RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Midazolam Kalceks, 1 mg/ml süste-/infusioonilahus Midazolam Kalceks, 5 mg/ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Midazolam Kalceks 1 mg/ml 1 ml lahust sisaldab 1 mg midasolaami (vesinikkloriidina). Üks 5 ml ampull sisaldab 5 mg midasolaami.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml 1 ml lahust sisaldab 5 mg midasolaami (vesinikkloriidina). Üks 1 ml ampull sisaldab 5 mg midasolaami. Üks 3 ml ampull sisaldab 15 mg midasolaami. Üks 10 ml ampull sisaldab 50 mg midasolaami.

INN. Midazolamum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Midazolam Kalceks 1 mg/ml Üks ml lahust sisaldab 3,5 mg naatriumi.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml Üks ml lahust sisaldab 3,15 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus. Selge, värvitu lahus. pH: 2,9…3,7 Osmolaalsus 275…305 mOsm/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Midasolaam on lühitoimeline uinuti, mida kasutatakse:

Täiskasvanud

• SEDATSIOON TEADVUSEL OLEKUS diagnostiliste või raviprotseduuride (lokaalanesteesiaga või ilma) eelselt või nende ajal
• ANESTEESIA Premedikatsioon enne anesteesia induktsiooni Anesteesia induktsioon Anesteesia säilitamisel sedatiivse komponendina
• SEDATSIOON INTENSIIVRAVI OSAKONNAS

Lapsed

• SEDATSIOON TEADVUSEL OLEKUS diagnostiliste või raviprotseduuride (lokaalanesteesiaga või ilma) eelselt või nende ajal
• ANESTEESIA Premedikatsioon enne anesteesia induktsiooni
• SEDATSIOON INTENSIIVRAVI OSAKONNAS

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

STANDARDANNUSED Midasolaam on tugevalt sedatiivse toimega ravim, mida tuleb manustada aeglaselt ja mille annust tuleb tiitrida. Kliinilisele vajadusele, füüsilisele seisundile, vanusele ja samaaegselt manustatavatele ravimitele vastava sedatsiooni taseme ohutuks saavutamiseks on rangelt soovitatav annuse tiitrimise kasutamine. Üle 60-aastastele täiskasvanutele, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientidele ja lastele tuleb ravimit manustada ettevaatusega ning iga patsiendi puhul hinnatakse riskitegureid individuaalselt. Standardannused on toodud järgnevas tabelis. Täpsustav informatsioon on esitatud tabelile järgnevas tekstis.

Näidustus Lapsed i.v. i.v. i.v. 6 kuu...5 aasta vanustele Algannus: 2…2,5 mg Algannus: 0,5…1 mg patsientidele Tiitrimisannused: Tiitrimisannused: Algannus: 0,05...0,1 mg/kg 1 mg 0,5…1 mg Koguannus: < 6 mg Koguannus: Koguannus: < 3,5 mg i.v. 6...12 aasta vanustele 3,5… 7,5 mg patsientidele Sedatsioon teadvusel olekus i.v. i.v. rektaalselt > 6 kuu 1...2 mg korduvalt Algannus: 0,5 mg vanustele i.m. Aeglane annuse 0,3...0,5 mg/kg Anesteesia 0,07...0,1 mg/kg suurendamine vastavalt i.m. 1...15 aasta vanustele premedikatsioon i.v. i.v. Anesteesia 0,15...0,2 mg/kg 0,05...0,15 mg/kg induktsioon (0,3...0,35 mg/kg ilma (0,15...0,3 mg/kg ilma premedikatsioonita) premedikatsioonita) i.v. i.v. Anesteesia 0,03...0,1 mg/kg < 60-aastastele säilitamisel korduvate annustega täiskasvanutele sedatiivse või püsiinfusioonina soovitatust komponendina 0,03...0,1 mg/kg/t väiksemates annustes

i.v. i.v. < 32 rasedusnädalat Küllastusannus: 0,03...0,3 mg/kg, suurendades sündinud vastsündinutele annuseid 1...2,5 mg kaupa 0,03 mg/kg/t Säilitusannus: 0,03...0,2 mg/kg/t i.v. > 32 rasedusnädalat Sedatsioon intensiivravi osakonnas ANNUSED TEADVUSEL OLEKUS SEDATSIOONI LÄBIVIIMISEKS Diagnostiliste ja kirurgiliste protseduuride puhul vajalikuks sedatsiooniks manustatakse midasolaami intravenoosselt. Annus määratakse individuaalselt. Ravimit ei tohi manustada kiiresti või boolussüstena, vaid annust tiitrides. Sedatiivse toime algus võib individuaalselt varieeruda, olenedes patsiendi seisundist ja kasutatud annustamismeetodist (nt manustamise kiirusest, annuse suurusest). Kui on vajalik, võib manustada lisaannuseid vastavalt individuaalsele vajadusele. Toime algab ligikaudu 2 minutit pärast süstimist. Maksimaalne toime saavutatakse ligikaudu 5...10 minutiga. Täiskasvanud Midasolaami tuleb süstida veeni aeglaselt, manustades ligikaudu 1 mg 30 sekundi jooksul. Alla 60 aasta vanustele täiskasvanutele manustatakse 5...10 minutit enne protseduuri algust algannusena 2...2,5 mg. Vajaduse korral võib algannusele järgnevalt manustada 1 mg lisaannuseid. Koguannus on keskmiselt 3,5...7,5 mg. Suurema kui 5 mg koguannuse manustamine ei ole tavaliselt vajalik. Üle 60 aasta vanuste, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientide puhul on algannuseks 0,5...1 mg, mida manustatakse 5...10 minutit enne protseduuri algust. Vajadusel võib edaspidi manustada lisaannustena 0,5...1 mg midasolaami. Kuna nendel patsientidel võib maksimaalne toime saabuda aeglasemalt, tuleb midasolaami lisaannuseid tiitrida väga aeglaselt ja ettevaatlikult. Suurema kui 3,5 mg koguannuse manustamine ei ole tavaliselt vajalik. Lapsed Intravenoosne manustamine: midasolaami annuseid tiitritakse aeglaselt, kuni soovitud kliinilise toime saavutamiseni. Algannus manustatakse 2...3 minuti jooksul. Sedatiivse toime täielikuks hindamiseks tuleb enne protseduuri alustamist või annuse kordamist oodata veel 2...5 minutit. Kui on vajalik sedatiivset toimet suurendada, jätkata väikeste lisaannuste manustamist kuni sobiva sedatsiooni taseme saavutamiseni. Imikute ja alla 5 aasta vanuste laste puhul võivad olla vajalikud oluliselt suuremad annused (mg/kg), võrreldes vanemate laste ja noorukitega.

• Alla 6 kuu vanused lapsed: alla 6 kuu vanustel lastel on eelkõige soodumus hingamisteede obstruktsiooni ja hüpoventilatsiooni tekkeks. Seetõttu ei soovitata alla 6 kuu vanustele lastele ärkvelolekus sedatsiooni.
• 6 kuu kuni 5 aasta vanused patsiendid: algannuseks on 0,05...0,1 mg/kg. Soovitud toime saavutamiseks võib olla vajalik kuni 0,6 mg/kg annuse manustamine, kuid koguannus ei tohi ületada 6 mg. Suuremate annustega võib kaasneda sedatsiooni pikenemine ja hüpoventilatsiooni risk.
• Lapsed vanuses 6...12 eluaastat: algannusena 0,025...0,05 mg/kg. Vajalik võib olla koguannuse 0,4 mg/kg (maksimaalse annusena 10 mg) manustamine. Suuremate annustega võib kaasneda sedatsiooni pikenemine ja hüpoventilatsiooni risk.
• 12...16 aasta vanused lapsed: kasutada täiskasvanute soovitatavaid annuseid.

