RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Melatonin Pharma Nord 3 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3 mg melatoniini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Ümmargune, kaksikkumer, läbipaistva kattega, valge kuni valkjas 7,5 mm läbimõõduga tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ajavahestressi lühiajaline ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Standardannus on 3 mg (1 tablett) ööpäevas maksimaalselt 5 päeva jooksul. Kui standardannus ei leevenda sümptomeid, võib annust suurendada 6 mg-ni (2 tabletti korraga). Annust, mis leevendab sümptomeid, tuleb võtta võimalikult lühikese aja jooksul.

Esimene annus tuleb võtta sihtkohta saabudes, harjumuslikul magamajäämise ajal.

Kuna melatoniini võtmine valesti ajastatud ajal ei pruugi avaldada toimet ajavahestressijärgsele taassünkroniseerimisele või võib tekitada kõrvaltoime, ei tohi Melatonin Pharma Nordi võtta enne kella 20:00 ega pärast kella 04:00 sihtkoha aja järgi. Toit võib kiirendada melatoniinisisalduse tõusu vereplasmas (vt lõik 5.2). Melatoniini võtmine süsivesikuterikka toiduga võib vere glükoosisisalduse kontrolli mitme tunni jooksul halvendada (vt lõik 4.4). Soovituslik on mitte süüa 2 tundi enne ja 2 tundi pärast Melatonin Pharma Nordi võtmist.

Kuna alkohol võib und häirida ja potentsiaalselt raskendada teatud ajavahestressi sümptomeid (nt peavalu, hommikune väsimus, keskendumine), on soovitatav Melatonin Pharma Nordi võtmise ajal alkoholi mitte tarbida.

Melatonin Pharma Nord 3 mg maksimaalne ravikuuride arv aastas on 16.

Eakad Kuna melatoniini farmakokineetika (kohene vabanemine) on noorte täiskasvanute ja eakate inimeste puhul üldiselt võrreldav, ei ole eakatele konkreetseid annuse soovitusi esitatud (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Melatonin Pharma Nordi kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel on piiratud andmed. Neerukahjustusega patsiendid peavad melatoniini kasutama ettevaatusega. Melatonin Pharma Nordi ei

soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Melatonin Pharma Nordi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kogemus puudub. Piiratud andmete kohaselt on maksatsirroosiga patsientidel plasma melatoniinikliirens oluliselt vähenenud. Melatoniini ei soovitata kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Halvenenud glükoositaluvus Melatoniini võtmine koos süsivesikuterikka söögikorraga võib kahjustada mitmeks tunniks kontrolli vere glükoosisisalduse üle (vt lõik 4.4), seetõttu on oluliselt halvenenud glükoositaluvusega või diabeediga isikutel soovitatav võtta Melatonin Pharma Nordi vähemalt 3 tundi pärast sööki.

Lapsed Melatonin Pharma Nordi ohutus ja efektiivsus ajavahestressi lühiajalises ravis lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Melatonin Pharma Nordi ei soovitata kasutada ajavahestressi raviks lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ohutuse ja efektiivsusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Manustamisviis Suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Melatoniin võib tekitada unisust. Melatoniini tuleb kasutada ettevaatlikult, kui unisus võib kujutada ohtu patsiendi turvalisusele.

Patsientidel, kellel esineb krambihooge (nt epilepsiahaiged), võib melatoniin hoogusid sagedasemaks muuta. Krambihoogudega patsiente tuleb sellest teavitada enne melatoniini kasutamist. Mitme neuroloogilise häirega lastel ja noorukitel võib melatoniin krambihoogude esinemist soodustada või suurendada.

Aeg-ajalt on kirjeldatud autoimmuunhaiguse ägenemist melatoniini kasutavatel patsientidel Melatoniini ei ole soovitatav kasutada autoimmuunhaigusega patsientidel. Piiratud hulk andmeid viitab, et melatoniini manustamine süsivesikuterikka toiduga võib kahjustada vere glükoosisisalduse kontrolli mitmeks tunniks. Melatonin Pharma Nordi tuleb võtta vähemalt 2 tundi enne või 2 tundi pärast söömist; oluliselt vähenenud glükoositaluvusega või diabeediga patsientidel vähemalt 3 tundi pärast söömist.

Melatoniini ohutuse ja efektiivsuse kohta neeru- või maksakahjustusega patsientidel on piiratud andmed. Melatoniini ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega ega mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel.

