RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mirabegron Zentiva, 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 50 mg mirabegrooni

INN. Mirabegronum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Helekollased piklikud (pikkusega 13 mm ja laiusega 6 mm), kaksikkumerad tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Üliaktiivne põis täiskasvanutel Uriinipakitsuse, sagenenud urineerimise ja/või tunginkontinentsi sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga täiskasvanud patsientidel.

Detruusorlihase neurogeenne üliaktiivsus lastel Detruusorlihase neurogeense üliaktiivsuse ravi 3 kuni 18 aasta vanustel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üliaktiivne põis Täiskasvanud (sh eakad patsiendid) Soovitatav annus on 50 mg üks kord ööpäevas.

Detruusorlihase neurogeenne üliaktiivsus (neurogenic detrusor overactivity, NDO) lastel 3 kuni 18 aasta vanustele lastele, kellel on NDO, võib manustada Mirabegron Zentiva toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette või mirabegrooni toimeainet prolongeeritult vabastavaid suukaudse suspensiooni graanuleid vastavalt patsiendi kehakaalule. Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võib manustada vähemalt 35 kg kehakaaluga patsientidele. Alla 35 kg kehakaaga patsientidele tuleb kasutada teisi saadaolevaid mirabegrooni sisaldavaid ravimeid kui Mirabegron Zentiva.

Mirabegrooni soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas koos toiduga. Vajadusel võib 4...8 nädala pärast annust suurendada maksimaalse annuseni 50 mg üks kord ööpäevas koos toiduga. Pikaajalise ravi ajal tuleb patsiente perioodiliselt hinnata ravi jätkamise ja võimaliku annuse kohandamise suhtes, vajaduse korral vähemalt üks kord aastas või sagedamini. Mirabegron Zentiva 50 mg tabelettidega ei saa manustada 25 mg annust.

Vahelejäänud annus Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid vahelejäänud annuseid, välja arvatud juhul, kui vahelejäänud annusest on möödunud rohkem kui 12 tundi. Kui möödunud on üle 12 tunni, võib vahelejäänud annuse vahele jätta ja järgmine annus tuleb võtta tavalisel ajal.

Patsientide erirühmad

Neeru- ja maksakahjustus Mirabegrooni ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni hinnanguline kiirus [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 15 ml/min/1,73 m2), patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi või raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) ja seetõttu ei ole selle kasutamine nendes patsiendirühmades soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Alljärgnevas tabelis on toodud ööpäevased annustamissoovitused neeru- või maksakahjustusega üliaktiivse põie sündroomiga täiskasvanud patsientidele (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Tabel 1. Ööpäevased annustamissoovitused neeru- või maksakahjustusega üliaktiivse põie sündroomiga täiskasvanud patsientidele

Parameeter Klassifitseerimine Annus (mg)

Neerukahjustus(1) Raske** 25 Maksakahjustus(2) Mõõdukas** 25 (1) Kerge/mõõdukas: eGFR 30…89 ml/min/1,73 m2; raske: eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. (2) Kerge: Childi-Pugh klass A; mõõdukas: Childi-Pugh klass B; raske: Childi-Pugh klass C. * Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse või kerge maksakahjustusega patsientidel, kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A inhibiitoreid, ei ole soovitatav annus üle 25 mg. ** Ei soovitata kasutada raske neerukahjustuse või mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellele manustatakse samal ajal tugevaid CYP3A inhibiitoreid. Alljärgnevas tabelis on toodud ööpäevased annustamissoovitused NDO-ga lastele vanuses 3 kuni 18 aastat, kellel on neeru - või maksakahjustus ning kehakaal vähemalt 35 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 2. Ööpäevased annustamissoovitused NDO-ga lastele vanuses 3 kuni alla 18 aastat, kellel on neeru- või maksakahjustus ning kehakaal vähemalt 35 kg

Parameeter Klassifitseerimine Neerukahjustus (1) Raske** 25 25 Maksakahjustus(2) Mõõdukas** 25 25 (1) Kerge/mõõdukas: eGFR 30…89 ml/min/1,73 m2; raske: eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide jaoks ei ole annuse kohandamine vajalik. (2) Kerge: Childi-Pugh klass A; mõõdukas: Childi-Pugh klass B; raske: Childi-Pugh klass C. * Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse või kerge maksakahjustusega patsientidel, kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A inhibiitoreid, ei ole soovitatav kasutada algannusest suuremat annust. ** Ei soovitata kasutada raske neerukahjustuse või mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellele manustatakse samal ajal tugevaid CYP3A inhibiitoreid.

Sugu Soo alusel ei ole vaja annuseid kohandada.

Lapsed

Üliaktiivne põis Mirabegrooni ohutus ja efektiivsus üliaktiivse põie sündroomiga kuni 18 aasta vanustel lastel ei ole veel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Detruusorlihase neurogeenne üliaktiivsus Mirabegrooni ohutus ja efektiivsus alla 3-aastastel lastel ei ole veel tõestatud.

Manustamisviis

Üliaktiivne põis täiskasvanutel Tablett tuleb võtta koos vedelikuga ja neelata tervelt alla. Tablette ei tohi närida, poolitada ega purustada. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Detruusorlihase neurogeenne üliaktiivsus lastel Tablett tuleb võtta koos vedelikuga ja neelata tervelt alla. Tablette ei tohi närida, poolitada ega purustada. Ravim tuleb võtta koos toiduga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske ravile allumatu hüpertensioon, mille kriteerium on süstoolne vererõhk ≥ 180 mm Hg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 110 mm Hg).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus Mirabegrooni ei ole uuritud ESRD patsientidel (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) või patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi, ja seetõttu ei ole Mirabegron Zentiva kasutamine selles patsiendirühmas soovitatav. Raske neerukahjustusega patsientide (eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2) kohta on andmeid piiratud hulgal; lähtuvalt farmakokineetika uuringust (vt lõik 5.2) soovitatakse selles patsiendipopulatsioonis kasutada annust 25 mg üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2), kes saavad samal ajal ravi tugevate CYP3A inhibiitoritega, ei soovitata seda ravimit kasutada (vt lõik 4.5). Maksakahjustus Mirabegrooni kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) ja seetõttu ei ole Mirabegron Zentiva kasutamine selles patsiendirühmas soovitatav. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B), kes saavad samal ajal ravi tugevate CYP3A inhibiitoritega, ei soovitata seda ravimit kasutada (vt lõik 4.5).

Hüpertensioon

Üliaktiivne põis täiskasvanutel Mirabegroon võib tõsta vererõhku. Vererõhku tuleb mõõta enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal mirabegrooniga, eeskätt hüpertensiooniga patsientidel.

Andmed on piiratud 2. astme hüpertensiooniga patsientide kohta (süstoolne vererõhk ≥ 160 mm Hg või diastoolne vererõhk ≥ 100 mm Hg).

Detruusorlihase neurogeenne üliaktiivsus lastel

Mirabegroon võib tõsta lastel vererõhku. Vererõhu tõus võib lastel (vanuses 3 kuni 12 aastat) olla suurem kui noorukitel (vanuses 12 kuni 18 aastat). Vererõhku tuleb mõõta enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal mirabegrooniga.

