Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
MAVENCLAD 10 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 10 mg kladribiini.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Üks tablett sisaldab 64 mg sorbitooli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett
Valged ümmargused kaksikkumerad 8,5 mm läbimõõduga tabletid, mille ühel küljel on graveering „C” ja teisel küljel „10”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
MAVENCLAD on näidustatud kliiniliselt või pildidiagnostika abil määratletud äärmiselt aktiivse retsidiividega kulgeva hulgiskleroosi (sclerosis multiplex, SM) raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama ja selle kulgu jälgima ainult SM-i ravikogemusega arst.
Annustamine
Soovitatav kumulatiivne annus on 3,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta 2 aasta jooksul manustatuna ühe 1,75 mg/kg ravikuurina aastas. Üks ravikuur hõlmab 2 ravinädalat, üks vastava raviaasta esimese kuu alguses ja üks teise kuu alguses. Meditsiinilise vajaduse korral (nt lümfotsüütide arvu taastumiseks) võib 2. aasta ravikuuri kuni 6 kuud edasi lükata. Üks ravinädal hõlmab 4 või 5 päeva, mil patsient saab kehakaalust olenevalt kas 10 mg või 20 mg (üks või kaks tabletti) ravimit ühekordse ööpäevase annusena. Täpsed andmed vt tabelid 1 ja 2 allpool. Pärast 2 ravikuuri lõpetamist ei ole vaja 3. ja 4. aastal täiendavat ravi kladribiiniga (vt lõik 5.1). Ravi taasalustamist pärast 4. aastat ei ole uuritud.
Ravi alustamise ja jätkamise kriteeriumid
Lümfotsüütide arv peab olema
- normaalne enne ravi alustamist 1. aastal,
- vähemalt 800 rakku/mm³ enne ravi alustamist 2. aastal.
Lümfotsüütide arvu taastumiseks võib 2. aasta ravikuuri vajaduse korral kuni 6 kuud edasi lükata. Kui taastumiseks kulub üle 6 kuu, ei tohi patsiendile kladribiini tablette enam anda.
Annuse jaotamine
Tabelis 1 on esitatud koguannuse jaotamine kaheaastase raviperioodi jooksul. Mõnede kaaluvahemike korral võib tablettide arv erinevatel ravinädalatel olla erinev. Suukaudse kladribiini kasutamist vähem kui 40 kg kaaluvatel patsientidel ei ole uuritud. Tabel 1 Kladribiini annus ravinädala kohta patsiendi kehakaalu järgi igal raviaastal
Kaaluvahemik Annus mg (tablettide arv) ravinädala kohta kg 1. ravinädal 2. ravinädal 40...< 50 40 mg (4 tabletti) 40 mg (4 tabletti) 50...< 60 50 mg (5 tabletti) 50 mg (5 tabletti) 60...< 70 60 mg (6 tabletti) 60 mg (6 tabletti) 70...< 80 70 mg (7 tabletti) 70 mg (7 tabletti) 80...< 90 80 mg (8 tabletti) 70 mg (7 tabletti) 90...< 100 90 mg (9 tabletti) 80 mg (8 tabletti) 100...< 110 100 mg (10 tabletti) 90 mg (9 tabletti) 110 ja rohkem 100 mg (10 tabletti) 100 mg (10 tabletti)
Tabelis 2 on esitatud tablettide koguarv ühe ravinädala kohta, jaotatuna eraldi päevadele. Ööpäevased kladribiiniannused on soovitatav võtta igal ravinädalal iga 24 tunni tagant ligikaudu samal ajal. Kui ööpäevane annus koosneb kahest tabletist, tuleb mõlemad tabletid võtta koos ühe annusena.
Tabel 2 Tablettide arv nädalapäeva kohta Tablettide koguarv nädalas 4 1 1 1 1 0 5 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 7 2 2 1 1 1 8 2 2 2 1 1 9 2 2 2 2 1 10 2 2 2 2 2
Ununenud annus tuleb võtta samal päeval niipea, kui see meenub vastavalt raviskeemile.
Ununenud annust ei tohi võtta järgmisel päeval koos järgmise plaanilise annusega. Kui annus jäi vahele, peab patsient võtma ununenud annuse järgmisel päeval ja pikendama selle ravinädala kestust ühe päeva võrra. Kahe järjestikuse annuse võtmata jätmisel kehtib sama reegel ja ravinädalat tuleb pikendada kahe päeva võrra. Muude suukaudsete ravimite samaaegne kasutamine
Kladribiini manustamise päevadel on soovitatav jätta muude suukaudsete ravimite ja MAVENCLAD’i manustamise vahele vähemalt 3 tundi (vt lõik 4.5).
Patsientide erirühmad
Neerufunktsiooni kahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud.
Kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 60…89 ml/min) ei peeta annuse kohandamist vajalikuks (vt lõik 5.2).
Ohutus ja efektiivsus mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu on kladribiiniga ravi nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maksafunktsiooni kahjustus
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.
Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuna maksafunktsiooni tähtsust peetakse kladribiini eritumisel ebaoluliseks (vt lõik 5.2). Andmete puudumise tõttu ei ole kladribiini kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ skoor > 6) patsientidel soovitatav.
Eakad
Kladribiini kasutamisel eakatel patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik ja võtta arvesse maksa- või neerufunktsiooni aeglustumise võimalikku sagenemist, kaasuvaid haigusi ja muud ravi.
Lapsed
MAVENCLAD’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
MAVENCLAD on suukaudne. Tablette tuleb võtta koos veega ja neelata alla ilma närimata. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.
Kuna tabletid on katteta, tuleb need pärast blistrist välja võtmist otsekohe alla neelata ja mitte jätta millegi peale ega hoida käes kauem kui annustamiseks vajalik. Kui tablett pannakse millegi peale või blistrist eraldub katkine või murdunud tablett, tuleb antud piirkond hoolikalt puhtaks pesta.
Patsiendi käed peavad olema tablettide võtmise ajal kuivad. Pärast manustamist tuleb käed hoolikalt puhtaks pesta.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Nakatumine inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV). Aktiivne krooniline infektsioon (tuberkuloos või hepatiit).
Kladribiiniga ravi alustamine immuunsüsteemi puudulikkusega patsientidel, sh neil, kes saavad juba immunosupressiivset või müelosupressiivset ravi (vt lõik 4.5).
Aktiivne pahaloomuline kasvaja.
Mõõdukas või raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõik 5.2).
Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hematoloogiline jälgimine Kladribiini toimemehhanism on tihedalt seotud lümfotsüütide arvu vähenemisega. Toime lümfotsüütide arvule sõltub ravimi annusest. Kliinilistes uuringutes on täheldatud ka neutrofiilide arvu, vere punaliblede arvu, hematokriti väärtuse, hemoglobiininäidu ja trombotsüütide arvu vähenemist võrreldes algnäitajatega, kuid need näitajad jäävad tavaliselt normivahemikku.
Lisaks võib eeldada ka muid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, kui kladribiini manustatakse enne hematoloogilisi näitajaid mõjutavaid ravimeid või nendega samaaegselt (vt lõik 4.5).