Südame-veresoonkonna haigused Piiratud andmete põhjal võib melatoniin põhjustada südame-veresoonkonna haigustega ja samaaegselt vererõhuravimeid kasutavatel patsientidel kõrvaltoimeid vererõhule ja südame löögisagedusele. Ei ole selge, kas need kõrvaltoimed tulenevad melatoniinist endast või melatoniini koostoimest ravimitega. Südame-veresoonkonna haigustega ja samaaegselt vererõhuravimeid kasutavatel patsientidel ei ole soovitatav melatoniini kasutada (vt lõik 4.5).

Lapsed Melatoniini ohutus ja efektiivsus ajavahestressi lühiajalises ravis lastel ja noorukitel vanuses

0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Seetõttu ei soovitata melatoniini kasutada ajavahestressi raviks lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat (vt lõik 5.1).

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

• Melatoniini metabolism toimub peamiselt maksa tsütokroom P450 CYP1A ensüümide, peamiselt CYP1A2 vahendusel (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalikud melatoniini ja teiste toimeainete vahelised koostoimed, mis on tingitud nende mõjust CYP1A ensüümidele.
• Ettevaatlik tuleb olla fluvoksamiini saavate patsientide puhul, sest see suurendab melatoniini kontsentratsiooni (AUC suureneb 17 korda ja seerumi C 12 korda), inhibeerides melatoniini metabolismi CYP1A2 ja CYP2C19 kaudu. Sellist kombinatsiooni tuleb vältida.
• Patsientide puhul, kes saavad 5- või 8-metoksüpsoraleeni (5- või 8-MOP), tuleb olla ettevaatlik, sest see suurendab melatoniini taset, inhibeerides selle metabolismi.
• Patsientide puhul, kes saavad tsimetidiini, tuleb olla ettevaatlik, sest see suurendab melatoniini sisaldust vereplasmas, inhibeerides selle metabolismi CYP2D kaudu.
• Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kes saavad östrogeenravi (nt kontratseptiivid või hormoonasendusravi), sest östrogeenid suurendavad melatoniini taset, inhibeerides selle metabolismi peamiselt CYP1A2 kaudu.
• CYP1A2 inhibiitorid (näiteks kinoloonid) võivad põhjustada melatoniini süsteemse kontsentratsiooni suurenemist.
• CYP1A2 indutseerijad (näiteks karbamasepiin ja rifampitsiin) võivad põhjustada melatoniini plasmakontsentratsiooni vähenemist.
• Sigarettide suitsetamine võib melatoniinisisaldust vähendada seoses CYP1A2 indutseerimisega.

Farmakodünaamilised koostoimed

• Melatoniin võib tugevdada bensodiasepiinide (nt midasolaam, temasepaam) ja mitte- bensodiasepiinide hulka kuuluvate uinutite (nt zaleploon, zolpideem ja zopikloon) sedatiivseid toimeid. Ühes ajavahestressi uuringus täheldati melatoniini ja zolpideemi samaaegsel manustamisel rohkem hommikuse unisuse, iivelduse ja segadusseisundi juhte ning madalamat aktiivsust ühe tunni jooksul pärast ärkamist, võrreldes ainult zolpideemi võtmisega.
• Melatoniin võib hüpertensiooniravimite kasuliku toime tagasi pöörata ja suurendada nendega ravitavatel patsientidel vererõhku ja südame löögisagedust, eelkõige kaltsiumikanali blokaatorite kasutamisel (nagu nifedipiin).
• Melatoniin võib mõjutada varfariini hüübimisvastast aktiivsust.
• Alkohol on sedatiivne aine, mis võib muuta füüsilist ja vaimset funktsiooni. Alkoholi manustamisel koos melatoniiniga võib patsientide uimasus suureneda (vt lõik 4.2).

Lapsed Koostoimete uuringud on tehtud ainult täiskasvanutega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Melatoniini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Eksogeenne melatoniin läbib kergesti inimese platsenta. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Melatonin Pharma Nordi ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Andmed melatoniini/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Endogeenne melatoniin eritub rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et melatoniin/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Melatonin Pharma Nordi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Melatoniini suured annused ja soovituslikust pikemaajalisem kasutus võib kahjustada inimese viljakust.

Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Melatonin Pharma Nordi ei ole soovitav kasutada rasedust planeerivatel naistel ja meestel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Melatoniin mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Melatoniin võib põhjustada uimasust ja vähendada tähelepanuvõimet mitme tunni jooksul, seega ei ole Melatonin Pharma Nordi kasutamine enne autojuhtimist või masinate käsitsemist soovitatav.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed melatoniini lühiajalisel võtmisel ajavahestressi raviks on uimasus/unisus, peavalu ja pearinglus/desorientatsioon. Samuti olid unisus, peavalu, pearinglus ja iiveldus kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, kui terved inimesed ja patsiendid võtsid melatoniini tavalistes kliinilistes annustes mitme päeva kuni mitme nädala jooksul.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel Kliinilistes uuringutes või spontaansete juhtumite aruannetes on teatatud melatoniini järgmistest kõrvaltoimetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei klass sage (≥ 1/100 (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni saa hinnata (≥ 1/10) kuni < 1/10) < 1/100) < 1/1 000) olemasolevate Vere ja leukopeenia, lümfisüsteemi trombotsütopeenia häired Immuunsüsteemi ülitundlikkus- häired reaktsioon Ainevahetus- ja hüpertriglütserideemia hüperglükeemia toitumishäired Psühhiaatrilised ärrituvus, meeleolumuutused, häired närvilisus, agressiivne käitumine, Närvisüsteemi peavalu, pearinglus sünkoop, häired unisus mäluhäired,

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei klass sage (≥ 1/100 (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni saa hinnata (≥ 1/10) kuni < 1/10) < 1/100) < 1/1 000) olemasolevate Silma nägemisteravuse kahjustused halvenemine, Südame häired südamepekslemine Vaskulaarsed hüpertensioon kuumahood häired Seedetrakti kõhuvalu, oksendamine, häired valu kõhu ülaosas, kõhupuhitus, Naha ja kihelus, küüne kahjustused keele turse, nahaaluskoe lööve, suu limaskesta kahjustused naha kuivus turse Lihaste, luustiku artriit, ja sidekoe lihasspasmid kahjustused Neerude ja glükosuuria, polüuuria, kuseteede häired proteinuuria hematuuria Reproduktiivse priapism, galaktorröa süsteemi ja prostatiit rinnanäärme häired Üldised häired ja valu rindkeres, janu manustamiskoha halb enesetunne reaktsioonid Uuringud kehakaalu tõus ebanormaalne Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suukaudse melatoniini üleannustamise kõige sagedamini esinevad nähud ja sümptomid on unisus, peavalu, pearinglus ja iiveldus. Melatoniini kuni 300 mg suuruste ööpäevaste annuste manustamine ei põhjustanud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Ülisuurte melatoniini annuste (3000 kuni 6600 mg) manustamisel mitme nädala jooksul on teatatud nahaõhetusest, kõhukrampidest, kõhulahtisusest, peavalust ja defektidest nägemisväljas. Rakendada tuleb üldisi toetavaid meetmeid. Puhastumine toimeainest toimub eeldatavasti 12 tunni jooksul pärast sissevõtmist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, melatoniiniretseptori agonistid, ATC-kood: N05CH01

Melatoniin on hormoon ja antioksüdant. Ajuripatsist sekreteeritav melatoniin osaleb ööpäevase rütmi sünkroniseerimises ööpäevase valguse ja pimeduse tsükliga. Melatoniini sekretsioon/plasma melatoniinisisaldus suureneb vahetult pärast pimeduse saabumist, saavutab haripunkti ligikaudu kella 02.00 kuni 04.00 vahel ning langeb hommikuks madalaimale tasemele. Maksimaalne melatoniini sekretsioon on peaaegu diametraalselt vastupidine päevavalguse maksimaalsele intensiivsusele, kusjuures päevavalgus on peamine stiimul melatoniini sekretsiooni ööpäevase rütmi säilitamiseks.

Toimemehhanism Melatoniini farmakoloogiline toimemehhanism arvatakse põhinevat selle koostoimel MT1, MT2 ja MT3 retseptoritega, kuna need retseptorid (eriti MT1 ja MT2) on seotud une ja ööpäevase rütmi üldise regulatsiooniga.

