RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myrelez 60 mg süstelahus süstlis Myrelez 90 mg süstelahus süstlis Myrelez 120 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

60 mg, 90 mg või 120 mg lanreotiidi (atsetaadina).

Üks süstel sisaldab üleküllastatud lanreotiidatsetaadi lahust, mis vastab 0,246 mg lanreotiidile 1 mg lahuse kohta, mis tagab süstelahuses lantreotiidi annuseks vastavalt 60 mg, 90 mg ja 120 mg.

INN. Lanreotidum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Valge kuni kahvatukollane pooltahke mass, mis ei sisalda võõrosakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Myrelez on näidustatud:

akromegaalia ravi patsientidel, kellel kasvuhormooni ja/või insuliinisarnase kasvufaktori 1 väärtused jäävad pärast kirurgilist ravi ja/või kiiritusravi normiväliseks või patsientidele, kes muul juhul vajavad medikamentoosset ravi; seedetrakti ülaosa, pankrease või teadmata lokalisatsiooniga (välistatud seedetrakti alaosa) 1. astme ning 2. astme diferentseerumisega (Ki67 indeks kuni 10%) gastroenteropankreaatiliste neuroendokriintuumorite ravi mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaseerunud haigusega täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1);

neuroendokriintuumorite (eriti kartsinoidid) sümptomite ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Akromegaalia Soovitav algannus on 60...120 mg, mida manustatakse iga 28 päeva järel.

Annust võib muuta vastavalt patsiendi ravivastusele (hinnates sümptomeid ja/või biokeemilist toimet) või patsiendi võimalike kogemuste põhjal teiste somatostatiinidega.

Näiteks patsientidel, keda on eelnevalt ravitud 30 mg lanreotiidiga iga 14 päeva järel, peab Myrelezi algannus olema 60 mg iga 28 päeva järel ning patsientidel, keda on eelnevalt ravitud 30 mg lanreotiidiga iga 10 päeva järel, peab Myrelezi algannus olema 90 mg iga 28 päeva järel. Annus tuleb valida individuaalselt, olenevalt patsiendi ravivastusest [lähtudes sümptomite leevenemisest ja/või kasvuhormooni (Growth Hormone, GH) ja/või insuliinisarnase kasvufaktori 1 (Insulin-like Growth Factor-1, IGF-1) kontsentratsiooni vähenemisest].

Patsientidel, kelle kliinilised sümptomid ja biokeemilised parameetrid ei allu piisavalt ravile võib Myrelezi annust suurendada kuni maksimaalse annuseni 120 mg iga 28 päeva järel.

Kui haigus on täielikult kontrolli all (st GH kontsentratsioon alla 1 ng/ml, IGF-1 kontsentratsioon normaliseerunud ja/või sümptomid kadunud), võib annust vähendada.

Patsiente, kelle haigus allub hästi ravile somatostatiini analoogiga, võib alternatiivselt ravida Myreleziga annuses 120 mg iga 42...56 päeva (6...8 nädala) järel.

Kõigil patsientidel tuleb regulaarselt jälgida sümptomeid ning GH ja IGF-1 kontsentratsioone.

Seedetrakti ülaosa, pankrease või teadmata etioloogiaga (välistatud seedetrakti alaosa) 1. astme ning 2. astme diferentseerumisega (Ki67-indeks kuni 10%) gastroenteropankreaatiliste neuroendokriintuumorite ravi mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaseerunud haigusega täiskasvanud patsientidel Soovitav algannus on üks Myrelezi süste annuses 120 mg iga 28 päeva järel. Ravi Myreleziga tuleb jätkata seni, kuni see on kasvaja kontrolli all hoidmiseks vajalik.

Neuroendokriintuumoritega seotud sümptomite ravi Soovitav algannus on 60...120 mg, mida manustatakse iga 28 päeva järel.

Annuse kohandamisel tuleb lähtuda sümptomite leevenemise määrast.

Neeru- ja/või maksakahjustus Kuna lanreotiidi terapeutiline vahemik on suur, ei ole neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid Kuna lanreotiidi terapeutiline vahemik on suur, ei ole eakatel patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Lapsed Myrelezi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid.

Manustamisviis Myrelezi manustatakse sügava subkutaanse süstena tuharalihase või reie ülemisse välimisse piirkonda.

Patsiendid, kes saavad kindlat Myrelezi annust, võivad pärast asjakohast koolitust ise ravimit manustada või lasta seda teha vastava koolitusega isikutel. Isesüstimise korral tuleb süst teha reie välimisse ülaossa.