Kaasasündinud või omandatud QT-intervalli pikenemisega patsiendid Mirabegrooni kasutamisel terapeutilistes annustes ei ole kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulist QT- intervalli pikenemist näidatud (vt lõik 5.1). Kuna nendesse uuringutesse ei olnud kaasatud patsiente, kellel oli teadaolev QT-intervalli pikenemine või patsiente, kes kasutasid teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid, ei ole mirabegrooni toime nendele patsientidele teada. Mirabegrooni manustamisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Patsiendid, kellel on põie väljavoolu obstruktsioon ja patsiendid, kes saavad üliaktiivse põie sündroomi tõttu antimuskariinseid ravimeid Mirabegrooni saanud põie väljavoolu obstruktsiooniga (bladder outlet obstruction, BOO) patsientidel ja patsientidel, kes saavad BOO tõttu antimuskariinseid ravimeid, on turuletulekujärgselt teatatud uriinipeetusest. Kontrolliga kliinilises ohutusuuringus BOO-ga patsientidel ei leitud suurenenud uriinipeetust mirabegrooniga ravitud patsientidel, sellegipoolest tuleb mirabegrooni manustada kliiniliselt olulise BOO-ga patsientidele ettevaatusega. Samuti tuleb mirabegrooni manustada ettevaatusega patsientidele, kes kasutavad BOO raviks antimuskariinseid ravimeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmed Mirabegrooni transporditakse ja metaboliseeritakse mitmete teede kaudu. Mirabegroon on järgmiste valkude substraat: tsütokroom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butürüülkoliinesteraas, uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasid (UGT), väljavoolu transporter P-glükoproteiin (P-gp) ja orgaaniliste katioonide sissevoolu transporterid OCT1, OCT2 ja OCT3. Mirabegrooni uuringud inimese maksa mikrosoomide ja rekombinantsete CYP-ensüümidega näitasid, et mirabegroon on mõõdukas ja ajast sõltuv CYP2D6 inhibiitor ning nõrk CYP3A inhibiitor. Mirabegroon inhibeerib suurtes kontsentratsioonides P-gp poolt vahendatud ravimite transporti.

In vivo andmed

Ravimitevahelised koostoimed Samal ajal manustatavate ravimite mõju mirabegrooni farmakokineetikale ja mirabegrooni mõju teiste ravimite farmakokineetikale uuriti ühekordsete ning korduvate annuste uuringutes. Enamiku ravimitevaheliste koostoimete uurimiseks kasutati mirabegrooni 100 mg annust, mis manustati toimeainet aeglaselt vabastava tabletina (suukaudne kontrollitud imendumissüsteem, oral controlled absorption system, OCAS). Mirabegrooni koostoime uuringutes metoprolooli ja metformiiniga kasutati mirabegrooni toimeainet kiiresti vabastavat ravimvormi annuses 160 mg. Eeldatavalt ei esine kliiniliselt olulisi ravimitevahelisi koostoimeid mirabegrooni ja ravimite vahel, mis on mõne CYP isoensüümi või transporteri inhibeerija, indutseerija või substraat, välja arvatud mirabegrooni inhibeeriv toime CYP2D6 substraatide metabolismile.

Ensüümi inhibiitorite toime Tervetel vabatahtlikel suurenes mirabegrooni plasmakontsentratsioon (AUC) 1,8 korda tugeva CYP3A/P-gp inhibiitori ketokonasooli mõjul. Mirabegrooni kombineerimisel CYP3A ja/või P-gp inhibiitoritega ei ole vaja annuseid kohandada. Samas on kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (eGFR 30…89 ml/min/1,73 m2) või kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass A), kes saavad samaaegselt tugevaid CYP3A inhibiitoreid, nagu itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir ja klaritromütsiin, soovitatav annus 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Mirabegrooni kasutamist ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele (eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2) või mõõduka maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass B), kes saavad samaaegselt tugevaid CYP3A inhibiitoreid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ensüümi indutseerijate toime

CYP3A või P-gp indutseerijad vähendavad mirabegrooni plasmakontsentratsiooni. Mirabegrooni annuseid ei ole vaja kohandada, kui sellega koos manustatakse terapeutilistes annustes rifampitsiini või teisi CYP3A või P-gp indutseerijaid.

CYP2D6 polümorfism CYP2D6 geneetiline polümorfism mõjutab mirabegrooni keskmist plasmakontsentratsiooni minimaalselt (vt lõik 5.2). Mirabegroonil ei ole eeldatavalt koostoimet teadaolevate CYP2D6 inhibiitoritega ja seda ei ole uuritud. Mirabegrooni annuseid ei ole vaja kohandada, kui seda manustatakse koos CYP2D6 inhibiitoritega või patsientidele, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased metaboliseerijad.

Mirabegrooni toime CYP2D6 substraatidele Tervetel vabatahtlikel oli mirabegrooni CYP2D6 inhibeeriv toime mõõdukas ja CYP2D6 aktiivsus taastus 15 päeva jooksul pärast mirabegrooni kasutamise lõpetamist. Mirabegrooni toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi korduv annustamine intervalliga üks kord ööpäevas suurendas metoprolooli ühekordse annuse C -i 90% võrra ja AUC-d 229% võrra. Mirabegrooni korduv annustamine max intervalliga üks kord ööpäevas suurendas desipramiini ühekordse annuse C -i 79% võrra ja AUC-d 241% võrra. Ettevaatus on vajalik mirabegrooni kasutamisel koos ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline indeks, nt tioridasiin, 1C klassi antiarütmikumid (nt flekainiid, propafenoon) ja tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, desipramiin). Ettevaatus on vajalik ka mirabegrooni kasutamisel koos CYP2D6 substraatidega, kui nende annust tiitritakse individuaalselt. Mirabegrooni toime transporteritele Mirabegroon on nõrk P-gp inhibiitor. Tervetel vabatahtlikel suurendas mirabegroon P-gp substraadi digoksiini C -i ja AUC-d vastavalt 29% ja 27% võrra. Patsientidele, kes alustavad kombinatsioonravi max mirabegrooni ja digoksiiniga, tuleb algul digoksiini määrata kõige väiksemas annuses. Digoksiini seerumikontsentratsioone tuleb jälgida ja kasutada digoksiini annuse tiitrimisel, et saavutada soovitud kliiniline toime. Mirabegrooni võimega P-gp inhibeerida tuleb arvestada mirabegrooni kombineerimisel tundlike P-gp substraatidega, nt dabigatraaniga. Teised koostoimed Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei täheldatud, kui mirabegrooni manustati koos solifenatsiini, tamsulosiini, varfariini, metformiini või etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli sisaldavate kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide terapeutiliste annustega. Annuste kohandamine ei ole soovitatav.

Ravimitevahelistest koostoimetest tingitud mirabegroonisisalduse suurenemist võib seostada südame löögisageduse suurenemisega.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Mirabegron Zentivat ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedus Mirabegrooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seda ravimit ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Mirabegroon eritub näriliste piima ja seetõttu eeldatakse, et see eritub ka inimese rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei ole läbi viidud uuringuid, et hinnata mirabegrooni toimet piimaproduktsioonile inimesel, ravimi sisaldust rinnapiimas või selle toimeid rinnapiima saavale imikule.

Imetamise ajal ei tohi Mirabegron Zentivat kasutada.

Fertiilsus Mirabegroon ei avaldanud mingit raviga seotud toimet loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3). Mirabegrooni toimet inimeste fertiilsusele ei ole kindlaks tehtud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mirabegron Zentiva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Mirabegrooni ohutust hinnati 8433-l üliaktiivse põie sündroomiga täiskasvanud patsiendil, kellest 5648 said vähemalt ühe annuse mirabegrooni II/III faasi kliinilistes uuringutes, ja 622 patsienti said mirabegrooni vähemalt 1 aasta jooksul (365 päeva). Kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus lõpetas ravi selle ravimiga 88% patsientidest ja 4% patsientidest katkestas ravi kõrvalnähtude tõttu. Enamik kõrvaltoimeid olid kerge kuni mõõduka raskusastmega.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kes said kolmes 12- nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus mirabegrooni annuses 50 mg, olid tahhükardia ja kuseteede infektsioonid. Patsientidel, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, oli tahhükardia esinemissagedus 1,2%. Patsientidest, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, katkestas ravi tahhükardia tõttu 0,1%. Patsientidel, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, oli kuseteede infektsioonide esinemissagedus 2,9%. Patsientidest, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, ei katkestanud keegi ravi kuseteede infektsioonide tõttu. Tõsiste kõrvatoimete hulka kuulus kodade virvendus (0,2%).