Farmakodünaamilised toimed Melatoniinil on uinutav/rahustav toime ja see tõstab uinumise soovi. Melatoniin, mida manustatakse varem või hiljem kui melatoniini sekretsiooni öine maksimum, võib vastavalt melatoniini sekretsiooni ööpäevast rütmi varasemaks tuua või hilisemaks lükata. Melatoniini manustamine enne magamaminekut (vahemik 22.00 kuni 24.00) pärast kiiret transmeridiaalset reisi (lennureis) kiirendab ööpäevase rütmi sünkroniseerumist „väljumisajast“ „sihtaega“ ja parandab sellise desünkroniseerumise tagajärjel tekkinud sümptomite kompleksi, mida nimetatakse ajavahestressiks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ajavahestressi tüüpilised sümptomid on unehäired ning päevane väsimus ja kurnatus, kuid esineda võivad ka mõõdukas kognitiivsete võimete langus, ärritatavus ja seedehäired. Ajavahestress on seda raskem, mida rohkem ajavööndeid ületatakse, ning võrreldes läänesuunalise reisiga on see idasuunalise reisi korral tavaliselt raskem, kuna inimestel on üldiselt keerulisem ööpäevast rütmi varasemaks tuua kui seda hilisemaks lükata. Kliinilistes uuringutes on leitud, et patsientide hinnangul vähendab melatoniin ajavahestressi üldisi sümptomeid ~ 44 % ja lühendab ajavahestressi kestust. Kahes uuringus, kus inimesed lendasid läbi 12 ajavööndi, vähendas melatoniin ajavahestressi kestust ~ 33 % (Petrie et al. 1989, BMJ. 298: 705-707; ja Petrie et al. 1993, Biol. Psychiatry 33: 526-530). Kuna melatoniini võtmine valesti ajastatud ajal ei pruugi avaldada toimet taassünkroniseerimisele/ ajavahestressile või võib tekitada kõrvaltoime, ei tohi melatoniini võtta enne kella 20:00 ega pärast kella 04:00 sihtkoha aja järgi. Ajavahestressi uuringutes esinenud kõrvaltoimed, mis hõlmasid melatoniini annuseid 0,5…8 mg, olid tavaliselt kerged ja sageli ajavahestressi sümptomitest raskesti eristatavad. Esines mööduvat unisust/sedatsiooni, peavalu ja iiveldust/desorienteeritust; neid samu kõrvaltoimeid ja iiveldust seostatakse tavaliselt melatoniini lühiajalise kasutamisega ülevaates melatoniini ohutusest inimestel. Lapsed Melatoniini ohutus ja efektiivsus ajavahestressi ravis lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Seetõttu ei soovitata melatoniini kasutada ajavahestressi raviks lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat. Täpsemalt on see tingitud asjaolust, et ei saa välistada, et sekkumine endogeense melatoniini funktsiooni võib kahjustada hüpotaalamuse-hüpofüüsi-sugunäärme telje arengut.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Melatoniin on väike, amfifiilne molekul (molekulmass 232 g/mol), mis on aktiivne tüviühendi vormis. Inimese kehas sünteesitakse melatoniini trüptofaanist, vaheühendiks on serotoniin. Väike kogus saadakse toidu kaudu. Järgnevalt kokkuvõtlikult esitatud andmed pärinevad uuringutest, mis hõlmasid üldiselt terveid mehi ja naisi, peamiselt noori ja keskealisi täiskasvanuid.

Imendumine Suukaudselt manustatud melatoniini imendumine on peaaegu täielik. Suukaudne biosaadavus on ~ 15 % tänu ~ 85 % esmase passaaži metabolismile. Plasma T saavutatakse ~ 50 minutiga. Koheselt vabaneva melatoniini 3 mg annus tõstab plasma melatoniini C ~ 3400 pg/ml tasemele, mis on ~ 60- kordne öise (endogeense) plasma melatoniini C , kuigi nii endogeensed kui eksogeensed C tasemed on indiviiditi märkimisväärselt erinevad. Andmed melatoniini toiduga või toidukorra ligiduses võtmise kohta selle farmakokineetikale on piiratud, ehkki viitavad sellele, et samaaegne toidu tarbimine võib imendumist peaaegu kaks korda suurendada. Toidu mõju koheselt vabaneva melatoniini t -le on vähene. Eeldatavasti ei mõjuta see Melatonin Pharma Nordi efektiivsust ega ohutust, kuid siiski soovitatakse ligikaudu 2 tundi enne ja 2 tundi pärast melatoniini võtmist mitte süüa. Jaotumine Melatoniini valkudega seondumise võime on ligikaudu 50 % kuni 60 %. Melatoniin seondub peamiselt albumiiniga, aga ka alfa1-happe glükoproteiiniga. Teiste plasmavalkudega seondumine on piiratud. Melatoniin jaotub kiiresti plasmast enamikku kudedesse ja elunditesse ning neist välja ja läbib kergesti hematoentsefaalse barjääri. Melatoniin läbib kergesti platsenta. Pärast 3 g annuse võtmist on ajaliste imikute nabanööri vere melatoniinisisaldus tihedas korrelatsioonis ja vaid pisut madalam (~ 15 % kuni 35 %) kui emal. Biotransformatsioon Melatoniini metabolism toimub peamiselt maksas. Eksperimentaalsed andmed viitavad, et melatoniini metabolismi eest vastutavad peamiselt tsütokroom P450 ensüümid CYP1A1 ja CYP1A2 ning väiksema osakaaluga ka CYP2C19. Peamine metaboliit on 6-hüdroksümelatoniin (moodustab ~ 80 % kuni 90 % uriinist leitud melatoniini metaboliitidest). Osakaalult järgmine metaboliit on ilmselt N-atsetüülserotoniin (moodustab ~ 10 % uriinist leitud melatoniini metaboliitidest). Melatoniini metabolism on väga kiire, plasma 6-hüdroksümelatoniinisisaldus tõuseb mõne minuti jooksul pärast eksogeense melatoniini jõudmist vereringlusse. 6-hüdroksümelatoniin konjugeeritakse enne eritumist sulfaat- (~ 70 %) ja glükuroniidkonjugaatideks (~ 30 %). Eritumine Plasma eritumise poolväärtusaeg (t ) tervetel täiskasvanutel on ~ 45 minutit (normaalne vahemik ~ 30…60 minutit). Melatoniini metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, ~ 90 % eritatakse 6- hüdroksümelatoniini sulfaat- ja glükuroniidkonjugaatidena. Vähem kui ~ 1 % melatoniini annusest eritatakse uriiniga muutumatul kujul. Lineaarsus/mittelineaarsus Koheselt vabaneva suukaudse melatoniini annusevahemikus 3 mg kuni 6 mg suurenevad plasma melatoniini C ja AUC võrdeliselt, lineaarselt, samas t ja plasma t jäävad samaks. max max ½ Sugu Piiratud hulk andmeid viitab, et koheselt vabaneva melatoniini võtmisel võivad C ja AUC olla naistel kõrgemad (potentsiaalselt ligikaudu kahekordsed) kui meestel. Samas on täheldatud märkimisväärset farmakokineetilist varieeruvust. Plasma melatoniini poolväärtusaeg meeste ja naiste võrdluses oluliselt ei erine. Patsientide erirühmad Eakad Eakatel on öise endogeense melatoniini plasmakontsentratsioon noorte täiskasvanutega võrreldes madalam. Piiratud andmed plasma t , C , eritumise poolväärtusaja (t ) ja AUC kohta pärast koheselt vabaneva melatoniini võtmist ei näita nooremate täiskasvanute ja eakate vahel üldiselt olulisi erinevusi, ehkki väärtuste vahemik (indiviididevaheline varieeruvus) kaldub eakatel iga parameetri puhul olema suurem. Maksakahjustus Piiratud hulk andmeid viitab, et maksatsirroosiga patsientide päevane endogeense melatoniinisisaldus

plasmas on märkimisväärselt suurenenud, mis on tõenäoliselt põhjustatud melatoniini vähenenud kliirensist (metabolismist). Ühes väikeses uuringus täheldati maksatsirroosiga patsientidel kahekordset eksogeense melatoniini seerumi t võrreldes kontrollgrupiga. Melatoniini metabolism toimub peamiselt maksas, seetõttu võib eeldada, et maksakahjustuse korral on eksogeense melatoniini kontsentratsioon kõrgem. Neerukahjustus Kirjanduse andmetel ei kumuleeru melatoniin stabiilset hemodialüüsi saavatel patsientidel korduvate annuste manustamisel (3 mg 5 kuni 11 nädala jooksul). Samas, kuna melatoniin eritub peamiselt metaboliitidena uriiniga, võib eeldada, et kaugelearenenud neerukahjustusega patsientidel suureneb melatoniini metaboliitide kontsentratsioon plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. Pärast melatoniini ühe suure annuse intraperitoneaalset manustamist tiinetele hiirtele täheldati väiksemat loote kehakaalu ja pikkust, mis võib olla tingitud emaslooma toksilisusest.

Pärast melatoniiniga kokkupuutumist tiinuse ajal ja poegimisjärgselt esines roti ja palmioravate isastel ning emastel järglastel sugulise küpsemise hilinemine. Need andmed viitavad, et eksogeenne melatoniin läbib platsenta ja eritub piima ning võib mõjutada hüpotaalamuse-hüpofüüsi-sugunäärme telje ontogeneesi ja aktivatsiooni. Kuna rotid ja palmioravad paljunevad hooajaliselt, on inimeste puhul sarnaste järelduste tegemine küsitav.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Maltodekstriin Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Õhuke polümeerikate Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvas PVC/PVDC//Alu blistris ja pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharma Nord Aps Tinglykke 4-6 6500 Vojens Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER

996119

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.06.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2023