 10 mg matsitentaaniga ravimise tulemusena vähenes kuni ravi lõpuni haigestumise-suremuse liittulemusnäitaja risk 45% (riskitiheduste suhe [hazard ratio, HR] 0,55; 97,5% usaldusvahemik: 0,39 kuni 0,76; logaritmilise astaktesti p < 0,0001) võrreldes platseeboga [joonis 1 ja tabel 1]. Ravitoime saavutati varakult ja püsis. 10 mg matsitentaani efektiivsus esmase tulemusnäitaja suhtes oli ühesugune kõikides vanuse, soo, rahvuse, geograafilise piirkonna, etioloogia, monoteraapiana või koos muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviga ravimise ning WHO funktsionaalsete klasside (I/II ja III/IV) järgi moodustatud alarühmades.

Joonis 1 Esmase haigestumise/suremuse juhu tekkimise hindamine Kaplani-Meieri järgi uuringus SERAPHIN

Matsitentaan 10 mg Platseebo

Tabel 1 Tulemusnäitajate kokkuvõte Platseebo Riski suhteline Tulemusnäitajad ja (N = 250) vähenemine statistilised Matsitentaan Riski (97,5% HRa Logaritmilise andmed Haigestumise- 45% 0,55 (0,39; 0,76) suremuse juhtb (24%; 61%) Surmc n 19 36% (%) (7,6%) (−42%; 71%) PAH 49% (27%; süvenemine n 59 (24,4%) 13% 65%) (37,2%) (%) i.v./s.c. 0,51 (0,35; 0,73) < 0,0001 prostanoidravi alustamine n (%) a = Coxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal b = patsientide %, kellel tekkis juht 36 kuu jooksul = 100 × (1 – KM hinnang) c = surm kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni olenemata sellele eelnenud süvenemisest Surmajuhtumite arv kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni oli 10 mg matsitentaani rühmas 35 võrreldes 44-ga platseeborühmas (HR 0,77; 97,5% usaldusvahemik: 0,46…1,28).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud surma või haiglaravi vajaduse risk vähenes kuni ravi lõpuni (HR 0,50; 97,5% usaldusvahemik: 0,34 kuni 0,75; logaritmilise astaktesti p < 0,0001) 10 mg matsitentaani rühmas 50% (50 juhtu) võrreldes platseeboga (84 juhtu). 36. kuuks oli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu haiglaravile võetud või pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud põhjusel surnud 44,6% platseebot kasutanud patsientidest ja 29,4% 10 mg matsitentaani kasutanud patsientidest (riski absoluutne vähenemine = 15,2%). Sümptomitega seotud tulemusnäitajad Teisese tulemusnäitajana hinnati füüsilist jõudlust. 10 mg matsitentaaniga ravi tulemusena pikenes 6. kuuks 6 minuti käimistesti platseeboga korrigeeritud keskmine vahemaa 22 meetrit (97,5% usaldusvahemik: 3…41; p = 0,0078). 6 minuti käimistesti hindamisel funktsionaalse klassi järgi oli platseeboga korrigeeritud keskmine pikenemine ravi algusest 6. kuuni III/IV funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel 37 meetrit (97,5% usaldusvahemik: 5…69) ja I/II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel 12 meetrit (97,5% usaldusvahemik: -8…33).

Matsitentaaniga saavutatud 6 minuti käimistesti vahemaa püsis kogu uuringu jooksul.

10 mg matsitentaaniga ravimisel saavutati 6. kuuks 74% suurema tõenäosusega WHO funktsionaalse klassi paranemine võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe 1,74; 97,5% usaldusvahemik: 1,10 kuni 2,74; p = 0,0063).

10 mg matsitentaani parandas küsimustikuga SF-36 hinnatud elukvaliteeti.

