RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Micafungin Pharmazac 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Micafungin Pharmazac 100 mg Üks viaal sisaldab 100 mg mikafungiini (naatriummikafungiinina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks milliliiter 20 mg mikafungiini (naatriummikafungiinina).

INN. Micafunginum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Tahke, valge kuni valkjas paakunud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud, 16-aastased ja vanemad noorukid ja eakad

• Invasiivse kandidiaasi ravi.
• Söögitoru kandidiaasi ravi patsientidel, kellele sobib veenisisene ravi.
• Candida infektsiooni profülaktika patsientidel, kellele tehakse allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine, või patsientidel, kellel on oodata neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 500 rakku/µl) esinemist 10 või enama päeva vältel.

Lapsed (sealhulgas vastsündinud) ja alla 16-aastased noorukid

• Invasiivse kandidiaasi ravi.
• Candida infektsiooni profülaktika patsientidel, kellele tehakse allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine, või patsientidel, kellel on oodata neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 500 rakku/µl) esinemist 10 või enama päeva vältel.

Mikafungiini kasutamise otsuse tegemisel tuleb arvesse võtta maksakasvajate tekkimise võimalikku riski (vt lõik 4.4). Mikafungiini tuleb kasutada ainult siis, kui teised seenevastased preparaadid ei sobi.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Micafungin Pharmazac’iga peab alustama seeninfektsioonide ravikogemusega arst.

Annustamine

Analüüsid seenekülvi ja teiste asjakohaste laboratoorsete uuringute jaoks (sh patohistoloogia) tuleb võtta enne ravi, et isoleerida ja kindlaks teha haigustekitaja(d). Ravi võib alustada enne külvi ja

teiste laboratoorsete uuringute tulemuste selgumist. Kuid nende tulemuste selgumise järgselt tuleb ravi vastavalt kohandada.

Mikafungiini annustamise skeem sõltub patsiendi kehakaalust vastavalt alltoodud tabelites esitatud andmetele:

Kasutamine täiskasvanutel, ≥ 16 aastastel noorukitel ja eakatel

Näidustus Invasiivse kandidiaasi ravi 100 mg ööpäevas* 2 mg/kg ööpäevas* Söögitoru kandidiaasi ravi 150 mg ööpäevas 3 mg/kg ööpäevas Candida infektsiooni profülaktika 50 mg ööpäevas 1 mg/kg ööpäevas * Kui patsiendi ravivastus ei ole piisav, nt külv püsib positiivne või kliiniline seisund ei parane, võib annust suurendada kuni 200 mg-ni ööpäevas > 40 kg kehakaaluga patsientidel või kuni 4 mg/kg kohta ööpäevas ≤ 40 kg kehakaaluga patsientidel.

Ravi kestus Invasiivne kandidiaas: Candida infektsiooni ravi peab kestma vähemalt 14 päeva. Seenevastane ravi peab jätkuma vähemalt nädal aega pärast kahte järjestikust negatiivset külvi ja pärast kliiniliste infektsiooninähtude taandumist.

Söögitoru kandidiaas: Mikafungiini peab manustama vähemalt nädal aega pärast kliiniliste haigusnähtude taandumist.

Candida infektsiooni profülaktika: Mikafungiini peab manustama vähemalt nädal aega pärast neutrofiilide arvu normaliseerumist.

Kasutamine lastel vanuses ≥ 4 kuud kuni < 16 aastastel noorukitel

Näidustus Invasiivse kandidiaasi ravi 100 mg ööpäevas* 2 mg/kg ööpäevas* Candida infektsiooni profülaktika 50 mg ööpäevas 1 mg/kg ööpäevas *Kui patsiendi ravivastus ei ole piisav, nt külv püsib positiivne või kliiniline seisund ei parane, võib annust suurendada kuni 200 mg-ni ööpäevas > 40 kg kehakaaluga patsientidel või kuni 4 mg/kg kohta ööpäevas ≤ 40 kg kehakaaluga patsientidel.

Kasutamine < 4 kuu vanustel lastel (sealhulgas vastsündinutel)

Näidustus Invasiivse kandidiaasi ravi 4...10 mg/kg ööpäevas*

Candida infektsiooni profülaktika 2 mg/kg ööpäevas *Annustades mikafungiini 4 mg/kg alla 4 kuustele lastele saavutatakse ravimi ekspositsioon sarnaselt täiskasvanutele, kes saavad invasiivse kandidiaasi raviks 100 mg/ööpäevas. Kui kahtlustatakse kesknärvisüsteemi (KNS) infektsiooni tuleb kasutada suuremat annust (nt 10 mg/kg) mikafungiini annusest sõltuva penetratsiooni tõttu KNS-i (vt lõik 5.2). Ravi kestus Invasiivne kandidiaas: Candida infektsiooni ravi peab kestma vähemalt 14 päeva. Seenevastane ravi peab jätkuma vähemalt nädal aega pärast kahte järjestikust negatiivset külvi ja pärast kliiniliste infektsiooninähtude taandumist.