Lümfotsüütide arv tuleb määrata
- enne ravi alustamist 1. aastal,
- enne ravi alustamist 2. aastal,
- 2 ja 6 kuud pärast ravi alustamist igal raviaastal. Kui lümfotsüütide arv on alla 500 raku/mm3, tuleb seda aktiivselt jälgida, kuni väärtused jälle tõusevad.
Teavet ravi puudutavate otsuste tegemise kohta patsiendi lümfotsüütide arvu alusel vt lõik 4.2 ja järgnevat alamlõiku „Infektsioonid“.
Infektsioonid
Kladribiin võib vähendada organismi kaitsevõimet ja suurendada infektsioonide tekke tõenäosust. MAVENCLAD’iga ravi ajal on täheldatud tõsiseid, raskeid ja oportunistlikke infektsioone, sh surmaga lõppenud juhte. Enne ravi alustamist kladribiiniga tuleb välistada HIV-infektsioon, aktiivne tuberkuloos ja aktiivne hepatiit (vt lõik 4.3).
Latentsed infektsioonid, k.a tuberkuloos või hepatiit, võivad muutuda aktiivseks. Seetõttu tuleb 1. ja 2. aastal enne ravi alustamist teha uuringud latentsete infektsioonide, eriti tuberkuloosi, B- ja C-hepatiidi tuvastamiseks. MAVENCLAD-ravi alustamine tuleb edasi lükata kuni infektsiooni taandumiseni.
Kladribiiniga ravi edasilükkamist tuleb kaaluda ka ägeda infektsiooniga patsientidel ning alustada raviga alles siis, kui infektsioon on täielikult taandunud.
Erilist tähelepanu on soovitatav pöörata patsientidele, kes ei ole varem vöötohatise viirusega kokku puutunud. Vöötohatisevastaste antikehadeta patsiente on soovitatav enne kladribiiniga ravi alustamist vaktsineerida. Vaktsineerimise täieliku toime avaldumiseks tuleb MAVENCLAD-ravi alustamine 4…6 nädalat edasi lükata.
Kladribiiniga ravi saavatel patsientidel suurenes vöötohatise esinemissagedus. Kui lümfotsüütide arv langeb alla 200 raku/mm³, tuleb 4. astme lümfopeenia ajal kaaluda herpesevastast profülaktilist ravi, lähtudes kohalikest ravijuhenditest (vt lõik 4.8).
Patsiente, kelle lümfotsüütide arv on alla 500 raku/mm3, tuleb aktiivselt jälgida infektsioonidele, eriti vöötohatisele, viitavate nähtude ja sümptomite suhtes. Selliste nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb alustada infektsioonivastast ravi kliinilise näidustuse kohaselt. Võib kaaluda MAVENCLAD’iga ravi katkestamist või edasilükkamist kuni infektsiooni lõpliku taandumiseni. Parenteraalse kladribiini kasutamisel on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest patsientidel, kelle karvrakkleukeemiat raviti mõne muu raviskeemiga.
Kuigi kladribiini tablettide manustamisega seoses ei ole ühestki PML-i juhust teatatud, tuleb enne ravi alustamist kladribiini tablettidega (tavaliselt 3 kuu jooksul) teha ravieelne magnetresonantstomograafiline (MRT) uuring.
Pahaloomulised kasvajad
Kliinilistes uuringutes täheldati pahaloomuliste kasvajate juhte sagedamini kladribiiniga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (vt lõik 4.8). MAVENCLAD on vastunäidustatud SM-i põdevatele patsientidele, kellel on aktiivsed pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist tuleb varasema pahaloomulise kasvajaga patsientidel hinnata kasu/riski suhet individuaalselt. Kladribiiniga ravi saavatele patsientidele tuleb soovitada järgida standardseid vähktõve sõeluuringute alaseid juhiseid.
Maksafunktsioon
MAVENCLAD’iga ravi saavatel patsientidel on aeg-ajalt teatatud maksakahjustusest, sh tõsistest juhtudest. Enne ravi alustamist MAVENCLAD’iga tuleb patsiendi kohta koguda põhjalik anamnees varasemate, muudest ravimitest põhjustatud maksakahjustuse episoodide ning olemasolevate maksahaiguste kohta. Patsientidel tuleb enne ravi alustamist 1. ja 2. aastal hinnata aminotransferaasi ja aluselise fosfataasi aktiivsust ning üldbilirubiini sisaldust seerumis. Ravi ajal tuleb tagada maksaensüümide ja bilirubiini jälgimine kliiniliste nähtude ja sümptomite põhjal.
Kui patsiendil tekivad kliinilised nähud, maksaensüümide aktiivsuse põhjendamatu suurenemine või sümptomid, mis viitavad maksafunktsiooni häirele (nt põhjendamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kurnatus, isutus või ikterus ja/või tume uriin), tuleb kohe määrata transaminaaside aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus seerumis. Ravi MAVENCLAD’iga tuleb vastavalt kas katkestada või lõpetada.
Rasestumisvastased vahendid
Nii 1. aastal kui 2. aastal tuleb fertiilses eas naisi ja mehi, kes võivad lapsi eostada, enne ravi alustamist teavitada võimalikust tõsisest riskist lootele ja efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadusest (vt lõik 4.6).
Fertiilses eas naised peavad kladribiiniga ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimase annuse võtmist vältima rasestumist efektiivsete rasestumisvastaste vahendite abil (vt lõik 4.5).
Meessoost patsiendid peavad kladribiiniga ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimase annuse võtmist kasutama ettevaatusabinõusid oma naissoost partneri rasestumise vältimiseks.
Vereülekanded
Vereülekannet vajavatele patsientidele on soovitatav eelnevalt manustada kiiritatud rakulisi verekomponente, et hoida ära ülekandega seotud siiriku hülgamisreaktsiooni. Soovitatav on pidada nõu hematoloogiga. Üleminek muult ravilt kladribiiniga ravile ja vastupidi
Patsientidel, keda on varem ravitud immunomoduleerivate või immunosupressiivsete ravimitega, tuleb enne ravi alustamist arvestada eelmise ravimi toimemehhanismi ja toime kestust. Immuunsüsteemile avalduda võiva lisatoimega tuleb arvestada ka siis, kui neid ravimeid kasutatakse pärast ravi (vt lõik 4.5).
Üleminekul mõnelt muult SM-ravimilt tuleb teha ravieelne MRT-uuring (vt eespool alamlõik „Infektsioonid“).
Maksafunktsiooni kahjustus
Kladribiini kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ skoor > 6) patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2).
Sorbitool Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.
Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Ravimpreparaat sisaldab hüdroksüpropüülbetadeksi, mis võib moodustada ühendeid muude ainetega, mis omakorda võib suurendada vastava ravimi biosaadavust (eriti vähese lahustuvusega ravimite korral). Seetõttu soovitatakse kladribiini kasutamise päevadel jätta muude suukaudsete ravimite ja MAVENCLAD’i manustamise vahele vähemalt 3 tundi.
Immunosupressiivsed ravimid
Nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel, sh patsientidel, kes saavad samal ajal immunosupressiivset või müelosupressiivset ravi näiteks metotreksaadi, tsüklofosfamiidi, tsüklosporiini või asatiopriiniga, või neil, kes kasutavad pidevalt kortikosteroide, on kladribiiniga ravi alustamine vastunäidustatud immuunsüsteemi ohustava kumulatiivse toime tõttu (vt lõik 4.3).