Hemodünaamikaga seotud tulemusnäitajad Hemodünaamilisi parameetreid hinnati patsientide alamrühmas (platseebo [N = 67], 10 mg matsitentaani [N = 57]) pärast 6-kuulist ravi. 10 mg matsitentaaniga ravitud patsientidel saavutati kopsude vaskulaarse resistentsuse mediaanne vähenemine 36,5% (97,5% usaldusvahemik: 21,7…49,2%) ja südame indeksi suurenemine 0,58 l/min/m2 (97,5% usaldusvahemik: 0,28…0,93 l/min/m2) võrreldes platseeboga.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) pikaajalised andmed Pikaajalised jälgimisandmed on saadud 242 patsiendilt, keda raviti 10 mg matsitentaaniga uuringu SERAPHIN topeltpimedas faasis; neist 182 jätkasid matsitentaaniga avatud jätku-uuringus (SERAPHIN OL) (topeltpime/avatud kohort). Elulemuse Kaplani-Meieri hinnangud 1, 2, 5, 7 ja 9 aasta pärast olid vastavalt 95%, 89%, 73%, 63% ja 53%. Jälgimisperioodi mediaan oli 5,9 aastat.

Lapsed

Laste populatsioonis põhineb efektiivsus peamiselt ekstrapoleerimisel, mille aluseks on täiskasvanute efektiivsele annusevahemikule vastav ekspositsioon, arvestades haiguse sarnasust lastel ja täiskasvanutel, samuti allpool kirjeldatud III faasi uuringu TOMORROW toetavatel efektiivsuse ja ohutuse andmetel. Matsitentaani farmakokineetika, efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks sümptomaatilise pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel viidi läbi üheharulise avatud jätkuperioodiga mitmekeskuseline avatud randomiseeritud III faasi uuring (TOMORROW).

Esmane tulemusnäitaja oli farmakokineetika kirjeldus (vt lõik 5.2).

Teisene kombineeritud põhitulemusnäitaja oli aeg kuni esimese CEC (Clinical Events Committee, kliiniliste juhtude komitee) poolt kinnitatud haiguse progressioonini, mis toimus randomiseerimise ja põhiperioodi lõpu (end of the core periood, EOCP) visiidi vahel, mida määratleti kui surma (üldsuremus), kodade septostoomiat, Potts’i anastomoosi, kopsusiirdamise järjekorda lisamist, hospitaliseerimist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemise tõttu või pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilist süvenemist. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilist süvenemist määratleti kui: vajadust uue pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilise ravi või intravenoosse diureetikumravi või pideva hapniku manustamise järele või selle alustamist JA vähemalt ühte

järgmistest: WHO funktsionaalse klassi halvenemine või sünkoobi uus esinemine või halvenemine või vähemalt kahe pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomi uus esinemine või halvenemine või parempoolse südamepuudulikkuse nähtude uus esinemine või halvenemine, mis ei allu suukaudsetele diureetikumidele.

Muude teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid aeg esimese CEC poolt kinnitatud hospitaliseerimiseni pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu, aeg CEC poolt kinnitatud surmani pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu ajavahemikul alates randomiseerimisest kuni EOCP-ni, aeg igal põhjusel surmani alates randomiseerimisest kuni EOCP-ni, WHO funktsionaalse klassi muutus ja aju natriureetilise peptiidi N-terminaalse fragmendi (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) andmed.

Lapsed ja noorukid (vanuses ≥ 2 aastat kuni vähem kui 18 aastat)

Kokku 148 patsienti vanuses ≥ 2 aastat kuni < 18 aastat randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas matsitentaani või standardravi (Standard of Care, SoC). SoC hõlmas pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni mittespetsiifilist ravi ja/või kuni 2 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist ravimit (sh teine ERA), välja arvatud matsitentaan ja i.v./s.c. prostanoidid. Keskmine vanus oli 9,8 aastat (vahemik 2,1 aastat kuni 17,9 aastat), 35 patsienti (23,6%) vanuses ≥ 2 kuni < 6 aastat, 61 (41,2%) vanuses ≥ 6 kuni < 12 aastat ja 52 (35,1%) vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat. Enamik patsientidest olid europiidsest rassist (51,4%) ja naissoost (59,5%). Patsientidel oli kas WHO I (25,0%), II (56,1%) või III (18,9%) funktsionaalne klass.

