RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab siponimoodfumaraati, mis vastab 0,25 mg siponimoodile (siponimodum).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 59,1 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,092 mg sojaletsitiini.

Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab siponimoodfumaraati, mis vastab 1 mg siponimoodile (siponimodum).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 58,3 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,092 mg sojaletsitiini.

Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab siponimoodfumaraati, mis vastab 2 mg siponimoodile (siponimodum).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 57,3 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,092 mg sojaletsitiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatupunane ümar kaksikkumer kaldservadega ligikaudu 6,1 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on ettevõtte logo ja teisel küljel „T“.

Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lillakasvalge ümar kaksikkumer kaldservadega ligikaudu 6,1 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on ettevõtte logo ja teisel küljel ”L”.

Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatukollane ümar kaksikkumer kaldservadega ligikaudu 6,1 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on ettevõtte logo ja teisel küljel „II“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mayzent on näidustatud sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’i aktiivse vormi, mida kinnitavad ägenemiste esinemine või piltdiagnostikal ilmnev põletikuline aktiivsus, raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi siponimoodiga peab alustama ja jälgima hulgiskleroosi ravis kogenud arst.

Enne ravi alustamist tuleb patsiendid genotüpiseerida CYP2C9 suhtes, et määrata CYP2C9 aktiivsus (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

CYP2C9*3*3 genotüübiga patsientidel ei tohi siponimoodi kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Annustamine

Ravi alustamine Ravi tuleb alustada tiitrimispakendiga, mida jätkub viieks päevaks. Ravi algab annusega 0,25 mg üks kord ööpäevas 1. ja 2. päeval, seejärel võetakse 3. päeval 0,5 mg üks kord ööpäevas, 4. päeval 0,75 mg ja 5. päeval 1,25 mg ning jõutakse 6. päevaks siponimoodi säilitusannuseni (vt tabel 1).

Esimese kuue päeva jooksul pärast ravi alustamist tuleb soovitatav ööpäevane annus võtta ühekordse annusena hommikul koos toiduga või ilma.

Tabel 1 Annuse kohandamine säilitusannuseni jõudmiseks

Annuse Kohandamisannus Kohandamisrežiim Annus kohandamine

1. päev 0,25 mg 1 x 0,25 mg

2. päev 0,25 mg 1 x 0,25 mg

3. päev 0,5 mg 2 x 0,25 mg

4. päev 0,75 mg 3 x 0,25 mg

5. päev 1,25 mg 5 x 0,25 mg

6. päev 2 mg1 1 x 2 mg1 SÄILITUSRAVI

1 CYP2C9*2*3 või *1*3 genotüübiga patsientidel on soovitatav säilitusannus 1 mg üks kord ööpäevas (1 x 1 mg või 4 x 0,25 mg) (lugege eelnevat ja lõigud 4.4 ja 5.2). Lisandunud 0,25 mg 5. päeval ei halvenda patsiendiohutust. Säilitusannus CYP2C9*2*3 või *1*3 genotüübiga patsientidel on soovitatav säilitusannus 1 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kõikide ülejäänud CYP2C9 genotüüpidega patsientidel on siponimoodi säilitusannus 2 mg. Mayzenti tuleb võtta üks kord ööpäevas.

Ravi alustamisel vahelejäänud annus(ed) Kui esimese kuue ravipäeva jooksul jääb ühel päeval kohandamisannus vahele, tuleb ravi taasalustada uue tiitrimispakendiga.

Vahelejäänud annus pärast 6. päeva Annuse vahelejätmisel tuleb ettenähtud annus võtta järgmisel ettenähtud ajal, järgmist annust ei tohi kahekordistada.

Säilitusravi taasalustamine pärast ravi katkestamist Kui säilitusravis on vahele jäänud neli või enam järjestikust ööpäevast annust, tuleb ravi siponimoodiga alustada uue tiitrimispakendiga.

Patsientide erirühmad Eakad Siponimoodi ei ole uuritud 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Kliinilistes uuringutes osalesid kuni 61-aastased patsiendid. Siponimoodi tuleb kasutada ettevaatusega eakatel ebapiisavate ohutus- ja efektiivsusandmete tõttu (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kliinilise farmakoloogiae uuringute alusel ei ole neerupuudulikkusega patsientidel vajalik annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Siponimoodi ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.3). Kuigi kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb sellistel patsientidel ravi alustamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Siponimoodi ohutus ja efektiivsus ei ole veel tõestatud lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Siponimoodi kasutatakse koos toiduga või ilma.

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, maapähkli, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Immuunpuudulikkuse sündroom.
• Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia või krüptokokkmeningiit anamneesis.
• Aktiivsed pahaloomulised kasvajad.
• Raske maksapuudulikkus (Child-Pugh’ klass C).
• Patsiendid, kellel on eelneva 6 kuu anamneesis müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, ajuinsult/mööduv isheemiline atakk (TIA), dekompenseeritud (haiglaravi vajav) südamepuudulikkus, New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) III…IV klassi südamepuudulikkus (vt lõik 4.4).
• Anamneesis II astme Mobitz II tüüpi AV-blokaad, III astme AV-blokaad, sinuatriaalne blokaad või siinussõlme nõrkuse sündroom, kui patsiendid ei kasuta südamestimulaatorit (vt lõik 4.4).
• Homosügootse CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) genotüübiga (aeglane metaboliseerija) patsiendid.
• Rasedus ja tõhusa rasestumisvastase meetodi mittekasutamine naistel (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Infektsioonirisk Siponimoodi peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine 20…30%-ni esialgsest väärtusest. Selle põhjuseks on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidkoes (vt lõik 5.1).

Siponimoodi toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide riski (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist peab viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi lõpetamist olema tehtud täisvere analüüs. Soovitatav on täisvere analüüsi korrata ka 3...4. kuul pärast ravi alustamist ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Kui tuvastatakse, et lümfotsüütide absoluutarv on < 0,2 x 109/l, tuleb annust vähendada 1 mg-ni, sest kliinilistes uuringutes vähendati siponimoodi annust patsientidel, kelle lümfotsüütide absoluutarv oli < 0,2 x 109/l. Kui leitakse lümfotsüütide absoluutarv < 0,2 x 109/l patsiendil, kelle siponimoodi annus on juba 1 mg, tuleb ravi siponimoodiga katkestada, kuni arv tõuseb 0,6 x 109/l, mille korral võib kaaluda ravi taasalustamist siponimoodiga.

Raske ägeda infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine edasi lükata kuni paranemiseni. Kuna farmakoloogilised jääktoimed, nt perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine, võivad püsida 3…4 nädalat pärast ravi lõpetamist, on selle aja jooksul vajalik eriti hoolikas jälgimine infektsiooni suhtes (vt järgnev lõik „Ravi lõpetamine siponimoodiga“).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid infektsiooninähtude tekkest kohe oma arstile. Infektsiooninähtudega patsientidel tuleb ravi ajal kasutada tõhusaid diagnoosimise ja ravi meetodeid. Raske infektsiooni tekkel tuleb kaaluda ravi katkestamist siponimoodiga.

Ravi ajal siponimoodiga on teatatud krüptokokkmeningiidi juhtudest. Patsiente, kellel tekivad krüptokokkmeningiidile sobivad sümptomid ja nähud, tuleb kohe põhjalikult uurida. Ravi siponimoodiga tuleb katkestada krüptokokkmeningiidi välistamiseni. Krüptokokkmeningiidi diagnoosimisel tuleb alustada adekvaatse raviga.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Siponimoodi kasutamisel on teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast (PML) (vt lõik 4.8). Arstid peavad hoolikalt jälgima PMLile viitavate sümptomite teket kliiniliselt või magnetresonantstomograafia (MRT) abil. PML kahtlusel tuleb ravi siponimoodiga katkestada PML välistamiseni. PML kinnitumisel tuleb ravi siponimoodiga katkestada.

Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, sealhulgas siponimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisega, mis võib olla kiire, võib põhjustada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi või surma ning on sageli seotud MRT-s nähtavate iseloomulike muudatustega. Aeg IRIS-e tekkeni PML-ga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori kasutamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida. Herpesviirusinfektsioonid Herpesviirusinfektsioonid [sh varicella zoster'i viiruste (VZV) põhjustatud meningiidi või meningoentsefaliidi juhud] on tekkinud kogu siponimoodravi jooksul. Herpesmeningiidi või meningoentsefaliidi tekkimisel tuleb ravi siponimoodiga katkestada ja manustada vastava infektsiooni jaoks sobivat ravi. Enne ravi alustamist siponimoodiga tuleb patsiente, kellel puudub arsti kinnitatud tuulerõugete anamnees või dokumenteeritud VZV-vastane vaktsineerimine, kontrollida VZV antikehade suhtes (vt lõik „Vaktsineerimine“).

Vaktsineerimine Patsiente, kellel puuduvad antikehad, soovitame enne ravi alustamist siponimoodiga täielikult tuulerõugete vastu vaktsineerida. Vaktsiini toime täielikuks saavutamiseks tohib ravi alustada 1 kuu pärast (vt lõik 4.8).

Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleb vältida siponimoodiga ravimise ajal ja 4 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5).

Teist tüüpi vaktsiinid ei pruugi olla piisavalt tõhusad siponimoodiga ravimise ajal (vt lõik 4.5). Soovitame ravi katkestada 1 nädal enne plaanilist vaktsineerimist kuni 4 nädalat pärast vaktsineerimist. Vaktsineerimise tõttu siponimoodiga ravimise katkestamisel tuleb arvestada haiguse võimaliku uue aktiveerumisega (vt allpool lõik „Ravi lõpetamine siponimoodiga“).

Samaaegne ravi kasvajavastaste, immunomoduleerivate või immunosupressiivsete ravimitega Antineoplastilisi, immunosupressiivseid või immunomoduleerivaid ravimeid (sh kortikosteroidid) tuleb samal ajal manustada ettevaatlikult lisatoimete riski tõttu immuunsüsteemile (vt lõik 4.5).

Maakula turse

III faasi kliinilises uuringus kirjeldati maakula turset koos nägemishäiretega või ilma nendeta sagedamini siponimoodi rühmas (1,8%) võrreldes platseeboga (0,2%) (vt lõik 4.8). Enamik juhtudest esines esimese 3…4 ravikuu jooksul. Seetõttu soovitatakse 3…4 kuud pärast ravi alustamist minna silmaarsti juurde kontrollile. Maakula turse juhtumeid on esinenud ka pikaaegse ravi korral; patsiendid peavad alati teatama nägemishäirete tekkest ravi ajal siponimoodiga ning sel juhul soovitame hinnata silmapõhja ning maakulat.

Ravi siponimoodiga ei tohi alustada maakula tursega patsientidel enne turse taandumist.

Siponimoodi tuleb kasutada maakula turse riski tõttu ettevaatlikult patsientidel, kellel on anamneesis suhkurtõbi ja uveiit või kaasuvad reetina haigused (vt lõik 4.8). Soovitatav on enne siponimoodiga ravimise alustamist ja hiljem regulaarselt ravi ajal maakula turse tuvastamiseks lasta neid patsiente silmaarstil kontrollida.

Ravi jätkamist siponimoodiga maakula tursega patsientidel ei ole hinnatud. Maakula turse tekkel on soovitatav lõpetada ravi siponimoodiga. Otsuse tegemisel, kas pärast tervenemist võib ravi siponimoodiga uuesti alustada või mitte, peab arvestama võimalikku kasu ja riski iga patsiendi jaoks eraldi.

Bradüarütmia

Ravi alustamine siponimoodiga põhjustab südame löögisageduse ajutise aeglustumise ja seda võib seostada ka atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Seetõttu kasutatakse ravi alustamiseks annuse tiitrimist, et jõuda 6. päevaks säilitusannuseni (vt lõik 4.2).