Rektaalne manustamine: midasolaami koguannus on tavaliselt 0,3...0,5 mg/kg. Ampullis olev lahus manustatakse rektaalselt plastmassist aplikaatori abil, mis kinnitatakse süstla otsa. Kui manustatav kogus on liiga väike, võib sellele lisada vett kuni kogumahuni 10 ml. Kogu annus tuleb manustada ühe korraga. Vältida korduvat rektaalset manustamist.

Rektaalset manustamist ei soovitata lastele vanuses alla 6 kuu, kuna andmed selle vanusegrupi kohta on piiratud.

Lihasesisene manustamine: kasutatakse annuseid vahemikus 0,05...0,15 mg/kg. Suurema kui 10,0 mg koguannuse manustamine ei ole tavaliselt vajalik. Intramuskulaarset manustamisviisi tuleks kasutada ainult erandjuhtudel. Eelistada tuleb rektaalset manustamist, kuna lihasesisene manustamine on valulik. Alla 15 kg kehakaaluga laste puhul ei soovitata kasutada midasolaami lahuseid, mille kontsentratsioon on kõrgem kui 1 mg/ml. Suuremaid kontsentratsioone tuleb lahjendada 1 mg/ml-ni.

ANNUSED ANESTEESIA LÄBIVIIMISEKS PREMEDIKATSIOON Midasolaami manustamine vahetult enne protseduuri põhjustab sedatsiooni (uinutav või uimastav toime ja teadvuse hägunemine) ning preoperatiivset mälukaotust. Midasolaami võib manustada ka koos antikolinergikumidega. Sellisel juhul manustatakse midasolaami intravenoosselt või intramuskulaarselt (sügavale lihasesse 20...60 minutit enne anesteesia induktsiooni) ning laste puhul tuleb eelistada rektaalset manustamist (vt allpool). Premedikatsiooni järgselt tuleb patsienti hoolikalt ja pidevalt jälgida, kuna tundlikkus ravimi suhtes on erinev ja tekkida võivad üleannustamise sümptomid.

Täiskasvanud Preoperatiivseks sedatsiooniks ja preoperatiivseks mälukaotuseks on ASA klassifikatsiooni I ja II klassi kuuluvatele ning alla 60 aasta vanustele patsientidele soovitatavaks annuseks 1...2 mg veenisiseselt, mille manustamist korratakse vastavalt vajadusele, või 0,07...0,1 mg/kg lihasesiseselt. Üle 60-aastaste, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientide puhul tuleb annust vähendada ja kohandada, lähtudes konkreetsest juhust. Soovitatav veenisisene algannus on 0,5 mg ja seda tuleb vastavalt vajadusele aeglaselt suurendada. Lihasesisesel manustamisel on soovitatavaks algannuseks 0,025...0,05 mg/kg. Narkootiliste preparaatide samaaegsel manustamisel tuleb midasolaami annust vähendada. Tavaline annus on 2...3 mg.

Lapsed Vastsündinud ja kuni 6 kuu vanused lapsed Ravimit ei soovitata kasutada alla 6 kuu vanustel lastel, kuna olemasolevad andmed on piiratud.

Üle 6 kuu vanused lapsed Rektaalne manustamine: midasolaami koguannus (tavaliselt vahemikus 0,3...0,5 mg/kg) tuleb manustada 15...30 minutit enne anesteesia induktsiooni. Ampullis olev lahus manustatakse rektaalselt plastmassist aplikaatori abil, mis kinnitatakse süstla otsa. Kui manustatav kogus on liiga väike, võib sellele lisada vett kuni kogumahuni 10 ml. Lihasesisene manustamine: kuna lihasesisene manustamine on valulik, tuleb seda manustamisviisi kasutada ainult erandjuhtudel. Eelistatav on rektaalne manustamine. Lihasesisesel manustamisel on tõestatud ohutuks ja efektiivseks annusevahemikuks 0,08...0,2 mg/kg. Lapsed vanuses 1...15 eluaastat vajavad kehakaalu kohta proportsionaalselt suuremaid annuseid kui täiskasvanud.

Lastele kehakaaluga alla 15 kg ei soovitata midasolaami lahuseid, mille kontsentratsioon ületab 1 mg/ml. Suuremaid kontsentratsioone tuleb lahjendada 1 mg/ml-ni.

INDUKTSIOON Täiskasvanud Midasolaami kasutamisel anesteesia induktsiooniks enne teiste anesteetikumide manustamist on patsientide reaktsioon erinev. Annust tuleb suurendada tiitrides kuni soovitud toime saavutamiseni. Annust suurendatakse patsiendi vanusest ja kliinilisest seisundist lähtuvalt. Kui midasolaami kasutatakse enne või kombinatsioonis teiste anesteesia induktsiooniks kasutatavate intravenoossete või inhaleeritavate ravimitega, tuleb kõikide ravimite algannuseid oluliselt vähendada, mõnikord kuni 25%-ni tavalisest algannusest.

Soovitud anesteesia tase saavutatakse annuse järk-järgulisel suurendamisel. Intravenoosseks anesteesia induktsiooniks manustatakse midasolaami aeglaselt väikeste annustena. Kõik kuni 5 mg annused tuleb süstida 20...30 sekundi jooksul, oodates järgneva annuse manustamiseni 2 minutit.

• Premedikatsiooni saanud alla 60 aasta vanustele täiskasvanutele piisab tavaliselt intravenoosse annusena 0,15...0,2 mg/kg manustamisest.
• Premedikatsiooni mittesaanud alla 60 aasta vanuste täiskasvanute puhul võib kasutada suuremaid annuseid (0,3...0,35 mg/kg i.v.). Kui soovitakse täielikku induktsiooni, võivad lisaannused moodustada ligikaudu 25% patsiendi algannusest. Induktsiooni võib läbi viia ka inhaleeritavate anesteetikumidega. Raskesti alluvatel juhtudel võib induktsiooniks kasutada koguannust kuni 0,6 mg/kg, kuid sellised suuremad annused võivad põhjustada narkoosist väljumise pikenemist.
• Premedikatsiooni saanud üle 60 aasta vanustel täiskasvanutel, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientidel tuleb annust oluliselt vähendada, nt kuni 0,05...0,15 mg/kg, mis manustatakse veenisiseselt 20...30 sekundi jooksul ning toime saabumist oodatakse 2 minutit.
• Premedikatsiooni mittesaanud üle 60 aasta vanuste täiskasvanute puhul vajatakse tavaliselt induktsiooniks suuremaid midasolaami annuseid: algannusena soovitatavalt 0,15...0,3 mg/kg. Premedikatsiooni mittesaanud nõrgestatud organismi või raske süsteemse haigusega patsientidele tuleb induktsiooniks tavaliselt manustada vähem midasolaami. Algannusena piisab üldiselt 0,15...0,25 mg/kg manustamisest.

