RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Melatonin Orion 3 mg tabletid Melatonin Orion 5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 3 mg melatoniini. Üks tablett sisaldab 5 mg melatoniini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

3 mg: ümmargused kaksikkumerad valget või valkjat värvi tabletid (suurus ligikaudu 6,0 x 2,5 mm). 5 mg: ümmargused kaksikkumerad valget või valkjat värvi tabletid (suurus ligikaudu 7,0 x 3,2 mm), poolitusjoonega mõlemal küljel. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Ajavahestressi lühiajaline ravi täiskasvanutel.
• Uinumisraskusega unetuse korral aktiivsus- ja tähelepanuhäirega 6…17-aastastel lastel ja noorukitel, kui unehügieeni meetmetega ei ole saadud piisavat tulemust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ajavahestressiga täiskasvanud Tavapärane annus on üks 3 mg tablett kohaliku aja järgi enne magamaminekuaega, alustades sihtkohta jõudmisest, maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kui 3 mg annus ei leevenda sümptomeid piisavalt, võib 3 mg tableti asemel võtta ühe 5 mg tableti kohaliku aja järgi enne magamaminekuaega. 5 mg tabletti ei tohi võtta lisaks 3 mg tabletile, vaid järgmistel päevadel võib võtta suurema annuse. Suurim ööpäevane annus on 5 mg üks kord ööpäevas ja ravi täielik kestus on 4 päeva. Annus tuleb võtta reisi sihtkohas magamaminekuajal, kui on reisitud läbi vähemalt 5 ajatsooni, eriti kui reis kulgeb idasuunas.

Kuna valel ajal võetud melatoniinil ei pruugi olla toimet või võib esineda kõrvaltoimeid, ei tohi ajavahestressi korral resünkroniseerimiseks melatoniini võtta sihtkoha aja järgi enne kella 20.00 ja pärast kella 04.00.

Lapsed Melatonin Orion’i ohutus ja efektiivsus ajavahestressi korral alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Uinumisraskusega ATH-ga lapsed ja noorukid Ravi peab alustama arst, kellel on kogemus ATH ja/või laste uneravimite kasutamisega.

Melatoniini ravis tuleb annus suurendada väikseima toimiva annuseni. Väikseima toimiva annuseni suurendamisel tuleb kasutada teisi ravimpreparaate, mis on 1…2 mg võrra väiksema tugevusega. Melatonin Orion’i saab kasutada, kui väikseima toimiva annusena on kindlaks tehtud 3 mg või 5 mg, mis võetakse 30…60 minutit enne magamaminekuaega. Teiste annuste korral võivad paremini sobida teised ravimpreparaadid.

Suurim ööpäevane annus on 5 mg. Annus kohandatakse individuaalselt kuni maksimaalse annuseni 5 mg ööpäevas olenemata lapse vanusest.

Tuleb kasutada väikseimat toimivat annust võimalikult lühikese aja jooksul.

Piiratud andmed on olemas kuni 3 kuud kestnud ravi kohta. Arst peab regulaarsete intervallide järel hindama ravitoimet ja kui kliiniliselt olulist raviefekti ei esine, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Ravi kestel, eriti kui ravitoime ei ole selge, tuleb regulaarselt proovida ravi lõpetada.

Kui unehäire on alanud ravi ajal ATH ravimpreparaatidega, tuleb kaaluda annuse kohandamist või üleviimist teisele ravimpreparaadile.

Alla 6-aastased lapsed Melatoniini tablette ei ole soovitatav kasutada alla 6-aastastel ATH-ga lastel. Melatoniini ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Patsientide erirühmad

Eakad Kuna eksogeense melatoniini (toimeainet kiiresti vabastav ravimvorm) farmakokineetika on noortel täiskasvanutel ja eakatel üldiselt võrreldav, siis puuduvad erisoovitused eakatel annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Melatoniini kasutamisest neerukahjustusega patsientidel on olemas vaid piiratud kogemus. Melatoniini kasutamisel neerukahjustusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole melatoniini soovitatav kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Puudub kogemus melatoniini kasutamisest maksakahjustusega patsientidel. Piiratud andmed näitavad, et maksatsirroosiga patsientidel on melatoniini kliirens plasmast oluliselt vähenenud. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole melatoniini soovitatav kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Tableti võib purustada ja segada külma veega vahetult enne manustamist.