Pärast esimest tiitrimisannust väheneb südame löögisagedus ühe tunni jooksul; 1. päeval on vähenemine maksimaalne ligikaudu 3...4 tunni jooksul. Jätkuval annuse suurendamisel väheneb südame löögisagedus järgnevatel päevadel veelgi, maksimaalne vähenemine võrreldes 1. päeva baastasemega saavutatakse 5. kuni 6. päevaks. Suurim päevane annusejärgne keskmine südame löögisageduse absoluutne vähenemine on 1. päeval, kus pulsisagedus väheneb keskmiselt 5 kuni 6 lööki minutis. Järgnevatel päevadel on vähenemine tagasihoidlikumalt väljendunud. Ravi jätkumisel hakkab südame löögisagedus suurenema pärast 6. päeva ja jõuab platseebotasemeni 10 päeva jooksul. Südame löögisagedust alla 40 löögi minutis täheldati harva. Atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumine ilmestub enamasti I astme atrioventrikulaarse (AV)-blokaadina (pikenenud PR-intervall elektrokardiogrammil). Kliinilistes uuringutes on leitud ravi alustamisel II astme AV-blokaadi (tavaliselt Mobitz I tüüpi, Wenckebach) vähem kui 1,7% patsientidest.

Enamik bradüarütmia juhud või atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumise juhud olid asüptomaatilised, ajutised ja lahenesid 24 tunni jooksul ega vajanud ravi katkestamist. Kui ilmnevad manustamisjärgsed sümptomid (peapööritus, mittekardiaalne rinnavalu, peavalu), tuleb alustada sobivat kliinilist ravi ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Vajadusel saab siponimoodist indutseeritud südame löögisageduse aeglustumist ravida atropiini või isoprenaliini parenteraalsete annustega.

Ravi alustamise soovitused mõnede südamehaigustega patsientidel Ettevaatusabinõuna peaks järgnevate südameprobleemidega patsiente bradükardia tekke suhtes jälgima 6 tunni jooksul pärast esimese siponimoodi annuse manustamist (vt ka lõik 4.3):

• siinusbradükardia (löögisagedus < 55 korra minutis);
• anamneesis I või II [Mobitz I] AV-blokaad;
• anamneesis müokardiinfarkt või
• südamepuudulikkus (NYHA I ja II klassi patsiendid).

Nendel patsientidel on soovitatav teha elektrokardiogrammm (EKG) enne annuse manustamist ja jälgimisperioodi lõpus. Annuse manustamisjärgse bradüarütmia või juhtivusega seotud sümptomite tekkel või 6. manustamisjärgsel tunnil tehtud EKG-s leitava uue II või kõrgema astme AV-blokaadi või QTc ≥ 500 ms korral tuleb rakendada vastavat ravi ja patsienti jälgida kuni sümptomite/leiu taandumiseni. Kui vaja läheb medikamentoosset ravi, tuleb pikendada jälgimist üle öö ja korrata 6- tunnilist jälgimist teise annuse andmise järgselt.

Tõsiste südame rütmihäirete või bradükardia korral ei tohi siponimoodi kasutada patsientidel, kellel on:

• anamneesis sümptomaatiline bradükardia või korduvad sünkoobid;
• kontrollimatu hüpertensioon või
• raske ravimata uneapnoe.

Sellistel patsientidel tuleb ravi siponimoodiga kaaluda ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles võimalikud riskid ning enne ravi alustamist tuleb parima jälgimisstrateegia kavandamiseks nõu pidada kardioloogiga.

Põhjalik QT uuring ei näidanud märkimisväärset otsest QT-intervalli pikenemist ega siponimoodi seost QT pikenemisega seotud arütmogeensusega. Ravi alustamine võib kohandamisfaasis aeglustada südame löögisagedust ja põhjustada kaudset QT-intervalli pikenemist. Siponimoodi ei uuritud märkimisväärselt pikenenud QT-ga patsientidel (QTc > 500 ms) või patsientidel, kes said ravi QT-intervalli pikendavate preparaatidega. Kui ravi siponimoodiga kaalutakse eelnevalt pikenenud QT-ga või juba QT-d pikendavate preparaatidega ja teadaolevalt arütmogeensete omadustega preparaatidega ravitavatel patsientidel, tuleb enne ravi alustamist parima jälgimisstrateegia kavandamiseks ravi alustamise ajaks nõu pidada kardioloogiga.

Siponimoodi ei ole uuritud arütmiaga patsientidel, kes vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, prokaiinamiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud torsades de pointes’i juhtudega bradükardiaga patsientidel. Kuna ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse aeglustumist, ei tohi ravi alustamisel siponimoodi manustada koos nende ravimitega. Kogemus samal ajal südame löögisagedust aeglustavaid kaltsiumikanali blokaatoreid (nt verapamiil või diltiaseem) või muid võimalikke südame löögisagedust aeglustavaid ravimeid kasutavate patsientidega on piiratud, sest neid ravimeid ei uuritud siponimoodi saavatel patsientidel kliinilistes uuringutes. Nende ravimite samaaegne kasutamine ravi alustamise ajal võib olla seotud tõsise bradükardia ja südameblokaadi tekkega. Võimaliku lisatoime tõttu südame löögisagedusele ei tohiks ravi siponimoodiga üldiselt alustada neid aineid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel võib ravi siponimoodiga kaaluda vaid juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles võimalikud riskid.

Kui ravi alustamise ajal siponimoodiga on vaja kasutada üht eelnevalt mainitud ainetest, tuleb konsulteerida kardioloogiga ravi alustamise ajaks südame löögisagedust mitte vähendava preparaadiga asendamise või vajaliku jälgimisstrateegia kavandamise suhtes.

Bradüarütmilised toimed on enam väljendunud siponimoodi lisamisel beetablokaatoritele. Stabiilses annuses beetablokaatoreid saavatel patsientidel tuleb enne ravi alustamist hinnata südame löögisagedust rahuolekus. Kui rahuoleku südame löögisagedus on kroonilisel beetablokaatorravil > 50 korra minutis, on lubatud alustada siponimoodiga. Kui rahuoleku südame löögisagedus on ≤ 50 korra minutis, tuleb ravi beetablokaatoritega katkestada, kuni südame löögisagedus rahuolekus on > 50 korra minutis. Sel juhul on ravi siponimoodiga lubatud alustada ning ravi beetablokaatoritega taasalustada pärast siponimoodi eesmärgiks oleva säilitusannuse saavutamist (vt lõik 4.5).

Maksatalitlus

Enne ravi alustamist siponimoodiga peavad hiljuti (st viimase 6 kuu jooksul) olema määratud transaminaasid ja bilirubiin.

III faasi kliinilises uuringus leiti alaniinaminotransferaaside (ALAT) või aspartaataminotransferaaside (ASAT) kolm korda normi piiri ületavaid (upper limit of normal, ULN) väärtusi 5,6% 2 mg siponimoodiga ravitud patsientidest võrreldes 1,5% patsientidel, keda raviti platseeboga (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes katkestati patsiendi ravi kolmekordse normi piiri ületava tõusu ja maksatalitlusega seotud sümptomite tekke korral või kui tõus ületas ULN enam kui viiekordselt. Kolmanda faasi kliinilises uuringus vastasid 1% kõikidest katkestamisest nendele kriteeriumidele.

Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal sümptomid, mis viitavad maksatalitluse häirele, tuleb kontrollida maksaensüüme ja katkestada ravi siponimoodiga, kui oluline maksakahjustus on kinnitunud. Ravi uuesti alustamine sõltub maksakahjustuse muude põhjuste leidmisest ning ravi jätkamise kasust patsiendile võrreldes maksakahjustuse taastekke riskiga.

Kuigi puuduvad andmed selle kohta, et eelneva maksakahjustusega patsientidel oleks siponimoodi kasutamise ajal suurem risk maksatalitlust peegeldavate ensüümide aktiivsuse suurenemiseks, tuleb siiski märkimisväärse maksakahjustusega patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Nahakasvajad

Siponimoodiga ravi saanud patsientidel on teatatud basaalrakulisest kartsinoomist (basal cell carcinoma, BCC) ja teistest nahakasvajatest, sealhulgas lamerakulisest kartsinoomist (squamous cell carcinoma, SCC) ja pahaloomulisest melanoomist, eriti pikema ravi kestusega patsientidel (vt lõik 4.8).

Kõikidel patsientidel on soovitatav nahauuringud läbi viia ravi alustamisel ja seejärel iga 6 kuni 12 kuu tagant, arvestades kliinilist seisundit. Pikema ravi kestusega tuleb jätkata hoolikaid nahauuringuid. Patsientidel tuleb soovitada viivitamatult teatada kõikidest kahtlastest nahakahjustustest oma arstile. Ravi ajal siponimoodiga tuleb patsiente hoiatada ilma kaitsevahenditeta päikese käes viibimise eest. Need patsiendid ei tohi samal ajal saada fototeraapiat UV-B kiirgusega ega PUVA-fotokemoteraapiat. Ootamatud neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid/nähud

Teise sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) kasutamisel on teatatud üksikutest pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) juhtudest. Arendusprogrammi ajal ei ole siponimoodi kohta selliseid juhte kirjeldatud. Siiski, kui siponimoodi saaval patsiendil peaks tekkima ootamatud neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid/nähud (st kognitiivne defitsiit, käitumise muutused, kortikaalsed nägemishäired või muud neuroloogilised kortikaalsed sümptomid/nähud või mõni intrakraniaalse rõhu tõusule viitav sümptom) või neuroloogilise seisundi allakäik, tuleb kohe teha täielik füüsiline ja neuroloogiline läbivaatus ning mõelda ka MRT-le.

Eelnev ravi immunosupressiivsete või immunomoduleerivate ravimitega

Mõne muu haigust moduleeriva ravimi kasutamisel tuleb ravi muutes arvesse võtta selle ravimi poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida lisatoimeid immuunsüsteemile, ning samal ajal minimeerida haiguse reaktiveerumise riski. Veendumaks, et eelneva ravi toimed immuunsüsteemile (st tsütopeenia) on möödunud, on soovitatav määrata perifeersete lümfotsüütide arvu enne ravi alustamist siponimoodiga.

Tulenevalt alemtuzumabi pakendi infolehel kirjeldatud ravimi immunosupressiivsetest omadustest ja nende kestusest, ei soovitata pärast alemtuzumabi alustada ravi siponimoodiga.

Siponimoodi kasutamist võib üldiselt alustada pärast beeta-interferooni või glatirameeratsetaadi kasutamist.

Toime vererõhule

Ravimitega mittekontrollitud hüpertooniaga patsiendid arvati kliinilistest uuringutest välja ning juhul, kui kontrolllimatu hüpertensiooniga patsiendid vajavad ravi siponimoodiga, on tarvis erikäsitlust.

III faasi kliinilises sekundaarse progresseeruva sclerosis multiplex’iga (SPSM) patsientide uuringus teatati hüpertensioonist sagedamini siponimoodirühmas (12,6%) võrreldes platseeboga (9,0%). Ravi siponimoodiga põhjustas süstoolse ja diastoolse vererõhu tõusu varakult pärast ravi alustamist, mis jõudis maksimumi pärast ligikaudu 6-kuulist ravi (süstoolne 3 mmHg, diastoolne 1,2 mmHg), seejärel stabiliseerus. See toime püsis ravi jätkumisel.

Ravi ajal siponimoodiga tuleb vererõhku korrapäraselt jälgida.