Candida infektsiooni profülaktika: Mikafungiini peab manustama vähemalt nädal aega pärast neutrofiilide arvu normaliseerumist. Micafungin Pharmazac’i kasutamise kogemus alla 2-aastastel lastel on piiratud.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Praegu puuduvad piisavad andmed mikafungiini kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel, mistõttu nendele patsientidele ei soovitata kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Ohutus ja efektiivsus alla 4-kuustel lastel (sealhulgas vastsündinud) annuses 4 mg/kg ja 10 mg/kg invasiivse kandidiaasi raviks KNS-i haaratusega ei ole piisavalt tõestatud. Olemasolevad andmed on toodud lõikudes 4.8, 5.1, 5.2.

Manustamisviis

Intravenoosne kasutamine. Pärast lahustamist ja lahjendamist peab lahust manustama veenisisese infusioonina ligikaudu 1 tunni jooksul. Kiirema infusiooni korral esinevad histamiini vahendatud reaktsioonid sagedamini. Lahustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste ehhinokandiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale: Pärast 3 kuu pikkust või pikemat ravi uuriti rottidel muundunud hepatotsüütidega kollete ja hepatotsellulaarsete kasvajate teket. Kasvajate tekke eeldatav lävi rottidel on ligikaudne kliinilise ekspositsiooni tasemega. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Maksafunktsiooni peab hoolikalt jälgima mikafungiini ravi ajal. Adaptiivse regeneratsiooni või sellele potentsiaalselt järgneva maksakasvaja moodustumise riski vähendamiseks on soovitatav ravimi varane katkestamine olulise ja püsiva ALAT/ASAT aktiivsuse tõusu esinemisel. Ravi mikafungiiniga võib läbi viia ainult hoolika riski/kasu analüüsi alusel, eriti patsientidel, kellel on raske maksafunktsiooni häire või mõni krooniline maksahaigus, mis on teadaolevalt preneoplastiline seisund, näiteks kaugelearenenud maksafibroos, tsirroos, viirushepatiit, vastsündinute maksahaigus või kaasasündinud ensüümidefektid, või kes saavad samaaegset ravi hepatotoksiliste ja/või genotoksiliste ravimitega.

Ravi mikafungiiniga seostatakse maksafunktsiooni olulise kahjustuse tekkega (ALAT, ASAT aktiivsuse või üldbilirubiini sisalduse suurenemine >3 korda üle normi ülemise piiri) nii tervetel vabatahtlikel kui ka patsientidel. Mõnel patsiendil on kirjeldatud raskemat maksa düsfunktsiooni, hepatiiti või maksapuudulikkust, sealhulgas surmaga lõppevaid juhtumeid. Alla 1-aastased lapsed on maksakahjustuse tekke suhtes vastuvõtlikumad (vt lõik 4.8). Anafülaktilised reaktsioonid

Mikafungiini manustamise ajal võivad tekkida anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, sh šokk. Nende reaktsioonide tekkimisel tuleb mikafungiini infusioon katkestada ning alustada sobivat ravi.

Nahareaktsioonid

Teatatud on eksfoliatiivsetest nahareaktsioonidest, nt Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist. Kui patsientidel tekib lööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ning kahjustuste progresseerumisel mikafungiinravi katkestada.

Hemolüüs

Mikafungiiniga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud hemolüüsi juhtusid, sh ägedat intravaskulaarset hemolüüsi või hemolüütilist aneemiat. Patsiente, kellel tekivad mikafungiinravi ajal hemolüüsi kliinilised või laboratoorsed tunnused, tuleb hoolikalt jälgida selle seisundi süvenemise suhtes ning hinnata riski/kasu suhet mikafungiinravi jätkamiseks.

Toimed neerudele

Mikafungiin võib põhjustada neeruprobleeme, neerupuudlikkust ja kõrvalekaldeid neerufunktsiooni testides. Patsiente peab neerufunktsiooni halvenemise suhtes hoolikalt jälgima.

Koostoimed teiste ravimitega

Mikafungiini ja amfoteritsiin B desoksükolaadi samaaegne manustamine on lubatud üksnes juhul, kui saadav kasu ületab selgelt ohud. Seejuures tuleb teraselt jälgida amfoteritsiin B desoksükolaadi toksilisi toimeid (vt lõik 4.5). Patsiente, kes saavad siroliimust, nifedipiini või itrakonasooli kombinatsioonis mikafungiiniga, tuleb jälgida siroliimuse, nifedipiini või itrakonasooli toksilisuse suhtes ning vajadusel tuleb siroliimuse, nifedipiini või itrakonasooli annust vähendada (vt lõik 4.5).