Isesüstimist või koolitatud isikul süstimist lubava otsuse langetab tervishoiutöötaja.

Olenemata süstekohast ei tohi nahka volti suruda ja nõel tuleb sisestada kiiresti ja kogupikkuses, nahapinnaga ristisuunas.

Süstida tuleb vaheldumisi paremale ja vasakule poole.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, somatostatiini või analoogsete peptiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lanreotiid võib vähendada sapipõie liikuvust ja põhjustada seeläbi sapikivide moodustumist. Seetõttu tuleb patsiente korrapäraselt jälgida. Lanreotiidi võtnud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud sapikividest, mis on põhjustanud tüsistuste, sh koletsüstiidi, kolangiidi ning pankreatiidi teket ja vajanud sapipõie eemaldamist . Kolelitiaasi tüsistuste kahtluse korral tuleb lanreotiidi kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast ravi.

Loomade ja inimestega tehtud farmakoloogilised uuringud on näidanud, et sarnaselt somatostatiini ja muude somatostatiini analoogidega inhibeerib ka lanreotiid insuliini ja glükagooni sekretsiooni. Seega võib lanreotiidiga ravitavatel patsientidel tekkida hüpoglükeemia või hüperglükeemia. Lanreotiidiga ravi alustamisel või annuse muutmisel tuleb jälgida vere glükoosisisaldust ja mis tahes diabeediravimite annuseid vastavalt kohandada.

Akromegaaliaga patsientidel on lanreotiidiga ravi ajal täheldatud kilpnäärme funktsiooni vähest aeglustumist, ehkki kliinilist hüpotüreoidismi esineb harva (< 1%). Kilpnäärme funktsiooni tuleb kontrollida, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Patsientidel, kellel ei ole probleeme südamega, võib lanreotiid aeglustada südametööd, samas ei pruugi see ilmtingimata bradükardiat põhjustada. Patsientidel, kes põevad enne lanreotiidi kasutamist südamehaigusi, võib tekkida siinusbradükardia. Bradükardiaga patsientidel tuleb lanreotiidiga ravi alustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lanreotiidi farmakoloogilised toimed seedetraktile võivad vähendada koosmanustatavate ravimite, sh tsüklosporiini imendumist soolestikus. Tsüklosporiini samaaegne manustamine koos lanreotiidiga võib vähendada tsüklosporiini suhtelist biosaadavust, mistõttu tuleb nõutava terapeutilise kontsentratsiooni tagamiseks kohandada tsüklosporiini annust.

Koostoimed ulatuslikult plasmavalkudega seonduvate ravimitega ei ole tõenäolised, kuna lanreotiid seondub plasmavalkudega mõõdukal määral. Kirjanduses avaldatud piiratud andmed viitavad, et somatostatiini analoogide samaaegne manustamine koos bromokriptiiniga võib suurendada bromokriptiini saadavust.

Samaaegne manustamine koos bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt beetablokaatorid) võib toimida aditiivselt lanreotiidist põhjustatud vähesele südamerütmi aeglustumisele. Vajalikuks võib osutuda selliste koosmanustatavate ravimite annuste kohandamine.

Kirjanduses avaldatud piiratud andmed viitavad, et somatostatiini analoogid võivad vähendada tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ühendite metaboolset kliirensit, mis võib olla tingitud kasvuhormooni supressioonist. Kuna lanreotiidi puhul ei ole sellist toimet võimalik välistada, tuleb ravimeid, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 vahendusel ja mille terapeutiline vahemik on väike (nt kinidiin, terfenadiin), manustada ettevaatusega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lanreotiidi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Loomkatsed on näidanud kahulikku toimet reproduktiivsusele, kuid puuduvad tõendid teratogeensete toimete kohta (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Ettevaatusena tuleb raseduse ajal Myrelezi kasutamist vältida.

Imetamine Ei ole teada, kas lanreotiid eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Myrelezi ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Inimese raviannustest suuremate annuste kasutamisest tingitud GH sektretsiooni inhibeerimine põhjustas emastel rottidel fertiilsuse vähenemist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Myrelez mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Samas on seoses Myrelezi kasutamisega teatatud pearinglusest (vt lõik 4.8). Sel juhul ei tohi patsient autot juhtida ega masinatega töötada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed akromegaalia ja gastroenteropankreaatiliste neuroendokriintuumoritega (GEP-NET) patsientidel, keda raviti lanreotiidiga, on loetletud vastavate organsüsteemide kaupa ning vastavalt järgmistele klassifikatsioonidele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Lanreotiidiga ravimise järgselt kõige suurema tõenäosusega oodatavad kõrvaltoimed on seedetrakti häired (kõige sagedamini teatatakse kõhulahtisusest ja kõhuvalust, mis on üldjuhul kerged või mõõdukad ja mööduvad), kolelitiaasist (tihti asümptomaatiline) ja reaktsioonidest süstekohas (valu, sõlmed ja kõvastumine).