CYP2C9 genotüüp

Enne ravi alustamist siponimoodiga tuleb patsiendid CYP2C9 aktiivsuse määramiseks genotüpiseerida CYP2C9 suhtes (vt lõik 4.2). CYP2C9*3 suhtes homosügootseid patsiente (CYP2C9*3*3 genotüüp: ligikaudu 0,3...0,4% populatsioonist) ei tohi siponimoodiga ravida. Siponimoodi kasutamine sellistel patsientidel põhjustab märkimisväärse siponimoodi plasmakontsentratsiooni suurenemise. Vältimaks liiga suuri kontsentratsioone, on CYP2C9*2*3 genotüübiga (1,4...1,7% populatsioonist) ja *1*3 genotüübiga (9...12% populatsioonist) patsientide soovitatav päevane säilitusannus 1 mg (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Fertiilses eas naised

Riski tõttu lootele on siponimood vastunäidustatud raseduse ajal ja naistel, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast meetodit. Enne ravi alustamist tuleb fertiilses eas naisi informeerida lootega seotud riskidest, rasedustest peab olema negatiivne ja nad peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 10 päeva pärast ravi katkestamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Ravi lõpetamine siponimoodiga

Ravi lõpetamisel teise S1P retseptori modulaatoriga ilmnes harva teateid märkimisväärsetest haiguse ägenemistest, sh haiguse tagasilöökidest. Ravi lõpetamisel siponimoodiga tuleb arvestada haiguse raske ägenemise võimalusega. Ravi lõpetamisel siponimoodiga tuleb patsiente jälgida võimalike raske ägenemise sümptomite või haiguse uue aktiveerumise suhtes ning vajaduse korral rakendada nõutavat ravi.

Pärast ravi lõpetamist siponimoodiga jääb siponimood verre kuni 10 päevaks. Muu ravi alustamisel selle aja jooksul esineb samaaegne siponimoodi ekspositsioon.

Pärast ravi lõpetamist siponimoodiga PML-i tõttu, on soovitatav patsienti jälgida põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt lõik „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia“ eespool).

Enamikul (90%) SPSMiga patsientidest normaliseerub lümfotsüütide arv 10 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist. Siiski võivad farmakodünaamilised jääknähud, nt vähenenud perifeersete lümfotsüütide arv, püsida kuni 3...4 nädalat pärast viimase annuse manustamist. Immunosupressantide kasutamine sellel ajal võib olla lisatoimete põhjuseks immuunsüsteemile ja seega tuleb olla ettevaatlik 3...4 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Mõju hematoloogilistele testidele

Et siponimood vähendab vere lümfotsüütide arvu ümberjaotamise teel sekundaarsetes lümfoidorganites, ei saa perifeersete lümfotsüütide arvu siponimoodiga ravitud patsientidel kasutada lümfotsüütide alaklasside staatuse hindamiseks. Laboratoorsed analüüsid, mis hõlmavad tsirkuleerivate mononukleaarsete rakkude kasutamist, vajavad suuremaid veremahte tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu.

Lisaained

Tabletid sisaldavad sojaletsitiini. Maapähklile või sojale ülitundlikud patsiendid ei tohi siponimoodi kasutada (vt lõik 4.3).

Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kasvajavastased, immunomoduleerivad või immunosupressiivsed ravimid

Siponimoodi ei ole uuritud koos kasvajavastaste, immunomoduleerivate ja immunosupressiivsete ravimitega. Lisatoimete tõttu immuunsüsteemile tuleb sellise ravi ajal ja mõne nädala jooksul pärast mõne sellise ravimi manustamist olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Tulenevalt alemtuzumabi pakendi infolehel kirjeldatud ravimi immunosupressiivsetest omadustest ja nende kestusest, ei soovitata pärast alemtuzumabi alustada ravi siponimoodiga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub üles iga üksiku patsiendi riskid (vt lõik 4.4). Antiarütmikumid, QT-intervalli pikendavad ravimid ja ravimid, mis võivad vähendada südame löögisagedust

Ravi alustamise ajal ei ole võimalike lisatoimete tõttu südame löögisagedusele lubatud siponimoodi kasutada koos Ia klassi (nt kinidiin, prokaiinamiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega, QT-intervalli pikendavate teadaolevalt arütmogeensete ravimitega, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanalite blokaatoritega (nt verapamiil ja diltiaseem) või muude preparaatidega, mis võivad südame löögisagedust vähendada (nt ivabradiin või digoksiin) (vt lõik 4.4). Puuduvad andmed nende ravimite ja siponimoodi samaaegse kasutamise kohta. Nende toimeainete kasutamine ravi alustamisel võib olla seotud raske bradükardia ja südameblokaadiga. Lisanduva toime tõttu südame löögisagedusele ei tohi siponimoodi ravi alustada patsientidel, kellele on määratud ravi nende ravimitega (vt lõik 4.4). Kui siiski kaalutakse ravi siponimoodiga, tuleb konsulteerida kardioloogiga ravi alustamise ajaks südame löögisagedust mitte vähendava preparaadiga asendamise või vajaliku jälgimisstrateegia kavandamise suhtes.

Beetablokaatorid

Südame löögisagedust vähendava lisatoime tõttu tuleb siponimoodi alustamisel beetablokaatoreid kasutavatel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Beetablokaatorite manustamist tohib alustada stabiilset siponimoodi annust tarvitavatel patsientidel.

Siponimoodi ja propranolooli koosmanustamisel tekkivat negatiivset kronotroopset toimet hinnati spetsiaalses farmakodünaamilises/ohutusuuringus. Propranolooli lisamisel farmakokineetilises/farmakodünaamilises tasakaalukontsentratsiooni staadiumis siponimoodile oli negatiivne kronotroopne toime vähem väljendunud (väiksem aditiivsest) võrreldes siponimoodi lisamisega farmakokineetilises/farmakodünaamilises tasakaalukontsentratsiooni staadiumis propranoloolile (lisatoime südame löögisagedusele).

Vaktsineerimine

Nõrgestatud elusvaktsiinid võivad kanda endas infektsiooniriski ja seetõttu tuleb nende kasutamist ravi ajal siponimoodiga ja 4 nädalat pärast ravi lõpetamist vältida (vt lõik 4.4).

Ravi ajal siponimoodiga ja kuni 4 nädalat pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem tõhus. Vaktsineerimise tõhusus ei muutu ravi katkestamisel siponimoodiga 1 nädalaks enne vaktsineerimist kuni 4. vaktsineerimisjärgse nädalani. Spetsiaalses I faasi uuringus tervete vabatahtlikega vähendas samaaegne ravi siponimoodiga või lühem ravipaus (alates 10. päevast enne vaktsineerimist kuni 14. päevani pärast vaktsineerimist) influenza vaktsineerimise ravivastust võrreldes platseeboga (ligikaudu 15...30% madalam), samas kui PPV 23 vaktsineerimist samaaegne ravi siponimoodiga ei mõjutanud (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite võimalik mõju siponimoodi farmakokineetikale

Tsütokroom P450 (CYP2C9) on peamine siponimoodi metabolismi eest vastutav ensüüm, mille arvele langeb 79,5% metabolismist CYP2C9*1*1 genotüübiga kiirete metaboliseerijate puhul. Ülejäänud siponimoodi elimineerimine toimub mitme teise tsütokroomi osalusel, mis vastutavad elimineerimise eest vähemal määral.

CYP2C9 inhibiitorid Siponimoodi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis on mõõdukad või tugevad CYP2C9 inhibeerijad, ei ole soovitatav, sest on oodata siponimoodi plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulist suurenemist vastavalt 2 kuni 4 korda. Ööpäevas 200 mg flukonasooli (mõõdukas CYP2C9/tugev CYP3A4 topeltinhibiitor) manustamisel tasakaalukontsentratsioonis ja ühekordse 4 mg siponimoodi annuse manustamine tervetele CYP2C9*1*1 genotüübiga vabatahtlikele põhjustas kahekordse siponimoodi kõvera aluse pindala (area under the curve, AUC) suurenemise. Füsioloogilise farmakokineetilise modelleerimise andmete alusel saab eeldada 2,2-kordset AUC suurenemist igat tüüpi mõõdukate CYP2C9 inhibiitorite kasutamisel sõltuvalt CYP2C9 genotüübist.

CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerijad Siponimoodi on lubatud kombineerida enamiku CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerijatega. Siiski tuleb oodatava siponimoodi väiksema kontsentratsiooni tõttu hinnata ravi sobivust ja võimalikku kasu siponimoodi kombineerimisel:

• tugevate CYP3A4/mõõdukate CYP2C9 topeltindutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin) kõikidel patsientidel sõltumata genotüübist. 2 mg siponimoodi manustamisel koos 600 mg rifampitsiini annusega vähenesid CYP2C9*1*1 genotüübiga isikutel siponimoodi AUC ja C vastavalt 57% ning 45% võrra; max,ss
• mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (nt efavirens, modafiniil) CYP2C9*1*3 või *2*3 genotüübiga patsientidel. Kõige rohkem, 35% (AUC ) ja 39% (C ) võrra, vähenes siponimoodi plasmakontsentratsioon selle manustamisel annuses 1 mg ööpäevas koos efavirensiga annuses 600 mg ööpäevas CYP2C9*1*3 genotüübiga isikutel võrreldes CYP2C9*1*1 genotüübiga isikutega, kes said siponimoodi soovitatavas annuses 2 mg ilma kaasuva ravita. Siponimoodi ja mõõdukate CYP3A4 indutseerijate samaaegse kasutamise kohta kliinilised andmed puuduvad.

Suukaudsed kontratseptiivid Siponimoodi samaaegne manustamine ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli sisaldavate suukaudsete kontratseptiivide farmakodünaamikat ega farmakokineetikat. Seega olid uuritavad suukaudsed kontratseptiivid ravi ajal siponimoodiga püsivalt tõhusad. Teisi progestageene sisaldavate suukaudsete kontratseptiividega ei ole koostoime uuringuid läbi viidud, kuid siiski ei ole oodata mingit siponimoodi mõju suukaudsete kontratseptiivide tõhususele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel

Siponimood on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3). Seetõttu peab rasestumisvõimelistel naistel enne ravi alustamist olema rasedustest negatiivne ja neid tuleb nõustada seoses tõsise riskiga lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 10 päeva pärast siponimoodi viimast annust (vt lõik 4.4).

Arsti õppematerjalides on lisaks täiendavad meetmed. Neid meetmeid peab rakendama enne siponimoodi välja kirjutamist naispatsientidele ja ravi ajal. Siponimoodiga ravimise lõpetamisel raseduse planeerimise tõttu tuleb arvestada haiguse võimaliku aktiveerumisega (vt lõik 4.4).

Rasedus

Siponimoodi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsetes on näidatud siponimoodist põhjustatud toksilisust embrüole ja lootele rottidel ning küülikutel ja teratogeensust rottidel, sh embrüote ja loodete hukkumist ning skeleti või siseelundite arenguhäireid ekspositsiooni puhul, mis on võrdne 2 mg ööpäevase annusega (vt lõik 5.3). Lisaks, kliinilisest kogemusest teise sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaatoriga ilmnes tavapopulatsiooniga võrreldes kaasasündinud väärarengute riski 2-kordne tõus siponimoodi manustamisel raseduse ajal.

Selle tõttu on siponimoodi kasutamine vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Ravi siponimoodiga tuleb katkestada vähemalt 10 päeva enne planeeritud rasestumist (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub siponimoodiga ravimise ajal, tuleb siponimoodi kasutamine katkestada. Lootele kahjuliku ravitoime riski tõttu tuleb patsiente meditsiiniliselt nõustada, samuti tuleb läbi viia ultrasonograafiline uuring.