ANESTEESIA SÄILITAMISEL SEDATIIVSE KOMPONENDINA Täiskasvanud Kombineeritud anesteesia sedatiivse komponendina võib midasolaami manustada kas väikeste i.v. korduvannustena (vahemikus 0,03...0,1 mg/kg) või veenisisese püsiinfusioonina (vahemikus 0,03...0,1 mg/kg/t), tavaliselt kombinatsioonis analgeetikumidega. Annuste suurused ja annustevahelised intervallid varieeruvad sõltuvalt patsiendi individuaalsest reaktsioonist. Üle 60 aasta vanuste täiskasvanute, nõrgestatud organismi või krooniliste haigustega patsientide puhul vajatakse väiksemaid säilitusannuseid.

SEDATSIOON INTENSIIVRAVIOSAKONNAS Soovitud sedatsiooni tase saavutatakse midasolaami annuse järk-järgulisel suurendamisel, millele järgneb kas püsiinfusioon või korduvad boolussüsted. Annustatakse vastavalt kliinilisele vajadusele ning patsiendi seisundile, vanusele ja samaaegselt kasutatavatele ravimitele (vt lõik 4.5).

Täiskasvanud Veenisisene küllastusannus: 0,03...0,3 mg/kg manustatuna aeglaselt väikeste annuste kaupa. Iga 1...2,5 mg annus tuleb manustada 20...30 sekundi jooksul, oodates järgmise annuse manustamiseni 2 minutit. Hüpovoleemiliste, vasokonstriktsiooniga või hüpotermiliste patsientide puhul tuleb küllastusannust vähendada või see vahele jätta. Kui midasolaami manustatakse koos tugevatoimeliste analgeetikumidega, tuleb analgeetikume manustada esimesena. Siis on midasolaami sedatiivse toime tiitrimine ohutu, kuna seda ei mõjuta analgeetikumide põhjustatud sedatsioon. Veenisisene säilitusannus: annuste vahemikuks on 0,03...0,2 mg/kg/t. Hüpovoleemiliste, vasokonstriktsiooniga või hüpotermiliste patsientide puhul tuleb säilitusannust vähendada. Sedatsiooni taset tuleb hinnata regulaarselt. Pikaajalise sedatsiooni korral võib tekkida tolerantsus, mille tõttu võib olla vajalik annuse suurendamine.

Lapsed Vastsündinud ja kuni 6 kuu vanused lapsed Midasolaami manustatakse veenisisese püsiinfusioonina. Enne 32. rasedusnädalat sündinud vastsündinute puhul on algannuseks 0,03 mg/kg/t (0,5 µg/kg/min) ning pärast 32. rasedusnädalat sündinud vastsündinutele ja kuni 6 kuu vanustele lastele 0,06 mg/kg/t (1 µg/kg/min). Enneaegsetele imikutele, vastsündinutele ja kuni 6 kuu vanustele lastele ei soovitata veenisiseste küllastusannuste manustamist, pigem peab terapeutiliste kontsentratsioonide saavutamiseks esimestel tundidel olema infusioonikiirus suurem. Väikseima võimaliku efektiivse annuse valimiseks ja ravimi

kuhjumise vältimiseks tuleb infusiooni kiirust sageli ja hoolikalt üle hinnata, eriti esimese 24 tunni jooksul. Vajalik on hingamissageduse ja hapniku saturatsiooni hoolikas jälgimine.

Üle 6 kuu vanused lapsed Intubeeritud ja kunstlikul hingamisel olevatele lastele tuleb küllastusannusena manustada 0,05...0,2 mg/kg i.v. aeglaselt 2...3 minuti jooksul, et saavutada soovitud kliinilist toimet. Midasolaami ei tohi manustada kiire veenisisese süstena. Küllastusannusele järgnevalt manustatakse midasolaami püsiinfusioonina 0,06...0,12 mg/kg/t (1...2 µg/kg/min). Vastavalt vajadusele võib infusiooni kiirust suurendada või vähendada (üldiselt 25% algsest või järgnevast infusiooni kiirusest) või manustatakse soovitud toime säilitamiseks või suurendamiseks intravenoosselt midasolaami lisaannuseid. Kui midasolaami infusiooni alustatakse hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel, tuleb tavalist küllastusannust tiitrida väikeste annuste kaupa ja jälgida patsienti hemodünaamika muutuste suhtes (nt hüpotensioon). Need patsiendid on tundlikumad ka midasolaami hingamist pärssiva toime suhtes ning vajalik on hingamissageduse ja hapniku saturatsiooni hoolikas jälgimine.

Enneaegsetele imikutele, vastsündinutele ja lastele kehakaaluga alla 15 kg ei soovitata manustada midasolaami lahuseid kontsentratsiooniga üle 1 mg/ml. Suuremaid kontsentratsioone tuleb lahjendada 1 mg/ml-ni.

Kasutamine erijuhtudel Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientidel võib midasolaamiga kaasneda tugevam ja pikaajalisem sedatsioon, sealhulgas kliiniliselt oluline hingamisteede ja kardiovaskulaarne depressioon. Midasolaami tuleb seetõttu nendele patsientidele soovitud toime saavutamiseks hoolikalt annustada ja tiitrida (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) patsientidel on ühekordse intravenoosse annuse manustamise järgselt seondumata midasolaami farmakokineetika sarnane tervetel vabatahtlikel kirjeldatuga. Kuid pärast pikemaajalist infusiooni intensiivraviosakonna patsientidel oli sedatiivse toime keskmine kestus neerupuudulikkuse korral oluliselt pikenenud, mis on suurima tõenäosusega tingitud 1'-hüdroksümidasolaami glükuroniidi kuhjumisest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustuse korral väheneb intravenoosselt manustatud midasolaami kliirens, mille tagajärjel pikeneb terminaalne poolväärtusaeg. Seetõttu võib kliiniline toime olla tugevam ja kesta kauem. Midasolaami vajatav annus võib olla väiksem ning hoolikalt tuleb jälgida elulisi näitajaid. (Vt lõik 4.4). Lapsed Vt eespool ja lõik 4.4.

Manustamisviis Intravenoosseks, intramuskulaarseks ja rektaalseks kasutamiseks. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus midasolaami, bensodiasepiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Selle ravimi kasutamine teadvusel olekus sedatsiooni läbiviimiseks raske hingamispuudulikkuse või ägeda hingamisdepressiooniga patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Midasolaami tohivad manustada ainult vastava kogemusega arstid, kui käepärast on respiratoorse ja kardiovaskulaarse funktsiooni jälgimiseks ja toetamiseks vajalikud vahendid, või isikud, kes on saanud eriettevalmistuse kõrvaltoimete äratundmise ja ravi osas, sealhulgas koolituse elustamises hingamise ja südametöö hindamises. Kirjeldatud on raskeid kardiorespiratoorseid kõrvaltoimeid, sh hingamisdepressioon, apnoe, hingamis- ja/või südameseiskus. Selliste eluohtlike tüsistuste teke on tõenäolisem ravimi liiga kiirel süstimisel või suurte annuste manustamisel (vt lõik 4.8).

Bensodiasepiine ei soovitata psühhootilise haiguse esmavaliku raviks.

Eriline ettevaatus on vajalik teadvusel olekus sedatsiooniks hingamishäiretega patsientidel.

Alla 6 kuu vanused lapsed on eriti tundlikud hingamisteede obstruktsiooni ja hüpoventilatsiooni tekke suhtes. Seetõttu on äärmiselt vajalik annuse tiitrimine väikeste osade kaupa kuni kliinilise toime saavutamiseni ning hoolikas hingamissageduse ja hapniku saturatsiooni jälgimine. Kui midasolaami kasutatakse premedikatsiooniks, tuleb ravimi manustamise järgselt patsienti hoolikalt jälgida, kuna esineb individuaalseid erinevusi tundlikkuse osas ja tekkida võivad üleannustamise sümptomid.