Toit võib suurendada plasma melatoniinisisaldust (vt lõik 5.2). Melatoniini võtmine koos süsivesikurikaste einetega võib halvendada vere glükeemilist kontrolli mitmeks tunniks (vt lõik 4.4). 2 tundi enne ja 2 tundi pärast Melatonin Orion’i tablettide võtmist ei ole soovitatav süüa.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Uimasus Melatoniin võib põhjustada uimasust. Melatoniini tablette tuleb kasutada ettevaatusega, kui uimasust põhjustav toime võib tõenäoliselt ohustada patsiendi turvalisust.

Autoimmuunhaigused Melatoniini kasutamise kohta autoimmuunhaigusega patsientidel on olemas piiratud andmed. Mõnel juhul on teatistes kirjeldatud autoimmuunhaiguse ägenemist melatoniini võtvatel patsientidel. Seetõttu ei ole autoimmuunhaigusega patsientidel melatoniini soovitatav kasutada.

Epilepsia Melatoniini puhul on teatatud suurenenud, vähenenud ja puuduvast toimest krambihoogude sagedusele. Kuna puudub kindel teadmine melatoniini toimest epileptilistele hoogudele, tuleb rakendada teatud ettevaatust ravimi kasutamisel epilepsiaga või mitmete neuroloogiliste defektidega patsientidel ning kasutamisel samaaegselt ravimitega, mis võivad suurendada krambihoogude sagedust.

Veresuhkru tase Piiratud andmed näitavad, et melatoniini võtmine enam-vähem samal ajal süsivesikuterikka toiduga võib mitmeks tunniks halvendada glükeemilist kontrolli. Melatoniini tablette tuleb võtta vähemalt 2 tundi enne ja vähemalt 2 tundi pärast sööki.

Maksa- ja neerukahjustus Melatoniini ohutuse ja efektiivsuse kohta kasutamisel maksa- või neerukahjustusega patsientidel on olemas vaid piiratud kogemus. Mõõduka või raske maksakahjustusega või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav melatoniini kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kardiovaskulaarsed seisundid Piiratud andmete järgi võib melatoniin mõjutada vererõhku ja südame löögisagedust patsientidel, kellel on kardiovaskulaarne haigus või kes kasutavad samaaegselt hüpertensioonivastaseid ravimeid. Kuigi selle leiu kliiniline tähendus jääb ebaselgeks, on soovitatav ettevaatus patsientide puhul, keda ravitakse kaltsiumikanali inhibiitoritega, eeskätt nifedipiiniga. Kaaluda võib vererõhu jälgimist.

Antikoagulantide samaaegne kasutamine Melatoniini kasutamisel koos antikoagulantidega, eeskätt varfariiniga on soovitatav ettevaatus, sest melatoniin võib selle ravimi toimet tugevdada, põhjustades suurenenud veritsusriski (vt lõik 4.5). Soovitatav on regulaarne jälgimine. Pikaajaline kasutamine lastel ja noorukitel Melatoniini pikaajalise ohutuse kohta laste vanuserühmas on olemas piiratud andmed. Pikaajalise kasutamise mõju glükoosi homöostaasile, puberteediea arengule ja sugulisele küpsemisele on praegu teadmata.

Melatoniini kasutamisel uinumisraskusega unetuse korral lastel ja noorukitel tuleb seda manustada üksnes siis, kui asjakohase eriuuringuga on välistatud teised ravitavad uinumisraskusega unetuse põhjused ja mittefarmakoloogilised meetmed ei ole olnud piisavad.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakokineetilised koostoimed

Melatoniini metabolism toimub peamiselt CYP1A ensüümide vahendusel. Seetõttu on võimalikud koostoimed melatoniini ja teiste CYP1A ensüüme mõjutavate toimeainete vahel.