Imetamine

Ei ole teada, kas siponimood või selle peamised metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Siponimood ja selle metaboliidid erituvad rottide rinnapiima. Siponimoodi ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Siponimoodi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Siponimoodil ei olnud mingit toimet rottide ja ahvide meessuguorganitele ega rottide viljakusnäitajatele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Siponimood ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski võib ravi alustamisel siponimoodiga mõnikord täheldada peapööritust. Seetõttu ei tohi patsiendid ravi alustamisel siponimoodiga esimese päeva jooksul juhtida sõidukit ega käsitseda masinaid (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Siponimoodi ohutusprofiil põhineb kliinilise põhiuuringu andmetel. Ravimi kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis tuvastati uuringu A2304 põhiosas olid peavalu (15%) ja hüpertensioon (12,6%). Pikaajalise uuringu A2304 jätku-uuringust saadud ohutusega seotud teave oli kooskõlas põhiosas täheldatuga.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse järgi, kõige sagedasem esimesena. Lisaks põhinevad vastavad esinemissageduste kategooriad järgmisele konventsioonile: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2 Kõrvaltoimete tabel

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Vöötohatis Harv Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Teadmata Krüptokokkmeningiit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage Melanotsüütiline neevus Aeg-ajalt Lamerakuline kartsinoom Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Lümfopeenia Immuunsüsteemi häired Harv Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom (IRIS) Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, urtikaaria ja angioödeem Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Pearinglus

Silma kahjustused Sage Maakula turse Südame häired Sage Bradükardia Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon Seedetrakti häired Sage Iiveldus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Valu jäsemetes Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Perifeerne ödeem Uuringud Väga sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni testide väärtustes Sage Kopsufunktsiooni testide väärtuste halvenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid SPSMiga patsientide III faasi kliinilises uuringus oli infektsioonide üldine esinemissagedus võrreldav siponimoodiga ravitavatel patsientidel ja platseeborühmas (vastavalt 49,0% ja 49,1%). Siiski oli herpes zoster'i infektsioonide sagedus suurem siponimoodirühmas (2,5%) võrreldes platseeboga (0,7%). Varicella zoster´i viiruste põhjustatud meningiidi või meningoentsefaliidi juhte on esinenud kogu siponimoodravi jooksul. Siponimoodi puhul on teatatud ka krüptokokkmeningiidi juhtudest (vt lõik 4.4).

Maakula turse Maakula turse tekkest teatati sagedamini siponimoodiga ravi saavatel patsientidel (1,8%) võrreldes platseebot saanutega (0,2%). Kuigi enamik juhte on kirjeldatud esimese 3...4 kuu jooksul pärast siponimoodiga alustamist, on teateid ka juhtudest patsientidel, keda on siponimoodiga ravitud rohkem kui 6 kuud (vt lõik 4.4). Mõnel patsiendil esines nägemise hägustumist või nägemisteravuse halvenemist, kuid teised olid asümptomaatilised ja said diagnoosi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Maakula turse üldiselt taandus või lahenes iseenesest pärast ravi katkestamist. Retsidiivide riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud.

Bradüarütmia Ravi alustamine siponimoodiga põhjustab südame löögisageduse mööduvat aeglustumist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega (vt lõik 4.4). Bradükardiat kirjeldati 6,2% siponimoodiga ravitud patsientidest võrreldes 3,1%-ga platseeborühmas ning AV blokaadi 1,7% siponimoodiga ravitud patsientidest võrreldes 0,7%-ga platseeborühmas (vt lõik 4.4).

Maksimaalne südame löögisageduse aeglustumine tekib esimese kuue manustamisjärgse tunni jooksul.

Ajutist, annusest sõltuvat südame löögisageduse aeglustumist kirjeldati algse annustamise faasis ning selle platoo saabus annustel ≥5 mg. Bradüarütmiad (AV-blokaadid ja siinusrütmilised pausid) tekkisid sagedamini siponimoodi rühmas võrreldes platseeborühmaga.

Enamik AV-blokaade ja siinusrütmilisi pause tekkis terapeutilisest 2 mg-st annusest suurema annuse kasutamisel ja märkimisväärselt suurem esinemissagedus oli tiitrimata annuse kasutamisel võrreldes tiitritud annuse kasutamisega.

Siponimoodist indutseeritud südame löögisageduse aeglustumist saab ravida atropiini või isoprenaliiniga.

Maksafunktsiooni analüüsid Siponimoodiga ravitud hulgiskleroosi patsientidel on kirjeldatud maksaensüümide (enamasti ALAT) tõusu. III faasi SPSMiga patsientide uuringus kirjeldati sagedamini maksafunktsiooni testide kõrvalekallet siponimoodirühmas (11,3%) võrreldes platseeboga (3,1%), mis enamasti oli põhjustatud maksa transaminaaside (ALAT/ASAT) ja GGT sisalduse suurenemisest. Enamikul juhtudel tekkis suurenemine esimese 6 ravikuu jooksul. ALAT sisaldus vähenes normiväärtuseni umbes 1 kuu jooksul pärast siponimoodi manustamise lõpetamist (vt lõiku 4.4).

Vererõhk III faasi kliinilises SPSMiga patsientide uuringus teatati hüpertensioonist sagedamini siponimoodirühmas (12,6%) võrreldes platseeborühmaga (9,0%). Ravi siponimoodiga põhjustas süstoolse ja diastoolse vererõhu tõusu varakult pärast ravi alustamist, jõudes maksimaalseni umbes pärast 6-kuulist ravi (süstoolne 3 mmHg, diastoolne 1,2 mmHg), seejärel stabiliseerus. See toime püsis ravi jätkumisel.

Krambihood III faasi kliinilises uuringus SPSM patsientidel teatati krambihoogudest 1,7% siponimoodiga ravitud patsientidest võrreldes 0,4% platseeborühmas.

Respiratoorsed toimed Ravi ajal siponimoodiga täheldati vähest forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (forced expiratory volume in 1 second, FEV ) ja süsinikmonooksiidi abil määratud kopsude difusioonimahtuvuse (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO) vähenemist. III faasi kliinilises uuringus SPSMiga patsientidel olid keskmised muutused võrreldes FEV algtasemega 3. ja 6. ravikuul – 0,1 liitrit kõikidel ajahetkedel, samas platseeborühmas muutusi ei leitud. Need muutused olid veidi suuremad (ligikaudu 0,15 l suurune keskmine muutus võrreldes FEV algtasemega) siponimoodiga ravitud hingamisteede häiretega (nagu krooniline obstruktiivne kopsuhaigus [KOK] või astma) patsientidel. Pideval kasutamisel ei põhjustanud selline vähenemine kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete teket ja seda ei seostatud köha ega düspnoe teatiste tõusuga (vt lõik 5.1). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel isikutel määrati ühekordseks maksimaalseks talutavaks annuseks 25 mg, mida hinnati sümptomaatilise bradükardia tekke põhjal pärast ühekordse 75 mg annuse manustamist. Mõned isikud said ettekavatsematult kuni 200 mg ööpäevaseid annuseid 3...4 päeva jooksul ja neil tekkis asümptomaatiline kerge kuni keskmine tõus maksafunktsiooni analüüsides.

Ühel (depressiooni anamneesiga) patsiendil, kes võttis 84 mg siponimoodi, tekkis kerge maksa transaminaaside sisalduse suurenemine.

Kui üleannustamine tekib esmasel kokkupuutel siponimoodiga või annuse kohandamise faasis, on oluline jälgimine bradükardia tekke suhtes, mis võib vajada ka terve öö läbi vältavat monitooringut. Nõutav on korrapärane südame löögisageduse ja vererõhu mõõtmine, samuti tuleb teha elektrokardiogramm (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Spetsiifilist antidooti siponimoodile ei ole. Dialüüs ega plasmavahetus ei eemalda siponimoodi märkimisväärselt organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, sfingosiin-1-fosfaadi (s1p) retseptori modulaatorid, ATC-kood: L04AE03

Toimemehhanism

Siponimood on sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaator. Siponimood seondub selektiivselt kahega viiest S1P G-valguga seotud retseptorist (GPCR-id), täpsemalt S1P1 ja S1P5-ga. Toimides lümfotsüütidel S1P1 retseptori funktsionaalse antagonistina, väldib siponimood väljapääsu lümfisõlmedest. Sellega vähendatakse tsentraalse põletiku pärssimiseks T-rakkude retsirkulatsiooni kesknärvisüsteemi.

Farmakodünaamilised toimed

Perifeerse vere lümfotsüütide vähenemine Siponimood põhjustab 6 tunni jooksul esimese annuse manustamisest annusest sõltuva perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemise lümfotsüütide pöörduva sekvestratsiooni tõttu lümfoidkoes.

Pideva igapäevase manustamise tulemusena hakkab lümfotsüütide arv vähenema, jõudes madalseisu mediaaniks (90% CI) oleva lümfotsüütide arvuni ligikaudu 0,560 (0,271…1,08) rakku/nl tüüpilisel CYP2C9*1*1 või *1*2 mitte-jaapani päritolu SPSMiga patsiendil, mis vastab 20…30%-le algtasemest. Lümfotsüütide arv püsib igapäevase annustamise korral väiksena.

Enamikul (90%) SPSMiga patsientidest normaliseerub lümfotsüütide arv 10 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist. Pärast ravi lõpetamist siponimoodiga võib jääknähuna püsida vähenenud perifeersete lümfotsüütide arv kuni 3...4 nädalat pärast viimase annuse manustamist.

Südame löögisagedus ja rütm Siponimood põhjustab ravi alustamisel ajutist südame löögisageduse vähenemist ja atrioventrikulaarseid ülejuhte häireid (vt lõigud 4.4 ja 4.8), mis on mehaaniliselt seotud G-valk sõltuvate K+ ülesvõtu kanalite (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel, GIRK) aktiveerumisega S1P1 retseptori simulatsioonil, mis viib rakkude hüperpolarisatsioonini ja erutuvuse vähenemiseni. Tänu S1P1 retseptorite funktsionaalsele antagonismile desensitiseerib siponimoodi algne tiitrimine edukalt GIRK-kanaleid kuni säilitusannuseni jõudmiseni. QT-intervalli pikendav toime Siponimoodi terapeutiliste (2 mg) ja supraterapeutiliste (10 mg) annuste mõju südamelihase repolarisatsioonile hinnati QT-intervalli alusel. Tulemused ei näidanud siponimoodi kasutamisel tekkivaid QT-intervalli pikenemisega seotud arütmogeenseid toimeid. Siponimood pikendas platseeboga korrigeeritud algtasemele kohandatud keskmist QTcF (ΔΔQTcF) üle 5 ms, maksimaalse keskmise tulemusega vastavalt 7,8 ms (2 mg) ja 7,2 ms (10 mg), 3. manustamisjärgsel tunnil. ΔΔQTcF-i ühepoolse 95% usaldusvahemiku ülempiir kõikidel ajahetkedel oli alla 10 ms. Kategooriliste muutujate analüüsil ei leitud ravist põhjustatud QTc väärtusi üle 480 ms või üle 60 ms QTc pikenemist võrreldes algtasemega, samuti ei ületanud ükski korrigeeritud ega mittekorrigeeritud QT/QTc väärtus 500 ms.

Kopsufunktsioon Ühe või mitme siponimoodi annuse kasutamine 28 päeva jooksul ei ole seotud kliiniliselt olulise hingamisteede resistentsuse suurenemisega, mida hinnati forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV ) ja forsseeritud ekspiratoorse vooluna (forced expiratory flow, FEF) 25...75% forsseeritud vitaalkapatsiteedi väljahingamise ajal (FEF ). Üksikute mitteterapeutiliste (>10 mg) annuste kasutamisel täheldati trendina vähest FEV vähenemist. Mitmed siponimoodi annused olid seotud kergete kuni keskmiste FEV ja FEF muutustega, mis ei olnud annusest ega päevaajast sõltuvad ega olnud seotud ühegi suurenenud hingamisteede resistentsuse kliinilise sümptomiga. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Siponimoodi tõhusust on hinnatud III faasi kliinilises uuringus, kus SPSMiga patsientidele manustati 2 mg üks kord ööpäevas. Uuring A2304 (EXPAND) SPSMi korral Uuringu A2304 põhiosa oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga, sündmuse ja jälgimisaja kestuse põhine III faasi uuring SPSMiga patsientidel, kellel oli dokumenteeritud progresseerumine viimase 2 aasta jooksul ilma ägenemisteta või nendest sõltumata, ägenemise puudumine 3 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist ja laiendatud puudestaatuse skaala Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoor 3,0...6,5. EDSSi mediaanskoori algväärtus oli 6,0. Uuringusse ei haaratud üle 61- aastaseid patsiente. Vastavalt haiguse aktiivsusele võivad SPSMi põletikulise aktiivsuse tunnused olla kas ägenemisega või piltdiagnostika tulemusega seotud (st Gd-kontrasteeruvad T1 kahjustused või aktiivsed [uued või suurenenud] T2 kahjustused). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama kas üks kord ööpäevas 2 mg siponimoodi või platseebot. Kliiniline hindamine viidi läbi sõelumise ajal, iga 3 kuu järel ja ägenemise ajal. MRT hindamine sooritati sõelumisel ja iga 12 kuu järel.