Kõrvaltoimete profiil on kõigi näidustuste lõikes sarnane.

Organsüsteemi Väga sage Sage (≥ 1/100 kuni Aeg-ajalt Turuletuleku- klass (≥ 1/10) < 1/10) (≥ 1/1000 kuni järgse ohutuse Infektsioonid ja Abstsess infestatsioonid süstekohas Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia, söögiisu toitumishäired vähenemine**, Psühhiaatrilised Unetus* häired

Närvisüsteemi Pearinglus, peavalu, häired letargia** Südame häired Siinusbradükardia* Vaskulaarsed Kuumahood* häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Iiveldus, oksendamine, Väljaheite Pankreatiit

Organsüsteemi Väga sage Sage (≥ 1/100 kuni Aeg-ajalt Turuletuleku- klass (≥ 1/10) < 1/10) (≥ 1/1000 kuni järgse ohutuse Maksa ja sapiteede Kolelitiaas Sapiteede laienemine* Koletsüstiit, häired kolangiit Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku valu**, sidekoe kahjustused müalgia**

Naha ja Alopeetsia, hüpotrihoos* nahaaluskoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia, väsimus, manustamiskoha reaktsioonid süstekohas reaktsioonid (valu, mass, kõvastumine, Uuringud ALAT-i aktiivsuse ASAT-i aktiivsuse Immuunsüsteemi Allergilised häired reaktsioonid (sh * Andmed tuginevad akromegaaliaga patsientidega tehtud koonduuringutel. ** Andmed tuginevad GEP-NET patsientidega tehtud koonduuringutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01CB03

Toimemehhanism Lanreotiid on loodusliku somatostatiini oktapeptiidanaloog. Sarnaselt somatostatiiniga inhibeerib lanreotiid erinevaid endokriinseid-, neuroendokriinseid-, eksokriinseid- ja parakriinseid funktsioone. Lanreotiidil on suur afiinsus inimese somatostatiini retseptorite (somatostatin receptors, SSTR) 2 ja 5 suhtes ning vähenenud seonduvusafiinsus inimese SSTR 1, 3 ja 4 suhtes. Lanreotiid on aktiivsem kui looduslik somatostatiin ja selle toime kestus on pikaajalisem.

Sarnaselt somatostatiiniga inhibeerib ka lanreotiid eksokriinset sekretsiooni, sealhulgas motiliini, gastroinhibeeriva peptiidi ja pankrease polüpeptiidi basaalsekretsiooni, kuid sel puudub oluline toime tühja kõhu sekretiini või gastriini sekretsioonile. Lisaks vähendab see kromograniin A plasmasisaldust ja 5-hüdroksüindoolatseethappe (5 hydroxyindolacetic acid, 5-HIAA) sisaldust GEP-NET-idega patsientide uriinis ning nende kasvajamarkerite suurenenud sisaldust. Lanreotiid inhibeerib oluliselt söögikorrast indutseeritud verevoolu suurenemist ülemises mesenteriaalarteris ja värativeenides. Lanreotiid vähendab oluliselt prostaglandiin E1 stimuleeritud vee, naatriumi, kaaliumi ja kloriidide sekretsiooni tühisooles. Lanreotiid vähendab prolaktiinisisaldust patsientidel, kelle akromegaaliat on pikaajaliselt ravitud.

Avatud uuringus manustati 90-le varem ravimata akromegaaliaga patsiendile, kellel diagnoositi ajuripatsi makroadenoom, 120 mg lanreotiidi iga 28 päeva järel; ravi kestis 48 nädalat. Kasvaja mahu vähenemine ≥ 20% ilmnes 63%-l patsientidest (95% CI: 52%...73%). 48-ndaks nädalaks oli kasvaja vähenemine keskmiselt 26,8%, kasvuhormooni tase alla 2,5 mikrogrammi/l 77,8%-l patsientidest ja IGF-1 tase normaliseerunud 50%-l patsientidest. Normaliseerunud IGF-1 tase kombineerituna GH tasemega alla 2,5 mikrogrammi/l oli 43,5%-l patsientidest. Enamusel patsientidest teatati akromegaalia sümptomite, nagu väsimus, ülemäärane higistamine, artralgia ja pehmete kudede turse, ilmsest leevenemisest. Nii kiiret kui ka püsivat kasvaja mahu vähenemist ning GH ja IGF-1 tasemete vähenemist täheldati alates 12.-ndast ravinädalast. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olnuks vaja hüpofüüsi kirurgilist operatsiooni või kiiritusravi kliinilise uuringu ajal.