CYP1A2 inhibiitorid CYP1A2 inhibiitorid võivad märkimisväärselt suurendada melatoniini kontsentratsioone plasmas. Tuleb vältida samaaegset ravi melatoniin ja CYP1A2 inhibiitori fluvoksamiiniga (mis on ka CYP2C19 inhibiitor). Melatoniini kasutamisel samaaegselt CYP1A2 inhibiitoritega nagu tsiprofloksatsiin tuleb rakendada ettevaatust.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kes saavad ravi kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega või hormoonasendusravi, sest melatoniini sisaldus võib suureneda CYP1A1 ja CYP1A2 vahendusel toimuva metabolismi inhibeerimise tõttu.

Koostoime CYP1A2 mõõdukate inhibiitoritega eeldatavasti suurendab melatoniini sisaldust plasmas. Seetõttu on näidustatud ettevaatus patsientidel, kes võtavad 5- või 8-metoksüpsoraleeni (5- või 8-MOP), tsimetidiini või kofeiini.

CYP1A2 indutseerijad CYP1A2 indutseerijad võivad vähendada melatoniini kontsentratsiooni plasmas.

Melatoniini manustamisel samaaegselt järgmiste CYP1A2 indutseerijatega võib olla vajalik kohandada annust: karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin, omeprasool ja sigarettide suitsetamine (poole väiksem ekspositsioon võrreldes sellega, mida täheldati pärast 7 täiesti suitsuvaba päeva).

Farmakodünaamilised koostoimed

Adrenergilised agonistid/antagonistid, opiaadi agonistid/antagonistid, antidepressandid, prostaglandiini inhibiitorid, trüptofaan ja alkohol mõjutavad melatoniini endogeenset eritumist epifüüsis, kuid ei mõjuta melatoniini metabolismi. On teadmata, kas need koostoimed on kliiniliselt olulised.

Alkohol Alkoholi ei tohi tarbida samaaegselt melatoniiniga, sest see võib vähendada melatoniini uinutavat toimet. Alkohol võib halvendada unekvaliteeti ja võib süvendada ajavahestressi teatud sümptomeid (nt peavalu, hommikune väsimus, halvenenud keskendumisvõime). Nifedipiin Melatoniin võib vähendada nifedipiini vererõhku alandavat toimet. Melatoniini samaaegsel kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust ja võimalik, et tuleb kohandada nifedipiini annust. Kuna on teadmata, kas see on ravimiklassile omane toime, tuleb rakendada ettevaatust ka melatoniini kombineerimisel teiste kaltsiumi antagonistidega.

Antikoagulandid On teatatud juhtudest, kus melatoniini samaaegne kasutamine K-vitamiini antagonistidega nagu varfariin võib viia hüübimisvastase toime tugevnemiseni. Varfariini ja melatoniini kombinatsiooni puhul võib olla vajalik kohandada antikoagulandi annust ja seda kombinatsiooni tuleb vältida.

Bensodiasepiini tüüpi uinutid Melatoniin võib võimendada bensodiasepiini tüüpi uinutite, nt zolpideemi sedatiivseid omadusi. Samaaegset kasutamist melatoniiniga tuleb vältida.

Tioridasiin ja imipramiin Uuringutes on melatoniini manustatud koos tioridasiini ja imipramiiniga – kesknärvisüsteemi mõjutavate toimeainetega. Kummalgi juhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid, kuid melatoniini samaaegsel manustamisel suurenes tajutav rahustav toime ja raskus

tegevuste sooritamisel võrreldes ainult imipramiiniga ning suurenes segadustunne võrreldes ainult tioridasiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Melatoniini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku mõju tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele ja sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Eksogeenne melatoniin läbib täielikult inimese platsentaarbarjääri. Arvestades kliiniliste andmete puudumist, ei ole melatoniini soovitatav kasutada raviks raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine Loomkatsed näitavad, et melatoniin kandub emaslooma organismist üle lootele platsenta või eritub rinnapiima kaudu. Endogeenset melatoniini on leitud ka imetavate naiste rinnapiimas ning seega võib eeldada, et ka eksogeenne melatoniin eritub rinnapiima ülima tõenäosusega. Seetõttu ei ole imetavatel naistel soovitatav melatoniini võtta.