Esmane tulemusnäitaja oli aeg 3-kuulise kinnitatud puude progresseerumiseni (Confirmed Disability Progression, CDP), mõõdetuna vähemalt 1-punktilise EDSSi suurenemisena võrreldes esialgsega (0,5- punktiline suurenemine patsientidel, kelle esialgne EDSS oli 5,5 või suurem), mis püsis 3 kuu jooksul. Oluline teisene tulemusnäitaja oli aeg 3-kuulise kinnitatud vähemalt 20% ajalise 25-jalase kõnnikatse (T25W) halvenemiseni võrreldes algtasemega ning T2 kahjustuse mahu muutus võrreldes algtasemega. Teisesed lisatulemusnäitajad oli aeg 6-kuulise kinnitatud CDPni, ajumahu protsentuaalne muutus ja põletikulise haiguse aktiivsuse näitajad (aastane ägenemiste määr, MRTga tuvastatud kahjustused). Uurimuslikuks tulemusnäitajaks oli kognitiivsete protsesside kiirus sümbolite-numbrite testi (Symbol Digit Modality Test )skoori alusel. Uuringu kestus oli patsienditi erinev (mediaankestus 21 kuud, vahemik 1 päev kuni 37 kuud).

Uuringusse randomiseeriti 1651 patsienti kas 2 mg siponimoodi (n=1105) või platseeborühma (n=546); 82% siponimoodiga ravitud ja 78% platseeborühma patsientidest lõpetas uuringu. Mediaanvanus oli 49 aastat, haiguse kestuse mediaan 16 aastat ja EDSSi skoori algtaseme mediaanväärtus 6,0. 64%-l patsientidest ei olnud 2 aasta jooksul enne uuringu algust olnud ägenemisi ja 76%-l ei olnud algsel MRT-uuringul gadoliinium-(Gd)-kontrasteeruvaid koldeid. 78% patsientidest olid eelnevalt saanud hulgiskleroosi ravi.

Aeg 3-kuulise ja 6-kuulise CPD-ni oli siponimoodi kasutamisel märkimisväärselt pikem koos 3- kuulise CDP riski vähenemisega 21% võrra võrreldes platseeboga [riskitiheduste suhe (HR) 0,79, p<0,0134] ja 6-kuulise CDP riski vähenemisega 26% võrra võrreldes platseeboga (HR 0,74, p<0,0058).

Joonis 1 EDSS-Kaplani-Meieri kõveratel põhinev patsientide 3-ja 6-kuuline kinnitatud puude progresseerumine (täisanalüüsi kogum, uuring A2304)

Aeg 3-kuulise CDP-ni võrreldes platseeboga Aeg 6-kuulise CDP-ni võrreldes platseeboga 50 50 )% )% ( k lu 40 lu 40 h h e e ta ta v v a tiru 30 a tiru 30 u u a a g g P D - 20 P D - 20 C C e e silu silu u 3 k - 10 Riskisuhe: 0,79, p = 0,0134; (95% C l: u 6 k - 10 0,60, 0,92); riski vähenemine: 26% 0,65, 0,95); riski vähenemine: 21% 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Ohustatud patsientide arv Ohustatud patsientide arv Siponimood 1099 947 781 499 289 101 4 0 Siponimood 1099 960 811 525 306 106 5 0 Platseebo 546 463 352 223 124 35 0 0 Platseebo 546 473 361 230 128 37 1 0

Tabel 3 Uuringu A2304 kliinilised ja MRT tulemused

Tulemusnäitajad A2304 (EXPAND) Kliinilised tulemusnäitajad Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja: 26,3% 31,7% 3-kuulise kinnitatud puude progresseerumisega patsientide osakaal (esmane tulemusnäitaja) Riski vähenemine1 21% (p=0,0134) 3-kuulise kinnitatud 20% ajalise 25-jala 39,7% 41,4% kõnnikatse pikenemisega patsientide osakaal (esmane tulemusnäitaja) Riski vähenemine1 6% (p=0,4398) 6-kuulise kinnitatud puude progresseerumisega 19,9% 25,5% patsientide osakaal Riski vähenemine1 26% [(p=0,0058)]6 Aastapõhine ägenemiste esinemissagedus (ARR) 0,071 0,152 Sageduse vähenemine2 55% [(p<0,0001)]6 MRT tulemusnäitajad Muutus võrreldes T2 kahjustuse mahu +184 mm3 +879 mm3 algtasemega (mm3)3 T2 kahjustuse mahu muutuse erinevus –695 mm3 (p<0,0001)7 Aju mahu protsentuaalne muutus võrreldes –0,497% –0,649% algtasemega (95% CI)3 Aju mahu muutuse protsentuaalne erinevus 0,152% [(p=0,0002)]6 Gd-kontrasteeruvate T1-kaalutud kahjustuste 0,081 0,596 keskmine kumulatiivne arv (95% CI)4 Sageduse vähenemine 86% [(p<0,0001)]6 Sümbolite-numbrite testi 4-punktilise 16,0% 20,9% halvenemisega patsientide osakaal5 Riski vähenemine1 25% [(p=0,0163)]6 1 Coxi mudelil põhinev aeg progresseerumiseni 2 Korduvate sündmuste mudelist 3 12. kuu ja 24. kuu keskmised 4 Kuni 24. kuuni 5 Kinnitatud 6. kuul 6 [Nominaalne p-väärtus tulemusnäitajatele ei sisalda hierarhilist testimist ega ole kordsuse suhtes kohandatud] 7 Mittevastav p-väärtus; hierarhiline testimise protseduur lõppes enne tulemusnäitaja saavutamist ARR - Annualised relapse rate

Uuringu tulemused näitasid muutuvat, kuid järjepidevat riski vähenemist 3- ja 6-kuulise CDP-ni jõudmisel siponimoodi kasutamisel võrreldes platseeboga sool, vanusel, uuringueelse ägenemise aktiivsusel, MRT-põhise haiguse aktiivsusel, haiguse kestusel ja algsel puude sügavusel põhinevates alarühmades.

Aktiivse haigusega (defineeritud kui patsiendid, kelle haigus ägenes 2 aastat enne uuringu algust ja/või kellel ravi alguses esinesid Gd-kontrasteeruvad T1 kahjustused) patsientide alarühmas (n=779) sarnanesid tunnused enne ravi algust üldise populatsiooniga. Mediaanvanus oli 47 aastat, mediaanne haiguse kestus oli 15 aastat ja mediaanne EDSS skoor enne ravi algust oli 6,0.

Aeg 3-kuulise ja 6-kuulise CDP-ni lükkus siponimoodi kasutamisel aktiivse haigusega patsientidel märkimisväärselt edasi, vastavalt 31% võrra võrreldes platseeboga [riskitiheduste suhe (HR) 0,69; 95% CI: 0,53; 0,91] ja 37% võrra võrreldes platseeboga [HR 0,63; 95% CI: 0,47; 0,86]. ARR (kinnitatud ägenemised) vähenes 46% võrra (ARR suhe 0,54; 95% CI: 0,39; 0,77) võrreldes platseeboga. Gd-kontrasteeruvate T1-kaalutud kahjustuste kumulatiivse arvu suhteline sageduse vähenemine oli 85% (sageduse suhe 0,155; 95% CI: 0,104; 0,231) võrreldes platseeboga. T2 kahjustuse mahu muutuse ja aju mahu protsentuaalse muutuse erinevused võrreldes platseeboga olid vastavalt -1163 mm3 (95% CI: -1484; -848 mm3) ja 0,141% (95% CI: 0,020; 0,261).

Joonis 2 EDSS-Kaplani-Meieri kõveratel põhinev patsientide 3-ja 6-kuuline kinnitatud puude progresseerumine – aktiivse SPSMiga alarühm (täisanalüüsi kogum, uuring A2304)

Aeg 3-kuulise CDP-ni võrreldes platseeboga Aeg 6-kuulise CDP-ni võrreldes platseeboga 50 50

)% ( k lu lu h h e e ta v 30 a a tiru tiru u u P a g - 20 P D D C C e e silu u k 10 Riskisuhe: 0,69 (95% Cl: 0,53; 3- 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 Ohustatud patsientide arv Ohustatud patsientide arv Siponimood 516 439 376 245 149 48 1 0 Siponimood 516 447 391 258 156 51 1 0 Platseebo 263 221 164 112 68 19 0 0 Platseebo 263 225 171 115 68 20 0 Patsientide alarühmas (n=827), kellel puudusid haigusaktiivsuse nähud ja sümptomid (defineeritud kui patsiendid, kelle haigus ei olnud ägenenud 2 aasta jooksul enne uuringu algust ja kellel ei esinenud ravi alguses Gd-kontrasteeruvaid T1 kahjustusi), oli toime 3- ja 6-kuulisele CDPle nõrk (riski vähenemine vastavalt 7% ja 13%). Uuringu A2304 (EXPAND) post-hoc analüüs näitas, et siponimood lükkas edasi puude progresseerumist EDSS ≥7,0 (püsivalt kuni uuringu lõpuni, st ratastooli jõudmiseni), mille tulemusena vähenes risk 38% (Coxi mudelil põhinev HR 0,62; 95% CI: 0,41; 0,92). Kaplani-Meieri hinnang EDSS ≥7,0 progresseerunud patsientide osakaalu kohta 24. kuul oli 6,97% siponimoodi rühmas ja 8,72% platseebo rühmas. Aktiivse SPMSiga patsientide alarühmas oli riski vähenemine 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27; 0,90) ja Kaplani-Meieri hinnangud 24. kuul olid siponimoodi rühmas 6,51% ja platseebo rühmas 8,69%. Kuna need tulemused olid oma olemuselt uurimuslikud, tuleks neid tõlgendada ettevaatusega.