Lapsed

Mõnede kõrvaltoimete esinemissagedus oli lastel suurem kui täiskasvanutel (vt lõik 4.8).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mikafungiinil on madal potentsiaal koostoimete tekkeks CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimitega.

Tervetel inimestel viidi läbi ravimite koostoimeuuringud, et hinnata võimalikke koostoimeid mikafungiini ning mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini, takroliimuse, prednisolooni, siroliimuse, nifedipiini, flukonasooli, ritonaviiri, rifampitsiini, itrakonasooli, vorikonasooli ja amfoteritsiin B vahel. Nende uuringute käigus ei täheldatud muutusi mikafungiini farmakokineetikas. Nende ravimite samaaegsel manustamisel ei ole mikafungiini annuse kohandamine vajalik. Mikafungiini toimel suurenes vähesel määral itrakonasooli, siroliimuse ja nifedipiini ekspositsioon (AUC) (vastavalt 22%, 21% ja 18%). Mikafungiini ja amfoteritsiin B desoksükolaadi samaaegset manustamist seostati amfoteritsiin B desoksükolaadi ekspositsiooni 30% tõusuga. Kuna see võib olla kliiniliselt oluline, peaks neid aineid samaaegselt manustama üksnes juhul, kui saadav kasu ületab selgelt ohud. Seejuures tuleb teraselt jälgida amfoteritsiin B desoksükolaadi toksilisi toimeid (vt lõik 4.4).

Patsiente, kes saavad siroliimust, nifedipiini või itrakonasooli kombinatsioonis mikafungiiniga, tuleb jälgida siroliimuse, nifedipiini või itrakonasooli toksilisuse suhtes ning vajadusel tuleb siroliimuse, nifedipiini või itrakonasooli annust vähendada (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mikafungiini kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsetes läbis mikafungiin

platsentaarbarjääri ja esines kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Micafungin Pharmazac’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas mikafungiin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et mikafungiin eritub rinnapiima. Otsuse tegemisel imetamise jätkamise/katkestamise või Micafungin Pharmazac’iga ravi jätkamise/katkestamise kohta tuleb arvesse võtta imetamise kasulikkust lapsele ja Micafungin Pharmazac’iga ravi kasulikkust emale.

Fertiilsus

Loomkatsetes täheldati toksilisi toimeid munanditele (vt lõik 5.3). Mikafungiin võib siiski mõjutada meeste viljakust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mikafungiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski peavad patsiendid olema informeeritud, et ravi ajal mikafungiiniga võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, esines üldiselt 32,2% patsientidest kõrvaltoimeid. Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks olid iiveldus (2,8%), vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine (2,7%), flebiit (2,5%%, peamiselt perifeerse veeniteega HIV patsientidel), oksendamine (2,5%) ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (2,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemide klassi ja MedDRA eelistatud termini järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass ≥ 1/100 kuni < 1/10 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 (ei saa hinnata Vere ja leukopeenia, pantsütopeenia, hemolüütiline dissemineerunud lümfisüsteemi neutropeenia, aneemia trombotsütopeenia, aneemia, intravaskulaarne häired eosinofiilia, hemolüüs (vt koagulatsioon Immuun- anafülaktiline/ anafülaktiline ja süsteemi häired anafülaktoidne anafülaktoidne Endokriin- hüperhidroos süsteemi häired Ainevahetus- ja hüpokaleemia, hüponatreemia, toitumishäired hüpomagneseemia, hüperkaleemia,

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei klass ≥ 1/100 kuni < 1/10 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 saa hinnata

Psühhiaatrilised unetus, ärevus, häired segasus Närvisüsteemi peavalu unisus, treemor, häired pearinglus, Südame häired tahhükardia, Vaskulaarsed flebiit hüpotensioon, šokk häired hüpertensioon, Respiratoorsed, düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti iiveldus, düspepsia, häired oksendamine, kõhukinnisus Maksa ja vere alkaalse maksapuudulikkus hepatotsellu- sapiteede fosfataasi aktiivsuse (vt lõik 4.4), laarne kahjustus, häired suurenemine, gammaglutamüül- sealhulgas Naha ja lööve urtikaaria, sügelus, toksiline nahaaluskoe erüteem nahalööve, kahjustused multiformne Neerude vere neerupuudu- ja kreatiniinisisalduse likkus (vt lõik kuseteed suurenemine, vere 4.4), äge e häired uureasisalduse neerupuudu-

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei klass ≥ 1/100 kuni < 1/10 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 saa hinnata Üldised palavik, külmavärinad süstekoha häired ja tromboos, põletik manustamis- infusioonikohas, koha valu süstekohas, reaktsioonid perifeerne turse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Võimalikud allergiataolised sümptomid Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud selliseid sümptomeid nagu lööve ja külmavärinad. Enamik neist sümptomitest olid kerge kuni mõõduka raskusega ning ei piiranud ravi. Tõsiseid reaktsioone (nt anafülaktoidne reaktsioon 0,2%, 6/3028) on ravi ajal mikafungiiniga kirjeldatud aeg-ajalt ning ainult tõsise põhihaigusega (nt kaugelearenenud AIDS, pahaloomulised kasvajad) patsientidel, kes vajavad samaaegselt mitmeid ravimeid.