Erilise ettevaatusega tuleb midasolaami manustada kõrge riskiga patsientidele:

• täiskasvanud patsiendid vanuses üle 60 aasta
• krooniliste haigustega või nõrgestatud organismiga patsiendid, nt kroonilise hingamispuudulikkusega patsiendid kroonilise neerupuudulikkuse patsiendid maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid (bensodiasepiinid võivad raske maksakahjustusega patsientidel soodustada või süvendada entsefalopaatiat) südametegevuse häiretega patsiendid lapsed, eelkõige südame-veresoonkonna ebastabiilsusega.

Kõrge riskiga patsientidele tuleb manustada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2), jälgides neid pidevalt eluliste näitajate varajaste muutuste osas. Sarnaselt kõikide kesknärvisüsteemi pärssivate ja/või lihastoonust langetavate ravimitega tuleb müasteeniat (myasthenia gravis) põdevatele patsientidele midasolaami manustada erilise ettevaatusega.

Tolerantsus Intensiivraviosakonnas midasolaami kasutamisel pikaajaliseks sedatsiooniks on kirjeldatud ravimi efektiivsuse teatud langust.

Sõltuvus Kui midasolaami kasutatakse pikaajaliseks sedatsiooniks intensiivravis, tuleb arvestada füüsilise sõltuvuse tekkevõimalusega. Sõltuvuse kujunemise risk suureneb suuremate annuste ja pikema ravikestuse puhul; see on suurem ka alkoholi ja/või narkootikumide kuritarvitamise anamneesiga patsientidel (vt lõik 4.8).

Ärajätunähud Midasolaami pikaajalisel kasutamisel intensiivravis võib kujuneda füüsiline sõltuvus. Seetõttu tekivad ravi järsul lõpetamisel ärajätunähud. Võivad tekkida järgmised sümptomid: peavalu, diarröa, lihasevalu, ärevus, pingeseisund, rahutus, segasus, ärrituvus, unehäired, meeleolu muutused, hallutsinatsioonid ja krambid. Rasketel juhtudel võivad ilmneda järgmised sümptomid: depersonaliseerumine, jäsemete tuimus ja surisemine, ülitundlikkus valguse, müra ja füüsilise kontakti suhtes. Kuna ärajätunähtude tekkerisk on suurem ravi järsul lõpetamisel, soovitatakse annuseid vähendada järk-järgult.

Amneesia Terapeutiliste annuste korral võib tekkida anterograadne amneesia, suuremate annuste kasutamisel võib risk suureneda (teatud situatsioonides on see efekt väga soovitav, eelkõige enne kirurgilisi ja diagnostilisi protseduure ning nende ajal), mille kestus sõltub otseselt manustatud annuse suurusest.

Pikenenud amneesia võib põhjustada probleeme ambulatoorsetele patsientidele, kes lahkuvad haiglast teostatud protseduuri järgselt. Midasolaami parenteraalsel manustamisel tohib patsiente haiglast välja lubada või ooteruumi saata ainult koos saatjaga.

Paradoksaalsed reaktsioonid Midasolaami kasutamise ajal on kirjeldatud paradoksaalseid reaktsioone, nagu rahutus, agiteeritus, ärrituvus, tahtele allumatud liigutused (sh toonilis-koonilised krambid ja lihastreemor), hüperaktiivsus, vaenulikkus, meelepetted, vihahood, agressiivsus, ärevus, õudusunenäod, hallutsinatsioonid, psühhoosid, ebasobiv käitumine, paroksüsmaalsed erutushood ja kallaletung ning teised käitumishäired. Sellised reaktsioonid võivad tekkida suurte annuste kasutamisel ja/või ravimi kiirel manustamisel. Sagedamini on selliseid reaktsioone kirjeldatud lastel ja eakatel patsientidel. Nende reaktsioonide tekkimisel tuleb kaaluda ravimi kasutamise lõpetamist.

Midasolaami eliminatsiooni muutused Midasolaami eliminatsiooni võivad muuta ravimid, mis pärsivad või indutseerivad isoensüümi CYP3A4 ning vajalikuks võib osutuda midasolaami annuse vastav kohandamine (vt lõik 4.5).

Midasolaami eritumine võib olla pikenenud ka maksafunktsiooni häirete korral, südame madala väljutusmahuga patsientidel ja vastsündinutel (vt lõik 5.2).

Uneapnoe Midasolaami tuleb kasutada äärmise ettevaatusega uneapnoe sündroomiga patsientidel ja patsiente tuleb regulaarselt jälgida.

Enneaegsed imikud ja vastsündinud Seoses suurema riskiga apnoe tekkeks tuleb enneaegsetel vastsündinutel ja enneaegsena sündinud intubeerimata imikutel sedatsiooni rakendada äärmise ettevaatusega. Vajalik on hoolikas hingamissageduse ja hapniku saturatsiooni jälgimine.

Vastsündinute puhul tuleb vältida ravimi kiiret süstimist. Vastsündinutel on elundid ebaküpsed ja/või nende funktsioon langenud ning seetõttu on nad tundlikumad ka midasolaami tugeva ja/või pikaajalise toime suhtes hingamisele. Südame-veresoonkonna ebastabiilse seisundiga lastel on kirjeldatud ebasoodsaid hemodünaamilisi toimeid; nende patsientide puhul tuleb vältida ravimi kiiret veenisisest manustamist.

Alla 6 kuu vanused imikud Nendel patsientidel on midasolaam näidustatud sedatsiooni läbiviimiseks ainult intensiivraviosakonnas. Alla 6 kuu vanustel lastel on eriti suur eelsoodumus hingamisteede obstruktsiooni ja hüpoventilatsiooni tekkeks, mistõttu on vajalik annuse tiitrimine väikeste osade kaupa kuni kliinilise toime saavutamiseni, samuti on vajalik hoolikas hingamissageduse ja hapniku saturatsiooni jälgimine (vt ka lõik „Enneaegsed imikud ja vastsündinud“ eespool). Alkoholi/kesknärvisüsteemi pärssivate ainete samaaegne kasutamine Vältida tuleb midasolaami kasutamist koos alkoholi või/ja kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega. Samaaegsel kasutamisel võib suureneda midasolaami kliiniline toime, põhjustades tugevat sedatsiooni, mis võib viia kooma või surmani, või kliiniliselt olulist hingamisdepressiooni (vt lõik 4.5).

Opioidide samaaegse kasutamise oht Midazolam Kalceksi ja opioidide samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tuleb sedatiivseid ravimeid, näiteks bensodiasepiine või sarnaseid ravimeid, nagu Midazolam Kalceksi määrata koos opioididega ainult nendele patsientidele, kellele alternatiivsed ravimeetodid ei ole võimalikud. Kui otsustatakse määrata Midazolam Kalceks samaaegselt opioididega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ja ravi kestus peab olema võimalikult lühike (vt ka üldiseid annustamissoovitusi lõigus 4.2).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hingamisdepressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Sellega seoses on tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid (kui see on asjakohane) nendest sümptomitest (vt lõik 4.5).

Anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamine Midasolaami nagu ka teiste bensodiasepiinide kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on anamneesis teada alkoholi või ravimite kuritarvitamist.

Haiglast väljalubamise kriteeriumid Pärast midasolaami saamist tohib patsiendi haiglast välja lubada või ooteruumi saata vaid juhul, kui seda soovitab raviarst ja kui patsiendil on olemas saatja. Pärast haiglast kojulubamist ei tohiks patsienti üksi jätta.

