Pakendi infoleht: Teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest see sisaldab teile vajalikku teavet.

• Hoidke see infoleht alles. Teil võib tekkida vajadus seda uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Mektovi ja milleks seda kasutatakse

Mektovi on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainena binimetiniibi. Seda kasutatakse täiskasvanutel kombinatsioonis teise ravimiga, mis sisaldab enkorafeniibi, et ravida nahavähki, mida kutsutakse melanoomiks, või teatud tüüpi kopsuvähki, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks (NSCLC), kui

• sellel on kindel muutus (mutatsioon) geenis, mis vastutab valgu nimega BRAF tootmise eest, ja see on levinud teistesse kehapiirkondadesse või seda ei ole võimalik kirurgiliselt eemaldada.

Mutatsioonid BRAF geenis võivad tekitada valke, mis põhjustavad teie vähi kasvamist. Mektovi sihtmärk on teine valk nimega „MEK“, mis stimuleerib vähirakkude kasvu. Kui Mektovit kasutatakse kombinatsioonis enkorafeniibiga (mille sihtmärk on muteerunud valk „BRAF“), aeglustab see kombinatsioon teie vähi kasvu või peatab selle.

2. Mida on vaja teada enne Mektovi kasutamist

Enne ravi alustamist kontrollib teie arst BRAF mutatsiooni esinemist.

Kuna Mektovit kasutatakse kombinatsioonis enkorafeniibiga, siis lugege nii enkorafeniibi kui ka selle ravimi infoleht hoolikalt läbi. Ärge võtke Mektovit

• kui olete binimetiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arsti, apteekri või meditsiiniõega enne Mektovi võtmist kõikidest oma meditsiinilistest seisunditest, eriti kui teil esineb mõni alljärgnevatest:

• südameprobleemid; probleemid veritsemisega või kui te võtate ravimeid, mis võivad veritsemist põhjustada; probleemid silmadega, sealhulgas glaukoom või kõrgenenud silmarõhk; lihaseprobleemid; kõrge vererõhk; verehüübed; kopsu probleemid või hingamisraskused; maksaprobleemid.

Informeerige oma arsti kui teil on esinenud silmast verd ära viiva veeni ummistumist (võrkkesta veeni oklusioon), kuna Mektovi kasutamine ei ole sellistel juhtudel soovitatav.

Öelge oma arstile, kui teil on olnud melanoomist või NSCLC-st erinevat tüüpi vähk, kuna binimetiniib manustamisel koos enkorafeniibiga võib toetada teatud teist tüüpi vähkkasvajaid.

Teavitage oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde viivitamatult, kui teil ilmneb selle ravimi võtmise ajal mis tahes järgnevatest.

• Südameprobleemid. Mektovi võib halvendada teie südame tööd või raskendada

olemasolevaid südameprobleeme. Enne selle ravimi kasutamist ja ka ravi ajal kontrollib teie arst, kas teie süda töötab korralikult. Rääkige viivitamatult oma arstiga, kui teil on mis tahes südameprobleemide sümptomeid, nagu pearinglus, väsimus, nõrkus, hingeldus või kui tunnete, et teie süda taob, lööb väga kiiresti, ebaregulaarselt või kui teil esineb turse jalgades.

• Veritsemisprobleemid. Mektovi võib põhjustada tõsist veritsemist. Rääkige viivitamatult oma arstiga, kui teil ilmneb mis tahes veritsemisprobleemidega seotud sümptomeid (nagu vere või verehüüvete köhimine, verd sisaldav või kohvipaksuga sarnanev okse, punased või mustad tõrva meenutavad väljaheited, vere leidumine uriinis, maovalu (kõhuvalu), ebatavaline tupeverejooks. Samuti öelge oma arstile, kui teil tekib peavalu, pearinglus või nõrkus.

• Silmaprobleemid. Mektovi võib põhjustada tõsiseid silmaprobleeme. Rääkige oma arstiga kohe, kui teil tekib nägemise hägusus, nägemise kadu või teised muutused nägemises (nagu värvilised punktid nägemisväljas), helendus (hägusa piirjoone nägemine esemete ümber). Teie arst kontrollib teie silmi, kui teil ilmnevad mis tahes nägemisprobleemid ajal, kui te võtate Mektovit.

• Lihaseprobleemid. Mektovi võib põhjustada ka lihasrakkude hävimist (rabdomüolüüsi). Teie arst teeb vereanalüüsid, et kontrollida lihaseprobleemide esinemist enne ravi ja ravi ajal. Probleemi ennetamiseks tarbige ravi ajal rohkesti vedelikke. Rääkige oma arstiga viivitamatult, kui teil tekib lihasevalu, krambid, jäikus, spasmid või tume uriin.

• Kõrge vererõhk. Mektovi võib põhjustada kõrget vererõhku. Teie arst või meditsiiniõde kontrollib teie vererõhku enne Mektovi ravi ja ravi ajal. Rääkige oma arstiga viivitamatult, kui teil tekib tugev peavalu, pearinglus, nõrkus või kui teie vererõhk mõõtmisel koduskasutatava seadmega on kõrgem kui tavaliselt.

• Verehüübed. Mektovi võib põhjustada verehüübeid teie kätes või jalgades ning kui hüüve liigub teie kopsudesse võib see põhjustada surma. Rääkige oma arstiga viivitamatult, kui teil tekib valu rindkeres, äkiline hingeldus, hingamisraskused, valu jalgades, millega kaasneb paistetus või mitte, käte ja jalgade turse või kui teie käsi või jalg muutub jahedaks ja kahvatuks. Vajaduse korral võib teie arst ravi katkestada või selle täielikult lõpetada. Kopsuprobleemid või hingamisraskused. See ravim võib põhjustada probleeme kopsudega ja hingamisega sealhulgas kopsupõletikku (pneumoniit või interstitsiaalne kopsuhaigus); märgid ja sümptomid võivad olla: köha, õhupuudus või väsimus. Vajaduse korral võib teie arst ravi katkestada või selle täielikult lõpetada.

• Nahamuutused. Mektovi võib manustamisel koos enkorafeniibiga põhjustada teisi nahavähi tüüpe, nagu lamerakk-nahavähk. Teie arst kontrollib teie nahka enne ravi algust, iga 2 kuu järel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda, kui olete lõpetanud nende ravimite võtmise, et tuvastada mis tahes uusi nahavähke. Teavitage oma arsti viivitamatult, kui märkate nahamuutusi ravi ajal ja pärast seda. Need võivad olla järgmised: uus tüügas, nahaverme või punakas kühm, mis veritseb ja ei parane või sünnimärgi suuruse või värvuse muutus. Peale selle peab teie arst kontrollima lamerakk-nahavähi esinemist teie peal, kaelal, suus, lümfisõlmedes ja teile tehakse regulaarseid kompuutertomograafia uuringuid. See on ettevaatusabinõu juhuks, kui teie organismis peaks arenema lamerakk-vähk. Samuti on soovitatav teha suguelundite (naistel) ja pärasoole kontroll ravi alguses ja ravi lõpus.

• Maksaprobleemid. Mektovi võib põhjustada ebanormaalseid tulemusi veretestides, mis on seotud teie maksaga (maksaensüümide aktiivsuse suurenemine). Teie arst teeb vereanalüüsid, et kontrollida teie maksa funktsiooni enne ravi ja ravi ajal.

Kui teil esinevad järgmised sümptomid, võtke kohe ühendust oma arstiga, kuna see võib olla eluohtlik seisund: iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südamerütm, lihaskrambid, krambihood, hägune uriin, uriinierituse vähenemine ja väsimus. Neid võivad põhjustada vähi raviga seotud metaboolsed tüsistused, mida võib põhjustada surevate vähirakkude lagunemine (tuumori lüüsi sündroom (TLS)) ja mis võivad põhjustada neerutalitluse muutusi (vt ka lõik 4. Võimalikud kõrvaltoimed).

Lapsed ja noorukid Mektovit ei soovitata lastele ja noorukitele, kelle vanus jääb alla 18 aasta. Seda ravimit ei ole uuritud sellel vanuserühmal.

Muud ravimid ja Mektovi Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes teisi ravimeid. Mõned ravimid võivad mõjutada seda, kuidas Mektovi toimib või suurendada kõrvaltoimete tekke tõenäosust. Eriti oluline on rääkida oma arstile, kui võtate ravimeid, mis on loetletud selles nimekirjas, või mis tahes teisi ravimeid:

• mõned ravimid bakteriaalsete nakkuste ravimiseks, nagu rifampitsiin, tsiprofloksatsiin; mõned ravimid, mida kasutatakse tavaliselt epilepsia ravimiseks, nagu fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin; mõned ravimid HIV ravimiseks, nagu indinaviir, atasanaviir; kartsinoomi ravimiseks kasutatav ravim sorafeniib; taimne ravim depressiooni raviks: naistepuna; depressiooni ravimiseks kasutatav ravim nagu duloksetiin; tüüpiliselt kõrge kolesteroolitaseme ravimiseks kasutatav ravim nagu pravastatiin; hingamisprobleemide ravimiseks kasutatav ravim teofülliin.

Rasedus Mektovit ei soovitata kasutada raseduse ajal. See võib põhjustada püsivaid kahjustusi sündimata lapsele või tekitada sünnidefekte. Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui te olete naine, kes võib jääda rasedaks, peate kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetmeid sel ajal, kui võtate Mektovit, ning peate jätkama nende usaldusväärsete meetmete kasutamist vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist. Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga, kui jääte rasedaks Mektovi võtmise ajal. Imetamine Mektovit ei soovitata kasutada imetamise ajal. Ei ole teada, kas Mektovi eritub rinnapiima. Kui te imetate või plaanite imetada, pidage nõu oma arstiga, enne kui hakkate võtma seda ravimit.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mektovi võib mõjutada teie autojuhtimise või masinate kasutamise võimet. Vältige autojuhtimist või masinate kasutamist Mektovi võtmise ajal kui teil tekivad probleemid nägemisega või teised kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada teie võimet autot juhtida või masinaid kasutada (vt lõik 4). Kui te ei ole kindel, kas olete võimeline autot juhtima, rääkige oma arstiga.

Mektovi sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Mektovit võtta

Kui palju võtta Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav Mektovi annus on 45 mg (kolm 15 mg tabletti või üks 45 mg tablett) kaks korda ööpäevas umbes 12-tunniste vahedega, vastavalt ööpäevasele koguannusele 90 mg. Teid ravitakse ka teise ravimiga enkorafeniib.

Kui teil tekivad tõsised kõrvaltoimed (nagu südame, silmade või naha probleemid), võib teie arst vähendada teie annust või peatada ravi ajutiselt või jäädavalt. Kuidas Mektovit võtta Neelake tabletid koos veega tervenisti alla. Mektovit võib võtta toiduga või einete vaheajal.

Kui te ei ole võimeline tablette tervelt alla neelama, võite lahustada Mektovi 15 mg tabletid klaasis väikeses (ligikaudu 10 ml, ligikaudu 2 teelusikatäit) koguses vees või apelsini- või õunamahlas ja juua selle kohe ära. Klaasi tuleb loputada veel 10 ml (ligikaudu 2 teelusikatäit) vee või apelsini- või õunamahlaga ja juua selle sisu kohe ära. Kui segu 30 minuti jooksul ei kasutata, visake see ära ja valmistage uus segu.

Kui tunnete iiveldust või oksendate Juhul kui pärast Mektovi võtmist esineb mis tahes hetkel oksendamist, ärge võtke täiendavat annust. Võtke järgmine annus nii, nagu planeeritud.

Kui te võtate Mektovit rohkem kui ette nähtud Võtke viivitamatult ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui te võtate rohkem tablette kui vaja. Kui see on võimalik, näidake neile seda infolehte ja ravimi pakendit.