Gastroenteropankreaatiliste neuroendokriintuumoritega patsientidega tehti lanreotiidi antiproliferatiivse toime hindamiseks kindlaksmääratud kestusega 96-nädalane randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline platseeboga kontrollitud III faasi uuring.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama iga 28 päeva järel lanreotiidi 120 mg (n = 101) või platseebot (n = 103). Randomiseerimine stratifitseeriti uuringule eelnenud ravide ja progressiooni olemasolu/puudumise järgi uuringu alguses, mida hinnati 3...6 kuud kestnud skriinimisfaasi jooksul soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumide versiooni 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.0) alusel. Patsientidel olid metastaatiline ja/või lokaalselt levinud haigus koos histoloogiliselt kinnitatud, hästi või mõõdukalt hästi diferentseeritud kasvajatega, mis paiknesid eelkõige pankreases (44,6% patsientidest), kesksooles (35,8%), seedetrakti alaosas (6,9%) või muus/teadmata esmases piirkonnas (12,7%). 69% GEP-NET-idega patsientidest oli 1. astme kasvaja (Grade 1, G1), mille määratluse aluseks oli kas proliferatsiooni indeks Ki67 ≤ 2% (50,5% kogu patsiendipopulatsioonist) või mitootiline indeks < 2 mitoosi/10 HPF (18,5% kogu patsiendipopulatsioonist), ja 30% GEP-NET-idega patsientidest oli 2. astme (Grade 2, G2) alumise vahemiku (määratluse aluseks Ki67 indeks > 2% kuni ≤ 10%) kasvaja. Raskusastet ei saanud määrata 1% patsientidest. Uuringust jäeti välja G2 GEP-NET-idega patsiendid, kelle rakuproliferatsiooni indeks oli suurem (Ki67 > 10% kuni ≤ 20%) ja G3 GEP neuroendokriinsed kartsinoomid ((Ki67 indeks > 20%).

Kokku oli 52,5% patsientidest maksa kasvajakoormus ≤ 10%, 14,5% oli maksa kasvajakoormus > 10 kuni ≤ 25% ja 33% oli maksa kasvajakoormus > 25%.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elumus (progression-free survival, PFS), mida määratleti kui aega kas haiguse progresseerumiseni RECIST 1.0 järgi või surmani 96 nädala jooksul

pärast esimese ravimiannuse manustamist. PFS-i analüüsides kasutati keskset sõltumatut progresseerumise radioloogilist hindamist.

Tabel 1. III faasi uuringu efektiivsuse tulemused

Progressioonivaba elumuse mediaan Riskitiheduste suhe Progressiooni või p-väärtus (nädalad) (95% surma riski Lanreotiid Platseebo (n = 101) (n = 103) > 96 nädalat 72,00 nädalat 0,470 53% 0,0002

Joonis 1. Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõverad

Lanreotiidi kasulik toime progressiooni või surma riski vähendamisel oli järjepidev, olenemata esmase kasvaja asukohast, maksa kasvajakoormusest, eelnevast kemoteraapiast, ravieelsest Ki67-st, kasvaja raskusastmest või muudest eelmääratletud omadustest, nagu on näidatud joonisel 2.

Lanreotiidiga ravist said kliiniliselt olulist kasu nii pankrease, kesksoole ja muu/teadmata etioloogiaga kasvajatega patsiendid kui ka üldine uuringupopulatsioon. Kuna seedetrakti alaosa kasvajatega patsiente oli piiratud arvul (14/204), oli selle alarühma tulemuste tõlgendamine raskendatud. Saadaolevad andmed viitavad, et neile patsientidele lanreotiid kasulikku toimet ei avalda.