Abiained Midazolam Kalceks 1 mg/ml Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kuni 6,5 ml ööpäevases annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kui ööpäevas manustatakse 6,6 ml või rohkem (vastab rohkem kui 1 mmol naatriumile), tuleb arvestada järgmist: ravim sisaldab 3,5 mg naatriumi ühes ml lahuses, mis on võrdne 0,18%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kuni 7,3 ml ööpäevases annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kui ööpäevas manustatakse 7,4 ml või rohkem (vastab rohkem kui 1 mmol naatriumile), tuleb arvestada järgmist: ravim sisaldab 3,15 mg naatriumi ühes ml lahuses, mis on võrdne 0,16%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed Midasolaam metaboliseerub tsütokroom P450 CYP3A4 (CYP3A4, CYP3A5) vahendusel. CYP3A inhibiitorid ja indutseerijad võivad põhjustada vastavalt midasolaami plasmakontsentratsiooni suurenemist ja vähenemist ning sellest tulenevalt ka ravimi toimet, mistõttu on vajalik annuse kohandamine.

Farmakokineetilised koostoimed CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega on enam väljendunud midasolaami suukaudsel kui veenisisesel manustamisel, eriti kuna CYP3A4 leidub ka seedetrakti ülaosas. Seda põhjusel, et ravimi suukaudsel manustamisel muutuvad nii ravimi süsteemne kliirens kui biosaadavus, samal ajal kui parenteraalse manustamise puhul muutub ainult süsteemne kliirens. Pärast midasolaami ühekordse annuse veenisisest manustamist muutub maksimaalne kliiniline toime CYP3A4 inhibeerimise tõttu vähe, samas võib pikeneda toime kestus. Kuid pärast midasolaami pikaajalist manustamist suurenevad CYP3A4 inhibeerimise korral nii toime efektiivsus kui kestus. Puuduvad uuringud CYP3A4 moduleerimise toime kohta midasolaami farmakokineetikale pärast rektaalset ja lihasesisest manustamist. Arvatakse, et need koostoimed on vähem väljendunud rektaalse kui suukaudse manustamise puhul, sest esimesel juhul ei läbi ravim seedetrakti, samal ajal kui lihasesisese manustamise puhul ei tohiks CYP3A4 moduleerimise mõju olla oluliselt erinev midasolaami veenisisese manustamise puhul täheldatust.

Seetõttu on midasolaami kasutamise ajal soovitatav kliinilise toime ja elutähtsate näitajate hoolikas jälgimine, võttes arvesse seda, et midasolaami kliiniline toime võib olla tugevam ning ka kesta kauem CYP3A4 inhibiitori samaaegsel kasutamisel, isegi kui seda manustatakse ainult ühekordselt. Eriti võivad midasolaami suurte annuste manustamine või pikaajalised infusioonid tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid saavatele patsientidele (nt intensiivravis) põhjustada pikaajalisi hüpnootilisi toimeid, aeglasemat anesteesiast taastumist ja hingamisdepressiooni, mis vajavad annuse kohandamist.

Midasolaami toime võib olla nõrgem ja kesta lühemalt, kui seda manustatakse koos CYP3A indutseerijaga ning vajalik võib olla suurem annus.

CYP3A4 indutseerimise korral tuleb arvestada sellega, et maksimaalse indutseeriva toime saabumine ning ka kadumine võtab aega mitu päeva. Erinevalt mitmeid päevi kestnud ravist indutseerijaga, viib lühiajaline ravi vähem väljendunud koostoimeteni midasolaamiga. Kuid tugevatoimeliste indutseerijate puhul ei saa isegi lühiajalise ravi korral välistada olulist induktsiooni. Ei ole teada, et midasolaam muudaks teiste ravimite farmakokineetikat.

CYP3A inhibeerivad ravimid Asooli-tüüpi seenevastased ravimid

• Ketokonasooli toimel suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon 5 korda, samal ajal kui terminaalne poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3 korda. Kui parenteraalset midasolaami manustatakse koos CYP3A tugeva inhibiitori ketokonasooliga, peab seda tegema intensiivravi või sarnases osakonnas, kus on tagatud hoolikas kliiniline jälgimine ja vajalik ravi hingamisdepressiooni ja/või pikaajalise sedatsiooni tekkimisel. Kaaluda tuleb ravimi manustamist väiksemateks annusteks jaotatuna või annuse kohandamist, eriti kui manustatakse rohkem kui üks midasolaami veenisisene annus. Sama soovitus võib kehtida ka teiste asooli-tüüpi seenevastaste ravimite puhul (vt allpool), sest kirjeldatud on veenisiseselt manustatud midasolaami sedatiivse toime suurenemist, kuigi vähemal määral.
• Vorikonasooli toimel suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami ekspositsioon 3…4 korda, samal ajal kui eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes samuti ligikaudu 3 korda.
• Nii flukonasooli kui itrakonasooli toimel suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon 2...3 korda, mida seostati terminaalse poolväärtusaja pikenemisega vastavalt 2,4 korda itrakonasooli ja 1,5 korda flukonasooli toimel.
• Posakonasooli toimel suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 korda.

Tuleb meeles pidada, et suukaudse manustamise järgselt on midasolaami ekspositsioon oluliselt suurem kui ülalnimetatud juhtudel, eriti ketokonasooli, itrakonasooli ja vorikonasooli kasutamisel.

Midasolaam ampullides ei ole ette nähtud suukaudseks manustamiseks.

Makroliidantibiootikumid

• Erütromütsiini toimel suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon ligikaudu 1,6...2 korda, mida seostati midasolaami terminaalse poolväärtusaja pikenemisega 1,5...1,8 korda.
• Klaritromütsiini toimel suurenes midasolaami plasmakontsentratsioon kuni 2,5 korda ja terminaalne poolväärtusaeg pikenes 1,5...2 korda.

Täiendav informatsioon suukaudse midasolaami kohta

• Telitromütsiin suurendas suukaudse midasolaami plasmakontsentratsiooni 6 korda.
• Roksitromütsiin: kuigi puuduvad andmed roksitromütsiini toime kohta veenisiseselt manustatud midasolaamile, näitab vähene toime suukaudse midasolaami tableti terminaalsele poolväärtusajale (pikenemine ligikaudu 30%), et roksitromütsiini toime veenisiseselt manustatud midasolaamile võib olla väike.

Intravenoossed anesteetikumid

• Intravenoosse midasolaami jaotumist muudab ka intravenoosse propofooli kasutamine (AUC ja poolväärtusaeg suurenesid 1,6 korda).

HIV proteaasi inhibiitorid

• Sakvinaviir ja teised HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne manustamine võib põhjustada midasolaami kontsentratsiooni olulist suurenemist. Ritonaviiriga potentseeritud lopinaviiri samaaegsel kasutamisel suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon 5,4 korda, mis oli seotud terminaalse poolväärtusaja sarnase pikenemisega. Kui parenteraalset midasolaami manustatakse

koos HIV proteaasi inhibiitoritega, peab ravi vastama eespool asooli-tüüpi seenevastase ravimi ketokonasooli puhul toodud kirjeldusele.

• C-hepatiidi viiruse (Hepatitis C virus, HCV) proteaasi inhibiitorid: botsepreviir ja telapreviir vähendavad midasolaami kliirensit. Selle toime tulemusena suurenes midasolaami AUC pärast i.v. manustamist ja pikenes eliminatsiooni poolväärtusaeg 4 korda.