1-aastases (pikaajalises) aktiivse kontrolliga (muskariini antagonist) uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid tüübilt ja raskusastmelt sarnased kõrvaltoimetega, mida täheldati kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Alltoodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati mirabegrooni kasutamisel täiskasvanud üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei organsüsteemi saa hinnata klass olemasolevate

Infektsioonid ja Kuseteede Tupeinfektsioon, infestatsioonid infektsioon tsüstiit Psühhiaatrilised Unetus*. häired segasusseisund* Närvisüsteemi Peavalu*, häired pearinglus* Silma kahjustused Silmalaugude Südame häired Tahhükardia Südame- Vaskulaarsed häired Hüpertensiivne Seedetrakti häired Iiveldus*, Düspepsia, Huulte ödeem kõhukinnisus*, gastriit kõhulahtisus* Maksa ja sapiteede GGT aktiivsuse häired suurenemine, Naha ja Urtikaaria, Leukotsütoklastiline nahaaluskoe lööve, vaskuliit, purpur, kahjustused makulaarne angioödeem* Lihaste, luustiku ja Liigeste turse sidekoe kahjustused

Neerude ja Uriinipeetus* kuseteede häired

Reproduktiivse Vulvovaginaal- süsteemi ja ne kihelus rinnanäärme häired Uuringud Vererõhu tõus * Täheldatud turuletulekujärgsel perioodil.

Lapsed Mirabegrooni tablettide ja suukaudse suspensiooni ohutust hinnati 86 detruusorlihase neurogeense üliaktiivsusega lapsel vanuses 3 kuni 18 aastat 52-nädalases avatud, ravieelselt kontrolliga mitmekeskuselises annuse tiitrimise uuringus. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed lastel olid kuseteede infektsioon, kõhukinnisus ja iiveldus.

NDO-ga lastel ei teatatud rasketest kõrvaltoimetest. Mirabegrooni tablettide ja suukaudse suspensiooni ohutust hinnati 26 üliaktiivse põie sündroomiga

lapsel vanuses 5 kuni 18 aastat 12-nädalases topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises paralleelrühma ja platseebokontrolliga annuse järjestikuse tiitrimise uuringus. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed lastel olid nasofarüngiit, väsimus ja meeleolu kõikumine. Üldiselt on laste ja noorukite ohutusandmete kokkuvõte sarnane täiskasvanute omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mirabegrooni on manustatud tervetele täiskasvanud vabatahtlikele ühekordsete annustena kuni 400 mg. Selle annuse puhul täheldatud kõrvaltoimete hulka kuulusid südamepekslemine (1 osalejal 6- st) ja südame löögisageduse kiirenemine üle 100 löögi minutis (3 osalejal 6-st). Mirabegrooni korduv manustamine annustes kuni 300 mg ööpäevas 10 päeva jooksul suurendas tervetel täiskasvanud vabatahtlikel südame löögisagedust ja tõusis süstoolne vererõhk.

Üleannustamise ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Üleannustamise korral soovitatakse südame löögisageduse, vererõhu ja EKG jälgimist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, sagekusesuse ning kusepidamatuse raviks kasutatavad ained, ATC-kood: G04BD12.

Toimemehhanism Mirabegroon on tugevatoimeline ja selektiivne beeta-3-adrenoretseptori agonist. On näidatud, et mirabegroon lõõgastab põie silelihast nii rotil kui ka inimese eraldatud koel, suurendades tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) kontsentratsioone roti kusepõie koes. Roti kusepõie funktsioonimudelites näidati põit lõõgastavat toimet. Mirabegroon suurendas rotimudelis üliaktiivse põie keskmist ühekorraga väljutatud uriini hulka ja vähendas uriini mitteväljutavate kontraktsioonide esinemissageduse arvu väljutamise rõhku või jääkuriini kogust mõjutamata. Ahvimudelis näidati, et mirabegroon vähendab urineerimiskordade arvu. Need tulemused viitavad sellele, et mirabegroon suurendab uriini kogumise funktsiooni, stimuleerides põies beeta-3- adrenoretseptoreid. Uriini kogunemise faasi ajal, kui uriin põide koguneb, domineerib sümpaatiline närvistimulatsioon. Närvilõpmetest vabanev noradrenaliin põhjustab peamiselt beetaadrenoretseptorite aktiveerimist põielihastes ja seega põie silelihase lõõgastumist. Uriini väljutamisfaasi ajal on põis peamiselt parasümpaatilise närvisüsteemi kontrolli all. Vaagna närvilõpmetest vabanev atsetüülkoliin stimuleerib kolinergilisi M ja M retseptoreid, indutseerides põie kontraktsiooni. M raja aktiveerimine inhibeerib 2 3 2 ka beeta-3-adrenoretseptorite poolt indutseeritud cAMP sisalduse suurenemist. Seetõttu ei tohiks beeta-3-adrenoretseptorite stimulatsioon uriini väljutamisprotsessi segada. Seda kinnitati osalise ureetra obstruktsiooniga rottidel, kui mirabegroon vähendas uriini mitteväljutavate kontraktsioonide esinemissageduse arvu, mõjutamata seejuures ühekorraga väljutatud uriini hulka, uriini väljutamise rõhku või jääkuriini hulka. Farmakodünaamilised toimed

Urodünaamika Annustes 50 mg ja 100 mg üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul alumiste kuseteede sümptomite ja põie väljavoolu obstruktsiooniga (BOO) meestel ei avaldanud mirabegroon mingit toimet tsüstomeetria parameetritele, oli ohutu ja hästi talutav. Mirabegrooni toimeid uriini maksimaalsele

voolukiirusele ja detruusori rõhule maksimaalse voolukiiruse juures hinnati urodünaamika uuringus, milles osales 200 alumiste kuseteede sümptomite ja BOO-ga meessoost patsienti. Mirabegrooni manustamine annustes 50 mg ja 100 mg üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul ei avaldanud kõrvaltoimeid uriini maksimaalsele voolukiirusele ega detruusori rõhule maksimaalse voolukiiruse juures. Selles alumiste kuseteede sümptomite/BOO-ga meessoost patsientidel läbi viidud uuringus oli kohandatud keskmine (standardviga) urineerimisjärgne jääkuriini hulga (ml) muutus algtasemest kuni ravi lõpetamiseni platseebo, mirabegrooni 50 mg annuse ja mirabegrooni 100 mg annuse rühmas vastavalt 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598).

Toime QT-intervallile Annustes 50 mg või 100 mg ei avaldanud mirabegroon mingit toimet QT-intervallile, mis oli individuaalselt korrigeeritud südame löögisageduse suhtes (QTcI intervall), sõltumata sellest, kas seda hinnati uuringu üldpopulatsioonis või sugude alusel moodustatud alarühmades.

Põhjalikus QT uuringus (n = 164 terved meessoost ja n = 153 terved naissoost vabatahtlikud keskmise vanusega 33 aastat) hinnati mirabegrooni toimet QTcI intervallile korduval manustamisel näidustatud annuses (50 mg üks kord ööpäevas) ja kahes supraterapeutilises annuses (100 ja 200 mg üks kord ööpäevas). Supraterapeutiliste annuste kasutamisel oli ravimi plasmakontsentratsioon vastavalt 2,6 ja 6,5 korda suurem kui terapeutilise annuse kasutamisel. Positiivse kontrollina kasutati moksifloksatsiini ühekordset 400 mg annust. Iga mirabegrooni ja moksifloksatsiini annuse taset hinnati eraldi ravirühmades ja igaühe juurde kuulus ka platseebokontroll (paralleelne ristuv uuring). Nii naistel kui ka meestel, kellele manustati mirabegrooni annustes 50 mg ja 100 mg, ei ületanud ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir ühelgi ajahetkel 10 msek - kõige pikema QT aja järgi kõrvutatud QTcI intervallide keskmine erinevus platseebost. Naistel, kellele manustati mirabegrooni annuses 50 mg, oli QTcI intervalli keskmine erinevus platseebost 5 tundi pärast annuse manustamist 3,67 msek (ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir 5,72 msek). Meestel oli see erinevus 2,89 msek (ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir 4,90 msek). Mirabegrooni 200 mg annuse puhul ei ületanud QTcI intervall meestel ühelgi ajahetkel 10 msek, samas kui naistel ületas ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir 10 msek ajavahemikus 0,5...6 tundi. Maksimaalne erinevus platseebost ilmnes 5. tunnil, kus keskmine mõju oli 10,42 msek (ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir 13,44 msek). QTcF-i ja QTcIf-i tulemused olid kooskõlas QTcI tulemustega.