Maksa kõrvaltoimed Mikafungiiniga ravitud patsientidel oli kliinilistes uuringutes maksa kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 8,6% (260/3028). Enamik maksa kõrvaltoimetest olid kerged ja mõõduka raskusega. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid alkaalse fosfataasi (2,7%), ASAT (2,3%) ja ALAT (2,0%) aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine (1,6%) ning kõrvalekalded maksafunktsiooni testides (1,5%). Mõnel patsiendil (1,1%, 0,4% rasked juhud) katkestati ravi maksa kõrvaltoime tõttu. Aeg-ajalt esines tõsiseid maksafunktsiooni häireid (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid Ükski süstekoha kõrvaltoimetest ei olnud ravi limiteeriv.

Lapsed Mõnede kõrvaltoimete (loetletud alltoodud tabelis) esinemissagedus oli lastel suurem kui täiskasvanutel. Lisaks esines < 1-aastastel lastel ALAT, ASAT ja AP aktiivsuse tõusu ligikaudu kaks korda sagedamini kui vanematel lastel (vt lõik 4.4). Kõige tõenäolisem erinevuste põhjus oli kaasuvate seisundite erinevus võrreldes kliinilistes uuringutes jälgitud täiskasvanute või vanemate lastega. Uuringusse sisenemisel oli neutropeeniaga laste osakaal mitu korda kõrgem kui täiskasvanutel (lastel ja täiskasvanutel vastavalt 40,2% ja 7,3%), samuti oli laste hulgas rohkem allogeense hematopoeetilise tüviraku siirdamise läbinud patsiente (vastavalt 29,4% ja 13,4%) ja pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajatega patsiente (vastavalt 29,1% ja 8,7%).

Vere ja lümfisüsteemi häired sage trombotsütopeenia Südame häired sage tahhükardia Vaskulaarsed häired sage hüpertensioon, hüpotensioon Maksa ja sapiteede häired sage hüperbilirubineemia, hepatomegaalia Neerude ja kuseteede häired sage äge neerupuudulikkus, vere uureasisalduse suurenemine Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest

teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on täiskasvanud patsientidele korduvate ööpäevaste annustena manustatud kuni 8 mg/kg kohta (maksimaalne koguannus 896 mg) ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Ühel spontaansel juhul manustati vastsündinud patsiendile annuses 16 mg/kg/ööpäevas. Selle suure annusega seotud kõrvaltoimeid ei täheldatud. Mikafungiini üleannustamise kogemus puudub. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldisi toetavaid abinõusid ja sümptomaatilist ravi. Mikafungiin seondub ulatuslikult valkudega ning ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: J02AX05

Toimemehhanism

Mikafungiin inhibeerib mittekonkureerivalt seeneraku seina tähtsa komponendi 1,3--D-glükaani sünteesi. 1,3--D-glükaani ei leidu imetajarakkudes. Mikafungiinil on fungitsiidne toime enamike Candida liikide vastu ning ta inhibeerib märkimisväärselt Aspergillus liikide seeneniitide aktiivset kasvu.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Kandidiaasi loommudelitel täheldati seost mikafungiini ekspositsiooni (jagatuna MIC-ga; AUC/MIC) ja efektiivsuse vahel, mis defineeriti progresseeruva seeninfektsiooni kasvu vältimiseks vajaliku suhtena. Nendes mudelites oli C. albicans´i ja C. glabrata nõutav suhe vastavalt ~2400 ja ~1300. Mikafungiini soovitusliku terapeutilise annuse puhul on need väärtused saavutatavad metsikut tüüpi Candida spp leviku puhul.

Resistentsusmehhanism(id)

Nagu kõigi antimikroobsete ainete korral on teatatud vähenenud tundlikkuse ja resistentsuse juhtudest; välistada ei saa ka ristresistentsust teiste ehhinokandiinidega. Langenud tundlikkust ehhinokandiinidele on seostatud mutatsioonidega glükaansüntaasi suurt alaühikut kodeerivas Fks1 ja Fks2 geenides. Piirrtused

EUCAST-i kehtestatud piirväärtused (versioon 10.0, kehtiv alates 2020-02-04)

Candida species Minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2

Candida tropicalis1 Ebapiisavad andmed Candida krusei1 Ebapiisavad andmed Candida guilliermondii1 Ebapiisavad andmed Teised Candida spp. Ebapiisavad andmed

1. C. tropicalis´e minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) on 1…2 kahekordse lahjenduse võrra kõrgem kui C. albicans´i ja C. glabrata puhul. Kliinilises uuringus oli edukas tulemus mõlema annuse korral (100 ja 150 mg ööpäevas). Kuid erinevus polnud oluline ning on teadmata kas see omab olulist kliinilist erinevust. C. krusei minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon on ligikaudu kolme kahekordse lahjenduse võrra kõrgem kui C. albicans´i puhul ning ligikaudu kaheksa kahekordse lahjenduse võrra kõrgem kui C. guilliermondii puhul. Lisaks hõlmas kliinilises uuringus neid liike vaid väike arv juhtusid. See tähendab, et puudub piisav tõestus näitamaks, kas nende patogeenide metsikut tüüpi populatsiooni võib pidada tundlikuks mikafungiinile.