Kõige sagedam etioloogia uuringupopulatsioonis oli idiopaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (48,0%), millele järgnesid kaasasündinud südamehaigusega seotud operatsioonijärgne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (28,4%), pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon koos kaasuva kaasasündinud südamehaigusega (17,6%), pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (4,1%) ja sidekoehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (2,0%). Kaasuvate kaasasündinud südamehaiguste hulka kuulusid vaid tüüpiliselt väikesed kaasuvad defektid, nagu pre- ja posttrikuspidaalsed šundid, kodade vaheseina defekt, vatsakeste vaheseina defekt, avatud arterioosjuha, millest ühtegi ei peetud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni astet põhjustavaks.

Keskmine ravi kestus randomiseeritud uuringus oli matsitentaani harus 183,4 nädalat ja SoC harus 130,6 nädalat.

Matsitentaani rühmas esines teisese põhitulemusnäitaja, CEC poolt kinnitatud haiguse progressiooni juhtusid (21 juhtu/73 patsienti, 29%) vähem kui SoC harus (24 juhtu/75 patsienti, 32%), absoluutse riski vähenemisega 3%. Riskitiheduste suhe oli 0,828 (95% CI 0,460; 1,492; 2-poolne stratifitseeritud p-väärtus = 0,567). Arvuline suundumus kasu suunas tulenes peamiselt pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilisest halvenemisest. Muud teisese efektiivsuse analüüsid

Mõlemas rühmas täheldati võrdsel arvul esimese pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud kinnitatud hospitaliseerimise juhtusid (matsitentaan 11 vs. SoC 11; kohandatud HR = 0,912, 95% CI = [0,393; 2,118]). Mis puudutab aega CEC poolt kinnitatud surmani pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tagajärjel ja üldsuremust, siis matsitentaani rühmas esines kokku 7 surmajuhtu (neist 6 puhul oli CEC poolt kinnitatud põhjuseks pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon) ja SOC harus 6 surmajuhtu (neist 4 puhul oli CEC poolt kinnitatud põhjuseks pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon).

WHO I või II funktsionaalsesse klassi kuuluvate patsientide osakaal 12. nädalal oli matsitentaani harus arvuliselt suurem kui SoC harus (88,7% matsitentaani harus ja 81,7% SoC harus) ja 24. nädalal (90,0% matsitentaani harus ja 82,5% SoC harus).

Ravi matsitentaaniga kippus vähendama NT-proBNP (pmol/l) protsentuaalset algväärtust 12. nädalaks võrreldes SoC haruga (geomeetriline keskmine suhe: 0,72; 95% CI: 0,49…1,05), kuid tulemused ei

olnud statistiliselt olulised (2-poolne p-väärtus 0,086). Mitteoluline suundumus oli 24. nädalal vähem väljendunud (geomeetriline keskmine suhe: 0,97; 95% CI: 0,66…1,43; 2-poolne p-väärtus 0,884).

≥ 2-aastastelt kuni alla 18-aastastelt patsientidelt saadud efektiivsustulemused olid sarnased täiskasvanud patsientidega. Lapsed (vanuses ≥ 1 kuud kuni vähem kui 2 aastat)

Veel 11 patsienti vanuses ≥ 1 kuu kuni vähem kui 2 aastat kaasati saama matsitentaani ilma randomiseerimata: 9 patsienti uuringu TOMORROW avatud harust ja 2 Jaapani patsienti uuringust PAH3001. PAH3001 oli mitmekeskuseline avatud üheharuline III faasi uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga Jaapani lastel ja noorukitel (vanuses ≥ 3 kuud kuni < 15 aastat), milles hinnati matsitentaani farmakokineetikat ja efektiivsust.