Selles põhjalikus QT uuringus suurendas mirabegroon uuritud 50 mg kuni 200 mg annuse skaalal südame löögisagedust EKG-l annusest sõltuvalt. Südame löögisageduse maksimaalne keskmine erinevus platseebost jäi tervetel uuringus osalejatel vahemikku 6,7 lööki minutis (50 mg mirabegrooni puhul) kuni 17,3 lööki minutis (200 mg mirabegrooni puhul). Toimed üliaktiivse põie sündroomiga täiskasvanud patsientide südame löögisagedusele ja vererõhule Üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel (keskmine vanus 59 aastat), kes said mirabegrooni annuses 50 mg üks kord ööpäevas kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, täheldati südame löögisageduse keskmist suurenemist, mis erines platseebo kasutamisel registreeritust ligikaudu 1 löögi võrra minutis, ja süstoolse/diastoolse vererõhu keskmist tõusu, mis erines platseebo kasutamisel registreeritust ligikaudu 1 mm Hg võrra või vähem. Pulsisageduse ja vererõhu muutused on ravi lõpetamisel pöörduvad.

Toime vererõhule NDO-ga lastel Mirabegroon võib lastel tõsta vererõhku. Vererõhutõus võib lastel (vanuses 3 kuni 12 aastat) olla suurem kui noorukitel (vanuses 12 kuni 18 aastat). Vererõhku tuleb mõõta enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal mirabegrooniga.

Toime silma siserõhule Tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel ei suurendanud 56-päevane mirabegrooni ravi annustes 100 mg üks kord ööpäevas silma siserõhku. I faasi uuringus, mille käigus hinnati mirabegrooni toimet silma siserõhule Goldmanni aplanatsiooni tonomeetri abil 310 tervel uuringus osalejal, ei olnud 100 mg mirabegrooni annus platseebost halvem esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli ravi käigus, algtasemest kuni 56. päevani, tekkiv keskmine erinevus uuringus osalejate keskmises silma siserõhus; mirabegrooni 100 mg annuse ja platseebo võrdlusel oli ravist tingitud erinevuse ühepoolse 95%

usaldusintervalli ülemine piir 0,3 mm Hg.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üliaktiivne põis täiskasvanutel Mirabegrooni efektiivsust hinnati kolmes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud, 12-nädalases uuringus üliaktiivse põie sündroomi ravis, millega kaasnevad uriinipakitsuse ja urineerimissageduse suurenemise sümptomid koos uriinipidamatusega või ilma. Uuringusse kaasati naisi (72%) ja mehi (28%) keskmise vanusega 59 aastat (vanuse vahemik 18...95 aastat). Uuringupopulatsioon koosnes ligikaudu 48% ulatuses patsientidest, kes ei olnud varem antimuskariinset ravi saanud, ja ligikaudu 52% ulatuses patsientidest, kes olid varem antimuskariinseid ravimeid saanud. Ühes uuringus said 495 patsienti aktiivset kontrollravimit (tolterodiini toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm).

Esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad olid (1) keskmise uriinipidamatuse episoodide arvu muutus 24 tunni kohta alates uuringu algusest kuni ravi lõpetamiseni ja (2) keskmise urineerimiste arvu muutus 24 tunni kohta alates uuringu algusest kuni ravi lõpetamiseni 3-päevase urineerimispäeviku põhjal. Mirabegrooni kasutamisel näidati mõlema esmase tulemusnäitaja ja samuti teiseste tulemusnäitajate märkimisväärselt suuremat paranemist võrreldes platseebo kasutamisega (vt tabelid 3 ja 4).

Tabel 3. Uuringute koondandmed - mõlemad esmased ja valitud teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad täiskasvanud patsientide uuringuravi lõpuks Näitaja 50 mg Keskmine uriinipidamatuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS-I) (esmane liittulemusnäitaja) n 878 862 Keskmine algtase 2,73 2,71 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* –1,10 –1,49 Keskmine erinevus platseebost* (95% CI) -- –0,40 (–0,58, –0,21) p-väärtus -- < 0,001‡ Keskmine urineerimiste arv 24 tunni kohta (FAS) (esmane liittulemusnäitaja) n 1328 1324 Keskmine algtase 11,58 11,70 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* –1,20 –1,75 Keskmine erinevus platseebost* (95% CI) -- –0,55 (–0,75, –0,36) p-väärtus -- < 0,001‡ Keskmine ühe urineerimiskorraga väljutatud uriini hulk (ml) (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 1328 1322 Keskmine algtase 159,2 159,0 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* 9,4 21,4 Keskmine erinevus platseebost* (95% CI) -- 11,9 (8,3, 15,5) p-väärtus -- < 0,001‡ Keskmine uriinipakitsuse tase (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 1325 1323 Keskmine algtase 2,39 2,42 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* –0,15 –0,26 Keskmine erinevus platseebost* (95% CI) -- –0,11 (–0,16, –0,07) p-väärtus -- < 0,001‡ Keskmine sunduriinipidamatuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS-I) (teisene tulemusnäitaja) n 858 834 Keskmine algtase 2,42 2,42 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* –0,98 –1,38 Keskmine erinevus platseebost* (95% CI) -- –0,40 (–0,57, –0,23)

p-väärtus -- < 0,001‡ Keskmine 3. või 4. astme uriinipakitsuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 1324 1320 Keskmine algtase 5,61 5,80 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* –1,29 –1,93 Keskmine erinevus platseebost* (95% CI) -- –0,64 (–0,89, –0,39) p-väärtus -- < 0,001‡ Rahulolu raviga - visuaalne analoogskaala (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 1195 1189 Keskmine algtase 4,87 4,82 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* 1,25 2,01 Keskmine erinevus platseebost* (95% CI) -- 0,76 (0,52, 1,01) p-väärtus -- < 0,001† Koondandmed sisaldavad uuringuid 046 (Euroopa/Austraalia), 047 (Põhja-Ameerika) ja 074 (Euroopa/Põhja- Ameerika). * Vähimruutude keskmine, mis on kohandatud algtaseme, soo ja uuringu suhtes. † Statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 mitmekordsuse suhtes kohandamata. ‡ Statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 koos kohandamisega mitmekordsuse suhtes. FAS (full analysis set): kogu analüüsi populatsioon, kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid topeltpimedas uuringus vähemalt ühe annuse ravimit ja kelle urineerimist hinnati uuringupäevikus algtasemel ning vähemalt üks kord uuringupäevikus, mida täideti algtaseme visiidile järgnenud visiidil. FAS-I: FAS-i alarühm, kellel esines samuti algtasemel täidetud uuringupäevikus vähemalt üks uriinipidamatuse episood. CI (Confidence Interval): usaldusintervall. Tabel 4. Uuringute 046, 047 ja 074 mõlemad esmased ning valitud teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad täiskasvanud patsientide uuringuravi lõpuks Näitaja aeglaselt Keskmine uriinipidamatuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS-I) (esmane liittulemusnäitaja) n 291 293 300 325 312 262 257 Keskmine algtase 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–0,72, –0,09) (–0,42, 0,21) -- (–0,66, – 0,03) -- (–0,76, –0,08) p-väärtus -- 0,003‡ 0,11 -- 0,026‡ -- 0,001‡ Keskmine urineerimiste arv 24 tunni kohta (FAS) (esmane liittulemusnäitaja) n 480 473 475 433 425 415 426 Keskmine algtase 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–0,90, –0,29) (–0,55, 0,06) -- (–0,98, – 0,24) -- (–0,76, –0,08) p-väärtus -- < 0,001‡ 0,11 -- 0,001‡ -- 0,015‡ Keskmine ühe urineerimiskorraga väljutatud uriini hulk (ml) (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 480 472 475 433 424 415 426 Keskmine algtase 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3