Teave kliinilistest uuringutest

Kandideemia ja invasiivne kandidiaas: Mikafungiin (100 mg ööpäevas või 2 mg/kg kohta ööpäevas) oli sama tõhus ja paremini talutav kui liposomaalne amfoteritsiin B (3 mg/kg), mis oli kandideemia ja invasiivse kandidiaasi esmavalikuravim randomiseeritud, topeltpimedas, rahvusvahelises samaväärsuse uuringus. Mikafungiini ja liposomaalse amfoteritsiin B keskmine manustamisaeg oli 15 päeva (vahemikus 4 kuni 42 päeva täiskasvanutel ja 12 kuni 42 päeva lastel). Samaväärsus tõestati täiskasvanud patsientidel ning sarnaseid tulemusi täheldati laste alapopulatsioonides (sealhulgas vastsündinutel ja enneaegsetel lastel). Efektiivsuse andmed olid sarnased sõltumata haigustekitaja Candida liigist, esmasest infektsioonikohast ning neutropeenilisest seisundist (vt tabel). Mikafungiini ravi ajal täheldati väiksemat keskmise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse langust (p < 0,001) ning väiksemat infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust (p=0,001) kui liposomaalse amfoteritsiin B puhul.

Üldine ravi efektiivsus protokollijärgses rühmas, invasiivse kandidiaasi uuring Täiskasvanud patsiendid Üldine ravi efektiivsus 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Üldine ravi efektiivsus neutropeenilise staatuse järgi Neutropeenia ravieelselt 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Neutropeenia puudumine 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) ravieelselt Lapsed Üldine ravi efektiivsus 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 < 2 aasta vanused 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Enneaegsed imikud 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Vastsündinud (vanus 0 päeva 7 7 (100) 5 4 (80) kuni < 4 nädalat) 2 kuni 15 aasta vanused 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Täiskasvanud ja lapsed koos, ravi üldine edukus Candida spp korral Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Mitte-albicans liigid ¶: kõik 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)

C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Mikafungiini määr miinus liposomaalse amfoteritsiin B määr ning üldise efektiivsuse sageduse erinevuse kahepoolne 95% usaldusintervall suure valimi normaalse lähendamise põhjal. ‡ Kohandatud neutropeenilise staatuse järgi; esmane tulemusnäitaja. § Laste arv ei olnud piisav samaväärsuse hindamiseks. ¶ Kliinilist tõhusust täheldati (< 5 patsiendil) ka järgmiste Candida liikide korral: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua ja C. dubliniensis.

Söögitoru kandidiaas: Radomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles uuriti mikafungiini vs flukonasooli söögitoru kandidiaasi esmavalikuravina, manustati 518 patsiendile vähemalt üks uuringuravimi annus. Ravi mediaanne kestusaeg oli 14 päeva ning ööpäevase annuse mediaan mikafungiini korral (n=260) oli 150 mg ja flukonasooli korral (n=258) 200 mg. Ravi lõpus täheldati endoskoopilise leiu 0 astet (endoskoopilist paranemist) 87,7% (228/260) mikafungiini ja 88,0% (227/258) flukonasooli rühma patsientidest (erinevuse 95% usalduspiirid: [-5,9%, 5,3%]). 95% usalduspiiride alumine piir oli kõrgem kui eelnevalt määratletud samaväärsuse piirväärtus -10%, tõestades, et ravimid olid samaväärsed. Kõrvaltoimete olemus ja esinemissagedus oli ravirühmades sarnane.