Kladribiiniga ravi ajal võib määrata tugevatoimelist lühiajalist süsteemset kortikosteroidravi.
Muud haigust modifitseerivad ravimid
Kladribiini kasutamine koos beeta-interferooniga suurendab lümfopeeniariski. Kladribiini ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis muude haigust modifitseerivate SM-i ravimitega ei ole tõestatud. Samaaegne ravi ei ole soovitatav.
Hematotoksilised ravimid
Kladribiini poolt indutseeritud lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu võivad tekkida ka aditiivsed hematoloogilised kõrvaltoimed, kui kladribiini manustatakse enne hematoloogilisi näitajaid mõjutavaid ravimeid või nendega samaaegselt (nt karbamasepiin). Sellistel juhtudel on soovitatav hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid.
Elusvaktsiinid või nõrgestatud elusvaktsiinid Aktiivse vaktsiiniinfektsiooni ohu tõttu ei tohi ravi alustada 4…6 nädala vältel pärast elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimist. Nii kaua kui patsiendi vere valgeliblede arv ei ole normivahemikus, tuleb kladribiiniga ravi ajal ja pärast seda vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega või nõrgestatud elusvaktsiinidega.
Tugevad ENT1, CNT3 ja BCRP transporterite inhibiitorid
Ainus mõeldav tee kliiniliselt oluliseks koostoimeks kladribiini imendumise tasandil näib olevat rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP või ABCG2) vahendusel. BCRP pärssimine seedetraktis võib suurendada kladribiini suukaudset biosaadavust ja süsteemset ekspositsiooni. Teadaolevate BCRP inhibiitorite hulka, mis võivad in vivo muuta BCRP substraatide farmakokineetikat 20% võrra, kuulub ka eltrombopaag.
In vitro uuringud on näidanud, et kladribiin on tasakaalustavate nukleosiidide (ENT1) ja kontsentratiivsete nukleosiidide (CNT3) transportvalkude substraat. Järelikult võivad kladribiini biosaadavust, intratsellulaarset jaotumist ja renaalset eritumist teoreetiliselt muuta ka tugevad ENT1 ja CNT3 transporterite inhibiitorid nagu dilaseep, nifedipiin, nimodipiin, tsilostasool, sulindak või reserpiin. Siiski on kladribiini ekspositsiooni võimaliku muutumise tagajärgi raske ette ennustada. Kuigi nende koostoimete kliiniline olulisus ei ole teada, soovitatakse tugevate ENT1, CNT3 ja BCRP inhibiitorite manustamist 4…5-päevase kladribiiniga ravi ajal vältida. Kui see ei ole võimalik, tuleb samaaegseks kasutamiseks valida sellised ravimid, millel ENT1, CNT3 või BCRP transportereid inhibeeriv toime puudub või on minimaalne. Kui see ei ole võimalik, on soovitatav neid aineid sisaldavate ravimite annust vähendada minimaalse nõutava annuseni, jätta vahe manustamisaegade vahele ja patsienti hoolikalt jälgida.
Tugevad BCRP and P-gp transporteri indutseerijad
Väljavoolu transporterite BCRP ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevate indutseerijate toimet kladribiini biosaadavusele ja jaotumisele ei ole vormikohaselt uuritud. Tuleb arvestada kladribiini ekspositsiooni võimaliku vähenemisega samaaegsel manustamisel tugevate BCRP (nt kortikosteroidid) või P-gp (nt rifampitsiin, naistepuna) transporteri indutseerijatega.
Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid
Kladribiini koosmanustamisel suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) ei täheldatud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet kladribiiniga. Seetõttu eeldatakse, et kladribiini samaaegne kasutamine ei vähenda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõik 4.6).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel
Nii 1. aastal kui 2. aastal tuleb fertiilses eas naisi ja mehi, kes võivad lapsi eostada, enne ravi alustamist teavitada võimalikust tõsisest riskist lootele ja efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadusest.
Enne MAVENCLAD’iga ravi alustamist 1. aastal ja 2. aastal tuleb fertiilses eas naistel rasedus välistada ning vältida rasestumist kladribiiniga ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimase annuse võtmist efektiivsete rasestumisvastaste vahendite abil. MAVENCLAD-ravi ajal rasestunud naised peavad ravi katkestama. Kuna kladribiin sekkub DNA sünteesi, võib eeldada kõrvaltoimeid inimese gametogeneesile (vt lõik 5.3). Seetõttu peavad meessoost patsiendid kladribiiniga ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimase annuse võtmist kasutama ettevaatusabinõusid oma partneri rasestumise vältimiseks.
Rasedus
Muude DNA sünteesi pärssivate ainetega tehtud inimuuringute põhjal võib raseduse ajal manustatav kladribiin põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
MAVENCLAD on rasedatele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Imetamine
Teatatud juhtudest saadud piiratud andmed on näidanud, et kladribiin eritub rinnapiima. Kogus ei ole veel täpselt kindlaks tehtud. Kuna rinnaga toidetavatel imikutel võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed, on imetamine vastunäidustatud MAVENCLAD’iga ravi ajal ja 1 nädal pärast viimase annuse võtmist (vt lõik 4.3). Fertiilsus
Hiirtel ei ilmnenud toimeid fertiilsusele ega järglaste reproduktiivsusele. Siiski täheldati hiirtel ja ahvidel toimeid munanditele (vt lõik 5.3).
Kuna kladribiin sekkub DNA sünteesi, võib eeldada kõrvaltoimeid inimese gametogeneesile. Seetõttu peavad meessoost patsiendid oma partneri rasestumise ärahoidmiseks kasutama ettevaatusabinõusid kladribiiniga ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimase annuse võtmist (vt eespool).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
MAVENCLAD ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliiniliselt kõige olulisemad kõrvaltoimed on lümfopeenia (25,6%) ja vöötohatis (3,0%). 3. ja 4. astme lümfopeenia ajal (< 500…200 rakku/mm³ või < 200 rakku/mm³) oli vöötohatise esinemissagedus suurem kui ajal, mil 3. või 4. astme lümfopeeniat ei esinenud (vt lõik 4.4).
Kõrvaltoimete loend tabelis
Allolevas loendis toodud kõrvaltoimed põhinevad SM-i kliiniliste uuringute koondandmetel, kus suukaudset kladribiini kasutati monoteraapiana kumulatiivses annuses 3,5 mg/kg. Nendest uuringutest saadud ohutusalane andmebaas on koostatud 923 patsiendi andmetel. Turuletulekujärgse järelevalve kestel tuvastatud kõrvaltoimed on tähistatud tärniga [*].