Näitaja aeglaselt Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (6,3, 17,4) (7,1, 18,2) -- (4,4, 17,9) -- (6,3, 18,6) p-väärtus -- < 0,001‡ < 0,001† -- 0,001‡ -- < 0,001‡ Keskmine uriinipakitsuse tase (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 480 472 473 432 425 413 426 Keskmine algtase 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–0,17, –0,02) (–0,15, 0,01) -- (–0,18, –0,04) -- (–0,22, –0,06) p-väärtus -- 0,018† 0,085 -- 0,004† -- < 0,001§ Keskmine sunduriinipidamatuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS-I) (teisene tulemusnäitaja) n 283 286 289 319 297 256 251 Keskmine algtase 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–0,65, –0,05) (–0,38, 0,23) -- (–0,72, –0,15) -- (–0,69, –0,08) p-väärtus -- 0,003† 0,26 -- 0,005† -- 0,002§ Keskmine 3. või 4. astme uriinipakitsuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 479 470 472 432 424 413 426 Keskmine algtase 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–1,02, –0,18) (–0,84, –0,00) -- (–1,20, –0,30) -- (–1,01, –0,16) p-väärtus -- 0,005† 0,050† -- 0,001† -- 0,007§ Rahulolu raviga - visuaalne analoogskaala (FAS) (teisene tulemusnäitaja) n 428 414 425 390 387 377 388 Keskmine algtase 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Keskmine muutus 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (0,25, 1,07) (0,14, 0,95) -- (0,4, 1,3) -- (0,41, 1,25) p-väärtus -- 0,001† 0,008† -- < 0,001† -- < 0,001† * Vähimruutude keskmine, mis on kohandatud algtaseme, soo ja geograafilise regiooni suhtes. † Statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 mitmekordsuse suhtes kohandamata. ‡ Statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 koos kohandamisega mitmekordsuse suhtes. § Statistiliselt mitteolulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 koos kohandamisega mitmekordsuse suhtes. FAS: kogu analüüsi populatsioon, kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid topeltpimedas uuringus vähemalt ühe annuse ravimit ja kelle urineerimist hinnati uuringupäevikus algtasemel ning vähemalt üks kord uuringupäevikus, mida täideti algtaseme visiidile järgnenud visiidil. FAS-I: FAS-i alarühm, kellel esines samuti algtasemel täidetud uuringupäevikus vähemalt üks

uriinipidamatuse episood.

Mirabegroon annuses 50 mg üks kord ööpäevas osutus efektiivseks esimesel hindamiste tegemise ajahetkel 4. nädalal, efektiivsus säilis kogu 12-nädalase raviperioodi jooksul. Randomiseeritud aktiivse kontrolliga pikaajalises uuringus näidati, et efektiivsus säilis kogu 1-aastase raviperioodi jooksul.

Tervisega seotud elukvaliteedi näitajate subjektiivne paranemine Kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus parandas üliaktiivse põie sündroomi sümptomite ravi mirabegrooniga üks kord ööpäevas järgnevaid tervisega seotud elukvaliteedi parameetreid statistiliselt olulisel määral võrreldes platseeboga: rahulolu raviga ja sümptomite häirivus.

Efektiivsus patsientidel, kes olid või ei olnud varem üliaktiivse põie sündroomi tõttu antimuskariinset ravi saanud Efektiivsust näidati nii patsientidel, kes olid üliaktiivse põie sündroomi tõttu antimuskariinset ravi saanud, kui ka neil, kes ei olnud. Lisaks näidati mirabegrooni ravi efektiivsust patsientidel, kes olid üliaktiivse põie sündroomi antimuskariinse ravi varem ebapiisava toime tõttu katkestanud (vt tabel 5).

Tabel 5. Esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad täiskasvanud patsientidel, kes olid varem üliaktiivse põie sündroomi tõttu antimuskariinset ravi saanud Näitaja toimeainet

Patsiendid, kes olid varem üliaktiivse põie sündroomi tõttu antimuskariinset ravi saanud Keskmine uriinipidamatuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS-I) n 518 506 167 164 160 Keskmine algtase 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–0,81, –0,33) -- (–0,90, –0,06) (–0,52, 0,32) Keskmine urineerimiste arv 24 tunni kohta (FAS) n 704 688 238 240 231 Keskmine algtase 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–1,01, –0,47) -- (–1,12, –0,25) (–0,64, 0,23) Patsiendid, kes olid üliaktiivse põie sündroomi antimuskariinse ravi varem katkestanud ebapiisava toime tõttu Keskmine uriinipidamatuse episoodide arv 24 tunni kohta (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Keskmine algtase 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga*

Näitaja toimeainet 95% usaldusintervall -- (–1,01, –0,38) -- (–1,32, –0,19) (–0,63, 0,50)

Keskmine urineerimiste arv 24 tunni kohta (FAS) n 466 464 159 160 155 Keskmine algtase 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Keskmine muutus võrreldes algtasemega* Keskmine erinevus võrreldes platseeboga* 95% usaldusintervall -- (–0,99, –0,36) -- (–1,15, –0,04) (–0,64, 0,47) Koondandmed sisaldavad uuringuid 046 (Euroopa/Austraalia), 047 (Põhja-Ameerika) ja 074 (Euroopa/Põhja- Ameerika). * Vähimruutude keskmine, mis on koondatud uuringutes kohandatud algtaseme, soo, uuringu, alarühma ja ravi koostoimete alarühma järgi, ning vähimruutude keskmine, mis on uuringus 046 kohandatud algtaseme, soo, geograafilise regiooni, alarühma ja ravi koostoimete alarühma järgi. FAS: kogu analüüsi populatsioon, kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid topeltpimedas uuringus vähemalt ühe annuse ravimit ja kelle urineerimist hinnati uuringupäevikus algtasemel ning vähemalt üks kord uuringupäevikus, mida täideti algtaseme visiidile järgnenud visiidil. FAS-I: FAS-i alarühm, kellel esines samuti algtasemel täidetud uuringupäevikus vähemalt üks uriinipidamatuse episood. Detruusorlihase neurogeenne üliaktiivsus lastel Mirabegrooni tablettide ja suukaudse suspensiooni efektiivsust hinnati 52-nädalases avatud, ravieelselt kontrolliga mitmekeskuselises annuste tiitrimise uuringus NDO raviks lastel. Patsientidel diagnoositi NDO tahtmatute detruusorlihaste kontraktsioonidega, mille ajal tõusis detruusorlihase rõhk üle 15 cm H O ja teostati puhas katkendlik kateteriseerimine (clean intermittent catheterisation, CIC). Patsiendid kehakaaluga ≥ 35 kg said tablette ja patsiendid kehakaaluga < 35 kg (või ≥ 35 kg kaaluvad patsiendid, kes ei talunud tablette) said suukaudset suspensiooni. Kõigile patsientidele manustati mirabegrooni suukaudselt üks kord ööpäevas koos toiduga. Algannus oli 25 mg tablett või 3...6 ml suukaudset suspensiooni (sõltuvalt patsiendi kehakaalust). See annus tiitriti 50 mg tabletini või 6...11 ml suukaudse suspensioonini (sõltuvalt kehakaalust). Annuse tiitrimisperiood oli maksimaalselt 8 nädalat, millele järgnes annuse säilitusperiood vähemalt 52 nädalat. Mirabegrooni sai kokku 86 patsienti vanuses 3 aastat kuni 18 aastat. Neist 71 patsiendil lõpetati ravi 24. ravinädalal ja 70 patsiendil 52. ravinädalal. Efektiivsuse hindamiseks oli sobivaid urodünaamilisi mõõtmisi kokku 68 patsiendil. Uuringus osales 39 (45,3%) poissi ja 47 (54,7%) tütarlast. Optimaalne säilitusannus selles uuringupopulatsioonis hõlmas 94% patsientidest maksimaalses annuses ja 6% patsientidest algannuses. Kõige sagedamad (rohkem kui 10% kõigist patsientidest) NDO-ga seotud taustanähud uuringus osalenud lastel ja noorukitel olid kaasasündinud kesknärvisüsteemi anomaalia (vastavalt 54,5% ja 48,4%), meningomüelotseele (vastavalt 27,3% ja 19,4%) ja seljaajusong (vastavalt 10,9% ja 12,9%), 12,9%-l noorukitest oli seljaaju kahjustus. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli maksimaalse tsüstomeetrilise mahu (maximum cystometric capacity, MCC) muutus algväärtusest pärast 24-nädalast ravi mirabegrooniga. MCC paranemist täheldati kõigis patsiendirühmades (vt tabel 6).