Täiendav informatsioon suukaudse midasolaami kohta

• Teiste CYP3A4 inhibiitorite puhul saadud andmete põhjal on midasolaami suukaudsel manustamisel oodata oluliselt suuremat plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei tohi proteaasi inhibiitoreid manustada koos suukaudse midasolaamiga.

Kaltsiumikanali blokaatorid

• Diltiaseem: diltiaseemi ühekordse annuse manustamisel patsientidele, kellel teostatakse koronaararterite šunteerimist, suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon ligikaudu 25% ja terminaalne poolväärtusaeg pikenes 43%. See oli väiksem kui 4-kordne tõus pärast midasolaami suukaudset manustamist.

Täiendav informatsioon suukaudse midasolaami kohta

• Verapamiili toimel suurenes suukaudse midasolaami plasmakontsentratsioon 3 korda. Midasolaami terminaalne poolväärtusaeg pikenes 41%.

Erinevad ravimid/taimsed toimeained

• Atorvastatiini samaaegsel manustamisel suurenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon 1,4 korda, võrreldes kontrollrühmaga.
• Intravenoosne fentanüül on midasolaami eliminatsiooni nõrk inhibiitor: i.v. midasolaami AUC ja poolväärtusaeg suurenesid 1,5 korda fentanüüli juuresolekul.

Täiendav informatsioon suukaudse midasolaami kohta

• Nefasodooni toimel suurenes suukaudse midasolaami plasmakontsentratsioon 4,6 korda ning terminaalne poolväärtusaeg pikenes 1,6 korda.
• Türosiinkinaasi inhibiitorid on tugevateks CYP3A4 inhibiitoriteks kas in vitro (imatiniib, lapatiniib) või in vivo (idelalisiib). Pärast idelalisiibi samaaegset manustamist suurenes suukaudselt manustatud midasolaami ekspositsioon keskmiselt 5,4 korda.
• NK1 retseptorite antagonistid (aprepitant, netupitant, kaoprepitant) viisid suukaudse midasolaami plasmakontsentratsiooni annusest sõltuva ligikaudu 2,5…3,5 kordse suurenemiseni ja terminaalse poolväärtusaja ligikaudu 1,5…2-kordse pikenemiseni.
• Mitmete ravimite või taimsete preparaatide puhul täheldati nõrka koostoimet midasolaami eliminatsiooniga koos sellega kaasnevate muutustega ekspositsioonis (< 2-kordne muutumine AUC-is) (everoliimus, tsüklosporiin, simepreviir, propiveriin) Arvatakse, et need nõrgad koostoimed nõrgenevad veelgi midasolaami i.v. manustamisel.

CYP3A indutseerivad ravimid

• Rifampitsiini toimel vähenes veenisiseselt manustatud midasolaami plasmakontsentratsioon 60% pärast rifampitsiini manustamist annuses 600 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul. Terminaalne poolväärtusaeg lühenes ligikaudu 50...60%.
• Tikagreloor on nõrk CYP3A indutseerija, kuid sellel on vaid väike toime intravenoosselt manustatud midasolaami (-12%) ja 4-hüdroksü-midasolaami (-23%) ekspositsioonidele.

Täiendav informatsioon suukaudse midasolaami kohta

• Rifampitsiini toimel vähenes tervetel isikutel suukaudse midasolaami plasmakontsentratsioon 96% ja selle psühhomotoorsed toimed kadusid peaaegu täielikult.
• Karbamasepiin/fenütoiin: karbamasepiini või fenütoiini korduvate annuste korral langes suukaudse midasolaami plasmakontsentratsioon kuni 90% ja terminaalne poolväärtusaeg lühenes 60%.
• Pärast mitotaani või ensalutamiidi manustamist on täheldatud väga tugevat CYP3A4 induktsiooni, mis põhjustas vähktõvega patsientidel midasolaami taseme tugeva ja pikaajalise

vähenemise. Suukaudselt manustatuna vähenes midasolaami AUC vastavalt 5% ja 14% normaalväärtusest.

• Efavirens ja klobasaam on midasolaami metabolismi nõrgad indutseerijad ja vähendavad lähteühendi AUC-d ligikaudu 30%. Selle tulemusena suureneb aktiivse metaboliidi (1'-hüdroksümidasolaam) ja lähteühendi suhe 4…5-kordselt, kuid selle kliiniline tähtsus ei ole teada.
• Vemurafeniib moduleerib CYP isoensüüme ja pärsib kergelt CYP3A4: korduvannuse manustamine viis suukaudselt manustatud midasolaami ekspositsiooni keskmise vähenemiseni kuni 39% (indiviiditi kuni 80%).

Taimsed toimeained ja toit

• Liht-naistepuna toimel vähenes midasolaami plasmakontsentratsioon ligikaudu 20...40% ja terminaalne poolväärtusaeg lühenes ligikaudu 15...17%. Erinevatel liht-naistepuna ekstraktidel võib olla erinev CYP3A4 indutseeriv toime.

Täiendav informatsioon suukaudse midasolaami kohta

• Quertsetiinil (sisaldub ka Ginkgo bilobas) ja Panaxi ženšennil on mõlemal nõrk ensüümi indutseeriv toime ning pärast midalonaami suukaudset manustamist väheneb ekspositsioon 20...30%

Akuutne valkude väljatõrjumine

• Valproehape: vaba midasolaami kontsentratsiooni suurenemist valkudega seondumiskohtade väljatõrjumise tõttu valproehappe poolt ei saa välistada, kuigi sellise koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Farmakodünaamilised koostoimed Midasolaami samaaegne manustamine koos teiste sedatiivse/hüpnootilise toimega ja kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega (sh alkohol) viib suure tõenäosusega sedatsiooni pikenemise ja kardiorespiratoorse depressiooni tekkeni. Siia kuuluvad opiaadid (kui neid kasutatakse analgeetikumide, köhapärssijate või asendusravimitena), antipsühhootikumid, anksiolüütikumide või hüpnootikumidena kasutatud teised bensodiasepiinid, barbituraadid, propofool, ketamiin, etomidaat; sedatiivsed antidepressandid, H -antihistamiinid ja tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid. Opioidid Sedatiivsete ravimite, näiteks bensodiasepiinide või sarnaste ravimite, nagu Midazolam Kalceks, samaaegne kasutamine opioididega suurendab sedatsiooni, hingamisdepressiooni, kooma ja surma tekkeriski täiendava kesknärvisüsteemi pärssiva toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel peab annus ja ravi kestus olema piiratud (vt lõik 4.4).