Kui te unustate Mektovit võtta Kui teil jääb Mektovi annus vahele, võtke see niipea, kui teile meenub. Kuid, kui vahelejäänud annus hilineb üle 6 tunni, siis jätke see annus vahele ja võtke oma järgmine annus tavapärasel ajal. Seejärel jätkake oma tablettide võtmist tavapärastel aegadel. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Mektovi võtmise On oluline, et te võtaks Mektovit niikaua, kuni teie arst seda teile välja kirjutab. Ärge lõpetage selle ravimi võtmist, kui arst ei ole seda teile öelnud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed

Mektovi võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil tekib mis tahes tõsine kõrvaltoime allpool toodutest, kas esmakordselt või kui need halvenevad (vt ka lõik 2):

Südameprobleemid: Mektovi võib mõjutada teie südame tööd (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon väheneb). Nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda:

• uimasus, väsimus või pearinglus; õhupuudus; südamepekslemise või ebaregulaarsete löökide tunne; jalgade turse.

Kõrge vererõhk: Mektovi võib tõsta vererõhku. Teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil tekib väga tugev peavalu, kui tunnete pearinglust või nõrkust või kui teie vererõhk mõõtmisel koduskasutatava seadmega on tavalisest palju kõrgem.

Verehüübed: Mektovi võib põhjustada verehüübeid (venoosne trombemboolia sealhulgas kopsuemboolia); märgid ja sümptomid hõlmavad:

• valu rinnus; järsk õhupuudus või raskused hingamisel; valu jalgades koos ja ilma paistetuseta; jalgade ja käte turse; külm, kahvatu käsi või jalg.

Silmaprobleemid: Mektovi võib põhjustada vedeliku lekkimist reetina alla, mis viib erinevate kihtide irdumiseni silmas (võrkkesta pigmentepiteeli irdumine), mis võib põhjustada:

• nägemise hägustumist, nägemise kadu või teisi nägemismuutusi (nagu värvilised punktid teie nägemisväljas); helendust (hägusa helenduse nägemist objektide ümber); silma valu, turset või punetust.

Lihaseprobleemid: Mektovi võib põhjustada lihaste lõhustumist (rabdomüolüüs), mis võib põhjustada neerukahjustust ja olla surmav. Nähud ja sümptomid võivad olla järgmised:

• lihasevalu, -krambid, -kangus või -spasmid; tume uriin.

Veritsemise probleemid: Mektovi võib põhjustada tõsist veritsemist. Teavitage viivitamatult oma arsti, kui teil on mis tahes ebatavalist veritsust või veritsemisnähte, sealhulgas:

• peavalud, uimasus või nõrkus; veri või vereklombid köhimisel; okse, mis sisaldab verd või meenutab kohvipaksu; punane või must väljaheide, mis näeb välja nagu tõrv; veri uriinis; kõhuvalu; ebatavaline vaginaalne veritsemine.

Teised nahavähid: Mektovi manustamine koos enkorafeniibiga võib patsiendil põhjustada teisi nahavähi tüüpe, nagu lamerakk-nahavähki. Tavaliselt paiknevad need nahavähid (vt ka lõik 2) piiratult väikesel alal, on kirurgiliselt eemaldatavad ning ravi Mektoviga (ja enkorafeniibiga) jätkub katkestusteta.

Tuumori lüüsi sündroom: Mektovi võib põhjustada vähirakkude kiiret lagunemist, mis võib olla mõnedel inimestel surmaga lõppev. Sümptomid võivad hõlmata iiveldust, hingeldust, ebaregulaarset südamerütmi, lihaskrampe, krambihooge, hägust uriini, uriinierituse vähenemist ja väsimust. Muud kõrvaltoimed, kui Mektovit ja enkorafeniibi võetakse koos Peale eelpool loetletud tõsiste kõrvaltoimete võivad Mektovit ja enkorafeniibi koos võtvatel inimestel tekkida ka järgmised kõrvaltoimed.

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

• vähenenud punaliblede arv (aneemia);
• probleemid närvidega, mis põhjustavad valu, tundlikkuse kadu või torkimistunnet kätes ja jalgades;
• peavalu;
• pearinglus;
• verejooksud erinevates kehaosades;
• probleemid nägemisega (nägemishäire);
• kõhuvalu;
• kõhulahtisus;
• iiveldus (oksendamine);
• iiveldus;
• kõhukinnisus;
• sügelus;
• kuiv nahk;
• juuste väljalangemine või õhenemine (alopeetsia);
• erinevat liiki nahalööve;
• naha välimiste kihtide paksenemine;
• liigesevalu (artralgia);
• lihaskahjustused;
• seljavalu;
• valu kätes ja jalgades;
• palavik;
• käte või jalgade tursumine (perifeerne ödeem), paikne turse;
• väsimus;
• maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded vereanalüüsis;
• vere kreatiini kinaasi näitajate kõrvalekalded, mis näitab südame ja lihaste kahjustumist.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

• mõned nahakasvajate tüübid, nagu nahapapilloom;
• allergilised reaktsioonid, mille hulka võivad kuuluda näo tursumine ja hingamisraskused;
• maitsemeele muutused;
• silmapõletik (uveiit);
• jämesoolepõletik (koliit);
• naha punetus, lõhenemine või pragunemine;
• nahaaluse rasvkoe põletik, sümptomiteks on tundlikud nahasõlmed;
• naha lööve lameda piirkonnaga, mis on teist värvi, või kõrgemad aknelaadsed vistrikud (akneformne dermatiit);
• käte ja jalgade punetus, nahakoorumine või -villid (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia või käe ja jala sündroom);
• neerupuudulikkus;
• neerufunktsiooni näitajate kõrvalekalded (kreatiniinisisalduse suurenemine)
• maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded vereanalüüsis (vere aluseline fosfataas);
• pankrease funktsiooni näitajate kõrvalekalded vereanalüüsis (amülaas, lipaas);
• naha suurenenud tundlikkus päikesevalgusele.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st)

• teatud tüüpi nahakasvajad, nagu basaalrakuline kartsinoom;
• näo lihaste nõrkus või halvatus;
• kõhunäärmepõletik (pankreatiit), mis põhjustab tõsist kõhuvalu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Mektovit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on toodud blistril ja pakendil pärast tähist „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Mektovi sisaldab

• Toimeaine on binimetiniib.
• Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg binimetiniibi. Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg binimetiniibi.
• Muud koostisained on järgmised: Tableti tuum: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460i), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), naatriumkroskarmelloos (E468) ja magneesiumstearaat (E470b). Vt lõik 2 „Mektovi sisaldab laktoosi“.

• Tableti polümeerikate: Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid: polüvinüülalkohol (E1203), makrogool 3350 (E1521), titaandioksiid (E171), talk (E533b), raudoksiidi kollane (E172) ja raudoksiidi must (E172). Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid: polüvinüülalkohol (E1203), makrogool 4000 (E1521), kaltsiumkarbonaat (E170), talk (E533b).

Kuidas Mektovi välja näeb ja pakendi sisu Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid on kollased/tumekollased, poolitusjooneta kaksikkumerad, ovaalsed, mille ühel küljel on pimetrükk „A“ ja teisel küljel „15“. Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval 84 tabletti sisaldavate pakkidena (7 blistrit, millest igaühes on 12 tabletti) või 168 tabletti sisaldavate pakenditena (14 blistrit, millest igaühes on 12 tabletti). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid on valged/valkjad, poolitusjooneta kaksikkumerad, ovaalsed, mille ühel küljel on pimetrükk „45“. Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval 28 tabletti sisaldavate pakkidena (2 blistrit, millest igaühes on 14 tabletti) või 56 tabletti sisaldavate pakenditena (4 blistrit, millest igaühes on 14 tabletti). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

Tootja PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Site Progipharm, rue du Lycée 45500 GIEN Prantsusmaa

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti veebilehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg binimetiniibi. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 133,5 mg laktoosmonohüdraati.

Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg binimetiniibi. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 234,9 mg laktoosmonohüdraati

Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane kuni tumekollane, poolitusjooneta kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett ligikaudu 12 mm pikk ja 5 mm lai. Tableti ühel küljel on pimetrükina logo „A“ ja teisel küljel „15“.

Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas, poolitusjooneta kaksikkumer, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett ligikaudu 15 mm pikk ja 6 mm lai. Tableti ühel küljel on pimetrükina „45“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Melanoom Binimetiniib kombinatsioonis enkorafeniibiga on näidustatud BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritava või metastaatilise melanoomi raviks täiskasvanutel.

Mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC)

Binimetiniib kombinatsioonis enkorafeniibiga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga mitteopereeritava või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsioonravi alustamine ja selle jälgimine peab toimuma vähivastaste ravimpreparaatide kasutamises kogenud arsti vastutusel.

Testimine BRAF-i mutatsiooni suhtes

Enne binimetiniibi kasutamist kombinatsioonis enkorafeniibiga peavad patsiendid saama kinnituse BRAF V600E mutatsiooni kohta, mis on hinnatud CE-märgistatud vastava otstarbega in vitro diagnostika (IVD) meditsiiniseadmega. Kui CE-märgistatud IVD ei ole kättesaadav, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi. Binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooni efektiivsus ja ohutus on määratud vaid neil patsientidel, kellel on BRAF V600E ja V600K mutatsioonidega tuumorid. Binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooni ei tohi kasutada patsientidel, kellel on muteerumata BRAF-iga pahaloomuline melanoom või muteerumata BRAF-iga mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC).

Annustamine

Soovitatav annus binimetiniibi on 45 mg (kolm 15 mg tabletti või üks 45 mg tablett) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele annusele 90 mg), umbes 12-tunniste vahedega.

Annuse kohandamine Kõrvaltoimete kontrolli all hoidmiseks võib olla vajalik annuse vähendamine, ravi ajutine katkestamine või ravi lõpetamine (vt tabelid 1 ja 2).

Patsientidel, kes saavad 45 mg binimetiniibi kaks korda ööpäevas, on soovitatav binimetiniibi vähendatud annus 30 mg kaks korda ööpäevas. Annuse vähendamine alla 30 mg kaks korda ööpäevas ei ole soovitatav. Ravi tuleb katkestada, kui patsient ei talu suukaudset annust 30 mg kaks korda ööpäevas.

Kui kõrvaltoime, mis tingis annuse vähendamise, on kontrolli all, võib kaaluda annuse tõstmist uuesti tasemele 45 mg kaks korda ööpäevas. Annuse uuesti tõstmine 45 mg kaks korda ööpäevas ei ole soovitatav, kui annuse vähendamine on tingitud vasaku vatsakese düsfunktsioonist (VVD) või 4. astme toksilisusest.

Annuse kohandamise soovitused kõrvaltoimete esinemise korral on ära toodud allpool ning tabelites 1 ja 2.

Kui ilmnevad raviga seotud toksilisuse nähud binimetiniibi kasutamisel kombinatsioonis enkorafeniibiga, tuleb mõlema ravi puhul annuseid korraga vähendada, katkestada või peatada. Erandjuhud, kus on vajalik vähendada vaid enkorafeniibi annust (kõrvaltoimed mis on seotud eelkõige enkorafeniibiga) on järgmised: palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPES), uveiit sealhulgas iriit ja iridotsükliit ning QTc intervalli pikenemine. Kui ilmneb mõni neist toksilisuse nähtudest, vaadake enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku 4.2 enkorafeniibi annuse kohandamise juhiste saamiseks.

Kui ravi binimetiniibiga on ajutiselt katkestatud, tuleb enkorafeniibi annust vähendada 300 mg-ni kord ööpäevas binimetiniibi ravi katkestuse ajaks (vt tabelid 1 ja 2), kuna enkorafeniib on ainuravimina halvasti talutav annusel 450 mg. Kui ravi binimetiniibiga jäädavalt lõpetatakse, tuleb ravi enkorafeniibiga katkestada.

Kui ravi enkorafeniibiga on ajutiselt katkestatud (vt lõik 4.2 enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttes), tuleb ravi binimetiniibiga katkestada. Kui ravi enkorafeniibiga on jäädavalt lõpetatud, tuleb ravi binimetiniibiga lõpetada. Teavet enkorafeniibi annustamise ja annuste soovitatavate kohanduste kohta vaadake ravimi omaduste kokkuvõtte lõigust 4.2.