Selles vanuserühmas ei kinnitatud ekspositsiooni vastavust täiskasvanud patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat on dokumenteeritud peamiselt tervetel täiskasvanud uuritavatel. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli matsitentaani biosaadavus ligikaudu 1,2 korda suurem kui tervetel uuritavatel. Matsitentaanist ligikaudu 5 korda väiksema tugevusega aktiivse metaboliidi biosaadavus patsientidel oli ligikaudu 1,3 korda suurem kui tervetel uuritavatel. Haiguse raskus ei mõjutanud matsitentaani farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Pärast korduvat manustamist on matsitentaani farmakokineetika annusega proportsionaalne kuni annuseni 30 mg (kaasa arvatud).

Imendumine Matsitentaani maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas saavutatakse ligikaudu 8…9 tunni möödumisel õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide manustamisest. Seejärel matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid vereplasmas aegamööda vähenevad ja nende eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt ligikaudu 16 ja 48 tundi.

Tervetel uuritavatel jääb matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon toiduga manustamisel samaks, mistõttu matsitentaani võib võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit seonduvad hästi plasmavalkudega (> 99%), eelkõige albumiiniga ja vähemal määral alfa-1-happe glükoproteiiniga. Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ACT-132577 jaotuvad hästi kudedesse, mida näitab matsitentaani ja ACT-132577 vastavalt ligikaudu 50 l ja 40 l suurune jaotusruumala (V /F). Biotransformatsioon Matsitentaanil on neli esmast metabolismirada. Sulfamiidi oksüdatiivse depropülatsiooni tulemusena tekib farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit. See reaktsioon sõltub tsütokroom P450 süsteemist, põhiliselt CYP3A4-st (ligikaudu 99%) ja vähemal määral CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 osalemisest. Aktiivne metaboliit tsirkuleerib inimese vereplasmas ja võib mõjutada farmakoloogilist toimet. Muude metabolismiradade tulemusena tekivad farmakoloogilise aktiivsuseta produktid. Neist radadest omab CYP2C9 põhilist rolli, vähesel määral osalevad CYP2C8, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine Matsitentaan eritub alles pärast ulatuslikku metabolismi. Põhiline eritumistee on uriiniga, millega väljub ligikaudu 50% annusest.

Patsientide erirühmad

Vanusel, sool või rahvusel puudub kliiniliselt oluline mõju matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikale.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel suurenes matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vastavalt 1,3 ja 1,6 korda. Seda suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega täiskasvanud uuritavatel vähenes matsitentaani kontsentratsioon vastavalt 21%, 34% ja 6% ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vastavalt 20%, 25% ja 25%. Seda vähenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed (vanuses ≥ 1 kuu kuni vähem kui 18 aastat) Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi aprotsitentaani farmakokineetikat kirjeldati 47 lapsel vanuses ≥ 2 aastat ning 11 patsiendil vanuses ≥ 1 kuu kuni vähem kui 2 aastat. Matsitentaani kehakaalupõhised annustamisskeemid tagasid 2-aastastel kuni alla 18-aastastel lastel ja noorukitel täheldatud/simuleeritud ekspositsioonid, mis olid võrreldavad ekspositsioonidega täiskasvanud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ja tervetel isikutel, kes said 10 mg üks kord ööpäevas. Vanuserühmas ≥ 1 kuu kuni vähem kui 2 aastat ei saavutatud matsitentaani ekspositsiooni, mis oleks võrreldav 10 mg matsitentaani üks kord ööpäevas saavatel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel esineva ekspositsiooniga (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Koertel alandas matsitentaan vererõhku ekspositsioonidel, mis sarnanesid inimese terapeutilise ekspositsiooniga. Pärast 4- kuni 39-nädalast ravi täheldati koronaararterite sisekesta paksenemist 17 korda suurema ekspositsiooni juures kui inimesel. Liikide erineva tundlikkuse ja ohutuspiiride tõttu ei peeta seda leidu inimese suhtes asjakohaseks.