Fertiilsus Puuduvad piisavad andmed melatoniini toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed mõju kohta fertiilsusele ei ole täielikud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Melatoniin mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Melatoniin võib põhjustada uimasust ja halvendada tähelepanuvõimet mitmeks tunniks; seetõttu tuleb melatoniini kasutada ettevaatusega, kui uimasus võib põhjustada turvalisuse riske.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Lühiajaliselt (kuni 3 kuud) põhjustab melatoniin vähe kõrvaltoimeid. Pikaajalisi kõrvaltoimeid ei ole hästi uuritud. Melatoniini kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on peamiselt peavalu, iiveldus ja väsimus nii täiskasvanutel kui ka lastel.

Täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile ja esitatud igas esinemissageduse kategoorias järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass sage Infektsioonid ja Herpes zoster infestatsioonid Vere ja Leukopeenia, lümfisüsteemi trombotsütopeenia häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- häired reaktsioon

Ainevahetus- ja Hüper- Hüperglükeemia toitumishäired triglütserideemia,

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass sage Psühhiaatrilised Ärrituvus, Meeleolumuutus, häired närvilisus, agressiivsus, Närvisüsteemi Peavalu, Migreen, letargia, Minestus, mälu häired unisus psühhomotoorne halvenemine, Silma Nägemisteravuse kahjustused vähenemine, Kõrva ja Asendivertiigo, labürindi peapööritus kahjustused Südame häired Stenokardia, Vaskulaarsed Hüpertensioon Kuumahood häired Seedetrakti Kõhuvalu, Gastroösofageaalne häired ülakõhuvalu, reflukshaigus, Maksa ja Hüper- sapiteede häired bilirubineemia

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass sage Naha ja Dermatiit, öine Ekseem, erüteem, Angioödeem, nahaaluskoe higistamine, käte dermatiit, suu turse, keele kahjustused kihelus, lööve, psoriaas, turse Lihaste, luustiku Jäsemete valu Artriit, ja sidekoe lihasspasmid, kahjustused kaelavalu, öised Neerude ja Glükosuuria, Polüuuria, kuseteede proteinuuria hematuuria, häired noktuuria Reproduktiivse Menopausi Priapism, prostatiit Galaktorröa süsteem ja sümptomid rinnanäärme häired Üldised häired Jõuetus, valu Väsimus, valu, janu ja rinnus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Kõrvalekalded Maksaensüümide Lapsed Lastel on teatatud väikese esinemissagedusega üldiselt kergetest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimete arv platseebot saanud lastel ei erinenud oluliselt melatoniini saanud lastest. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, hüperaktiivsus, pearinglus ja kõhuvalu. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suukaudse melatoniini üleannustamise kõige sagedamini teatatud nähud ja sümptomid on uimasus, peavalu, pearinglus ja iiveldus. Kirjanduses on teatatud melatoniini ööpäevastest annustest kuni 300 mg, mille puhul ei esinenud mingeid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid.

Toimeaine kliirens toimub eeldatavasti 12 tunni jooksul pärast manustamist. Arst peab hindama, kas on vajalik kasutada tavapäraseid üleannustamise meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, melatoniiniretseptori agonistid, ATC-kood: N05CH01.

Melatoniin on hormoon, mida toodetakse käbikehas. Melatoniin on struktuurilt sarnane serotoniiniga. Melatoniini eritumine suureneb peagi pärast pimeduse saabumist, saavutades suurima kontsentratsiooni kella 2 ja 4 vahel öösel, ning seejärel vähenedes öö teisel poolel. Melatoniin on seotud tsirkadiaanrütmi regulatsiooniga ning kohanemisega pimeda ja valge aja vaheldumisega. See on seotud ka uinutava toimega ja paranenud uinumisega.

Toimemehhanism Arvatakse, et melatoniini und soodustavale mõjule aitab kaasa selle toime retseptoritele MT1, MT2 ja MT3, sest need retseptorid (peamiselt MT1 ja MT2) on seotud tsirkadiaanrütmi ja une regulatsiooniga.