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: huuleohatis, naha vöötohatis Väga harv: tuberkuloos (vt lõik 4.4)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: lümfopeenia Sage: neutrofiilide arvu vähenemine
Immuunsüsteemi häired
Sage: ülitundlikkus*, sh kihelus, urtikaaria, lööve ja harvadel juhtudel angioödeem
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: maksakahjustus*
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: lööve, alopeetsia Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Lümfopeenia
Kliinilistes uuringutes tekkis 20…25% patsientidest, kes said 2 aasta jooksul kladribiini monoteraapiat kumulatiivses annuses 3,5 mg/kg, mööduv 3. või 4. astme lümfopeenia. 4. astme lümfopeenia ilmnes vähem kui 1% patsientidest. Kõige rohkem esines 3. või 4. astme lümfopeeniat igal aastal 2 kuud pärast esimest kladribiini annust (3. astme lümfopeenia tekkis 1. aastal ja 2. aastal 4,0% ja 11,3% patsientidest, 4. astme lümfopeenia tekkis 1. aastal ja 2. aastal 0% ja 0,4% patsientidest). Eeldatakse, et 9 kuu jooksul taastub enamikul patsientidel kas normaalne lümfotsüütide arv või taandub lümfopeenia 1. astmele.
Raske lümfopeenia tekkeriski vähendamiseks tuleb lümfotsüütide arv määrata enne ja pärast ravi kladribiiniga ja selle ajal (vt lõik 4.4) ning järgida kladribiiniga ravi alustamise ja jätkamise rangeid kriteeriume (vt lõik 4.2).
Pahaloomulised kasvajad
Kumulatiivses annuses 3,5 mg/kg suukaudset kladribiini saanud patsientidel täheldati kliiniliste uuringute käigus ja pikaajalisel järelkontrollil pahaloomuliste kasvajate esinemise sagenemist (10 juhtu 3414 patsientaasta jooksul [0,29 juhtu 100 patsientaasta kohta]) võrreldes platseebot saanud patsientidega (3 juhtu 2022 patsientaasta jooksul [0,15 juhtu 100 patsientaasta kohta]) (vt lõik 4.4).
Ülitundlikkus
Kumulatiivses annuses 3,5 mg/kg suukaudset kladribiiniga ravi saanud patsientidel täheldati kliiniliste uuringute käigus ülitundlikkusjuhtude esinemise sagenemist kladribiiniga ravitud patsientidel (11,8%) võrreldes platseebot saanud patsientidega (8,4%). Tõsiseid ülitundlikkusjuhte täheldati 0,3% kladribiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Ülitundlikkusjuhtude tõttu katkestas ravi 0,4% kladribiiniga ravitud patsientidest ja 0,3% platseebot saanud patsientidest.
Maksakahjustus
Turuletulekujärgselt on teatatud aeg-ajalt MAVENCLAD’iga ajaliselt seotud maksakahjustuse juhtudest, sh tõsistest juhtudest ja ravi katkestamiseni viinud juhtudest. Mööduv seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine oli tavaliselt > 5 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN). Üksikjuhtudel täheldati seerumi transaminaaside aktiivsuse mööduvat suurenemist kuni 40 korda üle ULN-i ja/või sümptomaatilist hepatiiti koos bilirubiinisisalduse mööduva suurenemise ja ikterusega. Aeg kahjustuste avaldumiseni varieerus; enamikul juhtudel avaldusid need kuni 8 nädala jooksul pärast esimest ravikuuri (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kogemused kladribiini tablettide üleannustamisega on piiratud. Lümfopeenia on teadaolevalt annusest sõltuv (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Eriti hoolikalt on hematoloogilisi näitajaid soovitatav jälgida nendel patsientidel, kes on kladribiini üleannustanud. Kladribiini üleannustamisele puudub spetsiifiline antidoot. Ravi seisneb hoolikas jälgimises ja asjakohaste toetavate meetmete kasutuselevõtus. Võimalik, et tuleb kaaluda MAVENCLAD’iga ravi katkestamist. Kiire ja ulatusliku intratsellulaarse ja kudedesisese jaotumise tõttu ei ole hemodialüüsist kladribiini eritumisel tõenäoliselt piisavalt kasu.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA40
Toimemehhanism
Kladribiin on deoksüadenosiini nukleosiidanaloog. Puriini tuumas asuv klooriasendaja kaitseb kladribiini adenosiindeaminaasi lagundava toime eest, suurendades kladribiini eelravimi intratsellulaarset viibeaega. Kladribiini järgnev fosforüülumine aktiivseks trifosfaadiks (2-kloordeoksüadenosiintrifosfaat – Cd-ATP) toimub eriti efektiivselt lümfotsüütides neile olemuslikult kõrge deoksütsütidiinkinaasi (DCK) ja suhteliselt madala 5'-nukleotidaasi (5'-NTaas) sisalduse tõttu. Suur DCK ja 5'-nukleotidaasi suhe soodustab Cd-ATP akumuleerumist, muutes lümfotsüüdid rakusurmale eriti vastuvõtlikuks. Väiksema DCK/5'-nukleotidaasi suhte tagajärjel on toime muudele luuüdist pärinevatele rakkudele nõrgem kui lümfotsüütidele. DCK on ensüüm, mis aeglustab kladribiini eelravimi konversiooni selle trifosfaatvormiks, tuues kaasa jagunevate ja mittejagunevate T- ja B-rakkude selektiivse vähenemise.
Cd-ATP esmasel, apoptoosi esile kutsuval toimemehhanismil on otsene ja kaudne toime DNA sünteesile ja mitokondriaalsele funktsioonile. Jagunevates rakkudes sekkub Cd-ATP DNA sünteesi ribonukleotiidi reduktaasi inhibeerimise teel ja konkureerib deoksüadenosiintrifosfaadiga DNA-polümeraaside poolse DNA-sse inkorporeerimise pärast. Puhkavates rakkudes põhjustab kladribiin DNA üksikahelate katkemist, nikotiinamiidadeniindinukleotiidi kiiret tarbimist, ATP ammendumist ja rakusurma. Tõendeid on ka selle kohta, et kladribiin võib põhjustada kaspaasist otseselt sõltuvat või sõltumatut apoptoosi tsütokroom C ja apoptoosi indutseeriva faktori vabastamise teel mittejagunevate rakkude tsütosooli.
SM-i patoloogia hõlmab keerulist sündmuste jada, milles on võtmeroll erinevat tüüpi immuunrakkudel, sh autoreaktiivsetel T- ja B-rakkudel. Kladribiini ravitoime mehhanism SM-i ravis ei ole lõplikult selge, kuid arvatakse, et selle ülekaalukas toime B- ja T-lümfotsüütidele katkestab SM-ile kesksete immuunsüsteemiga seotud juhtude kaskaadi. DCK ja 5'-nukleotidaaside ekspressioonitasemete variatsioonid immuunrakkude alamtüüpide lõikes võivad selgitada immuunrakkude erinevat tundlikkust kladribiini suhtes. Nimetatud ekspressioonitasemete tõttu on kaasasündinud immuunsüsteemi rakud vähem kahjustatud kui adaptiivse immuunsüsteemi rakud.
Farmakodünaamilised toimed
Kladribiini toime on pikaajaline ning suunatud eelkõige SM-i patofüsioloogiaga seotud lümfotsüütidele ja autoimmuunprotsessidele.
Uuringute lõikes oli 3. või 4. astme lümfopeeniaga (< 500…200 rakku/mm³ või < 200 rakku/mm³) patsientide osakaal suurim igal aastal 2 kuud pärast kladribiini esimest annust, mis viitab ajavahele kladribiini plasmakontsentratsioonide ja maksimaalse hematoloogilise toime vahel.