Profülaktika: Süsteemse seeninfektsiooni tekke suhtes kõrge riskiga patsientidel (vereloome tüvirakkude siirdamise läbi teinud patsientidel randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus) oli mikafungiin seeninfekstioonide ennetamises flukonasoolist tõhusam. Ravi efektiivsust defineeriti kui tõestatud, tõenäolise või kahtlustatava süsteemse seeninfektsiooni puudumist ning tõestatud või tõenäolise süsteemse seeninfektsiooni puudumist kuni uuringu lõpuni. Enamikel patsientidel (97%, N=882) esines ravieelselt neutropeenia (< 200 neutrofiili/µl). Neutropeenia püsis keskmiselt 13 päeva. Mikafungiini fikseeritud ööpäevane annus oli 50 mg (1,0 mg/kg) ja flukonasooli fikseeritud ööpäevane annus oli 400 mg (8 mg/kg). Ravi keskmine kestus oli täiskasvanute populatsioonis (N=798) 19 päeva mikafungiiniga ja 18 päeva flukonasooliga ja lastel (N=84) mõlemas ravirühmas 23 päeva. Ravi efektiivsuse määr oli mikafungiini puhul statistiliselt oluliselt suurem võrreldes flukonasooliga (1,6% versus 2,4% läbimurdeinfektsioonid). Aspergillus´e läbimurdeinfektsioone täheldati 1-l patsiendil 7-st ning tõestatud ja tõenäolisi Candida läbimurdeinfektsioone mikafungiini rühmas ja flukonasooli rühmas vastavalt 4-l ja 2-l patsiendil. Teiste ravide foonil tekkinud infektsioonide põhjuseks olid Fusarium (vastavalt 1 ja 2 patsienti) ja Zygomycetes (vastavalt 1 ja 0 patsienti). Kõrvaltoimete olemus ja esinemissagedus olid ravirühmades sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Farmakokineetika on lineaarne ööpäevase annusevahemiku 12,5 kuni 200 mg ja 3 kuni 8 mg/kg piirides. Puuduvad tõendid ravimi süsteemsest kuhjumisest korduval manustamisel ning püsikontsentratsioon saabub üldjuhul 4 kuni 5 päeva jooksul.

Jaotumine Veenisisese manustamise järgselt on mikafungiini kontsentratsioonil kahefaasiline langus. Ravim jaotub kiiresti kudedesse. Süsteemses vereringes seondub mikafungiin ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%), peamiselt albumiiniga. Albumiiniga seondumine ei sõltu mikafungiini kontsentratsioonist (10...100 µg/ml). Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni faasis (Vss) oli ligikaudu 18...19 liitrit.

Biotransformatsioon Mikafungiin on muutumatul kujul põhiline tsirkuleeriv ühend süsteemses vereringes. Mikafungiin metaboliseerub mitmeteks ühenditeks; süsteemses vereringes on nendest leitud M-1 (katehhoolvorm), M-2 (M-1 metoksüvorm) ja M-5 (külgahela hüdroksüülimine). Nende metaboliitide ekspositsioon on madal ja metaboliidid ei osale mikafungiini üldises toimes.

Isegi kui mikafungiin on CYP3A substraat in vitro, ei ole CYP3A vahendusel toimuv hüdroksüülimine põhiline metabolismi rada in vivo.

Eliminatsioon ja eritumine

Keskmine terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 10...17 tundi ja see püsib muutumatuna annuste kuni 8 mg/kg manustamisel ning pärast ühekordset ja korduvat manustamist. Tervetel isikutel ja täiskasvanud patsientidel oli kogukliirens 0,15...0,3 ml/min/kg ning see ei sõltu annusest pärast ühekordset ja korduvat manustamist. Pärast 14C-mikafungiini ühekordse intravenoosse annuse (25 mg) manustamist tervetele vabatahtlikele avastati 11,6% radioaktiivsusest uriinis ja 71,0% roojas 28 päeva jooksul. Need andmed näitavad, et mikafungiini eliminatsioon on peamiselt mitterenaalne. Plasmas leidus metaboliite M-1 ja M-2 väga vähe ning metaboliit M-5 (suurema sisaldusega metaboliit) moodustas kokku 6,5% toimeaine suhtes.

Patsientide erirühmad

Lapsed Lastel olid AUC väärtused proportsionaalsed annusega vahemikus 0,5...4 mg/kg. Kehakaal mõjutab kliirensit, kehakaalu järgi kohandatud keskmised kliirensi väärtused olid 1,35 korda suuremad noorematel lastel (4 kuud kuni 5 aastat) ja 1,14 korda suuremad lastel vanuses 6 kuni 11 aastat. Vanematel lastel (12...16 aastat) olid keskmised kliirensi väärtused sarnased täiskasvanud patsientidega. Alla 4 kuu vanustel lastel oli kehakaalu järgi kohandatud keskmine kliirensi väärtus ligikaudu 2,6 korda suurem kui vanematel lastel (12...16 aastat) ja 2,3 korda suurem kui täiskasvanutel.