Farmakodünaamilised toimed Melatoniinil on uinutav/rahustav toime ja see soodustab uinumist. Melatoniin, mida manustatakse varem või hiljem kui melatoniini sekretsiooni öine maksimum, võib vastavalt melatoniini sekretsiooni ööpäevast rütmi varasemaks tuua või hilisemaks lükata. Melatoniini manustamine enne magamaminekuaega (vahemikus kell 22.00 kuni 24.00) sihtkoha aja järgi pärast kiiret transmeridiaanset reisi (lennureis) kiirendab tsirkadiaanrütmi sünkroniseerumist „väljumisajast“ „sihtaega“ ja leevendab sellise desünkroniseerimise tagajärjel tekkinud sümptomite kompleksi, mida nimetatakse ajavahestressiks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ajavahestressi tüüpilised sümptomid on unehäired ning päevane väsimus ja kurnatus, kuid tekkida võivad ka kerge kognitiivne häire, ärrituvus ja seedetrakti häired.

Ajavahestress on seda tõsisem, mida enam ajavööndeid on läbitud, ning on tüüpiliselt raskem pärast idasuunas lendamist. Melatoniini võtmine sihtkoha järgi magamaminekuaja paiku (kell 10 õhtul kuni keskööni) vähendas ajavahestressi, mille põhjuseks oli vähemalt viit ajavööndit läbinud lennureis. Kasu on tõenäoliselt seda suurem, mida rohkem ajavööndeid on läbitud, ja väiksem läänesuunaliste lennureiside puhul. Melatoniini ööpäevaste annuste 0,5 mg ja 5 mg efektiivsus on sarnane, välja arvatud asjaolu, et 5 mg annuse kasutamisel oli uinumine oli kiirem ja uni parem kui 0,5 mg annusega.

Kliinilistes uuringutes on leitud, et melatoniin vähendab patsiendi tajutud üldisi ajavahestressi sümptomeid ja lühendab ajavahestressi kestust. Et valel ajal võetud melatoniinil puudub toime või võivad esineda kõrvaltoimed, siis tsirkadiaanrütmi resünkroniseerimisel / ajavahestressi leevendamisel ei tohi melatoniini võtta varem kui kell 20.00 ega hiljem kui kell 04.00 sihkoha aja järgi. Ajavahestressi uuringutes melatoniini annustega 0,5…8 mg teatatud kõrvaltoimed olid tüüpiliselt kerged ja tihti ajavahestressi sümptomitest raskesti eristatavad.

Lapsed Melatoniini ravi on uuritud 4-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles osales 105 ravimivaba last vanuses 6…12 aastat, kellel olid ATH ja krooniline uinumisraskusega insomnia (van der Heijden KB et al. 2007). Osalejatele manustati melatoniini (3 mg, kui kehakaal oli < 40 kg [n = 44]; või 6 mg, kui kehakaal oli > 40 kg [n = 9]) toimeainet kiiresti vabastavate tablettidena või platseebot.

Melatoniini kasutamisel nihkus aktigraafiaseadmega mõõdetud keskmine uinumisaeg 26,9 ± 47,8 minuti võrra, kusjuures platseebo puhul esines hilinemine 10,5 ± 37,4 minutit (p < 0,0001). 48,8% lastest, kellele manustati melatoniini, uinusid > 30 minutit varem, võrreldes 12,8%-ga platseebo rühmas (p = 0,001). Keskmine üldine uneaeg pikenes melatoniini rühmas 19,8 ± 61,9 minutit ja vähenes platseebo rühmas 13,6 ± 50,6 minutit (p = 0,01). Võrreldes platseeboga vähenes melatoniini rühmas uinumiseni kulunud aeg (p = 0,001) ja suurenes une tõhusus (p = 0,01).

Puudus oluline mõju käitumisele, kognitsioonile ja elukvaliteedile. Kõrvaltoimete tõttu ravi lõpetamist või ärajätmist ei esinenud.