Kliiniliste uuringute lõikes täheldati soovitusliku kumulatiivse annuse (3,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta) kasutamisel lümfotsüütide mediaanarvu järkjärgulist paranemist kuni normivahemikku naasmiseni 84 nädala möödumisel kladribiini esimesest annusest (ligikaudu 30 nädalat pärast kladribiini viimase annuse võtmist). Üle 75% patsientidest tõusis lümfotsüütide arv normivahemikku 144 nädalat pärast kladribiini esimest annust (ligikaudu 90 nädalat pärast kladribiini viimase annuse võtmist). Ravi suukaudse kladribiiniga toob kaasa kiire languse tsirkuleerivate CD4+ ja CD8+ T-rakkude arvus. CD8+ T-rakkude vähenemine ei ole nii ulatuslik ja need taastuvad kiiremini kui CD4+ T-rakud, kuid selle erinevuse tulemusel väheneb ajutiselt CD4/CD8 suhe. Kladribiin vähendab CD19+ B-rakkude ja CD16+/CD56+ loomulike tapjarakkude arvu, mis taastuvad samuti kiiremini kui CD4+ T-rakud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Ägenemiste ja retsidiividega kulgev SM
Suukaudse kladribiini efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus (CLARITY), kus osales 1326 ägenemiste ja retsidiividega kulgeva SM-iga patsienti. Uuringu eesmärgid olid hinnata kladribiini efektiivsust võrreldes platseeboga retsidiivide aastapõhisel vähendamisel (esmane tulemusnäitaja), puude süvenemise pidurdamisel ja MRT-uuringuga tuvastatavate aktiivsete haiguskollete vähendamisel.
Patsiendid said kas platseebot (n = 437) või kladribiini kumulatiivses annuses 3,5 mg (n = 433) või 5,25 mg (n = 456) kehakaalu kilogrammi kohta 2 ravikuurina 96-nädalase (2-aastase) uuringuperioodi jooksul. Kumulatiivse annuse 3,5 mg/kg rühma randomiseeritud patsiendid said esimese ravikuuri esimese aasta 1. ja 5. nädalal ja teise ravikuuri teise aasta 1. ja 5. nädalal. Kumulatiivse annuse 5,25 mg/kg rühma randomiseeritud patsiendid said esimese aasta 9. ja 13. nädalal lisaravi. Enamik platseebo (87,0%) ja kladribiini 3,5 mg/kg annuse (91,9%) ning 5,25 mg/kg annuse (89.0%) ravirühmadesse kuulunud patsiente viisid 96-nädalase uuringu lõpule.
Patsientidel pidi olema eelnenud 12 kuu jooksul vähemalt üks retsidiiv. Kogu uuringupopulatsiooni mediaanvanus oli 39 eluaastat (vahemikus 18…65 eluaastat) ning naiste ja meeste suhe oli ligikaudu 2:1. SM-i keskmine kestus enne uuringuga liitumist oli 8,7 aastat ja ravieelse neuroloogilise puude mediaanväärtus oli kõikides ravirühmades Kurtzke puude raskusastme laiendatud skaala (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoori alusel 3,0 (vahemikus 0…6,0). Rohkem kui 2/3 uuringus osalenud patsientidest ei olnud varem SM-i modifitseerivate ravimitega ravi saanud. Ülejäänud patsiendid olid saanud eelravi kas beeta-1a-interferooni, beeta-1b-interferooni, glatirameeratsetaadi või natalizumabiga. Võrreldes platseebot saanud patsientidega paranesid kladribiini 3,5 mg/kg saavatel, ägenemiste ja retsidiividega kulgeva SM-iga patsientidel statistiliselt oluliselt järgmised näitajad: retsidiivide esinemissagedus aastas, retsidiivideta patsientide osakaal 96 nädala jooksul, püsiva puudeta patsientide osakaal 96 nädala jooksul ja EDSS-skoori kolmanda kuu progressiooni ilmnemiseks kulunud aeg (vt tabel 3).
Tabel 3. Uuringu CLARITY kliinilised tulemused (96 nädalat) Parameeter 3,5 mg/kg 5,25 mg/kg Retsidiivide esinemissagedus aastas 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17) (95% usaldusvahemik) Suhteline vähenemine (kladribiin vs. 57,6 54,5% platseebo) Retsidiivideta patsientide osakaal 60,9 79,7% 78,9% 96 nädala jooksul EDSS-skoori kolmanda kuu 10,8 13,6 13,6 progressiooni ilmnemiseks kulunud aeg, 10. protsentiil (kuud) Riskimäär (95% usaldusvahemik) * p < 0,001 võrreldes platseeboga Lisaks olid kladribiini 3,5 mg/kg rühma statistilised näitajad T1 Gd+ haiguskollete arvu ja suhtelise vähenemise, aktiivsete T2 haiguskollete ja kombineeritud unikaalsete haiguskollete osas märkimisväärselt paremad kui platseeborühmas, mida kinnitasid kogu 96-nädalase uuringu vältel tehtud aju MRT-uuringud. Kladribiini saavatel patsientidel oli võrreldes platseeborühmaga T1 Gd+ kollete keskmise arvu suhteline vähenemine 86% (korrigeeritud keskmised väärtused kladribiini 3,5 mg/kg rühmas ja platseeborühmas olid vastavalt 0,12 ja 0,91), aktiivsete T2 haiguskollete keskmise arvu suhteline vähenemine 73% (korrigeeritud keskmised väärtused kladribiini 3,5 mg/kg rühmas ja platseeborühmas olid vastavalt 0,38 ja 1,43) ning unikaalsete kombineeritud haiguskollete keskmise arvu suhteline vähenemine ühe patsiendi ühe skaneeringu kohta 74% (korrigeeritud keskmised väärtused kladribiini 3,5 mg/kg rühmas ja platseeborühmas olid vastavalt 0,43 ja 1,72) (p < 0,001 kõigi kolme MRT-uuringu tulemuste lõikes). Post-hoc analüüsis, kus hinnati EDSS-i kuuenda kuu kinnitatud progressiooni ilmnemiseni kulunud aega, täheldati kladribiini 3,5 mg/kg rühmas võrreldes platseeborühmaga (riskimäär = 0,53, 95% usaldusvahemik [0,36; 0,79], p < 0,05) puude progresseerumise riski vähenemist 47% võrra. Platseeborühmas saavutati 10. protsentiil 245 päevaga, kladribiini 3,5 mg/kg annuserühmas seda uuringu jooksul ei saavutatud. Nagu näidatud tabelis 3 (vt ülal), ei andud suuremad kumulatiivsed annused kliiniliselt olulist lisakasu, kuid neid seostati ≥ 3. astme lümfopeenia suurema esinemissagedusega (44,9% 5,25 mg/kg rühmas vs. 25,6% 3,5 mg/kg rühmas). CLARITY-uuringu lõpetanud patsiendid võisid registreeruda CLARITY jätku-uuringusse. Jätku- uuringus said 806 patsienti 96-nädalase uuringuperioodi jooksul kas platseebot või kladribiini kumulatiivses annuses 3,5 mg/kg (raviskeem sarnanes CLARITY-uuringu raviskeemile). Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli ohutus, efektiivsuse tulemusnäitajad olid uurimuslikud.