Tabel 1. Binimetiniibi soovitatavad annusekohandused (kui seda kasutatakse kombinatsioonis enkorafeniibiga ) valitud kõrvaltoimete puhul Kõrvaltoime raskusastea Binimetiniib Nahareaktsioonid

• 2. aste Ravi binimetiniibiga tuleb jätkata.
• 3. aste Ravi binimetiniibiga tuleb katkestada, kuni saavutatakse 0.
• 4. aste Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada.

Silmahäired

• Sümptomaatiline võrkkesta Ravi binimetiniibiga tuleb katkestada kuni 2 nädalaks ja pigmentepiteeli irdumine (retinal oftalmoloogilist jälgimist, sealhulgas nägemisteravuse pigment epithelial detachments, hindamist, tuleb korrata. RPED) (2. või 3. aste) • Ravi binimetiniibiga tuleb jätkata sama annusega, kui
• Sümptomaatiline RPED (4. aste) Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada. millega seostub nägemisteravuse langus (4. aste)
• Võrkkesta veeni oklusioon Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada. (Retinal vein occlusion, RVO)

Südame kõrvaltoimed

• Vasaku vatsakese VVVF-i tuleb hinnata iga 2 nädala järel väljutusfraktsiooni (VVVF) 2. • Asümptomaatilisuse korral: astme vähenemine või Ravi binimetiniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. asümptomaatiline VVVF Ravi binimetiniibiga tuleb jätkata vähendatud absoluutne vähenemine rohkem annusega, kui kõik järgnevad näitajad ilmnevad 4 kui 10% lähtejoonest mis on alla nädala jooksul: normi alumise piiri (lower limit VVVF on LLN tasemel või üle selle of normal, LLN) Absoluutne vähenemine lähtejoonest on 10% või
• VVVF 3. või 4. astme Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada. vähenemine või sümptomaatiline VVVF-i tuleb hinnata iga 2 nädala järel kuni taastumiseni. vasaku vatsakese düsfunktsioon (left ventricular dysfunction, LVD)

Rabdomüolüüsi/kreatiinfosfokinaasi (Creatine phosphokinase, CK) hindamine

• 3. aste (CK > 5...10 × normi Binimetiniibi annust tuleb säilitada ja tuleb tagada, et patsient ülemine piir (upper limit of tarbib piisavalt vedelikku. normal, ULN)) asümptomaatiline
• 4. aste (CK 10 × ULN) Ravi binimetiniibiga tuleb katkestada kuni paranemiseni 0. asümptomaatiline või 1. astmeni. Tuleb tagada, et patsient tarbib piisavalt

Kõrvaltoime raskusastea Binimetiniib

• 3. või 4. aste (CK > 5 × ULN) Ravi binimetiniibiga tuleb katkestada kuni paranemiseni 0. lihasnähtudega või või 1. astmeni neerukahjustus • Kui näitajad paranevad 4 nädala jooksul, tuleb ravi

Venoosne trombemboolia (VTE)

• Komplikatsioonideta Ravi binimetiniibiga tuleb peatada. flebotromboos (deep vein • Kui näitajad paranevad 0. või 1. astmeni, tuleb ravi thrombosis, DVT) või binimetiniibiga jätkata vähendatud annusega. kopsuemboolia (pulmonary • Kui paranemist ei toimu, tuleb ravi binimetiniibiga embolism, PE) ≤ aste 3 jäädavalt lõpetada.
• Aste 4 PE Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada.

Maksanäitajate kõrvalekalded

• 2. astme aspartaadi Binimetiniibi annust tuleb säilitada. aminotransferaas (ASAT) või Kui paranemist ei toimu 2 nädala jooksul, tuleb ravi alaniini aminotransferaas binimetiniibiga peatada, kuni toimub paranemine 0. või 1. (ALAT) > 3 × kuni ≤ 5 × normi astmeni või lähtejoone tasemeni, seejärel tuleb ravi jätkata ülemisest piirväärtusest (ULN) sama annusega.
• 3. astme esmaesinemine (ASAT Ravi binimetiniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. või ALAT > 5 × ULN ja vere • Kui patsiendi seisund on paranenud 0. või 1. astmeni bilirubiin > 2 × ULN) või lähtejooneni, tuleb ravi binimetiniibiga jätkata
• 4. astme esmaesinemine (ASAT Ravi binimetiniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. või ALAT > 20 × ULN) • Kui patsiendi seisund on paranenud 0. või 1. astmeni

• 3. astme korduv esinemine Tuleks kaaluda binimetiniibi ravi lõpetamist jäädavat. (ASAT või ALAT > 5 × ULN ja vere bilirubiin > 2 × ULN)
• 4. astme korduv esinemine Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada. (ASAT või ALAT > 20x ULN )

Interstitsiaalne kopsuhaigus (Interstitial lung disease, ILD) / pneumoniit

• 2. aste Ravi binimetiniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks.
• 3. või 4. aste Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada.

a USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versioon 4.03

Tabel 2: Binimetiniibi soovitatavad kohandatud annused (kui seda kasutatakse kombinatsioonis enkorafeniibiga) muude kõrvaltoimete puhul Kõrvaltoime raskusaste Binimetiniib

• Taasesinevad või talumatud 2. Ravi binimetiniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. astme kõrvaltoimed • Kui patsiendi seisund on paranenud 0. või 1. astmeni või

• 3. astme kõrvaltoimete lähtejooneni, tuleb ravi binimetiniibiga jätkata vähendatud esmaesinemine annusega.
• 4. astme kõrvaltoimete Ravi binimetiniibiga tuleb peatada kuni 4 nädalaks. esmaesinemine • Kui patsiendi seisund on paranenud 0. või 1. astmeni või

• Taasesinevad 3. astme Tuleb kaaluda binimetiniibiga ravi jäädavat lõpetamist. kõrvaltoimed
• Taasesinevad 4. astme Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt lõpetada. kõrvaltoimed

Ravi kestus Ravi peab jätkuma, kuni patsient ei saa sellest enam abi või kuni tekib talumatu toksiline toime.

Vahelejäänud annused Kui binimetiniibi annus jääb vahele, ei tohi seda võtta kui järgmise kavandatud annuseni on aega alla 6 tunni.

Oksendamine Kui pärast binimetiniibi manustamist esineb oksendamist, ei tohi patsient võtta täiendavat annust ning peaks võtma järgmise kavandatud annuse.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Annust ei ole vaja kohandada, kui patsient on 65 aasta vanune või vanem (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Annust ei ole vaja kohandada kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ A) patsientidel.

Kuna enkorafeniib ei ole soovitatav mõõduka (Childi-Pugh’ B) või raske maksakahjustusega (Childi- Pugh’ C) patsientidele, ei ole binimetiniibi manustamine neile patsientidele soovitatav (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Lapsed Binimetiniibi ohutust ja tõhusust ei ole lastel ja noorukitel veel määratud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Mektovi on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb koos veega tervelt alla neelata. Neid võib võtta toiduga või ilma toiduta. Kui patsient ei ole võimeline neid alla neelama, võib Mektovi 15 mg tabletid lahustada klaasis väheses (ligikaudu 10 ml) koguses vees või apelsini- või õunamahlas, mis tuleb kohe ära juua. Seejärel tuleb klaas loputada ligikaudu 10 ml vee või apelsini- või õunamahlaga ja selle sisu kohe ära juua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Binimetiniibi tuleb manustada kombinatsioonis enkorafeniibiga. Lisateabe saamiseks enkorafeniibi raviga seotud hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta vaadake lõiku 4.4 enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttes.

Binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsioon patsientidel, kelle haigus on progresseerunud BRAF-i inhibiitoriga

Andmed binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooni kasutamise kohta patsientidel, kelle haigus on progresseerunud eelneva BRAF-i inhibiitoriga, mida anti BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritava või metastaatilise melanoomi ravimiseks, on piiratud. Need andmed näitavad, et selle kombinatsiooni tõhusus oleks neil patsientidel väiksem.

Binimetiniibi ja enkorafeniibiga kombinatsiooni kasutamine ajumetastaasidega patsientidel

Andmed binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooni tõhususe kohta BRAF V600 mutatsiooniga ajju metastaseerunud melanoomi või BRAF V600E mutatsiooniga NSCLC patsientidel on piiratud (vt lõik 5.1).

Vasaku vatsakese düsfunktsioon (LVD)

Vasaku vatsakese dünfunktsiooni, mis on määratletud kui väljutusfraktsiooni sümptomaatiline või asümptomaatiline vähenemine, on täheldatud juhtudel, kui kasutatakse binimetiniibi. Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (VVVF) soovitatakse hinnata ehhokardiogrammi või MUGA (multi-gated acquisition) skanneeringuga enne ravi alustamist binimetiniibiga, 1 kuu pärast ravi algust ja seejärel ligikaudu 3-kuuste intervallidega või sagedamini (olenevalt kliinilisest vajadusest) seni, kuni patsient saab ravi. VVVF-i vähenemise esinemist on võimalik kontrolli all hoida ravi katkestamise, annuse vähendamise või ravi lõpetamisega (vt lõik 4.2).

Binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooni ohutust ei ole määratud patsientidel, kelle algne VVVF on alla 50% või alla sätestatud normi alampiiri. Seetõttu tuleb nendel patsientidel binimetiniibi kasutada ettevaatusega ning juhul kui esineb vasaku vatsakese mis tahes sümptomaatiline düsfunktsioon, 3. kuni 4. astme VVVF või VVVF-i absoluutne langus baastasemest ≥ 10%, tuleb ravi binimetiniibiga peatada ja VVVF-i hinnata iga 2 nädala järel kuni paranemiseni. Verejooks

Binimetiniibiga ravi puhul võivad esineda verejooksud, sealhulgas suured verejooksud (vt lõik 4.8). Verejooksuoht võib olla suurem, kui samal ajal kasutatakse antikoagulante ja trombotsüütidevastast ravi. ≥ 3. astme verejooksude esinemisel tuleb annustamine katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 2 lõik 4.2) ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele.

Silmakahjustused

Silmakahjustused, sealhulgas RPED ja RVO, võivad esineda binimetiniibi manustamisel. Binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel on täheldatud uveiidi, sealhulgas iridotsükliidi ja iriidi, esinemist (vt lõik 4.8).

Binimetiniibi ei soovitata raviks patsientidel kellel on varem esinenud RVO. Binimetiniibi ohutust ei ole määratud patsientidel, kellel esinevad RVO-d soodustavad tegurid sealhulgas ravile allumatu glaukoom, okulaarne hüpertensioon, ravile allumatu suhkurtõbi või kellel on varem esinenud

hüperviskoossuse või hüperkoagulatsiooni sündroomid. Seega tuleb nende patsientide ravis binimetiniibi kasutada ettevaatusega. Patsiente tuleb kontrollida igal visiidil uute või halvenevate nägemishäirete sümptomite suhtes. Kui tuvastatakse uute või halvenevate nägemishäirete sümptomid, sealhulgas nõrgenenud tsentraalne nägemine, nägemise hägustumine või nägemise kadu, on soovitatav teha kohe oftalmoloogiline läbivaatus. Sümptomaatilise RPED esinemist on võimalik kontrolli all hoida ravi katkestamise, annuse vähendamise või ravi lõpetamisega (vt tabel 1 lõik 4.2). Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt peatada RVO esinemisel (vt tabel 1 lõik 4.2).

Kui patsiendil tekib ravi ajal uveiit, vaadake juhiseid enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõttest (lõik 4.2).

CK aktiivsuse suurenemine ja rabdomüolüüs

Binimetiniibiga ravitavatel patsientidel on täheldatud asümptomaatilist CK aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8), ja aeg-ajalt esines rabdomüolüüsi. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele kellel esineb neuromuskulaarseid häireid, mis seostuvad CK aktiivsuse suurenemise ja rabdomüolüüsiga.