Uuringu A2304 põhiosale järgnes üheharuline avatud jätku-uuring. Jätku-uuringu eesmärk oli olemuselt uurimuslik, et hinnata siponimoodi pikaajalist efektiivsust ja ohutust kuni 7-aastase täiendava ravi jooksul. Uuringu A2304 jätku-uuringut alustasid randomiseeritud patsientide koguarvust 68% (n = 1120) ja lõpetasid 29% (n = 485). Kaplani-Meieri hinnangul oli 108. kuul 6-kuulise CDP-ga patsientide osakaal 64,7% siponimoodi pidevalt kasutajate rühmas ja 68,4% patsientide rühmas, kes läksid pärast uuringu põhiosa platseebolt üle siponimoodile. Aktiivse SPMSiga patsientide rühmas oli Kaplani-Meieri hinnangul 108. kuul 6-kuulise CDP-ga patsientide osakaal 62,9% siponimoodi pidevalt kasutajate rühmas ja 68,1% patsientide rühmas, kes läksid pärast uuringu põhiosa platseebolt üle siponimoodile.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada siponimoodiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta hulgiskleroosi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aeg (T ) maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni (C ) pärast mitme siponimoodi max max annuse suukaudset manustamist on ligikaudu 4 tundi (vahemik: 2…12 tundi). Siponimoodi imendumine on ulatuslik (≥70%, arvestades uriiniga erituvat radioaktiivsuse ja lõpmatuseni ekstrapoleeritud väljaheites olevat metaboliitide hulka). Siponimoodi absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 84%. 2 mg siponimoodi suukaudsel manustamisel üks kord ööpäevas 10 päeva vältel saavutati 10. päevaks keskmine C 30,4 ng/ml ja keskmine AUC 558 h*ng/ml. Tasakaaluolek saavutati mitme siponimoodi annuse manustamisel üks kord ööpäevas ligikaudu 6 päeva möödudes. Hoolimata üksikannuse järgsest T viivitusest kuni 8 tunnini, ei mõjutanud söömine siponimoodi süsteemset kontsentratsiooni (C ja AUC), seega ei ole siponimoodi võtmisel vaja arvestada söögikordadega (vt lõik 4.2). Jaotumine Siponimoodi keskmine jaotusruumala kudedes on 124 liitrit. Inimestel on plasmas leitav siponimoodi fraktsioon 68%. Siponimood läbib hematoentsefaalbarjääri. Tervetel ja maksa- või neerukahjustusega patsientidel toimub valkudega seondumine >99,9% ulatuses. Biotransformatsioon Siponimood metaboliseeritakse ulatuslikult, põhiliselt polümorfse CYP2C9 abil (79,5% ulatuses CYP2C9*1*1 kiire metaboliseerija puhul) ja selle mõju siponimoodi elimineerimisele sõltub genotüübist ja ensüümi aktiivsusest. Ülejäänud siponimoodi elimineerimine toimub mitme teise tsütokroomi osalusel, mida peetakse kõigi CYP2C9 genotüüpide puhul vähetähtsateks, nagu CYP3A4 (6,4%).

Põhiliste metaboliitide M3 ja M17 farmakoloogiline aktiivsus ei oma inimestel kliinilist toimet ega mõjuta siponimoodi ohutust.

In vitro uuringutest on teada, et siponimood ja tema põhilised süsteemsed metaboliidid M3 ja M17 ei põhjusta terapeutilise 2 mg üks kord ööpäevas manustatava annuse kasutamisel kliiniliselt olulisi ravimite vahelisi koostoimeid kõikidel uuritud CYP ensüümidel ja transporteritel ega vaja vastavaid kliinilisi uuringuid.

Eritumine

Hulgiskleroosiga patsientide süsteemne kliirens (CL/F) oli 3,11 l/h. Siponimoodi eritumise poolväärtusaeg on umbes 30 tundi.

Siponimood eritatakse süsteemsest vereringest peamiselt metabolismiga ja eritatakse seejärel sapi/väljaheitega. Uriinis ei leitud muutusteta siponimoodi.

Ravimite koostoimed

Mõõdukate CYP2C9 inhibiitorite mõju siponimoodi kontsentratsioonile säilitusannuses on kuni 2- kordne AUC ja 1,6-kordne C kõikide CYP2C9 genotüüpide korral. Tugevate CYP2C9 inhibiitorite samaaegsel manustamisel on oodata 4-kordset kontsentratsiooni tõusu võrreldes CYP2C9*1*1 genotüübiga. Seetõttu ei ole mõõdukate või tugevate CYP2C9 inhibiitorite samaagne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5). Ööpäevas 500 mg klaritromütsiini (tugev CYP3A4 inhibiitor) manustamisel tasakaalukontsentratsioonis ja ühekordse 0,25 mg siponimoodi annuse manustamine tervetele CYP2C9*1*3 genotüübiga vabatahtlikele põhjustas 1,09-kordse siponimoodi AUC suurenemise, mis ei olnud kliiniliselt oluline.

Lineaarsus

Siponimoodi kontsentratsioon suureneb annusest sõltuvalt pärast 0,3 mg kuni 20 mg siponimoodi manustamist ööpäevas mitme päeva vältel.

Plasmas saavutatakse tasakaalukontsentratsioon umbes 6 päeva möödudes pärast annustamist üks kord ööpäevas ning tasakaalukontsentratsioon on ligikaudu 2…3 korda suurem kui pärast algannust. Annuse suurenevat kohandamist kasutatakse siponimoodi 2 mg kliinilise terapeutilise annuse saavutamiseks 6. päevaks ning seejärel on plasma tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks vaja ravimit manustada veel 4 päeva.

Omadused erirühmades ja -populatsioondes

CYP2C9 genotüüp CYP2C9 genotüüp mõjutab siponimoodi CL/F. Kahest populatsiooni farmakokineetilisest uuringust on teada, et CYP2C9*1*1 ja *1*2 on kiired metaboliseerijad, *2*2 ja *1*3 on keskmised metaboliseerijad ja *2*3 ning *3*3 on aeglased metaboliseerijad. Võrreldes CYP2C9*1*1 genotüübiga on CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 ja *3*3 genotüüpidega isikutel vastavalt 20%, 35…38%, 45…48% ja 74% võrra väiksemad CL-i/F-i väärtused. Seetõttu on siponimoodi kontsentratsioonid ligikaudu 25%, 61%, 91% ja 284% võrra suuremad vastavalt CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 ja *3*3 isikutel võrreldes *1*1 isikutega (vt tabel 4) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). CYP2C9 genotüübil on ka teisi, harvemini esinevaid polümorfisme. Siponimoodi farmakokineetikat ei ole nendel isikutel uuritud. Mõnda polümorfismi nagu *5, *6, *8 ja *11 seostatakse vähenenud või puuduliku ensüümi talitlusega. CYP2C9 *5, *6, *8 ja *11 alleelide kombineeritud hinnanguline esinemissagedus aafrika päritoluga isikutel on ligikaudu 10%, latiinodel/hispaanlastel 2% ja <0,4% valgel rassil ja asiaatidel.

Tabel 4 CYP2C9 genotüübi mõju siponimoodi CL-i/F-i ja süsteemsele kontsentratsioonile

CYP2C9 Sagedus valgel Eeldatav CL/F % CYP2C9*1*1 suurenemine (%) genotüüp rassil (l/h) CL/F võrreldes Ulatuslikud metaboliseerijad CYP2C9*1*1 62…65 3,1…3,3 100 - CYP2C9*1*2 20…24 3,1…3,3 99…100 - Keskmised metaboliseerijad CYP2C9*2*2 1…2 2,5…2,6 80 25 CYP2C9*1*3 9…12 1,9…2,1 62…65 61 Halvad metaboliseerijad CYP2C9*2*3 1,4…1,7 1,6…1,8 52…55 91

CYP2C9*3*3 0,3…0,4 0,9 26 284

Eakad Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et eakatel (65-aastased ja vanemad) ei ole annuse kohandamine vajalik. Üle 61-aastased patsiendid ei osalenud kliinilistes uuringutes. Siponimoodi tuleb eakatel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2). Sugu Populatsiooni farmakokineetika uuringud näitavad, et soopõhine annuse kohandamine ei ole vajalik.

Rass / etniline päritolu Ühe annuse farmakokineetilised parameetrid ei erinenud jaapanlastel ja valgest rassist tervetel uuritavatel, st siponimoodi farmakokineetika ei sõltu etnilisest kuuluvusest.

Neerukahjustus Kerge, keskmise või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja siponimoodi annust kohandada. Keskmine siponimoodi poolväärtusaeg ja (kogu- ning seondumata) C olid sarnased raske neerukahjustusega ja tervetel uuritavatel. Kogu- ja seondumata kliirensi kõveraalused pindalad olid veidi suurenenud (23…33%) võrreldes tervete uuritavate omaga. Neeruhaiguse lõppstaadiumi või hemodialüüsi mõju siponimoodi farmakokineetikale ei ole hinnatud. Siponimoodi ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega (>99,9%) ei muuda hemodialüüs siponimoodi kogu- ja vaba kontsentratsiooni ning nende tulemuste põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Siponimoodi ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja siponimoodi annust kohandada. Pärast ühekordse 0,25 mg siponimoodi annuse manustamist oli seondumata siponimoodi farmakokineetiline kõveraalune pindala vastavalt 15% ja 50% võrra suurem keskmise ja raske maksakahjustusega uuritavatel võrreldes tervetega. Maksakahjustuse korral ei olnud siponimoodi keskmine poolväärtusaeg muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja ahvidel mõjutas siponimood märkimisväärselt lümfisüsteemi (lümfopeenia, lümfoidatroofia ja nõrgenenud antikehade vastus), mis on kooskõlas selle toimeaine primaarse farmakoloogilise toimega S1P1 retseptoritele (vt lõik 5.1).

Loomkatsetes kirjeldati annust piiravat toksilisust järgnevalt: nefrotoksilisus hiirtel, kehamassi suurenemine rottidel, kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimed ahvidel. Põhilisteks toksilisuse sihtorganiteks olid närilistel kops, maks, kilpnääre, neer ja emakas/tupp. Üksikutel ahvidel leiti muutusi lisaks lihastes ja nahas. Kirjeldatud toksilisused arenesid enam kui 30 korda kõrgema siponimoodi plasma kontsentratsiooni juures võrreldes AUC-l põhineva plasma kontsentratsiooniga, mis kaasneb 2 mg/ööpäevas säilitusannuse kasutamisega.

Siponimood ei avaldanud fototoksilist toimet, ravim ei põhjusta sõltuvust ega ole genotoksiline in vitro ja in vivo.

Kartsinogeensus

Kartsinogeensuse uuringutes põhjustas siponimood hiirtel lümfoomi, hemangioomi ja hemangiosarkoomi ja isastel rottidel follikulaaradenoomi ja kilpnäärmekartsinoomi teket. Nimetatud leide peetakse osalt hiirtele spetsiifilisteks ja osalt on need omased maksa ainevahetuslikele adaptatsioonidele teatud eriti tundlikel roti alamliikidel, mistõttu nende leidude tähtsus inimese seisukohast on küsitav.

Fertiilsus ja reproduktiivtoksilisus

Siponimoodil puudus mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurima uuritud annuseni, mis tähendab 2 mg ööpäevase annuse korral inimesel ligikaudset 19-kordset süsteemse kontsentratsiooni ohutuspiiri.

Siponimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfingosiin-1-fosfaadi retseptor) osaleb veresoonte arengus embrüogeneesi ajal.

Embrüofetaalse arengu uuringutes rottidel ja küülikutel põhjustas siponimood embrüotoksilisi toimeid, kuid mitte maternaalset toksilisust. Sünnieelne suremus suurenes mõlemal liigil. Rottidel ilmnesid rohkem loote väliseid, skeleti- ja siseelundite väärarenguid (nt suulaelõhe, rangluude kuju muutus, kardiomegaalia ja tursed), küülikutel täheldati ülekaalukalt skeleti- ja siseelundite väärarenguid.

Rottide sünnieelse ja –järgse arengu uuringus täheldati surnud (surnultsündinud või surnuna leitud enne 4. sünnijärgset päeva) ja väärarenguga (isastel järglastel kuse- ja suguteede väärarengud ja/või anogenitaalse vahemaa lühenemine; mõlemast soost järglastel turse, tursunud pehme koljuluu või paindunud tagajalad) järglaste suuremat hulka.

Vastava hinnangulise kahjuliku toimeta annuse (no observed adverse effect level, NOAEL) juures embrüofetaalse (rotid ja küülikud) ja sünnieelse/järgse (rotid) arengu hindamisel olid plasma kontsentratsiooni tasemed (AUC) allpool inimese plasma kontsentratsiooni, mis kaasneb 2 mg/ööpäevas säilitusannuse kasutamisega, seega ei eksisteeri ohutut piirväärtust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Glütserooldibehenaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Talk Sojaletsitiin Ksantaankummi

Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Glütserooldibehenaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Talk Sojaletsitiin Ksantaankummi

Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Glütserooldibehenaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Tableti kate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Talk Sojaletsitiin Ksantaankummi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tiitrimispakend 12 polümeerikattega tabletti PA/alu/PVC/alu voldikpakendis. 84 või 120 polümeerikattega tabletti PA/alu/PVC/alu blisterpakendis.

Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

28 või 98 polümeerikattega tabletti PA/alu/PVC/alu blisterpakendis.

Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

14, 28 või 98 polümeerikattega tabletti PA/alu/PVC/alu blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1414/001 EU/1/19/1414/002 EU/1/19/1414/004

Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1414/007 EU/1/19/1414/008

Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1414/003 EU/1/19/1414/005 EU/1/19/1414/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. jaanuar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Mayzenti turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja (MLH) kokku leppima vastava riigi pädeva asutusega teavitusprogrammi sisus ja formaadis, kaasa arvatud teabeedastusvahendid, jaotusmeetodid ja teised programmile iseloomulikud osad.

MLH peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Mayzenti turustatakse, jagatakse kõikidele arstidele, kes oodatavalt hakkavad Mayzenti välja kirjutama, arsti teabematerjalid, mille hulka kuuluvad:

• ravimi omaduste kokkuvõte;
• arsti kontrollnimekiri, mida kasutada enne Mayzenti väljakirjutamist;

• patsiendi/hooldaja juhend, mis tuleb anda kõikidele patsientidele;
• rasedusaegne meelespea, mis tuleb anda fertiilses eas naistele.

Arsti kontrollnimekiri: Arsti kontrollnimekiri peab sisaldama järgmisi võtmesõnumeid:

• Võimalikud pikaajalised mõjud ohutusele CYP2C9 aeglastel metaboliseerijatel:

• Teostage enne ravi algust genotüpiseerimine CYP2C9 suhtes, et määrata siponimoodi säilitusannus. Testiks on vaja DNA proovi verest või süljest (põse siseküljest). Testiga määratakse kaks CYP2C9 variantset alleeli: CYP2C9*2 (rs1799853, c.430C>T) ja CYP2C9*3 (rs1057910, c.1075A>C). Mõlemad on üksiku nukleotiidi polümorfismid. Genotüpiseerimine toimub Sangeri sekveneerimismeetodil või PCR-meetodil. Täiendavate selgituste saamiseks pöörduge oma kohaliku labori poole. Siponimoodi ei tohi välja kirjutada CYP2C9*3*3 homosügootsetele patsientidele. Kohandage CYP2C9*2*3 või *1*3 genotüüpidega patsientidel säilitusannuse 1 mg-ni.
• Bradüarütmia (kaasa arvatud juhtehäired) ravi alustamisel: Alustage ravi tiitrimispakendiga, mis on mõeldud 5 päevaks. Alustage ravi 0,25 mg annusega 1. päeval ja vastavalt CYP2C9 metaboliseerija staatusele tiitrige üles säilitusannuseni 2 mg või 1 mg 6. päeval. Kui tiitrimisannus jääb ühel päeval esimese 6 ravipäeva ajal võtmata, tuleb ravi uuesti alustada uue tiitrimispakendiga. Kui säilitusannus on katkestatud neljaks või enamaks järjestikuseks päevaks, tuleb ravi uuesti tiitrimispakendiga alustada. Jälgimisnõuded ravi alustamisel: Enne ravi alustamist: o Mõõtke pulss, vererõhk ja algtaseme EKG enne siponimoodi esimest annust patsientidel, kellel on siinusbradükardia (südame löögisagedus <55 l/min), anamneesis I või II astme [Mobitz I tüüpi] AV-blokaad või anamneesis müokardiinfarkt või südamepuudulikkus (NYHA I või II klassi patsiendid). Kuni 6 tundi pärast esimest annust: o Jälgige patsiente, kellel on siinusbradükardia (südame löögisagedus <55 l/min), anamneesis I või II astme [Mobitz I tüüpi] AV-blokaad või anamneesis müokardiinfarkt või südamepuudulikkus (NYHA I või II klassi patsiendid), 6 tunni jooksul pärast siponimoodi esimest annust bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes ja registreerige EKG pärast 6-tunnilist jälgimisperioodi. o Vajadusel saab siponimoodist indutseeritud südame löögisageduse aeglustumist ravida atropiini või isoprenaliini parenteraalsete annustega. Pikendatud jälgimine (>6 tundi pärast esimest annust): o Kui 6-tunnise jälgimisperioodi lõpus on südame löögisagedus madalaim pärast esimese annuse manustamist, tuleb jälgimisperioodi pikendada vähemalt 2 tunni võrra ja kuni südame löögisagedus jälle tõuseb. o Pikendage südame löögisageduse jälgimist meditsiiniasutuses vähemalt üle öö ja kuni lahenduseni seisundite puhul, mis nõuavad farmakoloogilist sekkumist ravi alustamisega/taasalustamisega seotud jälgimise jooksul. Korrake esimese annuse puhust jälgimist pärast siponimoodi teist annust. o Alustage asjakohast ravi ja jätkake jälgimist, kuni sümptomite/leidude lahenemiseni, kui te märkate järgmist: a. uus kolmanda astme AV-blokaad ükskõik missugusel ajahetkel;

b. kui 6. tunnil EKG näitab: uus teise või kõrgema astme AV-blokaad või QTc- Medikamentoosse ravi vajadusel jätkake jälgimist üle öö ja korrake 6-tunnilist jälgimist pärast teist annust.

• Mayzent on vastunäidustatud: patsientidel, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, ajuinsult/mööduv isheemiline atakk (TIA), (statsionaarset ravi vajav) dekompenseeritud südamepuudulikkus või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) III...IV klassi südamepuudulikkus; patsientidel, kellel on anamneesis II astme Mobitz II tüüpi atrioventrikulaarne (AV-) blokaad, III astme AV-blokaad, sinuatriaalne blokaad või siinussõlma nõrkuse sündroom, juhul kui nad ei kasuta südamestimulaatorit. Mayzenti ei soovitata kasutada: patsientidel, kellel on allnimetatud seisundid. Siponimoodi ravi rakendamist nendel patsientidel tuleb kaaluda ainult siis kui ravist saadav kasu kaalub üles võimalikud riskid ning kardioloogil tuleb määrata sobiv jälgimisrežiim. Soovitatav on pikendatud jälgimine vähemalt üle öö. o QTc pikenemine >500 msek; o raske ravimata uneapnoe; o anamneesis sümptomaatiline bradükardia; o anamneesis korduv sünkoop; o kontrollimatu hüpertensioon; o samaaegne Ia klassi (nt kinidiin, prokaiinamiid) või III klassi antiarütmiliste

• Infektsioonid, sealhulgas varicella zoster-infektsiooni ägenemine, teiste viirushaiguste ägenemine, PML ja teised haruldased oportunistlikud infektsioonid: Siponimoodiga ravitud patsientidel on suurenenud risk infektsioonhaigustele, sealhulgas rasketele infektsioonidele. Enne ravi alustamist peab olema tehtud kliiniline vereanalüüs (st viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi katkestamist). Kliinilise vere analüüsi soovitatakse korrata ka 3...4. kuul pärast ravi alustamist ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Kui tuvastatakse, et lümfotsüütide absoluutarv on < 0,2 x 109/l, tuleb annust vähendada 1 mg-ni, sest kliinilistes uuringutes vähendati siponimoodi annust patsientidel, kelle lümfotsüütide absoluutarv oli < 0,2 x 109/l. Kui leitakse lümfotsüütide absoluutarv < 0,2 x 109/l patsiendil, kelle siponimoodi annus on juba 1 mg, tuleb ravi siponimoodiga katkestada, kuni arv tõuseb 0,6 x 109/l, mille korral võib kaaluda ravi taasalustamist siponimoodiga. Enne ravi alustamist siponimoodiga tuleb patsiente, kellel arst ei ole kinnitanud anamneesis tuulerõugeid või ei ole dokumenteeritud täielikku varicella-vastast vaktsineerimist, kontrollida varicella zoster’i viiruse (VZV) antikehade suhtes. Negatiivse tulemuse korral soovitatakse vaktsineerida ja ravi siponimoodiga 1 kuu võrra edasi lükata, et võimaldada vaktsineerimise täielikku mõju. Siponimood on vastunäidustatud immuunpuudulikkuse sündroomiga patsientidel. Siponimood on vastunäidustatud patsientidel, kelle anamneesis on progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia või krüptokokkmeningiit. Ravi siponimoodiga ei tohi alustada raske aktiivse infektsiooniga patsientidel, kuni infektsioon on paranenud. Samaaegse kasvajavastase, immunomoduleeriva või immunosupresseeriva ravi (sh kortikosteroidid) rakendamisel tuleb olla eriti ettevaatlik lisanduva toime tõttu immuunsüsteemile. Patsiente tuleb juhendada teatama infektsioonide nähtudest ja sümptomitest kohe oma arstile ravi ajal ja kuni üks kuu pärast ravi siponimoodiga.

• Jälgige patsiente hoolikalt infektsioonide nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ja pärast ravi siponimoodiga. Patsiente, kellel on entsefaliidile, meningiidile või meningoentsefaliidile vastavad sümptomid ja nähud, tuleb kohe diagnostiliselt hinnata; ravi siponimoodiga tuleb peatada, kuni diagnoosi välistamiseni; diagnoosi kinnitamisel tuleb alustada vastava infektsiooni raviga. Siponimoodiga on ravi igal ajal esinenud herpesviirusinfektsioone (sh varicella zoster'i viiruste põhjustatud meningiidi või meningoentsefaliidi juhud). Siponimoodiga ravi ajal on teatatud krüptokokkmeningiidi (CM) juhtudest. S1P retseptori modulaatorite, sealhulgas siponimoodi ja muude hulgiskleroosi ravimite kasutamisel on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest. Arstid peavad olema valvsad PMLile viitavate kliiniliste sümptomite või MRT-leidude suhtes. PML kahtluse korral tuleb ravi siponimoodiga katkestada, kuni PML diagnoos on välistatud. PML kinnitumisel tuleb ravi siponimoodiga katkestada. Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, sealhulgas siponimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). Aeg IRIS-e tekkeni PML-ga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori kasutamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida.
• Maakula turse: Kui patsiendil on anamneesis suhkurtõbi, uveiit või kaasuv võrkkesta haiguslik seisund, tuleb enne ravi algust ja regulaarselt ravi ajal läbi viia oftalmoloogiline hindamine. Soovitatav on teostada oftalmoloogiline hindamine 3...4 kuud pärast ravi algust siponimoodiga. Juhendage patsienti teatama nägemishäiretest ükskõik missugusel ajahetkel siponimoodiga ravi ajal. Ravi siponimoodiga ei tohi alustada maakula tursega patsientidel enne turse taandumist.

• Reproduktiivne toksilisus: Siponimood on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast meetodit. Informeerige naisi lootega seotud võimalikest riskidest, kui siponimoodi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub siponimoodiga ravimise ajal. Fertiilses eas naistel peab rasedustest enne ravi alustamist olema negatiivne ning seda peab kordama sobivate ajavahemike tagant. Fertiilses eas naisi peab nõustama enne ravi alustamist ja edaspidi regulaarselt seoses siponimoodi tõsiste riskidega lootele. Nõustamist toetab rasedusaegne meelespea. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vähemalt 10 päeva pärast siponimoodiga ravi katkestamist. Siponimoodiga ravimine tuleb katkestada vähemalt 10 päeva enne planeeritavat rasestumist. Siponimoodiga ravimise katkestamisel raseduse planeerimise tõttu tuleb arvestada haiguse taasaktiveerumise võimalusega. Nõustage patsienti tahtmatu rasestumise korral. Kui patsient rasestub siponimoodiga ravi ajal, tuleb ravi katkestada. Rasedaid tuleb nõustada võimalike tõsiste riskide osas lootele, samuti tuleb läbi viia ultrasonograafilised uuringud. Juhul kui rasestumine toimub siponimoodiga ravi ajal või 10 päeva jooksul peale ravi, palume teavitada Novartist telefoninumbril [sisestada kohalik number] või veebilehekülje kaudu [sisestada URL], seda ka juhul, kui rasedusega ei ole seotud kõrvaltoimeid.