Patsientidel, kes said 2 aasta jooksul ravimit annuses 3,5 mg/kg, püsis retsidiivide esinemissageduse vähenemisele ja puude progresseerumise aeglustumisele avaldunud toime ulatus ka 3. ja 4. aastal (vt lõik 4.2).
Efektiivsus eriti aktiivse haigusega patsientidel
Soovitatavas kumulatiivses annuses 3,5 mg/kg suukaudset kladribiini saanud, eriti aktiivse haigusega patsientidel viidi läbi alamrühma post-hoc efektiivsusanalüüsid. Need hõlmasid:
- patsiente, kellel oli eelnenud aastal ravi ajal teiste haigust modifitseerivate ravimitega 1 retsidiiv ja vähemalt 1 T1 Gd+ haiguskolle või 9 või rohkem T2 haiguskollet;
- patsiente, kellel oli eelnenud aastal 2 või rohkem retsidiivi, olenemata sellest, kas neid raviti haigust modifitseerivate ravimitega või mitte.
CLARITY-uuringu andmete analüüsimisel täheldati järjepidevat ravitoimet retsidiividele, kusjuures retsidiivide esinemissagedus aastas jäi kladribiini rühmas vahemikku 0,16…0,18 ja platseeborühmas vahemikku 0,47…0,50 (p < 0,0001). Võrreldes üldpopulatsiooniga täheldati suuremat toimet puude kuuenda kuu progressiooni ilmnemiseni kulunud ajas, kus kladribiin vähendas puude progresseerumise riski 82% võrra (riskimäär = 0,18; 95% usaldusvahemik [0,07; 0,47]). Platseeborühmas saavutati puude progresseerumise 10. protsentiil 16…23 nädala jooksul, kladribiini annuserühmades ei saavutatud seda kogu uuringu jooksul. Sekundaarne progressiivne, retsidiividega kulgev SM
Täiendavas uuringus oli beetainterferoonile lisatud kladribiini vs. beetainterferoonile lisatud platseebot saanud patsientide hulgas ka piiratud arv sekundaarse progressiivse SM-iga patsiente (26 patsienti). Neil patsientidel andis ravi kladribiiniga annuses 3,5 mg/kg tulemuseks retsidiivide aastase esinemissageduse vähenemise võrreldes platseeboga (0,03 vs. 0,30; riskisuhe: 0,11; p < 0,05). Ägenemiste ja retsidiividega kulgeva SM-i ning sekundaarse progressiivse retsidiividega kulgeva SM-iga patsientide retsidiivide aastases esinemissageduses erinevusi ei olnud. Toimet puude progresseerumisele ei olnud võimalik näidata kummaski alarühmas.
Uuringusse CLARITY sekundaarse progressiivse SM-iga patsiente ei kaasatud. Siiski oli uuringutes CLARITY ja ONWARD osalenud patsientide ühisvalimi (määratletud ravieelse EDSS skoori ≥ 3,5 põhjal sekundaarse progressiivse SM-i asendusnäitajana) post-hoc analüüsiga määratud retsidiivide esinemissagedus aastas sarnane patsientidega, kelle EDSS skoor oli < 3.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MAVENCLAD’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgiskleroosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Kladribiin on eelravim, mis muutub bioloogiliselt aktiivseks intratsellulaarse fosforüülimise teel. Kladribiini farmakokineetilisi omadusi uuriti ravimi suukaudsel ja intravenoossel manustamisel SM-ga patsientidele, pahaloomuliste kasvajatega patsientidele ning in vitro süsteemides.
Imendumine
Kladribiin imendub kiiresti pärast suukaudset manustamist. 10 mg kladribiini manustamisel oli kladribiini keskmine maksimaalne ravimikontsentratsioon (C ) vahemikus 22…29 ng/ml ja vastav keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vahemikus 80…101 ng•h/ml (mitmete uuringute aritmeetiline keskmine). Suukaudse kladribiini manustamisel tühja kõhuga oli maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni kuluva aja (T ) mediaan 0,5 h (vahemikus 0,5…1,5 h). Manustamisel koos suure rasvasisaldusega max toiduga lükkus kladribiini imendumine edasi (T -i mediaan 1,5 h, vahemikus 1…3 h) ja C vähenes 29% võrra (geomeetrilise keskmise alusel), kuid AUC jäi muutumatuks. 10 mg suukaudse kladribiini biosaadavus oli ligikaudu 40%. Jaotumine Jaotusruumala on suur, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes ja intratsellulaarsele omandumisele. Uuringute kohaselt jäi kladribiini keskmine jaotusruumala vahemikku 480…490 l. Kladribiini seonduvus plasmavalkudega on 20% ja see ei sõltu plasmakontsentratsioonist. Kladribiini jaotumisele läbi bioloogiliste membraanide aitavad kaasa erinevad transportvalgud, sh ENT1, CNT3 ja BCRP.
In vitro uuringud on näidanud, et kladribiini väljavool on vaid minimaalselt P-gp-ga seotud. Kliiniliselt olulisi koostoimeid P-gp inhibiitoritega ei ole oodata. P-gp indutseerimise võimaliku toime kohta kladribiini biosaadavusele ei ole ametlikke uuringuid läbi viidud. In vitro uuringud näitasid, et transporterite vahendusel omandasid inimese hepatotsüüdid kladribiini vaid ebaolulisel määral.
Kladribiin võib läbida hematoentsefaalbarjääri. Vähipatsientidel läbi viidud väiksemahulises uuringus oli tserebrospinaalvedeliku/plasma kontsentratsioonide suhe ligikaudu 0,25.
Kladribiin ja/või selle fosforüülitud metaboliidid akumuleeruvad ja peetuvad peamiselt inimese lümfotsüütides. In vitro andmeil oli intra- vs. ekstratsellulaarse akumuleerumise suhe juba 1 tund pärast kladribiini ekspositsiooni ligikaudu 30…40.
Biotransformatsioon
Kladribiini metabolismi uuriti SM-ga patsientidel pärast ühekordse suukaudse 10 mg annuse ja ühekordse intravenoosse 3 mg annuse manustamist. Nii suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt oli lähteravim kladribiin peamine koostisosa nii plasmas kui uriinis. Metaboliit 2-klooradeniin oli nii plasmas kui uriinis vähemtähtis metaboliit, moodustades pärast suukaudset manustamist ainult ≤ 3% lähteravimi plasmakontsentratsioonist. Teisi metaboliite leiti plasmas ja uriinis ainult jälgedena.
Hepaatilistes in vitro süsteemides täheldati kladribiini metaboliseerumist vaid ebaolulisel määral (vähemalt 90% kladribiinist jäi muutumatuks).
Kladribiin ei ole tsütokroom P450 ensüümide oluline substraat ja sel puudub märkimisväärne potentsiaal toimimaks CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 inhibiitorina. Nende ensüümide või geneetiliste polümorfismide (nt CYP2D6, CYP2C9 või CYP2C19) pärssimise tagajärjel ei ole oodata kliiniliselt olulisi toimeid kladribiini farmakokineetikale või ekspositsioonile. Kladribiin ei indutseeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 kliiniliselt olulisel määral.