CK ja kreatiniinisisaldust tuleb esimese 6 ravikuu jooksul jälgida igakuiselt ja kliinilise vajaduse järgi. Patsienti tuleb instrueerida, et ravi ajal peab patsient tarbima piisavas koguses vedelikku. Sõltuvalt sümptomite tõsidusest, CK või kreatiniinisisalduse suurenemisest, võib olla vajalik annuse kohandamine, annustamise katkestamine või binimetiniibiga ravi lõplik katkestamine (vt tabel 1 lõik 4.2).

Hüpertensioon

Binimetiniibi kasutamisel võib tekkida hüpertensioon või varasema hüpertensiooni ägenemine. Vererõhku tuleb mõõta enne ravi alustamist ning jälgida jooksvalt ravi kestel, hoides hüpertensiooni vajaduse järgi standardraviga kontrolli all. Raske hüpertensiooni korral on soovitatav ajutine binimetiniibiga ravi katkestamine kuni hüpertensioon saadakse kontrolli alla (vt tabel 2 lõik 4.2).

Venoosne trombemboolia (VTE)

VTE võib esineda binimetiniibiga ravi korral (vt lõik 4.8). Binimetiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on VTE risk või on seda varem esinenud. Kui patsiendil tekib ravi käigus VTE või kopsuemboolia, tuleb annustamine katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 1 lõik 4.2). Pneumoniit / Interstisiaalne kopsuhaigus

Pneumoniit/ILD võib esineda binimetiniibiga ravi korral. Pneumoniidi või ILD-i kahtlusega patsientide ravi binimetiniibiga tuleb katkestada, sealhulgas patsientidel, kellel ilmneb uusi või progresseeruvaid sümptomeid või leide nagu köha, düspnoe, hüpoksia, retikulaarsed läbipaistmatud alad või kopsuinfiltraadid (vt tabel 1 lõigus 4.2). Ravi binimetiniibiga tuleb jäädavalt katkestada patsientidel, kellel on diagnoositud raviga seonduv pneumoniit või ILD.

Uued esmased pahaloomulised kasvajad

Uusi esmaseid pahaloomulisi kasvajaid, kutaanseid või mittekutaanseid, on täheldatud patsientidel, keda ravitakse BRAF-i inhibiitoritega, ning need võivad esineda, kui binimetiniibi manustatakse koos enkorafeniibiga (vt lõik 4.8).

Nahavähid

Nahavähke, nagu naha lamerakk-kartsinoom (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), sealhulgas keratoakantoom, on täheldatud patsientidel, keda ravitakse binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooniga. Dermatoloogilised hindamised tuleb teha enne enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsioonravi alustamist, iga 2 kuu järel ravi ajal ning kuni 6 kuud pärast kombinatsioonravi lõpetamist. Kahtlased nahamuutused tuleb dermatoloogiliselt eemaldada ja dermatopatoloogiliselt hinnata. Patsiente tuleb instrueerida, et nad teavitaks oma arste viivitamatult, kui märkavad endal uusi nahamuutusi. Ravi binimetiniibi ja enkorafeniibiga tuleb jätkata annuseid kohandamata. Mittekutaansed pahaloomulised kasvajad Tulenevalt ravimi toimemehhanismist võib enkorafeniib soodustada pahaloomuliste kasvajate teket, mis on seotud RAS-i aktiveerimisega mutatsiooni või muude mehhanismide kaudu. Patsiendid, kes saavad binimetiniibiga ravi kombineeritult enkorafeniibiga, peavad läbima pea ja kaela läbivaatuse, rindkere/alakeha kompuutertomograafia (KT) skanneeringu, anaal ja vaagnapiirkonna läbivaatuse (naiste puhul) ja täieliku kliinilise vere analüüsi enne ravi algust, selle kestel ja pärast ravi lõppu kliinilise vajaduse järgi. Binimetiniibiga ja enkorafeniibiga ravi jäädavat katkestamist tuleb kaaluda patsientide puhul, kellel arenevad RAS mutatsioon-positiivsed mittekutaansed pahaloomulised kasvajad. Enne binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooni manustamist patsientidele, kellel on anamneesis RAS-i mutatsiooniga seotud vähk, tuleb hoolikalt kaaluda kasu ja riske.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

TLS-i esinemist, mis võib olla surmaga lõppev, on seostatud binimetiniibi kasutamisega koos enkorafeniibiga (vt lõik 4.8). TLS-i riskitegurid hõlmavad kõrge aktiivsusega kasvajalist protsessi, olemasolevat kroonilist neerupuudulikkust, oliguuriat, dehüdratatsiooni, hüpotensiooni ja happelist uriini. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kohe vastavalt kliinilisele näidustusele ning kaaluda tuleb profülaktilist hüdratatsiooni.

Maksanäitajate kõrvalekalded

Maksanäitajate kõrvalekalded, sealhulgas ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse suurenemine võivad esineda binimetiniibiga ravi korral (vt lõik 4.8). Maksanäitajate väärtusi tuleb jälgida enne enkorafeniibiga ja binimetiniibiga ravi alustamist ning vähemalt kord kuus esimese 6 ravikuu jooksul, seejärel kliinilise vajaduse järgi. Maksanäitajate kõrvalekallete korral tuleb annustamine katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt tabel 1 lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksa metabolism peamiselt glükuroniseerimise kaudu on binimetiniibi peamine eliminatsiooni rada (vt lõik 5.2). Kuna mõõduka (Childi-Pugh’ B) ja raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientidele ei ole enkorafeniibiga ravi soovitatav, ei ole binimetiniibi manustamine nendele patsientidele soovitatav (vt lõik 4.2 ja 5.2). Laktoositalumatus

Mektovi sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed binimetiniibile.

Binimetiniibi metabolism toimub peamiselt UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronidatsiooni teel. UGT1A1 poolt vahendatud ravimite koostoime ulatus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline (vt lõik 5.2); kuid kuna seda ei ole vormikohase kliinilise uuringuga hinnatud, tuleks UGT1A1 indutseerijate

(nagu rifampitsiin ja fenobarbitaal) ja inhibiitorite (nagu indinaviir, atasanaviir, sorafeniib) koosmanustamisel olla ettevaatlik. Kuna enkorafeniib on suhteliselt tõhus UGT1A1 tagasipööratav inhibiitor, ei täheldatud binimetiniibi manustamisel koos enkorafeniibiga kliiniliselt mingeid erinevusi binimetiniibi plasmakontsentratsioonis (vt lõik 5.2).

CYP1A2-ensüümide indutseerijad (nagu karbamasepiin ja rifampitsiin) või Pgp transpordi indutseerijad (nagu naistepuna või fenütoiin) võivad vähendada binimetiniibi kontsentratsiooni, mis võib tingida tõhususe vähenemist.

Binimetiniibi toimed teistele ravimitele

Binimetiniib on potentsiaalne CYP-1A2 indutseerija ning selle kasutamisel koos tundlike substraatidega (nagu duloksetiin või teofülliin) tuleb olla ettevaatlik.

Binimetiniib on nõrk OAT3 inhibiitor ning selle kasutamisel koos tundlike substraatidega (nagu pravastatiin või tsiprofloksatsiin) tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/ naiste kontratseptsioon

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii binimetiniibiga ravi ajal kui ka vähemasti 1 kuu pärast viimast annust.

Rasedus

Binimetiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Binimetiniibi ei soovitata kasutada raseduse ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni. Kui binimetiniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub binimetiniibi võtmise ajal, siis tuleb patsienti teavitada ravimi võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas binimetiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada ravi Mektoviga, pidades silmas imetamise kasu lapsele ning ravi kasu emale. Fertiilsus

Puuduvad andmed binimetiniibi toime kohta inimeste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Binimetiniibi mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele on väike. Mõnel patsiendil, keda raviti binimetiniibiga kliiniliste uuringute käigus, esines nägemishäireid. Patsientidel tuleb soovitada vältida auto juhtimist või masinate kasutamist, kui neil tekivad nägemishäired või mis tahes muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada nende reaktsioonikiirust (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Binimetiniibi (45 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas) ohutust kombinatsioonis enkorafeniibiga (450 mg suu kaudu kord ööpäevas) on hinnatud 372 patsiendist koosneva integreeritud ohutuspopulatsioons (integrated safety population, ISP), kellel oli BRAF V600 mutatsiooniga

mitteopereeritav või metastaatiline melanoom ja BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC (edaspidi Combo 450 ISP). Combo 450 ISP-s said 274 patsienti kombinatsiooni BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoomi ravi (tuginedes kahel II faasi uuringul (CMEK162X2110 ja CLG818X2109) ning ühel III faasi uuringul (CMEK162B2301, 1. osa) ja 98 patsienti sai kombinatsiooni BRAF V600E mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC ravi (ühes mitterandomiseeritud II faasi uuringus (ARRAY-818-202)) (vt lõik 5.1). Patsiente raviti binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooniga soovitatavas annuses ja kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 25%) olid väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, müopaatia/lihashäired ja artralgia. Enkorafeniibi (300 mg suu kaudu üks kord ööpäevas) ohutust kombinatsioonis binimetiniibiga (45 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas) hinnati 257 patsiendil, kellel oli BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoom (mida nimetatakse siin järgnevalt populatsiooniks Combo 300), mis põhines III faasi uuringul (CMEK162B2301, osa 2). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 25%) patsientidel, keda raviti 300 mg enkorafeniibiga manustatuna koos binimetiniibiga, olid väsimus, iiveldus ja kõhulahtisus).

Kõrvaltoimete tabelloend

Kõrvaltoimed on loetletud allpool MeDRA organsüsteemi klasside järgi ning vastavalt järgmisele sageduste klassifikatsioonile: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3: Kõrvaltoimete esinemine patsientidel kes saavad binimetiniibiga ravi kombinatsioonis enkorafeniibiga soovitatavas annuses (n = 372) Kehasüsteemi elundklass Kõrvaltoime Sagedus (kõik astmed) Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Vere ja lümfisüsteemi Aneemia Väga sage häired Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusb Sage Ainevahetus- ja Tuumori lüüsi sündroom Teadmata toitumishäired Närvisüsteemi häired Peavalu* Väga sage Silma kahjustused Võrkkesta pigmentepiteeli irdumine* Väga sage Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpertensioon* Väga sage

Kehasüsteemi elundklass Kõrvaltoime Sagedus (kõik astmed) Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Neerupuudulikkus* Sage häired Üldised häired ja Püreksia* Väga sage manustamiskoha Perifeerne turse i Väga sage reaktsioonid Väsimus* Väga sage Uuringud aktiivsuse suurenemine* *liitterminid, mis sisaldasid enam kui üht eelistatud terminit a Sealhulgas keratoakantoom, lamerakk-vähk ja naha lamerakk-vähk b Sealhulgas angioödeem, ülitundlikkus ravimile, ülitundlikkus, ülitundlikkus-vaskuliit ja nõgestõbi c Sealhulgas näonärvi häire, näoparalüüs, näoparees, Belli halvatus d Sealhulgas vasaku vatsakese düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon, südamepuudulikkus ja normist erinev väljutusfraktsioon e Sealhulgas verejooks erinevates kohtades, k.a ajuverejooks, koljusisene verejooks, vaginaalne verejooks, tugev menstruaalverejooks, intermenstruaalne verejooks, hematoheesia, hemoptüüs, hemotooraks, seedetrakti verejooks ja hematuuria f Sealhulgas kopsuarteri trombemboolia, süvaveenitromboos, emboolia, tromboflebiit, pindmine tromboflebiit ja tromboos, flebiit, ülemise õõnesveeni sündroom, mesenteriaalveeni tromboos ja õõnesveeni tromboos g Sealhulgas koliit, haavandiline koliit, enterokoliit ja proktiit h Sealhulgas müalgia, lihasenõrkus, lihasespasm, lihasevigastus, müopaatia, müosiit i Sealhulgas vedeliku retentsioon, perifeerne turse, lokaalne turse, üldine turse ja paistetus

Kui enkorafeniibi kasutati annuses 300 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis binimetiniibiga, mida manustati 45 mg kaks korda ööpäevas (Combo 300), uuringus CMEK162B2301, osa 2, oli sageduse kategooria madalam kui Combo 450 koondpopulatsioonis järgmiste kõrvaltoimete osas: aneemia, perifeerne neuropaatia, verejooksud, hüpertensioon, sügelus (sage) ja koliit, amülaasi aktiivsuse suurenemine ja lipaasi aktiivsuse suurenemine (aeg-ajalt). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nahavähid Lamerakk-nahavähki raporteeriti siis, kui binimetiniibi kasutati kombinatsioonis enkorafeniibiga (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.8).