Alkohol võib märkimisväärselt tugevdada midasolaami sedatiivset toimet. Midasolaami manustamise ajal tuleb täielikult hoiduda alkoholi tarvitamisest (vt lõik 4.4). Midasolaami toimel väheneb inhaleeritavate anesteetikumide minimaalne alveolaarne kontsentratsioon.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Midasolaami raseduseaegse ohutuse hindamiseks puuduvad piisavad andmed. Loomkatsete põhjal ei ole midasolaam teratogeense toimega, kuid teiste bensodiasepiinide kasutamisel on täheldatud fetotoksilist toimet. Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raseduse esimesel kahel trimestril. Kaasasündinud väärarengute riski suurenemist on seostatud bensodiasepiinide kasutamisega raseduse esimesel trimestril. Midasolaami suurte annuste kasutamine raseduse viimasel trimestril, sünnituse ajal või keisrilõikeaegse anesteesia induktsiooniks on emal või lootel põhjustanud kõrvaltoimete teket (emal

inhalatsiooniga seotud riskid, lootel südame löögisageduse häired ja vastsündinul hüpotoonia, nõrk imemisrefleks, hüpotermia ning hingamisdepressioon). Lisaks võib raseduse viimases staadiumis pidevalt bensodiasepiine kasutanud emade vastsündinutel välja kujuneda füüsiline sõltuvus, mille tõttu esineb risk ärajätunähtude tekkeks postnataalses perioodis. Eespool kirjeldatu tõttu tohib midasolaami raseduse ajal kasutada ainult tungival vajadusel. Keisrilõike ajal on soovitatav midasolaami kasutamist vältida. Võimalikke ohte vastsündinule tuleb silmas pidada midasolaami manustamisel iga kirurgilise protseduuri puhul, mis viiakse läbi sünnitustähtaja läheduses.

Imetamine Midasolaam eritub väikestes kogustes rinnapiima. Imetavatele emadele tuleb soovitada rinnaga toitmine katkestada 24 tunniks pärast midasolaami manustamist.

Fertiilsus Fertiilsuse kohta andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Midasolaam mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Sedatsioon, amneesia, tähelepanuvõime langus ja lihasfunktsiooni häired võivad negatiivselt mõjuda autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele. Enne midasolaami manustamist tuleb patsienti hoiatada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid enne täielikku taastumist. Arst otsustab, kui pika aja pärast on need tegevused patsiendile lubatud. Soovitav on patsient haiglast välja lubada koos saatjaga.

Ebapiisava une või liigse alkoholi tarbimise korral suureneb tähelepanuvõime halvenemise tõenäosus (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

MedDRA konventsiooni kohaselt on esinemissageduse kategooriad järgmised: väga sage: ≥ 1/10; sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10; aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100; harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000; väga harv: < 1/10 000; teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Midasolaami süstimisel on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid Immuunsüsteemi häired Esinemissagedus teadmata Ülitundlikkus, angioödeem, anafülaktiline šokk. Psühhiaatrilised häired Esinemissagedus teadmata Segasusseisund, desorientatsioon, emotsionaalsuse muutused ja Närvisüsteemi häired Esinemissagedus teadmata Tahtmatud liigutused (sh toonilis-kloonilised liigutused ning

Südame häired Esinemissagedus teadmata Südame seiskumine, bradükardia, Kounise sündroom***. Vaskulaarsed häired Esinemissagedus teadmata Hüpotensioon, vasodilatsioon, tromboflebiit, tromboos. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Esinemissagedus teadmata Hingamisdepressioon, apnoe, hingamise seiskumine, hingeldus, Seedetrakti häired Esinemissagedus teadmata Iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, suukuivus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Esinemissagedus teadmata Nahalööve, nõgestõbi, sügelus. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Esinemissagedus teadmata Väsimus, süstekoha punetus, süstekoha valu. Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Esinemissagedus teadmata Kukkumine, luumurrud****. Sotsiaalsed tingimused Esinemissagedus teadmata Kallaletung*. * Paradoksaalsetest reaktsioonidest on teatatud iseäranis lastel ja eakatel (vt lõik 4.4). ** Anterograadne amneesia võib püsida kuni protseduuri lõpuni ja üksikjuhtudel on teatatud pikemaajalisest amneesiast (vt lõik 4.4). *** Eelkõige pärast parenteraalset manustamist. **** Bensodiasepiini kasutajatel on teatatud kukkumistest ja luumurdudest. Kukkumiste ja luumurdude risk on suurem sedatiivsete ainete (sh alkohoolsed joogid) samaaegsel kasutamisel ja eakatel.

Neerukahjustus: raske neerukahjustusega patsientidel on kõrvaltoimete tekke tõenäosus suurem (vt lõik 4.2).

Sõltuvus: midasolaam võib isegi terapeutiliste annuste kasutamisel põhjustada füüsilise sõltuvuse kujunemist. Pärast pikaajalist veenisisest manustamist võib ravi katkestamine (eriti järsk) põhjustada ärajätunähtude, sealhulgas krampide teket (vt lõik 4.4). On teatatud ravimi kuritarvitamise juhtumitest. Tekkinud on rasked kardiorespiratoorsed kõrvaltoimed. Eluohtlikke tüsistusi esineb sagedamini üle 60-aastastel täiskasvanutel ja olemasoleva hingamispuudulikkuse või südamefunktsiooni häirega patsientidel, eriti ravimi liiga kiirel või suurte annuste manustamisel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Sarnaselt teiste bensodiasepiinidega põhjustab midasolaam sageli uimasust, ataksiat, düsartriat ja nüstagme. Midasolaami üleannustamine on harva eluohtlik, kui ravimit manustatakse üksinda, kuid võib põhjustada arefleksiat, apnoed, hüpotensiooni, kardiorespiratoorset depressiooni ja harva koomat. Kooma kestab tavaliselt mõne tunni, kuid võib olla pikaajalisem ja tsükliline, eriti eakatel patsientidel.

Respiratoorse haigusega patsientidel on bensodiasepiini hingamist pärssiv toime tõsisem. Bensodiasepiinid suurendavad teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ravimite, sh alkoholi toimet.

Ravi Jälgida tuleb patsiendi elulisi näitajaid ja alustada toetavat ravi vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile. Eelkõige võivad patsiendid vajada sümptomaatilist ravi kardiorespiratoorsete või kesknärvisüsteemi toimete tõttu. Suukaudsel manustamisel tuleb edasise imendumise vältimiseks kasutada sobivat meetodit, nt aktiivsöe manustamist 1...2 tunni jooksul. Uimasusega patsientidel on aktiivsöe manustamisel tähtis tagada hingamisteede kaitse. Kui on manustatud mitut ravimit, võib kaaluda maoloputust, kuid mitte rutiinse meetodina. Kesknärvisüsteemi raske depressiooni korral kaaluda bensodiasepiini antagonisti flumaseniili kasutamist. Seda tohib manustada ainult hoolika jälgimise tingimustes. Ravimil on lühike poolväärtusaeg (ligikaudu üks tund), mistõttu flumaseniili saanud patsiendid vajavad jälgimist pärast toime kadumist. Flumaseniili tuleb väga ettevaatlikult kasutada koos krambiläve alandavate ravimitega (nt tritsüklilised antidepressandid). Lisainformatsiooni saamiseks selle ravimi õige kasutamise kohta tuleb lugeda flumaseniili ravimi omaduste kokkuvõtet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uinutid ja rahustid, bensodiasepiini derivaadid, ATC-kood: N05CD08.

Midasolaam on imidasobensodiasepiinide grupi derivaat. Midasolaami vaba alus on lipofiilne ja vähesel määral vees lahustuv. Imidasobensodiasepiini ringi 2. asetuses oleva aluselise lämmastiku tõttu saab midasolaam koos hapetega moodustada vees lahustuvaid sooli, mis annavad stabiilse ja hästi talutava süste- või infusioonilahuse.

Toimemehhanism Bensodiasepiinide peamist toimet vahendab GABAergilise neurotransmissiooni intensiivistamine inhibeerivates sünapsites. Bensodiasepiinide toimel paraneb positiivse allosteerilise modulatsiooni teel GABA retseptorite afiinsus neurotransmitterite suhtes, mille tulemusel suureneb vabanenud GABA toimel kloriidioonide vool läbi postsünaptilise transmembraani.