Farmakokineetilise (FK) / farmakodünaamilise (FD) koostoime uuring näitas, et minimaalne AUC mikafungiini annusest sõltuvaks penetratsiooniks KNS-i on 170 µg*t/l, et saavutada maksimaalne seente hävimine KNS kudedes. Populatsiooni FK modelleerimine näitas, et alla 4 kuu vanustel lastel on 10 mg/kg annus piisav, et saavutada eesmärgiks olev ekspositsioon KNS Candida infektsiooni raviks. Eakad patsiendid: 50 mg manustamisel ühekordse 1-tunnise infusioonina oli mikafungiini farmakokineetika eakatel (vanus 66...78 aastat) sarnane noorte (20...24-aastat) inimestega. Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Maksakahjustusega patsiendid Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 7...9) patsientidel (n=8) tehtud uuringus ei erinenud mikafungiini farmakokineetika oluliselt ravimi farmakokineetikast tervetel uuritavatel (n=8). Seega ei ole annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidega läbi viidud uuringus (Child’-Pugh’ skoor 10...12) (n=8) täheldati madalamaid mikafungiini plasma kontsentratsioone ja kõrgemaid hüdroksiidi metaboliidi plasma kontsentratsioone (M-5) võrreldes tervete uurimisalustega (n=8). Need andmed on ebapiisavad, et toetada manustamissoovitusi raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustusega patsiendid Raske neerukahjustus (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min) ei mõjutanud oluliselt mikafungiini farmakokineetikat. Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik.

Sugu/rass Sugu ja rass (valge rass, mustanahalised, asiaadid) ei mõjutanud oluliselt mikafungiini farmakokineetilisi omadusi. Mikafungiini annuse kohandamine vastavalt soole või rassile ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Muundunud hepatotsüütidega kollete ja hepatotsellulaarsete kasvajate teke rottidel sõltus nii mikafungiin- ravi annusest kui ka kestusest. 13-nädalase või pikema ravi järel registreeritud muundunud hepatotsüütidega kolded püsisid pärast 13-nädalast jälgimisperioodi ja arenesid rottide eluiga hõlmava ravivaba perioodi jooksul hepatotsellulaarseteks kasvajateks. Standardseid kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, kuid emastel rottidel hinnati 3- ja 6-kuulise ravi lõpetamise järel vastavalt 20 ja 18 kuu pärast muundunud

hepatotsüütide koldeid. Mõlemas uuringus täheldati 18 ja 20 ravivaba kuu järel hepatotsellulaarsete kasvajate suuremat esinemissagedust / arvu nii kõrgema annuse rühmas (32 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas) kui ka madalama annuse rühmas (kuigi siin statistiliselt ebaolulisel määral). Kasvaja tekke eeldatav plasma läviväärtus rottidel (st annus, mille korral muundunud maksarakkude koldeid ega maksakasvajaid ei täheldatud) oli samas vahemikus kui kliinilise ekspositsiooni korral. Mikafungiini hepatokartsinogeense potentsiaali tähtsus ravimi kasutamisel inimestel ei ole teada.

Mikafungiini toksikoloogilistes uuringutes põhjustas korduv veenisisene manustamine rottidel ja/või koertel kõrvaltoimeid maksas, kuseteedes, punastes verelibledes ja isasloomade reproduktiivsetes organites. Ekspositsioonitasemed, milles neid toimeid ei ilmnenud, olid samas vahemikus või madalamad kui kliinilised ekspositsioonitasemed. Seega võib oodata nende kõrvaltoimete ilmnemist mikafungiini kliinilisel kasutamisel inimesel.

Standardsetes farmakoloogilise ohutuse uuringutes ilmnesid mikafungiini kardiovaskulaarsed ja histamiini vabastavad toimed, mis näisid olevat ajast sõltuvad. Selgus, et infusiooniaja pikendamine, mille tulemusena vähenes maksimaalne plasmakontsentratsioon, vähendas neid toimeid.

Korduvannuse toksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud hepatotoksilisuse tunnused seisnesid maksaensüümide aktiivsuse suurenemises ja hepatotsüütide degeneratiivsetes muutustes, millega kaasnesid kompensatoorse regeneratsiooni nähud. Koertel seisnesid maksa toimed maksa kaalu suurenemises ja tsentrilobulaarse hüpertroofia tekkes, kuid hepatotsüütide degeneratiivseid muutusi ei täheldatud. Rottidel täheldati 26-nädalaste korduva manustamise uuringute käigus neeruvaagna epiteeli vakuolisatsiooni ning samuti põieepiteeli vakuolisatsiooni ja paksenemist (hüperplaasiat). Teises 26- nädalases uuringus esines kusepõie üleminekurakkude hüperplaasiat palju väiksema esinemissagedusega. Nende leidude osas esines 18-kuulise jälgimisperioodi jooksul taandumise tunnuseid. Nendes rottidel tehtud uuringutes ületas mikafungiini kasutamise kestus (6 kuud) tavalist mikafungiini kasutamise kestust patsientidel (vt lõik 5.1). Mikafungiin põhjustas küüliku vere hemolüüsi in vitro. Rottidel täheldati hemolüütilise aneemia tunnuseid pärast mikafungiini korduvat boolussüstet. Korduvannuse uuringutes koertel hemolüütilist aneemiat ei täheldatud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes täheldati poegade sünnikaalu langust. Üks abort leidis aset küülikutel annuse 32 mg/kg/päevas kasutamisel. Isastel rottidel, keda raviti 9 nädala jooksul veenisiseselt, tekkis munandimanuse juhade epiteelirakkude vakuolisatsioon, munandimanuste kaalu suurenemine ja spermatosoidide arvu vähenemine (15% võrra), kuigi 13- ja 26-nädalastes uuringutes neid muutuseid ei tekkinud. Täiskasvanud koertel täheldati seemnetorukeste atroofiat koos seemnetorukeste epiteeli vakuolisatsiooniga ja sperma hulga vähenemist munandimanustes pärast pikaajalist ravi (39 nädalat), kuid mitte pärast 13-nädalast ravi. Noortel koertel 39-nädalane ravi ei põhjustanud annusest sõltuvaid kahjustusi munandites ega munandimanustes ravi lõpus, kuid pärast 13-nädalast ravivaba perioodi täheldati annusest sõltuvalt neid kahjustusi ravitud taastusgruppides. Rottidel tehtud viljakuse ja varase embrüonaalse arengu uuringutes isas- ega emasloomade viljakuse häireid ei täheldatud. Mikafungiin ei olnud mutageenne ega klastogeenne, kui seda hinnati standardsetes in vitro ja in vivo testides, sealhulgas in vitro uuringus plaanivälise DNA sünteesi kohta rottide hepatotsüütides.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Sidrunhape (E330) Naatriumhüdroksiid (0,1% lahusena)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega infundeerida koos teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 30 kuud.