Üks avatud uuring (Checa-Ros A et al. 2023) 27 lapsel vanuses 7…15 aastat viitab sellele, et väikesed annused (1 mg) pikendavad une kestust ATH-ga lastel, kes saavad ravi psühhostimulandiga. Ühekuulise ravi järel oli une kestus pikenenud ligikaudu 20 minuti võrra (463 (49) minutilt 485 (41) minutini, p < 0,040). Esines kerge kasulik mõju uinumisele, öistele ärkamistele või une tõhususele. Väga sageli teatati kergest ja mööduvast seedetrakti ebamugavustundest ja isutusest. Rasketest kõrvaltoimetest ei teatatud.

Ühes randomiseeritud kontrolliga uuringus (Weiss MD et al. 2006) ATH-ga lastel, kes võtsid metüülfenidaati või dekstroamfetamiini, oli patsientidel, kellel puudus vastus unehügieeni meetmetele, keskmine Somnologi abil registreeritud uinumiseni kulunud aeg (dokumenteerisid lapsevanemad, kes märkisid üles ajavahemiku lapse voodisse heitmisest kuni uinumiseni) melatoniini (5 mg) puhul 46,4 min (SD 26,4) ja platseebo puhul 62,1 min (SD 26,6). Kahe valimi t-testid, milles võrreldi keskmiselt uinumiseni kulunud aja erinevust ja ravi vahetamisega seotud erinevusi melatoniini ja platseebo puhul, näitasid olulist erinevust uinumiseni kulunud ajas (p < 0,01) ja olulist perioodi mõju (perioodi erinevus kahes ravi vahetamise järjestuses) (p < 0,05). Öise une kogukestuse puhul oli melatoniiniga ravitud rühmas Somnologi seirel näha pikem uneaeg (15 min) (p < 0,01), samas kui aktigraafiline analüüs ei näidanud olulist ravide erinevust. Avatud jälgimisperioodil ei täheldatud olulist paranemist uinumiseni kuluvas ajas, kuid une kogukestuse pikenemine 23 minuti võrra (p < 0,01) jäi melatoniiniga ravitud rühmas püsima.

Melatoniini toimeainet kiiresti vabastavate ravimpreparaatide kohta on väga vähe pikaajalisi ohutusandmeid, eriti ATH-ga lastel ja noorukitel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudselt võetud melatoniin imendub täiskasvanutel täielikult. Melatoniini arvestuslik absoluutne biosaadavus on keskmiselt 15% manustatud annusest. Puudub oluline esmase maksapassaaži efekt, arvestuslik esmase maksapassaaži metabolism on 80…90%. Ravimi t saabub tavaliselt ligikaudu 50 minutiga (tavaline vahemik 15…90 minutit) pärast manustamist. Melatoniini maksimaalne kontsentratsioon ja ekspositsioon pärast tablettide suukaudset manustamist suureneb proportsionaalselt annusega vahemikus 0,1…5 mg. Andmed melatoniiniga samaaegselt või ligikaudu samal ajal manustatud toidu mõju kohta ravimi farmakokineetikale on piiratud, kuid viitavad sellele, et samaaegne manustamine toiduga võib suurendada imendumist ligikaudu 2 korda. Toidu mõju toimeainet kiiresti vabastava melatoniini t -ile on ilmselt piiratud. See eeldatavasti ei mõjuta Melatonin Orion’i efektiivsust ega ohutust, kuid max ligikaudu 2 h enne ja 2 h pärast melatoniini võtmist ei ole siiski soovitatav süüa. Jaotumine Melatoniini seonduvus plasmavalkudega in vitro on ligikaudu 60%. Terminaalses eliminatsioonifaasis on jaotusruumala proportsionaalne kehakaaluga, keskmiselt veidi üle 1 l/kg.