Farmakodünaamilised toimed Tänu kiirele metaboolsele transformatsioonile on midasolaami farmakoloogiline toime kiire algusega ja lühikese kestusega. Midasolaam on tugevalt sedatiivse ja uinutava toimega. Lisaks on tal anksiolüütiline, krambivastane ja lihastoonust vähendav toime. Midasolaam halvendab psühhomotoorset funktsiooni pärast ühekordset ja/või mitut annust, kuid põhjustab minimaalseid hemodünaamilisi muutusi. Lihase- või veenisisese manustamise järgselt tekib lühiajaline anterogaadne amneesia (patsient ei mäleta ravimi maksimaalse toime ajal aset leidnud sündmusi).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine pärast intramuskulaarset süstimist Midasolaami imendumine lihaskoest on kiire ja täielik. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 30 minuti jooksul. Absoluutne biosaadavus intramuskulaarsel süstimisel on üle 90%.

Imendumine pärast rektaalset manustamist Rektaalsel manustamisel imendub midasolaam kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 30 minuti jooksul. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50%.

Jaotumine

Midasolaami intravenoossel manustamisel näitab kontsentratsiooniaja kõver ühte või kahte erinevat jaotusfaasi. Jaotusruumala tasakaaluolekus on 0,7...1,2 l/kg. Midasolaam seondub plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, 96...98% ulatuses. Tserebrospinaalvedelikku jõuab midasolaam aeglaselt ja väikeses koguses. Inimeste puhul on näidatud, et midasolaam läbib platsentaarbarjääri aeglaselt ja jõuab loote vereringesse. Midasolaami on väikestes kogustes leitud inimese rinnapiimas. Midasolaam ei ole substraadiks ravimite transporteritele.

Biotransformatsioon Midasolaam elimineeritakse organismist biotransformatsiooni teel peaaegu täielikult. Maksas metaboliseeritud annuse osa on hinnanguliselt 30...60%. Midasolaam hüdroksüülitakse tsütokroom P450 CYP3A4 ja CYP3A5 isoensüümi poolt. Peamiseks metaboliidiks plasmas ja uriinis on 1'-hüdroksümidasolaam. 1'-hüdroksümidasolaami plasmakontsentratsioon moodustab lähteühendi kontsentratsioonist 12%. 1'-hüdroksümidasolaam on farmakoloogiliselt aktiivne, kuid selle arvele langeb vaid väike osa (ligikaudu 10%) intravenoosselt manustatud midasolaami toimest.

Eritumine Tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg vahemikus 1,5...2,5 tundi. Plasmakliirens on vahemikus 300...500 ml/min. Midasolaam eritub peamiselt neerude kaudu (60...80% süstitud annusest) ja on tuvastatav glükuroonhappega konjugeeritud 1'-hüdroksümidasolaamina. Alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. 1'-hüdroksümidasolaami eliminatsiooni poolväärtusaeg on alla 1 tunni. Kui midasolaami manustatakse intravenoosse infusioonina, ei erine tema eliminatsiooni kineetika boolussüstina manustamise omast. Midasolaami korduv manustamine ei indutseeri ravimeid metaboliseerivaid ensüüme.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Eakad Üle 60-aastastel täiskasvanutel võib eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneda kuni 4 korda.

Lapsed Rektaalselt manustatud ravimi imendumise kiirus on lastel samasugune kui täiskasvanutel, kuid biosaadavus on väiksem (5...18%). Eliminatsiooni poolväärtusaeg intravenoosse ja rektaalse manustamise järgselt on 3...10-aastastel lastel lühem (1...1,5 tundi), võrreldes täiskasvanutega. See erinevus on kooskõlas lastel esineva suurema metaboolse kliirensiga.

Vastsündinud Vastsündinutel on eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 6...12 tundi, tõenäoliselt maksa ebaküpsuse tõttu, ja kliirens on vähenenud. Asfüksiaga seotud maksa- ja neerukahjustusega vastsündinutel esineb risk ebatavaliselt kõrge midasolaami kontsentratsiooni tekkeks seerumis, kuna kliirens on vähenenud ja muutunud (vt lõik 4.4).

Ülekaalulised patsiendid Ülekaalulistel patsientidel on toimeaine keskmine poolväärtusaeg pikem võrreldes normaalkaaluliste patsientidega (vastavalt 5,9 ja 2,3 tundi). See on tingitud jaotusruumala suurenemisest ligikaudu 50% võrra kehakaalu kohta. Kliirensi erinevused ei ole ülekaalulistel ja normaalkaaluga patsientidel märkimisväärsed. Maksakahjustusega patsiendid Maksatsirroosiga patsientidel võib eliminatsiooni poolväärtusaeg olla pikem ja kliirens väiksem võrreldes tervete vabatahtlikega (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid Raske neerukahjustusega patsientidel ei muutunud seondumata midasolaami farmakokineetika. Raske neerukahjustusega patsientidel akumuleerub farmakoloogiliselt tagasihoidlikult aktiivne midasolaami metaboliit, 1'-hüdroksümidasolaam-glükuroniid, mis eritub neerude kaudu. Akumulatsiooni tagajärjel

tekib sedatsiooni pikenemine. Seetõttu tuleb midasolaami manustada ettevaatusega ja annust tiitrida soovitud toime saavutamiseni (vt lõik 4.4).

Kriitiliselt haiged patsiendid Kriitiliselt haigetel patsientidel on midasolaami eliminatsiooni poolväärtusaeg kuni 6 korda pikem.

Südamepuudulikkusega patsiendid Südame paispuudulikkusega patsientidel on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem võrreldes tervetega (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Puuduvad arsti jaoks olulised mittekliinilised ohutusandmed peale nende, mis juba sisalduvad ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kontsentreeritud vesinikkloriidhape Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Midazolam Kalceksi süste-/infusioonilahust ei tohi lahjendada Macrodex 6% glükoosilahusega. Midazolam Kalceksi süste-/infusioonilahust ei tohi segada leeliseliste süstelahustega. Midasolaam annab vesinikkarbonaati sisaldavate lahustega sademe. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Midazolam Kalceks 1 mg/ml: 4 aastat Midazolam Kalceks 5 mg/ml: 5 aastat

Pärast ampulli avamist Pärast avamist tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist Valmislahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ning 3 päeva jooksul säilitamisel temperatuuril 2…8 °C järgmiste infusioonilahustega: 0,9% naatriumkloriidilahus, 5% ja 10% glükoosilahus, Ringeri lahus ning Hartmanni lahus. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida ampullid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitust klaasist ühe sälguga ampullid, mis sisaldavad 1 ml, 3 ml või 10 ml lahust (5 mg/ml kohta) ja 5 ml lahust (1 mg/ml kohta).

Pakendi suurus: 5 või 10 ampulli. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sobib kokku järgmiste infusioonilahustega:

• 0,9% naatriumkloriidilahus,
• 5% glükoosilahus,
• 10% glükoosilahus,
• Ringeri lahus,
• Hartmanni lahus.

Veenisisese infusiooni korral võib Midazolam Kalceksi ampullide sisu lahjendada ühega ülaltoodud lahustest vahemikus 15 mg midasolaami 100...1000 ml infusioonilahuses.

Midazolam Kalceks süste-/infusioonilahus on ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget lahust, milles ei ole nähtavaid osakesi. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS KALCEKS Krustpils iela 71E Rīga, LV-1057 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1 mg/ml: 1039621 5 mg/ml: 971118

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

1 mg/ml Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.04.2026

5 mg/ml Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026