• Novartis on algatanud raseduse intensiivse jälgimise programmi (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring, PRIM): registri, mis on varustatud regulaarseks jälgimiseks loodud mehhanismidega, et koguda andmeid raseduse ajal või vahetult enne siponimoodi raviga kokkupuutunud patsientide ja nende kuni 12-kuuliste väikelaste kohta.
• Teised meelespead:

• Teostage maksafunktsiooni testid enne ravi alustamist siponimoodiga. Kui patsiendil tekivad sümptomid, mis viitavad maksafunktsiooni talitluse häirele, kontrollige maksaensüüme. Katkestage ravi tõsise maksakahjustuse diagnoosi kinnitumisel. Siponimood on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C). Ravi ajal siponimoodiga olge valvsad nahakasvajate suhtes. Teostage nahauuringud enne ravi alustamist ja seejärel iga 6 kuni 12 kuu tagant, arvestades kliinilist seisundit. Pikema ravi kestusega tuleb jätkata hoolikaid nahauuringuid. Kahtlaste nahakahjustuste avastamisel tuleb patsiendid suunata nahaarsti vastuvõtule. Patsiente tuleb hoiatada otsese päikesekiirguse eest ilma päikesekaitsevahendita. Need patsiendid ei tohi saada samaaegset fototeraapiat UV-B kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiat. Siponimood on vastunäidustatud aktiivsete kasvajatega patsientidele. Kui patsiendil tekivad ükskõik missugused ootamatud neroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid/nähud või kiirestiarenev neuroloogiline kahjustus, tuleb kohe teostada täielik füüsiline ja neuroloogiline hindamine ja kaaluda tuleb MRT-uuringu tegemist. Ettevaatusega tuleb suhtuda mitme kaasuva haigusega või kaugelearenenud haiguse/puudega eakatesse patsientidesse (võimalike suurenenud riskide, nagu näiteks infektsioonide, ravi alguses esinevate bradüarütmiliste juhtude tõttu). Ravi lõpetamisel siponimoodiga tuleb arvestada haiguse ägenemise võimalusega. Andke patsientidele patsiendi/hooldaja juhendi ja fertiilses eas naistele rasedusaegse meelespea. Tutvuge Mayzenti väljakirjutamise teabega.

Patsiendi/hooldaja juhend:

Patsiendi/hooldaja juhend peab sisaldama järgmisi võtmesõnumeid:

• Mis on Mayzent ja kuidas see toimib.
• Mis on hulgiskleroos.
• Patsiendid peavad lugema põhjalikult pakendi infolehte enne ravi alustamist ja pakendi infolehte alles hoidma, juhul kui neil on vaja seda ravi jooksul uuesti üle lugeda.
• Kõrvaltoimetest teatamise tähtsus.
• Enne ravi alustamist võetakse DNA proov verest või süljest (põse siseküljest), et määrata CYP2C9 genotüüp sobiva siponimoodi annuse valimiseks. Teatud juhtudel ei alustata patsiendil spetsiifilise CYP2C9 genotüübi tõendamisel ravi siponimoodiga.
• Patsient peab 1 kuu enne siponimoodiga ravi alustamist olema vaktsineeritud tuulerõugete vastu, juhul kui patsient ei ole kaitstud viiruse eest.
• Siponimoodi ei soovitata kasutada südamehaigusega patsientidel või nendel patsientidel, kes võtavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt vähendavad südame löögisagedust. Patsiendid peavad kõiki neid ravivaid arste teavitama, et neid ravitakse siponimoodiga.
• Teatud südameprobleemidega patsientidel tuleb enne ravi alustamist siponimoodiga teostada EKG-uuring. Patsienti on vaja jälgida (sealhulgas teostada EKG-uuring) esimese 6 tunni vältel kliinikus pärast esimest siponimoodi annust 1. päeval, juhul kui patsiendil on südamega probleeme. Teave, et jälgimist tuleb vajadusel pikendada üle öö, kui patsiendil tekivad esimese 6 tunni vältel sümptomid.
• Patsiendid peavad viivitamatult teatama, kui siponimoodi esimese annuse järgselt või tiitrimisperioodil tekivad südame aeglustunud löögisagedusele viitavad sümptomid (segasus, peapööritus, iiveldus või valu rinnus).

• Enne ravi alustamist peab olema tehtud kliiniline vereanalüüs. Kliinilise vere analüüsi soovitatakse korrata ka 3...4. kuul pärast ravi alustamist ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel.
• Infektsiooni tunnustest ja sümptomitest siponimoodiga ravimise ajal ja kuni üks kuu pärast ravi tuleb teatada viivitamatult ravimit väljakirjutanud arsti, sealhulgas järgnevast: Peavalu, millega kaasneb kaela jäikus, valgustundlikkus, palavik, gripilaadsed sümptomid, iiveldus, lööve, vöötohatis ja/või segasusseisund ja krambid (krambihood) (võivad olla kas seen- või viirusinfektsioonist põhjustatud meningiidi ja/või entsefaliidi sümptomid). Kui teile tundub, et ravi ajal ja pärast ravi Mayzentiga teie hulgiskleroos süveneb või kui te märkate mis tahes uusi sümptomeid, näiteks muutused tujus või käitumises, uus või süvenev nõrkus ühel kehapoolel, nägemishäired, segasus, mäluhäired või kõne- ja suhtlemisraskused. Need võivad olla progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) sümptomid või põletikuline reaktsioon (tuntud kui põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom või IRIS), mis võib tekkida PML-ga patsientidel kui Mayzent väljub kehast peale ravi lõpetamist.
• Patsiendid peavad teatama kõikidest nägemisega seotud sümptomitest viivitamatult ravimit väljakirjutanud arstile siponimoodiga ravimise ajal ja kuni üks kuu pärast ravi.
• Patsiendid peavad helistama arstile, kui annus jääb võtmata esimese 6 ravipäeva jooksul või 4 ja enama järjestikuse päeva jooksul siponimoodiga ravimise ajal. Siis tuleb ravi alustada uue tiitrimispakendiga.
• Maksafunktsiooni teste tuleb teostada enne ravi algust ja korrata, kui esinevad maksatalitlushäiretele viitavad sümptomid.
• Patsiendid peavad teatama oma arsti ükskõik millistest ootamatutest neuroloogilistest või psühhiaatrilistest sümptomitest/nähtudest (nagu näiteks järsk raske peavalu teke, segasusseisund, krambihood ja nägemishäired) või kiirestiarenevast neuroloogilisest kahjustusest.
• Siponimoodi võimaliku teratogeensuse riski tõttu fertiilses eas naistele peab: Arst peab enne ravi alustamist ja edaspidi regulaarselt teavitama siponimoodi kasutamise tõsistest riskidest lootele ja vastunäidustusest rasedatel naistel ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta tõhusat kontratseptsiooni. Seda toetab rasedusaegne meelespea. Omama negatiivset rasedustesti enne ravi algust, mida peab kordama sobivate ajavahemike tagant. Kasutama ravi ajal ja vähemalt 10 päeva pärast ravi lõpetamist tõhusat rasestumisvastast meetodit vältimaks rasedust võimalike riskide tõttu sündimata lapsele. Informeerima ravi ajal ja kuni 10 päeva pärast siponimoodiga ravi lõpetamist ravimit väljakirjutanud arsti viivitamatult ükskõik millisest (planeeritud või planeerimata) rasedusest.
• Patsiente peab teavitama nahakasvajate riskist ja nahauuringu vajadusest siponimoodiga ravi alustamisel ja seejärel ravimise ajal. Patsiente tuleb hoiatada päikesekiirguse eest ilma päikesekaitsevahendita. Lisaks ei tohi patsiendid saada samaaegselt fototeraapiat UV-B kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiaga. Patsientidel tuleb viivitamatult teavitada oma arsti, kui nad märkavad nahal sõlmekesi (näiteks läikivad pärlisarnased sõlmed), laike või haavandeid, mis ei parane nädalatega. Nahavähi sümptomiteks on ka nahakoe ebaharilik kasv või muutused (näiteks ebaharilikud sünnimärgid), mille värvus, kuju või suurus aja jooksul muutub.
• Pärast ravi lõpetamist Mayzentiga peavad patsiendid informeerima oma arsti viivitamata, kui nende haigussümptomid ägenevad (nt nõrkus või nägemishäired) või kui nad täheldavad uusi sümptomeid.
• Siponimoodi väljakirjutanud arsti kontakt.

Rasedusaegne meelespea fertiilses eas naistele:

Fertiilses eas naistele mõeldud rasedusega seotud patsiendi meelespea peab sisaldama järgmisi võtmesõnumeid:

• Siponimood on vastuväidustatud rasedatele ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta tõhusat kontratseptsiooni.
• Arstid nõustavad enne ravi alustamist ja edaspidi regulaarselt siponimoodi võimaliku teratogeensuse riski ja vajalike tegevuste osas selle riski minimeerimiseks.
• Arstid teavitavad patsiente vajadusest kasutada tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal ja 10 päeva pärast ravi katkestamist.
• Enne ravi algust peab tegema rasedustesti ja selle negatiivset tulemust peab kinnitama arst. Seda peab kordama sobivate ajavahemike tagant.
• Patsiendid peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni ravi ajal siponimoodiga.
• Ravi ajal ei tohi rasestuda. Kui naine rasestub või soovib rasestuda, peab ravi siponimoodiga katkestama. Vähemalt 10 päeva pärast ravi katkestamist siponimoodiga tuleb kasutada tõhusat kontratseptsiooni.
• Patsiendid peavad teavitama oma arsti viivitamatult, kui nad arvavad, et nad võivad olla rasedad. Arstid nõustavad raseduse korral ja hindavad iga raseduse tulemust.
• Patsiendid peavad informeerima oma arsti viivitamatult, kui hulgiskleroos süveneb pärast ravi katkestamist siponimoodiga.
• Patsiente, kes said siponimoodi raseduse ajal, julgustatakse liituma rasedusaegse kokkupuute programmiga (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring, PRIM; raseduse intensiivse jälgimise programm), mis jälgib raseduse tulemusi.
• Juhul kui rasestumine toimub siponimoodiga ravimise ajal või 10 päeva jooksul peale ravi, tuleb sellest viivitamatult teavitada arsti või Novartist telefoninumbril [sisestada kohalik number] või veebilehekülje kaudu [sisestada URL], seda ka juhul, kui rasedusega ei ole seotud kõrvaltoimeid.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKANNUSTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid siponimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,25 mg siponimoodi (fumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja sojaletsitiini. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Tiitrimispakend 12 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1414/001 12 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav tiitrimispakend EU/1/19/1414/002 120 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1414/004 84 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Mayzent 0,25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRIT SISALDAV TASKU (12 õhukese polümeerikattega 0,25 mg tabletti sisaldav tiitrimispakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid siponimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,25 mg siponimoodi (fumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja sojaletsitiini. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Tiitrimispakend 12 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Võtke tablett(e) iga päev samal kellaajal. Alustage Päev 1 Päev 2 Päev 3 Päev 4 Päev 5

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1414/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID (pakid, mis sisaldavad 84 ja 120 õhukese polümeerikattega 0,25 mg tabletti)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 0,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid siponimodum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKANNUSTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid siponimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1 mg siponimoodi (fumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja sojaletsitiini. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1414/007 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1414/008 98 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Mayzent 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid siponimodum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap. Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED ÜKSIKANNUSTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid siponimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2 mg siponimoodi (fumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja sojaletsitiini. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1414/003 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1414/005 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/19/1414/006 98 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Mayzent 2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mayzent 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid siponimodum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap. Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.