Pärast sihtrakkudesse sisenemist fosforüülib DCK kladribiini kladribiinmonofosfaadiks (Cd-AMP) (mitokondrites toimub see deoksüguanosiinkinaasi vahendusel). Edasi fosforüülitakse Cd-AMP kladribiindifosfaadiks (Cd-ADP) ja kladribiintrifosfaadiks (Cd-ATP). Cd-AMP-i defosforüülimist ja desaktiveerimist katalüüsib tsütoplasma 5'-NTaas. Kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel läbi viidud Cd-AMP ja Cd-ATP intratsellulaarse farmakokineetika uuringus oli Cd-ATP sisaldus ligikaudu pool Cd-AMP sisaldusest. Cd-AMP intratsellulaarne poolväärtusaeg oli 15 h. Cd-ATP intratsellulaarne poolväärtusaeg oli 10 h.
Eritumine
Erinevatest uuringutest saadud populatsiooni farmakokineetika koondandmetel oli eritumise mediaanväärtus renaalse kliirensi korral 22,2 l/h ja mitterenaalse kliirensi korral 23,4 l/h. Renaalne kliirens oli kiirem kui glomerulaarfiltratsioon, mis viitab kladribiini aktiivsele renaalsele tubulaarsekretsioonile.
Kladribiini mitterenaalne eritumine (ligikaudu 50%) toimub vähesel määral hepaatilise metabolismi vahendusel ja ulatusliku intratsellulaarse jaotumise ning kladribiini aktiivse metaboliidi (Cd-ATP) isoleerimisega intratsellulaarsetesse sihtkambritesse (st lümfotsüütidesse) ning sellele järgneva intratsellulaarse Cd-ATP eritumisega vastavate rakkude elutsükli ja eritumisteede kohaselt.
Populatsiooni farmakokineetika analüüsis osaleva tüüpilise patsiendi hinnanguline lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 1 päev. See ei põhjusta siiski ravimi akumuleerumist pärast ühe ööpäevase annuse manustamist, sest nimetatud poolväärtusaeg moodustab ainult väikese osa AUC-st.
Sõltuvus annusest ja ajast
Pärast kladribiini suukaudset manustamist annusevahemikus 3…20 mg suurenesid C ja AUC annusega proportsionaalselt, mis lubab eeldada, et kuni 20 mg suukaudsete annuste korral ei mõjuta piiratud kiiruse või kapatsiteediga protsessid imendumist. Korduva manustamise järgselt ei ole täheldatud kladribiini plasmakontsentratsiooni olulist akumuleerumist. Ei ole alust arvata, et kladribiini farmakokineetika võib korduva manustamise järgselt ajast sõltuvalt muutuda. Patsientide erirühmad
Kladribiini farmakokineetika hindamiseks SM-i põdevatel eakatel, lastel või neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.
Populatsiooni kineetika analüüsi andmetel ei mõjutanud vanus (vahemikus 18…65 eluaastat) ega sugu kladribiini farmakokineetikat.
Neerufunktsiooni kahjustus
Kladribiini renaalne kliirens sõltub kreatiniini kliirensist. Normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel läbi viidud farmakokineetika analüüsi kohaselt võib eeldada, et kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (CL = 60 ml/min) väheneb kogukliirens mõõdukalt, põhjustades ekspositsiooni suurenemist 25% võrra. Maksafunktsiooni kahjustus
Maksafunktsiooni rolli kladribiini eritumisel peetakse ebaoluliseks.
Farmakokineetilised koostoimed
SM-i põdevatel patsientidel läbi viidud koostoimeuuringu andmetel ei muutunud 10 mg suukaudse kladribiini biosaadavus samaaegsel manustamisel pantoprasooliga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kladribiini ohutuse mittekliinilise farmakoloogilise ja toksikoloogilise hindamise käigus selleks asjakohastel loommudelitel ei tuvastatud olulisi leide peale nende, mida teati prognoosida kladribiini farmakoloogilise mehhanismi põhjal. Hiirtel ja ahvidel läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes (ravimit manustati parenteraalselt – intravenoosselt või subkutaanselt – kuni 1 aasta jooksul) tuvastatud peamised sihtorganid olid lümfaatiline ja vereloomesüsteem. Kladribiini pikaajalise subkutaanse manustamise järgselt (14 tsüklit) tuvastati ahvidel lisaks veel järgmised sihtorganid: neerud (neerutuubulite epiteeli karüomegaalia), neerupealised (koore atroofia ja vakuoliseerumise aeglustumine), seedetrakt (limaskesta atroofia) ja munandid. Ka hiirtel täheldati toimet neerudele. Mutageensus
Kladribiin, mis inkorporeeritakse DNA-ahelatesse, inhibeerib DNA sünteesi ja parandusprotsesse. Kladribiin ei indutseerinud geenimutatsioone bakterites ega imetajate rakkudes, kuid oli klastogeenne, põhjustades kromosoomikahjustusi imetajate rakkudes in vitro kontsentratsioonis, mis ületas eeldatavat kliinilist C -i 17 korda.Hiirtel tuvastati in vivo klastogeensus annusega 10 mg/kg, mis oli madalaim katsetatud annus.
Kartsinogeensus
Kladribiini kartsinogeenset potentsiaali hinnati pikaajalises 22-kuulises uuringus, kus ravimit manustati subkutaanselt (hiirtele) ja lühiajalises 26-nädalases uuringus, kus ravimit manustati suukaudselt (transgeensetele hiirtele).
- Hiirtel läbi viidud pikaajalises kartsinogeensusuuringus oli suurim kasutatud annus 10 mg/kg, mille puhul ilmnes hiirte pisituuma uuringus genotoksiline toime (võrdväärne ligikaudu 16-kordse eeldatava ekspositsiooniga (AUC) inimestel, kes võtavad kladribiini maksimaalses ööpäevases annuses 20 mg). Lümfoproliferatiivsete kahjustuste ega muud tüüpi tuumorite (peale Harderi näärme tuumorite, peamiselt adenoomide) esinemissageduse suurenemist hiirtel ei täheldatud. Harderi näärme kasvajaid ei peeta kliiniliselt oluliseks, kuna inimestel ei ole sellelaadseid anatoomilisi struktuure.
- Tg rasH2 hiirtel läbi viidud lühiajalises kartsinogeensusuuringus ei täheldatud ühegi analüüsitud annuse korral (kuni 30 mg/kg ööpäevas) kladribiiniga seotud lümfoproliferatiivsete häirete ega muud tüüpi tuumorite esinemissageduse suurenemist (võrdväärne ligikaudu 25-kordse eeldatava ekspositsiooniga (AUC) inimestel, kes võtavad kladribiini maksimaalses ööpäevases annuses 20 mg).
Subkutaanselt manustatavat kladribiini hinnati ka ahvidel läbi viidud üheaastases uuringus. Selles uuringus ei täheldatud lümfoproliferatiivsete häirete esinemissageduse suurenemist ega tuumoreid.