Hiirtel, rottidel ja koertel täheldati pärast ravi matsitentaaniga maksa kaalu suurenemist ja hepatotsellulaarset hüpertroofiat. Need muutused olid suures osas pöörduvad ja neid loeti maksa mittekahjulikuks kohanemiseks metabolismi suurenenud nõuetega.

Hiirte kantserogeensuse uuringutes põhjustas matsitentaan kõikide annuste puhul minimaalset või kerget limaskesta hüperplaasiat ja põletikulist infiltratsiooni ninaõõne submukoosses koes. 3-kuulises hiirte toksilisuseuuringus ega rottide ja koerte uuringutes ninaõõnest leide ei olnud. Matsitentaan ei olnud genotoksiline standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes. Matsitentaan ei olnud fototoksiline in vivo pärast ühekordset annust ekspositsioonidel, mis ületasid kuni 24-kordselt inimesel esinevaid ekspositsioone.

2-aastastes kantserogeensuse uuringutes ei leitud kantserogeenset potentsiaali ekspositsioonidel, mis ületasid rottidel ja hiirtel vastavalt 18- ja 116-kordselt inimesel esinevaid ekspositsioone.

Isaste rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati munandite tuubulite dilatatsiooni ohutuspiiriga vastavalt 11,6 ja 5,8. Tuubulite dilatatsioon oli täielikult pöörduv. Pärast 2-aastast ravi täheldati rottidel munandite tuubulite atroofiat inimesel esinevast ekspositsioonist 4 korda suurema ekspositsiooni juures. Hüpospermatogeneesi täheldati rottide eluaegses kantserogeensuse uuringus ja koerte korduva annuse toksilisuse uuringutes ekspositsioonidel, mille puhul ohutuspiir on rottidel 9,7 ja koertel 23. Rottide fertiilsuse ohutuspiir oli isastel rottidel 18 ja emastel rottidel 44. Hiirte munandites pärast kuni 2- aastast ravi leide ei täheldatud.

Matsitentaan oli küülikutele ja rottidele teratogeenne kõikide testitud annuste puhul. Mõlemal liigil esines südame-veresoonkonna ja alalõualuu kaare fusiooni häireid.

Matsitentaani manustamine emastele rottidele alates hilisest tiinusest kuni laktatsioonini ekspositsioonide juures, mis emasloomal ületasid 5-kordselt inimesel esinevaid ekspositsioone, põhjustas järglaste elulemuse vähenemist ja reproduktsioonivõime halvenemist pärast järglaste kokkupuudet matsitentaaniga emakasiseselt tiinuse lõppjärgus ja piima kaudu imetamisperioodil. Noorte rottide ravi alates 4. sünnijärgsest päevast kuni 114. päevani põhjustas kaaluiibe vähenemist, mille tagajärjeks olid teisesed mõjud arengule (munandite allalaskumise vähene hilinemine, pikkade luude pöörduv lühenemine, innatsükli pikenemine). Ekspositsioonidel, mis ületasid 7-kordselt inimesel esinevaid ekspositsioone, täheldati implantatsioonieelsete ja -järgsete kadude vähest suurenemist, järglaste keskmise arvu vähenemist ning munandite ja munandimanuste kaalu vähenemist. Ekspositsioonidel, mis ületasid 3,8-kordselt inimesel esinevaid ekspositsioone, täheldati munandite tuubulite atroofiat ja minimaalset mõju reproduktiivsuse parameetritele ja sperma morfoloogiale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos PH 101 Krospovidoon, A-tüüpi Povidoon K-30 Polüsorbaat 80 (E433) Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Sojaletsitiin (E322) Ksantaankummi (E415)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud PVC/PE/PVdC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 10 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurus: 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistrų g. 8A LT-02189 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1194925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.04.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025