Silmahäired Combo 450 ISP-s täheldati RPED esinemist 22,3% (83/372) patsientidest. 1. astme (asümptomaatiline) RPED esines 15,6% (58/372) patsientidest, 2. aste 5,1% (19/372) patsientidest ja 3. aste esines 1,6 % (6/372) patsientidest. Enamik nähtudest raporteeriti kui retinopaatia, võrkkesta eraldumine, subretinaalne vedelik, makulaarne ödeem ja keskne seroosne korioretinopaatia ning viisid annustamise katkestamiseni või annuse kohandamiseni 3,8% (14/372) patsiendi puhul. Mediaanne aeg RPED (kõik astmed) esimese ilminguni oli 1,4 kuud (vahemik 0,0 kuni 17,5 kuud). Nägemishäired, sealhulgas nägemise hägustumine ja vähenenud nägemisteravus, esinesid 23,1% (86/372) patsientidest. Nägemishäired olid üldiselt pöörduvad. Uveiiti raporteeriti siis, kui binimetiniibi kasutati kombinatsioonis enkorafeniibiga (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.8).

Uuringus CMEK162B2301, osa 2, täheldati Combo 300 rühmas RPED-d 12,5% (32/257) patsientidest, kusjuures 0,4% (1/257) patsientidest oli 4. astme kõrvaltoime.

Vasaku vatsakese düsfunktsioon Combo 450 ISP-s raporteeriti LVD esinemist 9,4% (35/372) patsientidest. 3. astme juhtumeid esines 1,3% (5/372) patsientidest. LVD viis ravi lõpetamiseni 0,8% (3/372) patsientidest ja annustamise katkestamiseni või annuse vähendamiseni 6,2% (23/372) patsiendi puhul. Mediaanne aeg LVD (kõik astmed) esimese ilminguni oli 5,2 kuud (vahemik 0,0 kuni 25,7 kuud) patsientide puhul kellel tekkis VVVF alla 50%. Keskmine VVVF-i väärtus kukkus 5,3% võrra Combo 450 ISP-s, baasväärtuse keskmiselt 63,3%-lt 58,0%-ni. LVD oli üldiselt pöörduv pärast annuse vähendamist või annustamise katkestamist.

Verejooks Combo 450 ISP-s täheldati verejooksujuhtumeid 16,7% (62/372) patsientidest. Enamik oli 1. või 2. astme juhud: 13,2% (49/372) ja 3,5% (13/372) olid 3. või kõrgema astme juhud. Vähesed patsiendid vajasid annustamise katkestamist või annuse vähendamist (2,4% või 9/372). Verejooksujuhtumite puhul, mida esines 0,8% (3/372) patsientidest, ravi katkestati. Kõige sagedamad verejooksujuhtumid olid hematuuria 2,7% (10/372) patsientidest, hematokeesia 2,7% (10/372) ja rektaalne verejooks 2,9% (8/274) ja 2,2% (8/372) patsientidest. Ühel patsiendil esines fataalne maohaavandi verejooks ning kaasneva surmapõhjusena mitme organi puudulikkus. Ajuverejooks/koljusisene ajuverejooks esines 1,6% (6/372) patsientidest, kellest neljal patsiendil lõppes surmaga. Uuringus CMEK162B2301, osa 2, täheldati Combo 300 rühmas verejooksusid 6,6% (17/257) patsientidest, kusjuures need olid 3. kuni 4. astme verejooksud 1,6% (4/257) patsientidest.

Hüpertensioon Kõrge vererõhu teke või eelneva seisundi halvenemine esines 11,0% (41/372) patsientidest keda raviti Combo 450 ISP-s. 3. astme hüpertensiooni juhte täheldati 5,1% (19/372) patsiendil, sealhulgas hüpertensiivset kriisi (0,3% (1/372). Hüpertensiooni puhul annustamine katkestati või annust kohandati 2,2% (8/372) patsiendil. Hüpertensioon kui kõrvaltoime vajas täiendavat ravi 7,5% (28/372) patsientidest.

Venoosne trombemboolia Combo 450 ISP-s esines VTE 4,8%-l (18/372) patsientidest, sealhulgas 1,9%-l (7/372) patsientidest tekkis kopsuemboolia. Täheldati 1. või 2. astme VTE esinemist 4,0% (15/372) patsientidel ja 3. või 4. astme esinemist 0,8% (3/372) patsientidest. VTE tingis annustamise katkestamise või annustamise kohandamise 1,1% (4/372) patsientidest ja täiendava ravi 4,6% (17/372) patsientidest. Pankreatiit Pankreatiiti raporteeriti kui binimetiniibi kasutati kombinatsioonis enkorafeniibiga (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.8).

Dermatoloogilised reaktsioonid Binimetiniibi kasutamisel kombinatsioonis enkorafeniibiga võivad ilmneda dermatoloogilised reaktsioonid.

Lööve Combo 450 ISP-s täheldati löövet 20,4% (76/372) patsientidest. Enamik juhtudest olid kerged; 3. või 4. astme juhte täheldati 1,1% (4/372) patsientidest. Lööve tingis ravi katkestamise 0,8% (3/372) patsientidest ja annustamise ajutise peatamise või annuse kohandamise 2,4% (9/372) patsientidest.

Akneformne dermatiit Combo 450 ISP-s ilmnes 4,0%-l (15/372) patsientidest. Akneforme dermatiiti kirjeldati 1. või 2. astme juhuna 3,8% (14/372) patsientidest ja 3. astme juhuna 0,3% (1/372) patsientidest. Ükski juht ei põhjustanud ravi lõpetamist. Annuse kohandamisest teatati 0,5% (2/372) patsientidest.

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom PPES-i raporteeriti, kui binimetiniibi kasutati kombinatsioonis enkorafeniibiga (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.8).

Valgustundlikkus Combo 450 ISP-s täheldati valgustundlikkust 4,3% (16/372) patsientidest. Enamik olid 1. kuni 2.astme juhud, 3. astmest teatati 0,3% (1/372) patsientidest ning ükski juht ei põhjustanud ravi lõpetamist. Annustamise katkestamisest või annuse kohandamisest teatati 0,3% (1/372) patsientidest.

Näoparees Näopareesist teatati, kui binimetiniibi kasutati kombinatsioonis enkorafeniibiga (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.8).

CK aktiivuse suurenemine/rabdomüolüüs Combo 450 ISP-s esines enamasti kerge asümptomaatiline vere CK sisalduse tõus 23,9% (89/372) patsientidest. 3. ja 4. astme reaktsioone esines 5,1% (19/372). Mediaanne aeg esimese ilminguni oli 2,8 kuud (vahemik: 0,5 to26 kuud). Rabdomüolüüsi täheldati 0,3% (1/372) enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsiooniga ravitud patsiendil. Selle patsiendi puhul täheldati rabdomüolüüsi samaaegselt sümptomaatilise 4. astme CK aktiivuse suurenemisega.

Neerupuudulikkus Vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja neerupuudulikkus esinesid, kui binimetiniibi kasutati kombinatsioonis enkorafeniibiga (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.8).

Maksanäitajate kõrvalekalded Allpool on loetletud Combo 450 ISP-s esinenud maksanäitajate kõrvalekalded:

• transaminaaside aktiivsuse suurenemine: 16,4% (61/372) kokku – 3. aste: 6,5% (24/372) GGT aktiivsuse suurenemine: 11,3% (42/372) kokku – 3. kuni 4. aste: 6,7% (25/372)

Uuringus CMEK162B2301, osa 2, oli maksanäitajate kõrvalekallete esinemus Combo 300 rühmas järgmine:

• transaminaaside aktiivsuse suurenemine: 13,2% (34/257) kokku – 3. kuni 4. aste: 5,4% (14/257) GGT aktiivsuse suurenemine: 14,0% (36/257) kokku – 3. kuni 4. aste: 4,7% (12/257)

Seedetrakti häired Combo 450 ISP-s täheldati kõhulahtisuse esinemist 41,7% (155/372) patsientidest ja see vastas 3. või 4. astmele 3,8% (14/372) patsientidest. Kõhulahtisus tingis annustamise katkestamise 0,8% patsientidest ja annustamise peatamise või annuse kohandamise 8,1% patsientidest. Kõhukinnisus esines 24,7% (92/372) patsientidest ja see vastas 1. või 2. astmele. Kõhuvalu täheldati 28,5% (106/372) patsientidest ja see vastas 3. astmele 2,2 % (8/372) patsientidest. Iiveldus esines 46,0% (171/372) patsientidest ja see vastas 3. astmele 3,0% (11/372) patsientidest. Oksendamine esines 31,2% (116/372) patsientidest ja see vastas 3. astmele 1,9% (7/372) patsientidest.

Uuringus CMEK162B2301, osa 2, täheldati Combo 300 rühmas iiveldust 27,2% (70/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 1,6% (4/257) patsientidest. Oksendamine ilmnes 15,2% (39/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 0,4% (1/257) patsientidest. Kõhulahtisus esines 28,4% (73/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 1,6% (4/257) patsientidest. Seedetrakti häired saadi kontrolli alla üldjuhul standardraviga.

Aneemia Combo 450 ISP-s täheldati aneemia esinemist 23,1% (86/372) patsientidest; juhud vastasid 3. või 4. astmele 7,0% (26/372) patsientidest. Ükski patsient ei lõpetanud ravi aneemia tõttu, 3,2% (12/372) vajasid annustamise katkestust või annuse kohandamist.

Uuringus CMEK162B2301, osa 2, täheldati Combo 300 rühmas aneemiat 9,7% (25/257) patsientidest ja see vastas 3. kuni 4. astmele 2,7% (7/257) patsientidest.

Peavalu Combo 450 ISP-s ilmnes peavalu18,8% (70/372) patsientidest ja juhud vastasid 3. astmele 1,1% (4/372) patsientidest.

Uuringus CMEK162B2301, osa 2, täheldati Combo 300 rühmas peavalu 12,1% (31/257) patsientidest ja see vastas 3. astmele 0,4% (1/257) patsientidest.

Väsimus Combo 450 ISP-s ilmnes väsimus 48,1% (179/372) patsientidest ja juhud vastasid 3. või 4. astmele 4,3% (16/372) patsientidest.

Uuringus CMEK162B2301, osa 2, täheldati Combo 300 rühmas väsimust 33,5% (86/257) patsientidest ja see vastas 3. kuni 4. astmele 1,6% (4/257) patsientidest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Combo 450 ISP-s (n = 372) ravitud patsientidest oli 230 patsienti (61,8%) vanuses < 65 aasta, 107 patsienti (28,8%) oli vanuses 65...74 ning 35 patsienti (9,4%) vanuses > 75. Ohutuse või tõhususe erinevusi eakate (≥ 65) ja nooremate patsientide vahel üldplaanis ei täheldatud, v.a kõhulahtisus ja sügelus, mida teatati sagedamini eakatel patsientidel. ≥ 75-aastaste patsientide vanuserühmas ≥ 3. astme kõrvaltoimed (62,9% vs 47,5%) või kõrvaltoimed (kõik astmed), mis nõuavad mis tahes uuringuravimi annuse muutmist (60,0% vs 48,1%) või viisid ravi katkestamiseni (25,7% vs 7,4%), teatati sagedamini < 75-aastastel patsientidel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem ≥ 75-aastastel patsientidel võrreldes < 75-aastaste patsientidega, olid väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine ja aneemia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrgeim binimetiniibi monoteraapia annus, mida kliiniliste uuringute raames hinnati, oli 80 mg 2 korda ööpäevas suu kaudu ja seda seostati okulaarsete (koreioretinopaatia) ning naha kahjustustega (akneformne dermatiit).