Kuigi kladribiin võib olla genotoksiline, ei leitud hiirte ja ahvide pikaajaliste uuringute andmete põhjal mingeid tõendeid kartsinogeensusriski olulise suurenemise kohta inimestel.
Reproduktsioonitoksilisus
Toimet emasloomade fertiilsusele, järglaste reproduktiivsusele ja üldisele elujõulisusele ei täheldatud, kuid kladribiin osutus embrüoletaalseks juhtudel, kui seda manustati tiinetele hiirtele, ning oli teratogeenne hiirtele (ka ainult isasloomade ravi järgselt) ja küülikutele. Täheldatud embrüoletaalsed ja teratogeensed toimed on kooskõlas kladribiini farmakoloogiliste mehhanismidega. Isashiirte fertiilsusuuringus täheldati loodete väärarenguid, nt õlavarreluu ja/või reieluu distaalse(te) jätke(te) ageneesi. Nimetatud uuringus oli lootekahjustuste ning spontaanse ameelia/fokomeelia juhtude esinemissagedus sellel hiireliigil sarnane. Kladribiini genotoksilisust arvesse võttes ei saa siiski välistada isasloomade poolt vahendatud toimeid seoses võimalike geneetiliste muutustega diferentseerunud spermarakkudes.
Kladribiin ei kahjustanud isashiirte fertiilsust, kuid avaldas toimet munanditele, mis väljendus munandite kaalulanguse ja liikumatute spermatosoidide hulga suurenemisena. Ahvidel täheldati samuti munandite degeneratsiooni ja pöörduvat spermatosoidide arvu vähenemist, mille taastumisega kaasnes kiiresti progresseeruv motoorika. 1-aastases subkutaanse toksilisuse uuringus täheldati histoloogiliselt kinnitatud munandite degeneratsiooni ainult ühel isasahvil.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Hüdroksüpropüülbetadeks (2-hüdroksüpropüül-ß-tsüklodekstriin) Sorbitool Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Orienteeritud polüamiid (OPA)/alumiinium (Al)/polüvinüülkloriid (PVC)/alumiiniumblister (Al), mis on suletud papptaskusse ja lastekindlasse väliskarpi. Pakendi suurused: 1, 4, 5, 6, 7 või 8 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1212/001 EU/1/17/1212/002 EU/1/17/1212/003 EU/1/17/1212/004 EU/1/17/1212/005 EU/1/17/1212/006
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress NerPharMa S.R.L. Viale Pasteur, 10 20014 Nerviano (MI) Itaalia
R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 89257 Illertissen Saksamaa
Merck S.L. Polígono Merck 08100 Mollet del Vallés (Barcelona) Hispaania
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
- Riski minimeerimise lisameetmed
Enne MAVENCLAD’i (kladribiin) turuletulekut igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama riikliku pädeva asutusega koolitusmaterjalide sisu ja vormingu, sh teabeedastusvahendid, jaotuskorra ning muud programmi aspektid.
Müügiloa hoidja tagab, et igas MAVENCLAD’i turule toovas liikmesriigis saavad kõik MAVENCLAD’i määrata/kasutada võivad tervishoiutöötajad/patsiendid järgmised koolitusmaterjalid.
- Väljakirjutamise juhend
- Patsiendi teabeleht
Väljakirjutamise juhend peab hõlmama järgmist:
- MAVENCLAD’i tutvustus, mis tuletab ravimi väljakirjutajale meelde kasutada patsiendiga MAVENCLAD-ravi teemal arutlemise ajal patsiendi teabelehel olevat materjali, mis aitab kõrvaltoimete nähte ja sümptomeid varakult tuvastada ning neid õigeaegselt ravida;
- raviskeemid;
- meeldetuletus enne ravi alustamist hoolikalt arvestada verepildi jälgimise ja latentsete infektsioonide sõeluuringute andmetega;
- meeldetuletus teha enne ravi alustamist maksafunktsiooni analüüsid ja võtta arvesse patsiendi maksakahjustuse anamneesi;
- nõuanded patsiendi raviaegse jälgimise kohta;
- raseduse ärahoidmist puudutav teave.
Patsiendi teabelehel peab olema toodud MAVECLAD-ravi tutvustus, selle kõrvaltoimed, võimalikud riskid ja raseduse ärahoidmist puudutav teave.
Väljakirjutamise juhend / patsiendi teabeleht peab sisaldama alljärgnevat olulist ohutusteavet.
- Olulised tuvastatud riskid
1. Raske (≥ 3. aste) lümfopeenia, vastavuse tagamiseks hematoloogiliste analüüside ja ravinõuetega.
2. Vöötohatise infektsioonid, teadlikkuse tagamiseks neile infektsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite osas.
3. Tuberkuloos, teadlikkuse tõstmiseks selle riski osas.
4. Maksakahjustus, võtta arvesse patsiendi maksakahjustuse anamneesi, teha enne ravi alustamist maksafunktsiooni analüüsid ja tagada teadlikkus riskile viitavatest kliinilistest nähtudest ja sümptomitest.
- Olulised võimalikud riskid
1. Progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML), oportunistlikud infektsioonid (peale PML-i ja tuberkuloosi) ja rasked infektsioonid, teadlikkuse tagamiseks neile riskidele viitavate nähtude ja sümptomite osas.
2. Pahaloomulised kasvajad, teadlikkuse tõstmiseks selle riski osas, kuna:
a. hetkel aktiivsete pahaloomuliste kasvajatega patsiendid ei tohi MAVENCLAD-ravi saada; b. patsientidele tuleb soovitada läbida MAVENCLAD-ravi järgselt standardne vähi sõeluuring.
3. Teratogeensus / kõrvalekalletega raseduse tulemid tagamaks, et MAVENCLAD-ravi saavad fertiilses eas naissoost patsiendid / meessoost patsientide partnerid: a. saavad nii 1. kui 2. aastal enne ravi alustamist (koosneb kahest ravikuurist, mida manustatakse kahe järjestikuse aasta alguses) nõu ja abi; b. kasutavad tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimase annuse saamist naissoost patsientide puhul ja 3 kuud meessoost patsientide puhul.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
MAVENCLAD 10 mg tabletid kladribiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab 10 mg kladribiini.
3. ABIAINED
Sisaldab sorbitooli. Täiendava teabe saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
1 tablett 4 tabletti 5 tabletti 6 tabletti 7 tabletti 8 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Lastekindel pakend.
1 Avage karü. 2 Vajutage ja hoidke haakidest kinni. 3 Tõmmake alus nii kaugele välja kui võimalik. Vajutage (tekst, mis osutab kahele konksule, mida on vaja avamiseks vajutada).
Lisatakse QR-kood www.mavenclad-instructions.com
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Tsütotoksiline, käsitseda ettevaatusega!
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1212/001 - 1 tablett EU/1/17/1212/002 - 4 tabletti EU/1/17/1212/003 - 5 tabletti EU/1/17/1212/004 - 6 tabletti EU/1/17/1212/005 - 7 tabletti EU/1/17/1212/006 - 8 tabletti
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
mavenclad
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL
PAPPTASKU
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
MAVENCLAD 10 mg tabletid kladribiin
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Merck Europe B.V.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
MINIMAALSED ADMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cladribine 10 mg