Tabel 6. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja NDO-ga lastel Näitaja Maksimaalne tsüstomeetriline maht (ml) Algväärtus 158,6 (94,5) 238,9 (99,1)

24. nädal 230,7 (129,1) 352,1 (125,2)

Muutus algväärtusega võrreldes 72,0 (87,0) 113,2 (82,9) 95% usaldusintervall (45,2; 98,8) (78,9; 147,4) * N on patsientide arv, kes võtsid vähemalt ühe annuse ja kelle MCC väärtused olid normi piires nii uuringu alguses kui ka 24. nädalal. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid põie vastavuse muutus algväärtusest, üliaktiivse detruusorlihase kokkutõmmete arv, detruusorlihase rõhk põie täitmise lõpus, põie maht enne esimest detruusorlihase kokkutõmmet, maksimaalne kateteriseeritud uriinimaht päevas ja lekkeepisoodide arv päevas pärast 24 nädalat kestnud ravi mirabegrooniga (vt tabel 7).

Tabel 7. Sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad NDO-ga lastel Näitaja Põie vastavus (ml/cm H O)† Algväärtus 14,5 (50,7) 11,0 (10,0)

24. nädal 29,6 (52,8) 23,8 (15,3)

Muutus algväärtusega võrreldes 14,6 (42,0) 13,5 (15,0) 95% usaldusintervall (–0,3; 29,5) (6,7; 20,4) Üliaktiivse detruusorlihase kokkutõmmete arv (> 15 cm H O)† Algväärtus 3,0 (3,8) 2,0 (2,9)

24. nädal 1,0 (2,2) 1,4 (2,3)

Muutus algväärtusega võrreldes –1,8 (4,1) –0,7 (3,8) 95% usaldusintervall (–3,2; –0,4) (–2,4; 0,9) Detruusorlihase rõhk (cm H O) põie täitmise lõpus† Algväärtus 42,2 (26,2) 38,6 (17,9)

24. nädal 25,6 (21,2) 27,8 (27,8)

Muutus algväärtusega võrreldes –18,1 (19,9) –13,1 (19,9) 95% usaldusintervall (–24,8; –11,3) (–22,0; –4,3) Põie maht enne esimest detruusorlihase kokkutõmmet (> 15 cm H O)† Algväärtus 115,8 (87,0) 185,2 (121,2)

24. nädal 207,9 (97,8) 298,7 (144,4)

Muutus algväärtusega võrreldes 93,1 (88,1) 121,3 (159,8) 95% usaldusintervall (64,1; 122,1) (53,8; 188,8) Maksimaalne kateteriseeritud uriini maht päevas (ml)† Algväärtus 300,1 (105,7) 367,5 (119,0)

24. nädal 345,9 (84,6) 449,9 (146,6)

Muutus algväärtusega võrreldes 44,2 (98,3) 81,3 (117,7) 95% usaldusintervall (13,2; 75,2) (30,4; 132,3) Lekkeepisoodide arv päevas† Algväärtus 3,2 (3,7) 1,8 (1,7)

24. nädal 0,7 (1,2) 0,9 (1,2)

Muutus algväärtusega võrreldes –2,0 (3,2) –1,0 (1,1) 95% usaldusintervall (–3,2; –0,7) (–1,5; –0,5) * N on patsientide arv, kes võtsid vähemalt ühe annuse ja kelle MCC väärtused olid normi piires nii uuringu alguses kui ka 24. nädalal. † Patsientide (lapsed/noorukid) arv, kelle kohta on nii algtaseme kui ka 24. nädala andmed; põie vastavus: n = 33/21; üliaktiivse detruusorlihase kokkutõmmete arv: n = 36/22; detruusorlihase rõhk põie täitmise lõpus:

n = 36/22; põie maht enne esimest detruusorlihase kokkutõmmet: n = 38/24; maksimaalne kateteriseeritud uriini maht päevas: n = 41/23; lekkeepisoodide arv päevas: n = 26/21.

Patsiendi või arsti poolt täidetud küsimustiku tulemusnäitajad olid aktsepteeritavus, muutus algväärtusest laste uriinipidamatuse küsimustikus (Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), muutus algväärtusest patsientide üldmuljel põhineval tõsiduse skaalal (Patient Global Impression of Severity Scale, PGI-S) ja meditsiinitöötaja üldmuljel põhineval muutuse skaalal (Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (vt tabel 8).

Tabel 8. Patsiendi või arsti poolt täidetud küsimustiku tulemusnäitajad NDO-ga lastel Näitaja Laste uriinipidamatuse küsimustiku (PIN-Q) skoor† Algväärtus 30,8 (15,7) 29,4 (14,6)

24. nädal 30,6 (15,2) 25,2 (15,5)

Muutus algväärtusega võrreldes 2,0 (10,5) –4,9 (14,1) 95% usaldusintervall (–2,4; 6,4) (–11,3; 1,5) Patisentide tõsiduse taseme üldmulje koguskoor (PGI-S)† Algväärtus 2,2 (0,8) 2,3 (0,9)

24. nädal 2,6 (0,8) 3,0 (0,7)

Muutus algväärtusega võrreldes 0,3 (1,2) 0,6 (1,0) 95% usaldusintervall (–0,1; 0,8) (0,1; 1,0) Meditsiinitöötajate muutuse taseme üldmulje koguskoor (CGI-C) 24. nädalal, N (%)† Väga palju paranenud 6 (14,6%) 10 (41,7%) Palju paranenud 24 (58,5%) 7 (29,2%) Minimaalselt paranenud 6 (14,6%) 5 (20,8%) Muutust pole 4 (9,8%) 1 (4,2%) Minimaalselt halvenenud 1 (2,4%) 1 (4,2%) Palju halvenenud 0 0 Väga palju halvenenud 0 0 * N on patsientide arv, kes võtsid vähemalt ühe annuse ja kelle MCC väärtused olid normi piires nii uuringu alguses kui ka 24. nädalal. † Patsientide (lapsed/noorukid) arv, kelle kohta on nii algtaseme kui ka 24. nädala andmed. PIN-Q skoor: n = 24/21, PGI-S koguskoor: n = 25/22; CGI-C koguskoor 24. nädalal: n = 41/24. Lapsed Üliaktiivse põie sündroom Mirabegrooni tablettide ja suukaudse suspensiooni efektiivsust hinnati 12-nädalases topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises paralleelrühma ja platseebokontrolliga annuse järjestikuse tiitrimise uuringus üliaktiivse põie sündroomi raviks lastel (vanuses 5 kuni 18 aastat). Patsiendid kehakaaluga ≥ 35 kg said tablette ja patsiendid kehakaaluga < 35 kg (või ≥ 35 kg kaaluvad patsiendid, kes ei suutnud tablette neelata) said suukaudset suspensiooni. Kõigile patsientidele manustati mirabegrooni suukaudselt üks kord ööpäevas koos toiduga. Algannus oli 25 mg tablett või 3…6 ml suukaudset suspensiooni (sõltuvalt patsiendi kehakaalust). See annus tiitriti 50 mg tabletini või 6…11 ml suukaudse suspensioonini (sõltuvalt patsiendi kehakaalust). Annust hakati kõrgemale annusele tiitrima ravi alustamisest 4 nädala möödudes, kui uurija ei otsustanud teisiti. Kokku sai uuringuravimit 23 last (vanuses 5 kuni alla 12 aastat) ja 3 noorukit (vanuses 12 kuni 18 aastat): 13 uuringus osalejat said platseebot ja 13 uuringus osalejat said mirabegrooni. 12-st platseebo rühma määratud uuritavast 10 ja 11-st mirabegrooni rühma määratud uuritavast 9 osalesid uuringus 12. ravinädala lõpuni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuringu algusest kuni 12 ravinädala lõpuni täheldatav keskmise urineerimiste arvu muutus 24 tunni kohta ning seda hinnati üksnes laste puhul (vanuses 5 kuni 12 aastat). Uuringus osalejate vähese hulga tõttu ei saanud efektiivsuse tulemusnäitajaid

nõuetekohaselt hinnata ja saadud tulemused ei võimalda teha lõplikke järeldusi.