Üleannustamisel puudub spetsiifiline ravi. Kui esineb üleannustamine, peab patsient vajadusel saama toetavat ravi koos asjakohase jälgimisega. Kuna binimetiniib on tihedalt seotud plasmavalkudega, siis on hemodialüüs binimetiniibi üleannustamise ravis tõenäoliselt ebaefektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid; ATC-kood: L01EE03

Toimemehhanism

Binimetiniib on ATPga mittekonkureeriv mitogeen-aktiveeritud rakuvälise signaali poolt reguleeritava kinaasi 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1) ja 2 (MEK2) tegevuse pöörduv inhibiitor. Rakuvabas süsteemis, inhibeerib binimetiniib MEK1 ja MEK2-e poolega maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (inhibitory concentration, IC )12...46 nM juures. MEK-proteiinid on ekstratsellulaarse signaaliga seotud kinaasi (extracellular signal-related linase, ERK) raja komponendid, mis soodustab rakkude proliferatsiooni. Melanoomi ja teiste vähkide puhul, aktiveerib selle raja tihti BRAF-i muteerunud vorm mis aktiveerib MEK-i. Binimetiniib inhibeerib MEK-i aktiveerimist BRAF-i poolt ja inhibeerib MEK-kinaasi aktiivsust. Binimetiniib inhibeerib BRAF V600 muteerunud melanoomi rakuliinide kasvu ja demonstreerib kasvajavastaseid toimeid BRAF V600 muteerunud melanoomi looma mudelites. Kombineerimine enkorafeniibiga Binimetiniib ja enkorafeniib (BRAF-i inhibiitor, vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 5.1inhibeerivad mõlemad MAPK rada, tingides tugevama tuumorivastase aktiivsuse võrreldes ainult kummagi ravimiga eraldi ravides.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

BRAF V600 mutatsiooniga mitteopereeritav või metastaatiline melanoom Binimetiniibi ohutust ja tõhusust kombinatsioonis enkorafeniibiga hinnati III faasi kaheosalises randomiseeritud (1:1:1) aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuselises uuringus patsientidel, kellel oli BRAF-i analüüsi kohaselt mitteopereeritav või metastaatiline BRAF V600 E või K mutatsiooniga melanoom (uuring CMEK162B2301). Patsientidel olid histoloogiliselt kinnitatud kutaansed või teadmata päritoluga primaarsed melanoomid, kuid uveaalse või mukoosse melanoomiga juhud jäeti välja. Mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaatilise haigusega patsientidele võimaldati eelnev adjuvantravi ja üks kuur immuunravi. Eelnev ravi BRAF-/MEK-inhibiitoritega ei olnud lubatud.

Uuring CMEK162B2301, 1. osa Esimeses osas randomiseeriti uuringus osalenud patsiendid rühmadesse, kes said enkorafeniibi 450 mg suukaudselt kord ööpäevas ja binimetiniibi 45 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas (Combo 450, N = 192) ning kes said enkorafeniibi 300 mg suukaudselt kord ööpäevas (edaspidi „Enco 300“, N = 194) või vemurafeniibi 960 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas (edaspidi „Vem“, N = 191). Ravi kestis kuni haiguse progressioonini või lubamatu toksilise toimeni. Randomiseerimist stratifitseeris Ameerika Vähiravi Ühiskomitee (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a või IVM1b vs. IVM1c) ning Ida Onkoloogiaalane Koostöörühm (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) toimetulekuoleku (0 või 1) ja mitteopereeritava või metastaatilise haiguse varasema immuunravi alusel (jah või ei). Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli Combo 450 progressioonivaba elumus (progression-free survival, PFS) võrreldes vemurafeniibi rühmaga ning seda hindas pimendatud sõltumatu kontrollikomitee (blinded independent review committee, BIRC). Uurijate hinnatud PFS (uurija hinnang) oli toetavaks analüüsiks. Täiendav teisene lõpp-punkt sisaldas Combo 450 PFS-i võrreldes Enco 300-ga. Muud teisesed tõhususe võrdlused Combo 450 ning kas vemurafeniibi või Enco 300 rühmaga sisaldasid üldist elumust (overall survival, OS), objektiivset ravivastuse määra (objective response rate, ORR), vastuse kestust (duration of response, DoR) ja haiguse kontrollimäära (disease control rate, DCR) ning neid näitajaid hindas BIRC ja uurijad.

Patsientide mediaanne vanus oli 56 aastat (vahemik 20...89), 58% olid meessoost, 90% olid europiidid ning 72% patsientidest oli ECOG toimetuleku lähteolek 0. Enamikul patsientidest oli metastaatiline haigus (95%) ja staadiumiks IVM1c (64%); 27% patsientidest oli seerumi laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) lähtetase kõrgem ning 45% patsientidel oli lähteolekus tuumorist haaratud vähemalt 3 elundit ning 3,5% patsientidel olid ajumetastaasid. 27 patsienti (5%) said enne kontrollpunkti inhibiitoreid (anti-PD1/PDL1 või ipilimumab) (8 patsienti Combo 450 rühmas (4%); 7 patsienti vemurafeniibi rühmas (4%); 12 patsienti Enco 300 rühmas (6%), sealhulgas 22 patsienti metastaatilises kontekstis (6 patsienti Combo 450 rühmas; 5 patsienti vemurafeniibi rühmas; 11 patsienti Enco 300 rühmas) ning 5 patsienti adjuvantravi kontekstis (2 patsienti Combo 450 rühmas; 2 patsienti vemurafeniibi rühmas; 1 patsient Enco 300 rühmas.

Kokkupuute mediaanne kestus oli 11,7 kuud patsientidel, keda raviti Combo 450-ga, 7,1 kuud patsientidel, keda raviti enkorafeniibi 300 mg-ga, ja 6,2 kuud patsientidel, keda raviti vemurafeniibiga. Mediaanne suhteline annuse intensiivsus (relative dose intensity, RDI) Combo 450 rühmas oli 99,6% binimetiniibi ja 100% enkorafeniibi puhul; mediaanne RDI Enco 300 rühmas oli 86,2% ja vemurafeniibi rühmas oli see 94,5%.

Uuringu CMEK162B2301 1. osa näitas PFS-i statistiliselt olulist paranemist patsientidel, keda raviti Combo 450-ga, võrreldes patsientidega, keda raviti vemurafeniibiga. Tabel 4 võtab kokku PFS-i ja muud tõhususe tulemused, põhinedes andmete kesksel kontrollil pimendatud sõltumatu radioloogiakomitee poolt. Uurija hinnangul põhinevad tõhususe tulemused vastasid sõltumatule kesksele hinnangule. Stratifitseerimata alarühma analüüsid näitasid, et punkthinnangute tulemused olid paremad Combo 450 rühmas, sealhulgas lähteoleku LDH, ECOG toimetulekuoleku ja AJCC staadiumi osas.

Tabel 4. Uuring CMEK162B2301, osa 1: progressioonivaba elumus ja kinnitatud üldise vastuse tulemused (sõltumatu keskne ülevaatus) Lõpptähtaeg: 19. mai 2016 PFS (esmane analüüs) Juhtumite arv (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5) Mediaan, kuud 14,9 9,6 7,3 (95% usaldusvahemik) (11,0; 18,5) (7,5; 14,8) (5,6; 8,2) HRa (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,54 (0,41; 0,71) P-väärtus (stratifitseeritud logaritmiline < 0,0001 astaktest)b HRa (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,68 (0,52; 0,90) Nominaalne p-väärtus 0,007 HRa (95% usaldusvahemik) (vs. Enco 300) 0,75 (0,56; 1,00) P-väärtus (stratifitseeritud logaritmiline 0,051 astaktest)b Kinnitatud üleüldised vastused Üleüldine ravivastus, n (%) 121 (63,0) 98 (50,5) 77 (40,3) (95% usaldusvahemik) (55,8; 69,9) (43,3; 57,8) (33,3; 47,6) CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8) PR, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6) SD, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2) DCR, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 156 (81,7) (95% usaldusvahemik) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (75,4; 86,9) Ravivastuse kestus Mediaan, kuud 16,6 14,9 12,3 (95% usaldusvahemik) (12,2; 20,4) (11,1; NE) (6,9; 16,9) CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; DCR = haiguse kontrollimäär (CR + PR + SD + mitte- CR/mitte-PD; mitte-CR/mitte-PD kehtib ainult nende patsientide puhul, kellel ei ole sihtmärkkahjustust ning kes ei saavutanud CR-i ja kel ei ole PD-d); HR = riskitiheduste suhe; NE = ei ole hinnatav; PFS = progressioonivaba elumus; PR = osaline ravivastus; SD = stabiilne haigus; Vem = vemurafeniib. a Riskitiheduste suhe, mis põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil b Logaritmilise väärtuse p-väärtus (kahepoolne) Elukvaliteet (QoL) (lõpukuupäev: 19. mai 2016) Hindamaks patsiendi poolt teatatud tulemusi (patient-reported outcomes, PRO), mille hulka kuuluvad tervisega seotud elukvaliteet, toimetulek, melanoomisümptomid ja raviga seotud kõrvalnähud, kasutati vähiravi funktsionaalset hindamist melanoomile (Functional Assessment of Cancer Therapy- Melanoma, FACT-M), Euroopa vähiuuringute ja -ravi organisatsiooni põhilist elukvaliteedi küsimustikku (European Organisation for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire, EORTC QLQ-C30) ja EuroQoL-i viie mõõtmega ja viie tasemega küsimustikku (EuroQoL-5 Dimension-5 Level examination, EQ-5D-5L). Kindel 10% halvenemus küsimustikes FACT-M ja EORTC QLQ-C30 esines oluliselt hiljem patsientidel, keda raviti Combo 450-ga võrreldes teiste raviviisidega. Combo 450 ravirühmas ei saavutatud kindla 10% halvenemuse mediaanset aega FACT-M skoori puhul ja see oli 22,1 kuud (95% usaldusvahemik 15,2, mittehinnatav) vemurafeniibi ravirühmas, kusjuures erinevuse HR oli 0,46 (95% usaldusvahemik 0,29, 0,72). EORTC QLQ-C30 skoori kindla 10% halvenemuse aja analüüs andis sarnased tulemused. Patsiendid, kes said Combo 450, teatasid, et lähteoleku EQ-5D-5L indeksi skoori kõikide visiitide keskmises muutuses polnud mingit muutust või kerge paranemine, samas kui vemurafeniibi või enkorafeniibi saavad patsiendid teatasid, et nende näitajad vähenesid kõikidel visiitidel (statistiliselt oluliste erinevustega). Skoori muutuste hindamine ajas andis sama trendi küsimustikus EORTC QLQ- C30 ja kõikide visiitide puhul küsimustikus FACT-M).

Uuring CMEK162B2301, osa 2 Uuringu CMEK162B230 2. osa oli disainitud eesmärgiga hinnata binimetiniibi panust enkorafeniibi ja binimetiniibi kombinatsioonis. 300 mg suukaudse enkorafeniibi PFS-i manustamisel üks kord ööpäevas kombinatsioonis 45 mg suukaudse binimetiniibiga manustatuna kaks korda ööpäevas (Combo 300, n = 258) võrreldi PFS-iga Enco 300 korral (n = 280, sealhulgas 194 patsienti osast 1 ja 86 patsienti osast 2). Kaasamine 2. osasse algas pärast seda, kui kõik 1. osa patsiendid olid randomiseeritud.