Joonis 2. PFS-i Coxi võrdeliste riskide ühismuutujate analüüsi tulemused

Jätku-uuringus toimus platseebolt üleminek ravile lanreotiidiga (avatud uuring) 45,6%-l patsientidest (47 patsienti 103-st). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama lanreotiidi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta akromegaalia ja ajuripatsi gigantismi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Euroopa Ravimiamet on lisanud gastroenteropankreaatilised neuroendokriintuumorid (v.a neuroblastoom, neuroganglioblastoom, fekromotsütoom) ravimirühma uuringust loobumise loendisse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast lanreotiidi intravenoosset manustamist tervetele vabatahtlikele viitasid ravimile omased farmakokineetilised parameetrid piiratud ekstravaskulaarsele jaotuvusele; püsikontsentratsiooni tingimustes oli jaotusruumala 16,1 l. Kogukliirens oli 23,7 l/h, lõplik poolväärtusaeg 1,14 tundi ja keskmine viibeaeg 0,68 tundi.

Eritumist hindavates uuringutes eritus vähem kui 5% lanreotiidist uriiniga ning vähem kui 0,5% muutumatul kujul väljaheitega, viidates mõningasele eritumisele koos sapiga.

Pärast 60 mg, 90 mg ja 120 mg lanreotiidi sügavat subkutaanset manustamist tervetele vabatahtlikele suurenes lanreotiidi kontsentratsioon keskmiste maksimaalsete väärtusteni seerumis, mis olid vastavalt 4,25; 8,39 ja 6,79 ng/ml. Need C väärtused saavutati esimesel päeval, vastavalt 8, 12 ja 7 tunni jooksul pärast manustamist (mediaanväärtused). Pärast tippkontsentratsiooni saavutamist seerumis hakkavad kontsentratsioonid aeglaselt vähenema (kineetika esimese järgu reaktsioonide kohaselt) ning lõplikud poolväärtusajad on vastavalt 23,3; 27,4 ja 30,1 päeva. Neli nädalat pärast manustamist oli lanreotiidi keskmine sisaldus seerumis vastavalt 0,9; 1,11 ja 1,69 ng/ml. Absoluutne biosaadavus oli vastavalt 73,4; 69,0 ja 78,4%. Pärast 60 mg, 90 mg ja 120 mg lanreotiidi sügavat subkutaanset manustamist akromegaaliaga patsientidele suurenes lanreotiidi kontsentratsioon keskmiste maksimaalsete väärtusteni seerumis, mis olid vastavalt 1,6; 3,5 ja 3,1 ng/ml. Need C väärtused saavutati esimesel päeval, vastavalt 6, 6 ja

24 tunni jooksul pärast manustamist. Pärast tippkontsentratsiooni saavutamist seerumis hakkavad kontsentratsioonid aeglaselt vähenema (kineetika esimese järgu reaktsioonide kohaselt) ning 4 nädalat pärast lanreotiidi manustamist oli lanreotiidi keskmine sisaldus seerumis vastavalt 0,7; 1,0 ja 1,4 ng/ml.

Lanreotiidi püsikontsentratsioon seerumis saavutati keskeltläbi pärast 4 süstet iga 4 nädala järel. Pärast korduvat manustamist iga 4 nädala järel olid keskmised C väärtused püsikontsentratsiooni tingimustes 60 mg, 90 mg ja 120 mg korral vastavalt 3,8; 5,7 ja 7,7 ng/ml; keskmised C väärtused olid vastavalt 1,8; 2,5 ja 3,8 ng/ml. Tippkontsentratsiooni fluktuatsiooniindeks oli mõõdukas, jäädes vahemikku 81...108%. Akromegaaliaga patsientidel täheldati pärast 60 mg, 90 mg ja 120 mg lanreotiidi sügavat nahaalust manustamist farmakokineetiliselt lineaarset vabanemisprofiili. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 290 patsiendiga, kellel oli GEP-NET ja kes said 120 mg lanreotiidi, täheldati kiiret esialgset vabanemist, kusjuures esimese päeva jooksul pärast ühekordset süstet saavutatud keskmised C väärtused olid 7,49 ± 7,58 ng/ml. Püsikontsentratsiooni tingimused saavutati pärast viit 120 mg lanreotiidi süstet 28-päevaste intervallidega ning need väärtused püsisid kuni viimase hindamiseni (kuni 96 nädalat pärast esimest süstet). Püsikontsentratsiooni tingimustes oli keskmine C väärtus 13,9 ± 7,44 ng/ml ja keskmine väikseim sisaldus seerumis 6,56 ± 1,99 ng/ml. max Keskmine näiv lõplik poolväärtusaeg oli 49,8 ± 28,0 päeva. Neeru-/maksakahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes lanreotiidi seerumikliirens ligikaudu 2 korda, mille tagajärjel suurenes nii poolväärtusaeg kui ka AUC. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel täheldati kliirensi vähenemist (30%). Jaotusruumala ja keskmine viibeaeg suurenes kõigil mis tahes raskusastme maksapuudulikkusega uuritavatel. GEP-NET-i patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud lanreotiidi mõju kliirensile, kaasa arvatud need Myreleziga ravitud 165 patsienti, kellel oli kerge ja mõõdukas neerukahjustus (vastavalt 106 ja 59). Raske neerukahjustusega GEP-NET-i patiente ei ole uuritud.

Maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoori alusel) GEP-NET-idega patsiente ei uuritud.

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik, kuna nendes patsiendirühmades on oodata lanreotiidi seerumikontsentratsioone, mis jäävad kindlalt tervete osalejate poolt ohutult talutavate seerumikontsentratsioonivahemike raamesse. Eakad patsiendid Võrreldes tervete noorte uuritavatega on eakatel uuritavatel täheldatud poolväärtusaja ja keskmise viibeaja pikenemist. Eakatel patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik, kuna selles patsiendirühmas on oodata lanreotiidi seerumikontsentratsioone, mis jäävad kindlalt tervete osalejate poolt ohutult talutavate seerumikontsentratsioonivahemike raamesse.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis patsientidel, kellel oli GEP-NET, sh 122 patsienti vanuses 65...85 aastat, ei täheldatud vanuse toimet lanreotiidi kliirensile ega jaotusruumalale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Rottide ja hiirtega tehtud kartsinogeensuse bioanalüüsis inimeste raviannustest suuremate annustega süsteemseid neoplastilisi muutusi ei täheldatud. Süstekohtades täheldati subkutaansete tuumorite esinemissageduse suurenemist, mis on tõenäoliselt tingitud sellest, et loomadele manustati annuseid suurema sagedusega (kord ööpäevas) kui on inimestele ette nähtud (kord kuus) ning need leiud ei pruugi seetõttu olla kliiniliselt olulised.

Standardsetes in vitro ja in vivo analüüsides lanreotiidi genotoksilist potentsiaali ei tuvastatud.

Lanreotiid ei avaldanud teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele. Embrüo/lootetoksilisust täheldati rottidel (suurenenud pesastumiseelne kaotus) ja küülikutel (suurenenud pesastumisjärgne kaotus). Reproduktiivuuringud tiinetel rottidel, kellele manustati subkutaanse süstena 30 mg/kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel (5-kordne inimese annus võrrelduna kehapindala suhtes), näitasid embrüo/loote elulemuse vähenemist. Uuringud tiinetel küülikutel, kellele manustati subkutaanse süstena 0,45 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas (2-kordne inimese terapeutiline annus maksimaalse 120 mg annuse manustamisel, võrrelduna suhtelise kehapindala suhtes), näitasid loote elulemuse vähenemist ja loote skeleti/pehmete kudede väärarenguid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi. Jää-äädikhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Pärast alumiiniumkotikese esmast avamist tuleb ravim kohe manustada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C), originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ravimit võib külmutuskappi tagasi panna ja hilisemaks kasutamiseks säilitada (temperatuurikõikumisi võib olla kuni kolm) tingimusel, et seda on hoitud suletud kotis temperatuuril maksimaalselt 40 °C kuni 72 tundi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Myrelez on saadaval süstlis (termoplastilisest elastomeerkummist kolviga polüpropüleenist süstel, mis on suletud polüpropüleenist kattega). Süstel asub plastalusel ja on suletud alumiiniumkotikesse. Süstliga on kaasas eraldi pakitud automaatne ühekordselt kasutatav turvanõel. Mõlemad vahendid on pakitud pappkarpi.

Karbis on üks 0,5 ml süstel, millega on kaasas üks turvanõel (1,2 mm x 20 mm).

Mitmikpakend koosneb 3 karbist, igas karbis on üks 0,5 ml süstel ja üks turvanõel (1,2 mm x 20 mm).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Süstlis olev süstelahus on kasutamiseks valmis.

Pärast esmast avamist tuleb ravim kohe ära kasutada. Ravim on ühekordseks kasutamiseks. Mitte kasutada, kui kotike on kahjustatud või avatud.

Ravimit tuleb tingimata süstida täpselt pakendi infolehes olevate juhiste kohaselt.

Kasutatud süstevahend tuleb visata selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amdipharm Limited Unit 17 Northwood House Northwood Crescent Northwood Dublin 9 D09 V504 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

60 mg: 1030121 90 mg: 1030221 120 mg: 1030321

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.05.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026