Uuringu algusest kuni 12. nädalani / ravi lõpuni täheldatava 24 tunni kohta hinnatava urineerimissageduse muutuse kohandatud vähimruutude keskmine (keskmine standardviga) oli platseebot saanud laste puhul –3,84 (0,89) ja mirabegrooni saanud laste korral –1,62 (0,89). Ravirühmade vaheline vähimruutude keskmise (keskmine standardviga) erinevus (platseebo rühma näitajast lahutatud mirabegrooni rühma näitaja) ei olnud statistiliselt oluline: 2,22 (1,34) (90% usaldusvahemik: –0,15; 4,59; p = 0,121).

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada mirabegrooniga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta idiopaatilise üliaktiivse põie sündroomi raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Täiskasvanud Pärast mirabegrooni suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele saabus mirabegrooni maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 3…4 tunni pärast. Absoluutne biosaadavus suurenes 29%- lt 25 mg annuse puhul 35%-ni 50 mg annuse puhul. Keskmine C ja AUC suurenesid uuritud annusevahemikus annuse suurendamisel rohkem kui proportsionaalselt. Täiskasvanud meeste ja naiste üldpopulatsioonis suurenesid mirabegrooni annuse kahekordse suurendamise järel 50 mg-lt 100 mg-ni C ja AUC vastavalt ligikaudu 2,9 ning 2,6 korda, samas kui mirabegrooni annuse neljakordse max tau suurendamise järel 50 mg-lt 200 mg-ni suurenesid C ja AUC vastavalt ligikaudu 8,4 ning 6,5 korda. Mirabegrooni manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse tasakaalukontsentratsioonid 7 päeva jooksul. Pärast korduvat manustamist üks kord ööpäevas on mirabegrooni sisaldus plasmas ligikaudu kaks korda suurem kui ühekordse annuse puhul täheldatud. Lapsed Mirabegrooni keskmine T väärtus pärast mirabegrooni tablettide või suukaudse suspensiooni ühekordse annuse suukaudset manustamist täis kõhuga patsientidele oli 4...5 tundi. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et mirabegrooni tablettide või suukaudse suspensiooni keskmine T väärtus tasakaaluseisundis oli 3...4 tundi. max Suukaudse suspensiooni biosaadavus on väiksem kui tabletil. Sellel rühmal on suukaudse suspensiooni ja tableti keskmise ekspositsiooni (AUC ) suhe ligikaudu 45%. Toidu mõju imendumisele Täiskasvanud 50 mg tableti manustamisel koos rasvarikka toiduga vähenesid mirabegrooni C ja AUC vastavalt 45% ning 17% võrra. Väikese rasvasisaldusega toidu tõttu vähenesid mirabegrooni C ja AUC vastavalt 75% ning 51% võrra. III faasi uuringutes manustati mirabegrooni nii toiduga kui ka ilma ja näidati seejuures selle ohutust ning efektiivsust. Seetõttu võib mirabegrooni soovitatud annustes võtta nii toiduga kui ka ilma. Lapsed Populatsiooni farmakokineetilises mudelis näidati, et patsientidel, kellele manustatakse mirabegrooni täis kõhuga, on püsiv AUC väärtus 44,7%, võrreldes tühja kõhuga manustatava sama suure annusega. See väärtus on kooskõlas AUC tulemustega, mida täheldati mirabegrooni üheannuselistes toidu mõju uuringutes. III faasi uuringus lastel manustati mirabegrooni koos toiduga ning see näitas nii ohutust kui ka efektiivsust. Annustamissoovitused põhinevad eeldatavatel ekspositsioonidel täis kõhuga. Seetõttu tuleb lastel mirabegrooni soovitatud annustes võtta koos toiduga. Jaotumine

Täiskasvanud Mirabegroon jaotub organismis ulatuslikult. Tasakaalukontsentratsiooni juures on jaotusruumala (V ) ligikaudu 1670 l. Mirabegroon seondub (ligikaudu 71% ulatuses) inimese plasmavalkudega ja sellel on mõõdukas afiinsus albumiini ning alfa-1-happe glükoproteiini suhtes. Mirabegroon jaotub erütrotsüütidesse. In vitro oli 14C-mirabegrooni kontsentratsioon erütrotsüütides ligikaudu kaks korda suurem kui plasmas. Lapsed Mirabegrooni jaotusruumala oli suhteliselt suur ja suurenes koos kehakaalu suurenemisega vastavalt allomeetrilistele põhimõtetele, mis põhinevad populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Vanus, sugu ja patsientide populatsioon ei mõjutanud jaotusruumala pärast võimalike kehakaalu erinevuste arvestamist.

Biotransformatsioon Mirabegroon metaboliseerub mitmete radade kaudu, mis hõlmavad dealküülimist, oksüdeerimist, (otsest) glükuroonimist ja amiidi hüdrolüüsi. Pärast ühekordse annuse 14C-mirabegrooni manustamist oli peamine vereringes leiduv komponent mirabegroon. Täiskasvanud inimese plasmas on täheldatud kahte peamist metaboliiti; mõlemad olid II faasi glükuroniidid, mis moodustasid 16% ja 11% kogu ravimi plasmakontsentratsioonidest. Need metaboliidid ei ole farmakoloogiliselt aktiivsed.

Lähtudes in vitro uuringute andmetest ei ole tõenäoline, et mirabegroon inhibeeriks samal ajal manustatavate ravimite metaboliseerumist järgnevate tsütokroom P450 ensüümide vahendusel: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2E1, sest mirabegroon ei inhibeerinud nende ensüümide aktiivsust kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Mirabegroon ei indutseeri ensüüme CYP1A2 või CYP3A. Eeldatavalt ei inhibeeri mirabegroon orgaaniliste katioonide sissevoolu transporterite vahendatud ravimite transporti.

Kuigi in vitro uuringud viitavad CYP2D6 ja CYP3A4 osalusele mirabegrooni oksüdatiivses metabolismis, näitavad in vivo uuringute tulemused, et nende isoensüümide osa üldises eritumises on piiratud. In vitro ja ex vivo uuringud on lisaks ensüümidele CYP3A4 ning CYP2D6 näidanud buturüülkoliinesteraasi, UGT ja võimalik, et alkoholi dehüdrogenaasi osalemist mirabegrooni metabolismis.

CYP2D6 polümorfism Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel, kes olid genotüübilt aeglased CYP2D6 substraatide metaboliseerijad (kasutatud surrogaadina CYP2D6 inhibeerimiseks), olid pärast mirabegrooni toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi 160 mg annust keskmine C ja AUC vastavalt 14% ja 19% võrra kõrgemad kui kiiretel metaboliseerijatel, mis viitab sellele, et CYP2D6 geneetilisel polümorfismil on minimaalne toime plasma keskmisele mirabegroonisisaldusele. Mirabegroonil ei ole eeldatavalt koostoimet teadaolevate CYP2D6 inhibiitoritega ja seda ei ole uuritud. Mirabegrooni annuseid ei ole vaja kohandada, kui seda manustatakse koos CYP2D6 inhibiitoritega, või täiskasvanud patsientidel, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased metaboliseerijad. Eritumine

Täiskasvanud Üldine plasmakliirens (CL ) on ligikaudu 57 l/h. Lõplik eritumise poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 50 tundi. Renaalne kliirens (CL ) on ligikaudu 13 l/h, mis vastab peaaegu 25%-le üldisest kliirensist (CL ). Mirabegrooni eritumine neerude kaudu toimub peamiselt aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel tot koos glomerulaarse filtratsiooniga. Muutumatu mirabegrooni eritumine uriiniga on annusest sõltuv ja jääb vahemikku ligikaudu 6,0% pärast 25 mg ööpäevast annust kuni 12,2% pärast 100 mg ööpäevast annust. Pärast 160 mg 14C-mirabegrooni manustamist tervetele vabatahtlikele leiti ligikaudu 55% radioaktiivse märgisega ühendist uriinist ja 34% roojast. Muutumatul kujul eritunud mirabegroon moodustas 45% uriinis tuvastatud radioaktiivsusest, mis viitab metaboliitide olemasolule. Muutumatul kujul eritunud mirabegroon moodustas enamiku roojas tuvastatud radioaktiivsusest. Lapsed

Uuringu alguses ennustati mirabegrooni kliirensi suurenemist patsiendi kehakaalu suurenedes vastavalt allomeetrilistele põhimõtetele, mis põhinevad populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Nähtavat kliirensit mõjutasid oluliselt annuse, ravimvormi ja toidu mõju suhtelisele biosaadavusele. Nende toimete tõttu biosaadavusele olid nähtava kliirensi väärtused laste ja noorukite seas väga varieeruvad, kuid üldiselt sarnased, hoolimata kehakaalu erinevustest.

Vanus

Täiskasvanud Pärast korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele vabatahtlikele (≥ 65-aastased) olid mirabegrooni ja selle metaboliitide C ja AUC sarnased noorematel (18...45-aastased) vabatahtlikel täheldatutega. Lapsed 3- kuni alla 18-aastastel patsientidel ei täheldatud vanuse mõju mirabegrooni farmakokineetilistele põhiparameetritele pärast kehakaalu erinevuste arvessevõtmist. Mudelid, sh vanus, ei parandanud oluliselt laste farmakokineetilist mudelit, mis näitab, et kehakaalu arvestusse lisamine oli piisav, et käsitleda vanusest tulenevaid erinevusi mirabegrooni farmakokineetikas.

Täiskasvanud Naistel on C ja AUC ligikaudu 40% kuni 50% võrra suuremad kui meestel. Soost tulenevad C -i max max ja AUC erinevused on seotud erinevustega kehakaalus ning biosaadavuses. Lapsed Sugu ei avalda olulist mõju mirabegrooni farmakokineetikale 3- kuni alla 18-aastastel lastel.

Rass Rass ei mõjuta mirabegrooni farmakokineetikat täiskasvanutel.

Neerukahjustus Pärast mirabegrooni ühekordse 100 mg annuse manustamist kerge neerukahjustusega täiskasvanud vabatahtlikele [hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus MDRD valemi järgi (eGFR-MDRD) 60…89 ml/min/1,73 m2], suurenesid mirabegrooni keskmine C ja AUC vastavalt 6% ning 31%, võrreldes täheldatud tulemustega normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud vabatahtlikel. Mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel (eGFR-MDRD 30…59 ml/min/1,73 m2) suurenesid C ja AUC vastavalt 23% ning 66%. Raske neerukahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel (eGFR-MDRD 15…29 ml/min/1,73 m2) suurenesid C ja AUC vastavalt 92% ja 118%. Mirabegrooni ei ole uuritud lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 või hemodialüüsi vajavatel patsientidel). Maksakahjustus Pärast mirabegrooni ühekordse 100 mg annuse manustamist kerge maksakahjustusega täiskasvanud vabatahtlikele (Childi-Pugh’ klass A) suurenesid mirabegrooni keskmine C ja AUC vastavalt 9% ning 19% võrreldes täheldatud tulemustega normaalse maksafunktsiooniga täiskasvanud vabatahtlikel. Mõõduka maksakahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel (Childi-Pugh’ klass B) olid keskmised C ja AUC väärtused 175% ning 65% suuremad. Mirabegrooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinlistes uuringutes on leitud toksiliste toimete sihtmärkorganid, mis on kooskõlas kliiniliste tähelepanekutega. Rottidel täheldati mööduvat maksaensüümide aktiivsuse suurenemist ja muutusi hepatotsüütides (nekroos ja glükogeeni sõmerate vähenemine) ja leptiini taseme langust plasmas. Rottidel, küülikutel, koertel ja ahvidel täheldati südame löögisageduse suurenemist. Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud genotoksilist või kartsinogeenset potentsiaali in vivo.

Mirabegroonil ei olnud märgatavat mõju gonadotroopsete või sugusteroidhormoonide tasemele. Lisaks ei täheldatud subletaalsetes annustes (inimese ekvivalentne annus oli 19 korda suurem kui maksimaalne soovitatud inimestel kasutatav annus [maximum human recommended dose, MHRD]) mingeid toimeid fertiilsusele. Küüliku embrüofetaalse arengu uuringu peamised leiud olid südame väärarendid (aordi laienemine, kardiomegaalia) süsteemsete ekspositsioonide juures, mis ületasid 36 korda MHRD. Peale selle täheldati küülikutel süsteemsete ekspositsioonide juures, mis ületasid 14 korda MHRD, kopsu väärarendeid (kopsu lisasagara puudumine) ja suurenenud implanteerumisjärgset embrüote kaotust, samas kui rottidel märgati pöörduvaid toimeid luustumisele (lainelised roided, hilinenud luustumine, luustunud rinnakute, metakarpaalregioonide või metatarsaalregioonide arvu vähenemine) süsteemsete ekspositsioonide juures, mis ületasid 22 korda MHRD. Täheldatud embrüofetaalne toksilisus tekkis selliste annuste kasutamisel, mis põhjustasid toksilisi toimeid ka emasloomal. Näidati, et küülikutel täheldatud kardiovaskulaarsed väärarendid on vahendatud beeta-1- adrenoretseptori aktiveerimise poolt.

Noorte rottide üldine ohutusandmete kokkuvõte oli võrreldav täiskasvanud loomadel täheldatuga. Noortel rottidel, kellele manustati 13 nädalat suukaudselt mirabegrooni, täheldati histopatoloogiliste leidudeta maksaensüümide suurenenud aktiivsust ja maksa massi suurenemist süsteemsete ekspositsioonide juures, mis ületasid lastele kohalduvat prognoositavat süsteemset inimekspositsiooni ligikaudu 12 korda. Noortel rottidel läbi viidud korduvate annuste ohutuse uuringud ei näidanud mingit mõju füüsilisele arengule ega suguküpsusele. Mirabegrooni manustamine võõrutamisest kuni sugulise küpsemiseni ei mõjutanud paaritumisvõimet, fertiilsust ega embrüofetaalset arengut. Mirabegrooni manustamine suurendas noorte rottide lipolüüsi ja toidutarbimist ning vähendas nende kaalutõusu.

Radiomärgistatud mirabegrooniga läbi viidud farmakokineetika uuringutes on näidatud, et põhiühend ja/või selle metaboliidid erituvad rottide piimaga koguses, mis on ligikaudu 1,7 korda suurem kui ravimisisaldus plasmas 4 tundi pärast manustamist (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Makrogool 2 000 000 Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüpromelloos, tüüp 2208, K100 (E464) Hüdroksüpropüültselluloos Butüülhüdroksütolueen Magneesiumstearaat (E572) Kolloidne veevaba ränidioksiid Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol (E1209) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blistrid

Pakendi suurused: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 või 200 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1177124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026