Uuringu CMEK162B2301 1. ja 2. osa lõplik efektiivsuse analüüs (lõppkuupäev: 31. märts 2023) Lõplik efektiivsuse analüüs oli kooskõlas vaheanalüüsi tulemustega ja näitas Combo 450 kasulikkust OS-i suhtes võrreldes vemurafeniibiga (riskitiheduste suhe 0,67 [95% usaldusvahemik: 0,53; 0,84] OS-i mediaan 33,6 kuud võrreldes 16,9 kuuga). PFS-i ja ORR- i tulemused (BIRC-i hinnangul) kinnitasid samuti Combo 450 suuremat kasulikkust arvudes, sest PFS-i mediaan oli Combo 450 rühmas 7,6 kuud pikem kui vemurafeniibi rühmas; vt kõiki üksikasjalikke lõplikke efektiivsusega seotud tulemusi allpool tabelis 5 ning joonistel 1 ja 2.

Peale selle näitas 2. osa lõplik analüüs Combo 300 (2. osa) erinevust arvudes OS-i suhtes võrreldes Enco 300 monotraapiaga (1. + 2. osa) (riskitiheduste suhe 0,89 [95% usaldusvahemik: 0,72; 1,09], OS-i mediaan oli 27,1 kuud [95% usaldusvahemik: 21,6; 33,3] võrreldes 22,7 kuuga [95% usaldusvahemik: 19,3; 29,3]). PFS-i mediaan jäi Combo 300 (2. osa) rühmas pikemaks kui Enco 300 (1. + 2: osa) rühmas, hinnangulised PFS-i mediaanid olid vastavalt 12,9 kuud (95% usaldusvahemik: 10,9; 14,9) ja 9,2 kuud (95% usaldusvahemik: 7,4; 11,1). Kinnitatud ORR (BIRC-i kohaselt) oli Combo 300 (2. osa) ja Enco 300 (1. + 2. osa) rühmas vastavalt 67,8% (95% usaldusvahemik: 61,8; 73,5) ja 51,4% (95% usaldusvahemik: 45,4; 57,4). Uurija hinnangul täheldati sarnaseid tulemusi.

Tabel 5. Uuring CMEK162B2301: lõplikud tulemused PFS-i, OS-i ja kinnitatud ORR-i suhtes (lõppkuupäev: 31. märts 2023)

Lõplik analüüs, lõppkuupäev: 31. märts 2023 PFS (BIRC-i kohaselt)

Juhtude arv 123 119 121 (%) (64,1) (61,3) (63,4) Mediaana, kuud 14,9 9,6 7,3 (95% usaldusvahemik) (11,0; 20,2) (7,4; 14,8) (5,6; 7,9)

HRc (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,51 (0,39, 0,66) 0,68 (0,53; 0,88) Logaritmilise astaktesti p-väärtus < 0,0001 0,0017 (ühepoolne)* HRc (95% usaldusvahemik) (vs. 0,77 (0,60; 0,99) Enco 300) 0,0214 Logaritmilise astaktesti p-väärtus (ühepoolne)*

OS Juhtude arv 139 125 147 (%) (72,4) (64,4) (77,0)

Mediaana, kuud 33,6 23,5 16,9 (95% usaldusvahemik) (24,4; 39,2) (19,6; 33,6) (14,0; 24,5) Elumuse tõenäosusb

1. aastaks, % (95% usaldusvahemik)

2. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 57,7 (50,3; 64,3) 49,1 (41,5; 56,2) 43,2 (35,9; 50,2)

3. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 46,5 (39,3; 53,4) 40,9 (33,6; 48,1) 31,4 (24,8; 38,2)

5. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 34,7 (28,0; 41,5) 34,9 (27,9; 42,0) 21,4 (15,7; 27,8) 9. aastaks, % (95% usaldusvahemik) 26,0 (19,8; 32,5) 27,8 (21,1; 34,8) 18,2 (12,8; 24,3)

HRc (95% usaldusvahemik) (vs. Vem) 0,67 (0,53; 0,84) 0,74 (0,58; 0,94) Logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,0003 0,0063 (ühepoolne)*

HRc (95% usaldusvahemik) (vs. 0,93 (0,73; 1,19) Enco 300) 0,2821 Logaritmilise astaktesti p-väärtus (ühepoolne)* Kinnitatud parim üldine ravivastus (BIRC-i kohaselt) Kinnitatud ORRd, n (%) 123 (64,1) 100 (51,5) 78 (40,8) (95% usaldusvahemik) (56,8; 70,8) (44,3; 58,8) (33,8; 48,2)

CR, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4)

PR, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5) SD, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2)

DCRd, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 155 (81,2) (95% usaldusvahemik) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (74,8; 86,4) Ravivastuse kestus (BIRC-i kohaselt)

Mediaana, kuud 18,6 15,5 12,3 (95% usaldusvahemik) (12,7; 27,6) (11,1; 29,5) (6,9; 14,5) CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus; SD = stabiilne haigus; DCR = haiguse kontrollimäär (CR + PR + SD + mitte-CR/mitte-PD); HR = riskitiheduste suhe; ORR = objektiivse ravivastuse määr (CR + PR); PR ja CR on kinnitatud korduvate hindamistega, mida tehakse vähemalt 4 nädala möödumisel ravivastuse kriteeriumite esmakordsest täitumisest. a Mediaan (aeg juhtumini) ja selle 95% usaldusvahemikud on genereeritud KM-i hindamisega Brookmeyeri ja Crowley meetodil. b Elumuse tõenäosus (saadud elumuse KM-i hindamistega, usaldusvahemikud saadud Greenwoodi valemiga). c Nii logaritmiline astaktest kui ka Coxi võrdeliste riskide mudel on stratifitseeritud IVRS-i Ameerika Vähiuuringute Ühendkomitee (American Joint Committee on Cancer, AJCC) staadiumi ja ECOG-i sooritusvõime staatuse järgi. d Hinnanguline 95% usaldusvahemik on saadud täpse Clopperi-Pearsoni meetodiga * Nominaalne p-väärtus

Joonis 1. Uuring CMEK162B2301: PFS-i Kaplani-Meieri diagramm BIRC-i kohaselt (lõppkuupäev: 31. märts 2023)

Juhtu de puud umis e tõenä osus (%)

Combo 450 Enkorafeniib 300 mg Vemurafeniib

Joonis 2. Uuring CMEK162B2301: OS-i Kaplani-Meieri diagramm BIRC-i kohaselt (lõppkuupäev: 31. märts 2023)

Juhtu de puud umis e tõenä osus (%)

Combo 450 Enkorafeniib 300 mg Vemurafeniib

BRAF V600E mutantne kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk – uuring ARRAY-818-202 Binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust uuriti II faasi avatud, mitmekeskuselises mittevõrdlevas uuringus (uuring ARRAY-818-202, PHAROS). Patsientidel pidi olema histoloogiliselt kinnitatud metastaatiline NSCLC BRAF V600E mutatsiooniga, ECOG-i jõudluse staatus 0 või 1 ja mõõdetav haigus. Patsiendid olid saanud metastaatilise seisundi korral 0 või 1 varem süsteemset ravi. BRAF-i või MEK-i inhibiitorite eelnev kasutamine oli keelatud. Patsiendid kaasati uuringusse BRAF V600E mutatsiooni määramise alusel kasvajakoes või veres (nt ctDNA geneetiline testimine) kohaliku laborianalüüsiga. Keskne kinnitus BRAF V600E mutatsiooni staatuse kohta (st kõik lühikesed proteiiniefektiga variandid V600E) tehti uuringusse kaasamisel kogutud arhiivi- või värske kasvajakoe põhjal ja kasutati FoundationOne CDx – F1CDx (koe) analüüsi. Analüütilist tundlikkust hinnati F1CDx puhul avastamispiiri (Limit of Detection, LoD) uuringu abil, kasutades tabamuse meetodit (defineeritud kui madalaim tase ≥ 95% avastamisega), hinnates variantide alleelisagedust (VAF) lühikeste variantide puhul. F1CDx puhul määrati asenduse tuvastamise mediaanpiiriks 3,2% VAF.

Uuringusse kaasati kokku 98 patsienti, keda raviti binimetiniibiga 45 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas ja enkorafeniibiga 450 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Ravi jätkus kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni.

Esmane efektiivsuse tulemuste mõõt oli objektiivse ravivastuse määr (ORR) ja see vastas sõltumatu radioloogiaülevaate (IRR) poolt hinnatud RECIST v1.1-le. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid ravivastuse kestust (DoR), haiguskontrolli määra (DCR), PFS-i ja OS-i. Esmase analüüsi tulemused 18,2 kuud ravimata patsientide ja 12,8 kuud varem ravitud patsientide kohta on toodud allpool.

Selles uuringus osalenud 98 patsiendist 59 (60,2%) olid varem ravimata. Patsientide keskmine vanus oli 70 aastat (47…86), 53% olid naised, 88% valgenahalised ja 30% ei olnud kunagi suitsetanud. 74%- l oli ECOG-i algväärtus 1 (67,8%-l osalejatest oli PS 1 varem ravimata populatsioonis ja 82,1%-l varem ravitud populatsioonis). Kõigil patsientidel oli metastaatiline haigus, millest 8%-l olid algtasemel metastaasid ajus ja 97%-l adenokartsinoom.

Esmase analüüsi ajal oli kokkupuute keskmine kestus varem ravimata patsientidel 15,1 kuud ja varem ravitud patsientidel 5,4 kuud. Üldpopulatsioonis oli suhtelise annuse intensiivsuse mediaan (RDI) binimetiniibi puhul 95,4% ja enkorafeniibi puhul 99,2%.

Esmase analüüsi ajal oli IRR-ga hinnatud ORR-i esmane tulemusnäitaja varem ravimata populatsioonis 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), sealhulgas 9 (15,3%) CR-i ja 35 (59,3%) PR-i. ORR IRR järgi oli varem ravitud populatsioonis 46,2% (95% CI: 30,1, 62,8), sealhulgas 4 (10,3%) CR-i ja 14 (35,9%) PR-i. Täiendava 10-kuulise jälgimisega uued tulemused (keskmine kokkupuute kestus 16,3 kuud varem ravimata patsientidel ja 5,5 kuud varem ravitud patsientidel) on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Uuring ARRAY-818-202: efektiivsustulemused ORR IRR-i põhjal ORR, % (95% CI) 75% (62; 85) 46% (30; 63) CR, % 15% 10% PR, % 59% 36% DoR IRR-i põhjal N = 44 N = 18 Mediaan DoR, kuudes (95% CI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)* % DoR-iga ≥ 12 kuud 64% 44% * Tundlikkusanalüüsi tulemused, milles vaadeldi uut vähivastast ravi kõrvalnähuna progresseerumisele ja surmale, on varem ravimata patsientidel 23,1 kuud (14,8; NE) ja 12,0 kuud (6,3; NE) varem ravitud patsientidel. N = patsientide arv; ORR = objektiivne reageerimismäär; CI = usaldusvahemik; CR = täielik vastus; PR = Partial Response; DoR = vastuse kestus; IRR = sõltumatu radioloogiline ülevaatus; NE = ei ole hinnatav Südame elektrofüsioloogia Koonduuringute ohutusanalüüsis oli uue QTcF pikenemise > 500 ms esinemissagedus 1,1% (4/363) Combo 450 ISP (n = 372) ja 2,5% (5/203) enkorafeniibi monoteraapia rühmas melanoomiga patsientidest. QTcF-i pikenemist > 60 ms võrreldes ravieelsete väärtustega täheldati 6,0%-l (22/364) patsientidest Combo 450 ISP-ga ja 3,4%-l (7/204) enkorafeniibi monoteraapia rühmas (vt enkorafeniibi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 5.1).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama binimetiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kopsuvähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Binimetiniibi farmakokineetilisi omadusi uuriti tervetel uuritavatel ja soliidtuumoritega patsientidel. Pärast korduvat 2 korda ööpäevas samaaegselt enkorafeniibiga manustamist saavutati binimetiniibi tasakaalukontsentratsioon (steady state, ss) 15 päeva jooksul, millega ei kaasnenud olulist akumulatsiooni. Keskmine (CV%) C oli 654 ng/ml (34,7%) ja keskmine AUC oli 2,35 ug.h/ml (28,0%) kombinatsioonis enkorafeniibiga, nagu hinnati populatsiooni PK modelleerimisel mitteopereeritava või metastaatilise BRAF V600 mutanteerunud melanoomiga patsientidel. Näidati, et binimetiniibi farmakokineetika on annustega ligikaudu lineaarne. Imendumine

Pärast manustamist suu kaudu imendub binimetiniib kiiresti ja selle mediaanne T on 1,5 tundi. Pärast [14C] binimetiniib üksiku suukaudse 45 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele, vähemalt 50% binimetiniibi annusest imendus. Ühe 45 mg binimetiniibi annuse manustamine suure rasvasuse ja kõrge kalorsusega toiduga vähendas binimetiniibi kontsentratsiooni (C ) 17% võrra, kuid AUC püsis muutumatu. Ravimite koostoime uuring tervetel uuritavatel näitas, et kokkupuute ulatus binimetiniibiga ei muutunud mao pH-d muutva ravimi (rabeprasooli) juuresolekul. Jaotumine Binimetiniib on mõõdukalt (97,2%) seotud inimese plasmavalkudega in vitro. Binimetiniib jaotub rohkem plasmasse kui verre. Inimeste puhul on vere-plasma suhe 0,718. Pärast [14C] binimetiniibi üksiku suukaudse 45 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele oli binimetiniibi jaotusruumala 374 l.