Lahustatud kontsentraat viaalis:

Lahustatuna naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuses või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud kuni 48 tunni jooksul temperatuuril 25C.

Lahjendatud infusioonilahus:

Lahjendatuna naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahusega on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud kuni 96 tunni jooksul temperatuuril 25C, valguse eest kaitstult.

Micafungin Pharmazac ei sisalda säilitusaineid. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahused kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 kuni 8C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Micafungin Pharmazac 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber on pakendatud 10R I tüüpi merevaigukollasest klaasist viaalidesse, mis on suletud 20 mm bromobutüülkummist korgi ja eemaldatava punase plastist alumiiniumkattega.

Pakendi suurus: 1 viaal pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Micafungin Pharmazac’i ei tohi segada ega infundeerida koos teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud allpool. Kasutades aseptilist tehnikat toatemperatuuril on Micafungin Pharmazac’i manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine alljärgnevalt:

1. Viaalilt tuleb eemaldada plastmassist kattekork ja desinfitseerida kummikork alkoholiga. 2. Igasse viaali tuleb aseptiliselt ja aeglaselt mööda seina süstida 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahust (võetud 100 ml pudelist/kotist). Kuigi kontsentraat vahutab, tuleb püüda viia tekkiva vahu hulk miinimumini. Manustamiskõlblikuks tuleb muuta piisav arv Micafungin Pharmazac’i viaalide sisu, et saada vajalik annus mg-des (vt tabel allpool). 3. Viaali tuleb ettevaatlikult pöörata. MITTE LOKSUTADA. Pulber lahustub täielikult.

Kontsentraat tuleb ära kasutada kohe. Viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Seetõttu tuleb kasutamata jäänud manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat kohe hävitada. 4. Igast viaalist tuleb kogu manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat välja tõmmata ja süstida tagasi pudelisse/kotti, kust see algselt võeti. Lahjendatud infusioonilahus tuleb ära kasutada kohe. Lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 96 tunni jooksul temperatuuril 25C, valguse eest kaitstult ja lahjendatud vastavalt eespool kirjeldatud juhistele. 5. Infusioonipudelit/-kotti tuleb ettevaatlikult pöörata, et lahjendatud lahus seguneks, kuid seda EI tohi loksutada, vältimaks vahu teket. Lahust, mis on hägune või milles on sade, ei tohi kasutada. 6. Lahjendatud infusioonilahust sisaldav infusioonipudel/-kott tuleb panna suletavasse läbipaistmatusse kotti, et kaitsta lahust valguse eest.

Infusioonilahuse valmistamine

Annus Micafungin Ühe viaali kohta Manustamiskõlblikuks Tavaline infusioon (mg) Pharmazac’i lisatav muudetud pulbri kogus (lisatud kuni viaalide arv naatriumkloriidi (kontsentratsioon) 100 ml) (mg/viaal) (0,9%) või Lõplik 50 1 x 50 5 ml ligikaudu 5 ml (10 mg/ml) 0,50 mg/ml 100 1 x 100 5 ml ligikaudu 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml ligikaudu 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml ligikaudu 10 ml 2,0 mg/ml Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist peab lahuse manustama veenisisese infusioonina ligikaudu 1 tunni jooksul.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmazac S.A. 1 An. Zaroliagki Str. & 6 D. Lamprou Str., 19001 Keratea Industrial Park, Veniza Location, Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1182024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025