Melatoniin seondub peamiselt albumiiniga, kuid seondub ka alfa1-happe glükoproteiiniga; seondumine teiste plasmavalkudega on piiratud. Melatoniin jaotub kiiresti plasmast enamikku kudedesse ja elunditesse ja neist välja ning läbib täielikult hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon Melatoniin eritub peamiselt hüdroksüleerimise teel 6-hüdroksümelatoniiniks maksas, kusjuures peamiselt CYP1A2 (vähemal määral CYP1A1) vahendusel. Esineb ka kvantitatiivselt vähemoluline O-demetüleerimine N-atsetüül-5-hüdroksütrüptamiiniks CYP2C19 vahendusel. Melatoniini metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, ligikaudu 90% 6-hüdroksümelatoniini sulfaat- ja

glükuroniidkonjugaatidena. Vähem kui ligikaudu 1% melatoniini annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Eritumine ja kumulatsioon Tervetel täiskasvanutel on plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) ligikaudu 45 minutit (tavaline vahemik ligikaudu 30…60 minutit). Lastel on keskmine poolväärtusaeg täiskasvanutega võrreldav või veidi lühem. Üks kord ööpäevas manustamine koos lühikese poolväärtusajaga tähendab, et melatoniini kumulatsioon regulaarse ravi kestel on minimaalne. Patsientide erirühmad

Eakad Melatoniini metabolism väheneb koos vanusega. Eakatel on öine endogeense melatoniini sisaldus plasmas väiksem kui noorematel täiskasvanutel. Piiratud andmed plasma/seerumi t , C , eliminatsiooni poolväärtusaja (t ) ja AUC kohta, mis saadi pärast toimeainet kiiresti vabastava melatoniini suukaudset manustamist, ei näita üldiselt olulisi erinevusi nooremate täiskasvanute ja eakate vahel, kuid eakatel kalduvad väärtuste vahemikud (interindividuaalne varieeruvus) kõigi parameetrite puhul (eestkätt t ja AUC) olema suuremad. Maksakahjustus Piiratud andmed viitavad sellele, et maksatsirroosiga patsientidel on päevased endogeense melatoniini kontsentratsioonid veres oluliselt suurenenud, mis tõenäoliselt on tingitud melatoniini vähenenud kliirensist (metabolismist). Ühes väikeses uuringus oli maksatsirroosiga patsientidel eksogeense melatoniini t seerumis kahekordne võrreldes kontrollrühmaga. Kuna melatoniini metabolism toimub peamiselt maksas, võib eeldada, et maksakahjustus põhjustab eksogeense melatoniini sisalduse suurenemist. Neerukahjustus Avaldatud andmed viitavad sellele, et melatoniin ei kumuleeru pärast korduvat annustamist stabiilselt hemodialüüsi saavatele patsientidele. Kuna melatotiin eritub uriiniga peamiselt metaboliitidena, võib eeldada, et kaugelearenenud neerukahjustusega patsientidel on metalotiini metaboliitide sisaldus seerumis/plasmas suurenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse ja korduvtoksilisuse, mutageensuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Toimeid täheldati üksnes kontsentratsioonidel, mis ületasid piisavalt maksimaalset ekspositsiooni inimestel, mis tähendab, et leiu asjakohasus kliinilisel kasutamisel on väike. Pärast ühekordse suure melatoniini annuse intraperitoneaalset manustamist tiinetele hiirtele olid loote kehamass ja pikkus enamasti väiksemad, mis võis olla tingitud emaslooma toksilisusest. Melatoniini manustamine tiinuse ajal ja pärast poegimist põhjustas sugulise küpsemise hilinemist rottide ja maaoravate isastel ja emastel järglastel. Need andmed viitavad sellele, et melatoniin läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima ning võib mõjutada ontogeneesi ja hüpotaalamus-hüpofüüs- sugunäärmete telje aktiveerumist. Kuna rott ja maaorav on hooajalised paljunejad, on nende leidude asjakohasus inimese puhul ebaselge.

Noorloomadega ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat (E470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Blister: hoida blister karbis, valguse eest kaitstult. HDPE pudel: hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Melatonin Orion 3 mg ja 5 mg tabletid on saadaval karbis, mis sisaldab PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blisterpakendeid, milles on 10, 20 (ainult 3 mg tabletid), 30, 50, 60 või 100 tabletti, ja HDPE pudelites, mis sisaldavad 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

3 mg: 1234726 5 mg: 1234126

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026