Biotransformatsioon

Pärast üksikut suukaudset 45 mg annust [14C] binimetiniibi tervetele vabatahtlikele, on inimeste puhul jälgitud binimetiniibi peamised biotransformatsiooni rajad glükuronidatsioon, N-dealküülimine, amiidi hüdrolüüs ja etaandiooli kadumine kõrvalahelast. Otsese glükuronidatsiooni maksimaalne väljund binimetiniibi kliirensile oli hinnanguliselt 61,2%. Pärast [14C] binimetiniibi üksiku suukaudse 45 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele oli ligikaudu 60% ringleva radioaktiivsuse AUC-st plasmas seostatav binimetiniibiga. In vitro, CYP1A2 ja CYP2C19 katalüüsib aktiivse metaboliidi moodustumisest, mis on vähem kui 20% binimetiniibi kliinilisest ekspositsioonist. Eritumine

Pärast [14C] binimetiniibi üksiku suukaudse 45 mg annuse manustamist tervetele uuritavatele, keskmiselt 62,3% radioaktiivsusest elimineeriti rooja kaudu ja 31,4% elimineeriti uriiniga. Uriinist eritus 6,5% radioaktiivsusest binimetiniibi kujul. Binimetiniibi keskmine (CV%) näiv kliirens (CL/F) oli 28,2 l/h (17,5%). Binimetiniibi mediaanne (vahemik) terminaalne poolväärtusaeg (T ) oli 8,66 h (8,10 kuni 13,6 h). Ravimpreparaadi koostoimed

UGT1A1 indutseerijate ja inhibiitorite mõju binimetiniibile Binimetiniibi metabolism toimub peamiselt UGT1A1 vahendusel glükuronidatsiooni teel. Kuid kliinilise uurimuse all-analüüsis ei leitud suhet binimetiniibi eksponeerimise ja UGT1A1 mutatsiooni staatuse vahel. Lisaks, simulatsioonid, et uurida 400 mg atasanaviiri (UGT1A1 inhibiitor) mõju 45 mg binimetiniibile eksponeerimisele, ennustasid sarnast binimetiniibi C väärtust kui ilma atasanaviirita. UGT1A1 poolt vahendatud ravimite koostoime ulatus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline; kuid kuna seda ei ole vormikohase kliinilise uuringuga hinnatud, tuleks UGT1A1 indutseerijate koosmanustamisel olla ettevaatlik. CYP ensüümide toime binimetiniibile In vitro, CYP1A2 ja CYP2C19 katalüseerivad aktiivse metaboliidi moodustumist, AR00426032 (M3) läbi oksüdatiivse N- desmetüülimise.

Binimetiniibi mõju CYP substraatidele Binimetiniib on CYP1A2 and CYP2C9 nõrk pööratav inhibiitor.

Binimetiniibi toime transporteritele In vitro katsed viitavad, et binimetiniib on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentse proteiini (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat. On vähetõenäoline, et P-gp või BCRP-ga inhibeerimine annaks tulemuseks kliiniliselt olulise tõusu binimetiniibi kontsentratsioonides, kuna binimetiniibil on mõõdukas kuni kõrge passiivne läbilaskvus. Binimetiniibi mõju transporteritele Binimetiniib on nõrk OAT3 inhibiitor. Kliiniliselt olulisi ravimi-ravimi interaktsioone binimetiniibil teistele transporteritele ei eeldata.

Binimetiniibi metaboliseeritakse UGT-de ha CYP1A2 poolt ning on Pgp substraat. Nende ensüümide spetsiifilisi indutseerijaid ei ole uuritud ning need võivad põhjustada efektiivsuse kadu.

Patsientide erirühmad

Vanus, kehakaal Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, puudub vanusel ja kehakaalul täiskasvanutel kliiniliselt oluline mõju binimetiniibi süsteemsele saadavusele.

Laste kohta kliinilised andmed puuduvad. Ohutusprofiil lastel on teadmata. BRAF V600- mutatsiooniga metastaatilise melanoomiga 12-aastaste kuni < 18-aastaste noorukite puhul näitavad

populatsiooni farmakokineetilised simulatsioonid, et järgmiste annuste korral ja kõrvaltoimete leevendamiseks annuste järgmiste vähendamiste korral saavutatakse plasmakontsentratsioonid, mis on sarnased täiskasvanutel saavutatutega:

• kehakaal 40 kg ja rohkem: täiskasvanute annus 45 mg kaks korda ööpäevas koos annuse samade vähendamistega: 30 mg kaks korda ööpäevas;
• kehakaal alla 40 kg: 30 mg kaks korda ööpäevas ning väiksemate annustega tehtud simulatsioonide põhjal annuse vähendamist ei soovitata.

Alla 12 aasta vanuseid lapsi ei tohi binimetiniibiga ravida. Sugu Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele (PK) analüüsile, on binimetiniibi PK sarnane nii naiste kui meeste puhul.

Rass Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata binimetiniibi süsteemse saadavuse võimalikku erinevust rasside või etniliste gruppide vahel.

Maksakahjustus Kuna binimetiniibi esmane metaboliseerumine ja elimineerimine toimub maksas, võib plasmakontsentratsioon kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel olla suurem. Spetsiaalse binimetiniibi eraldiseisva kliinilise uuringu tulemused näitavad sarnast plasmakontsentratsiooni patsientidel, kellel oli kerge maksahäire (Childi-Pugh’ A-klass), võrreldes uuritavatega, kelle maksafunktsioon oli normis. Binimetiniibi kokkupuutel ilmnes kahekordne tõus (AUC) mõõduka (Childi-Pugh’ B-klass) või raske (Childi-Pugh’ C-klass) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). See tähendab kolmekordset tõusu nii mõõduka kui raske maksakahjustusega patsientidel, kui võtta arvesse kokkupuudet sidumata binimetiniibiga (vt lõik 4.2).

Gilberti sündroom Binimetiniibi mõju ei ole hinnatud patsientidel, kellel on Gilberti sündroom. Kuna binimetiniibi peamine maksa transformatsiooni rada on glükuronidatsioon, peab otsuse ravi osas langetama raviarst, võttes arvesse individuaalset kasu ja riski.

Neerukahjustus Binimetiniib eritub neerude kaudu minimaalselt. Vastava kliinilise uuringu tulemused näitasid, et patsientidel, kelle esineb raske neerukahjustus (eGFR ≤ 29 mL/min/1,73 m2), oli plasmakontsentratsioon 29% kõrgem (AUC ), 21% tõus C , ja 22% langus CL/F puhul võrreldes tervete vabatahtlikega. Need erinevused jäid varieeruvuse sisse mida nende parameetrite puhul uuriti nii selle uuringu gruppide puhul (25% ... 49%) kui ka varasemalt kliinilistes uuringutes patsientidel täheldatud varieeruvuse piiridesse, seega ei ole need erinevused tõenäoliselt kliiniliselt olulised. Ei ole tehtud ühtegi ametlikku kliinilist uuringut, mis hindaks neerukahjustuse mõju farmakokineetikale binimetiniibi ja enkorafeniibi kombinatsioonravi puhul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvat binimetiniibi suukaudset manustamist rottidele kuni 6 kuud seostati pehmete kudede mineraliseerumise, mao limaskesta kahjustuste ja pöörduvate minimaalsete kuni kergete kliinilise patoloogia muutustega 7- kuni 12,5-kordse inimesel kasutatava terapeutilise kontsentratsiooni korral. Maoärrituse katsetes rottidel täheldati pindmiste limaskesta kahjustuste ja hemorraagiliste haavandite sagenemist. Jaava makaakidel seostus binimetiniibi suukaudne manustamine seedetrakti talumatuse, mõõdukate kliinilise patoloogia muutuste, luuüdi hüpertsellulaarsuse ja seedetrakti põletiku mikroskoopiliste leidudega, mis olid madalaimatel annustel (alla terapeutiliste kontsentratsioonide inimestel) pöörduvad. Binimetiniibi kantserogeenset potentsiaali ei hinnatud. Standardsed binimetiniibi genotoksilisuse uuringud olid negatiivsed.

Potensiaalset binimetiniibi mõju embrüole-lootele hinnati rottide ja jäneste puhul. Rottide puhul täheldati madalamat gestatsioonilist kaalutõusu ja loote kehakaalu ning luustunud rinnakute arvu vähenemist. Mõju ei täheldatud 14-kordse inimese raviannuse manustamisel. Jäneste puhul täheldati suremust, ema füüsilisi mürgistusnähte, madalamat gestatsioonilist kehakaalu ja aborte. Elujõuliste loodete arv ja loodete kehakaalud vähenesid ja viljastamisjärgne kadu ning resorptsioonid suurenesid. Pesakonnas kasvasid loote ventrikulaarse vaheseina defekti juhud ja kõrgeimate annuste juures täheldati ka kopsutüve muutusi. Mõju ei täheldatud 3-kordse inimese raviannuse manustamisel. Binimetiniibiga ei viidud läbi viljakusuuringuid. Korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja ahvide reproduktsiooniorganite uurimine ei näidanud mõju fertiilsusele.

Binimetiniibil on in vitro fototoksiline potensiaal. On näidatud fotosensibilisatsiooni minimaalset riski in vivo oraalse annuse puhul, kus plasmakontsentratsioon on 3,8 korda suurem kui see, mis saavutatakse soovitatava annusega inimestel. Need andmed näitavad, et binimetiniibi fototoksilisuse oht patsientidele on minimaalne terapeutiliste annuste juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti polümeerikate Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol (E1203) Makrogool 3350 (E1521) Titaandioksiid (E171) Talk (E533b) Raudoksiidi kollane (E172) Raudoksiidi must (E172) Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol (E1203) Makrogool 4000 (E1521) Kaltsiumkarbonaat (E170) Talk (E533b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blister, mis sisaldab 12 tabletti. Iga pakk sisaldab kas 84 või 168 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVDC/Alu blister, mis sisaldab 14 tabletti. Iga pakk sisaldab kas 28 või 56 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/18/1315/001 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1315/002 168 õhukese polümeerikattega tabletti

Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/18/1315/003 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1315/004 56 õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. september 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. juuni 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Site Progipharm, rue du Lycée 45500 GIEN Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mektovi 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Binimetiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg binimetiniibi.

3. ABIAINED

Tabletid sisaldavad ka laktoosi. Täpsema info saamiseks vaata pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

84 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMPREPARAATI TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD

JA KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1315/001 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1315/002 168 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTIKIRJAS)

mektovi 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mektovi 15 mg tabletid binimetiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pierre Fabre Médicament

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mektovi 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid binimetiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg binimetiniibi.

3. ABIAINED

Tabletid sisaldavad ka laktoosi. Täpsema info saamiseks vaata pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1315/003 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/18/1315/004 56 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

mektovi 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mektovi 45 mg tabletid binimetiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pierre Fabre Médicament

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU