Methylthioninium chloride Proveblue

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab 5 mg metüültioniinkloriidi.

Üks 10 ml ampull sisaldab 50 mg metüültioniinkloriidi.

Üks 2 ml ampull sisaldab 10 mg metüültioniinkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge tumesinine lahus, mille pH on vahemikus 3,0…4,5.

Osmolaalsus on tavaliselt vahemikus 10…15 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravimitest ja kemikaalidest põhjustatud methemoglobineemia lühiaegne sümptomaatiline ravi.

Methylthioninium chloride Proveblue on näidustatud täiskasvanutel, lastel ja kuni 17-aastastel

noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Methylthioninium chloride Proveblue’d võib manustada üksnes tervishoiutöötaja.

Annustamine

Täiskasvanud

Tavaline annus on 1…2 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,2…0,4 ml/kg kehakaalu kohta, mis

manustatakse 5 minuti vältel.

Üks tund pärast esimest annust võib manustada korduva annuse (1…2 mg/kg kehakaalu kohta ehk

0,2…0,4 ml/kg kehakaalu kohta), kui methemoglobineemia sümptomid püsivad või tekivad uuesti või

kui methemoglobiini sisaldus veres on oluliselt üle kliinilise normaalvahemiku.

Ravi ei kesta tavaliselt üle ühe päeva.

Maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus ühe ravikuuri kohta on 7 mg/kg kehakaalu kohta ja seda

ei tohi ületada, sest maksimaalsest soovitatavast annusest suuremate annuste korral võib

Methylthioninium chloride Proveblue põhjustada tundlikel patsientidel methemoglobineemiat.

Aniliinist või dapsoonist põhjustatud methemoglobineemia korral on maksimaalne soovitatav

kumulatiivne annus ühe ravikuuri kohta 4 mg/kg kehakaalu kohta (vt lõik 4.4).

Pidevinfusiooniks sobiva annuse soovitamiseks on olemasolevad andmed liiga piiratud.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerupuudulikkus

Mõõduka kuni raske neeruhaigusega patsientidel tuleb Methylthioninium chloride Proveblue

kasutamisel olla ettevaatlik, sest vastavad andmed on piiratud ja metüültioniinkloriid eritub peamiselt

neerude kaudu. Võib olla vajalik väiksemate annuste (< 1 mg/kg kehakaalu kohta) kasutamine.

Maksapuudulikkus

Ravimi kasutamise kogemus raske maksapuudulikkusega patsientidel puudub.

Lapsed

Üle 3-kuused imikud, lapsed ja noorukid:

Annustatakse samamoodi nagu täiskasvanutele.

Kuni 3-kuused imikud ja vastsündinud:

Soovitatav annus on 0,3…0,5 mg/kg kehakaalu kohta ehk 0,06…0,1 ml/kg kehakaalu kohta, mis

manustatakse 5 minuti vältel.

Üks tund pärast esimest annust võib manustada korduva annuse (0,3…0,5 mg/kg kehakaalu kohta ehk

0,06…0,1 ml/kg kehakaalu kohta), kui methemoglobineemia sümptomid püsivad või tekivad uuesti

või kui methemoglobiini sisaldus veres on oluliselt üle kliinilise normaalvahemiku (vt lõik 4.4 oluline

ohutusteave).

Ravi ei kesta tavaliselt üle ühe ööpäeva.

Manustamisviis

Intravenoosne

Methylthioninium chloride Proveblue lahus on hüpotooniline, seetõttu võib seda enne manustamist

lahjendada 50 ml 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega, et vältida paikset valulikkust süstimisel, eriti

laste ravimisel.

Ravimit tuleb süstida väga aeglaselt 5 minuti vältel.

Ravimit ei tohi manustada subkutaanse ega intratekaalse süstena.

Juhiseid ravimpreparaadi käsitsemiseks ja lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või mis tahes tiasiinvärvaine suhtes.

 Glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkusega patsiendid hemolüütilise aneemia

tekkeriski tõttu.

 Naatriumnitritist põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid.

 Kloraatide mürgistusest põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid.

 NADPH reduktaasi puudulikkus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Methylthioninium chloride Proveblue’d tuleb süstida väga aeglaselt 5 minuti vältel, et vältida

toimeaine suure paikse kontsentratsiooni teket, sest see soodustab methemoglobiini täiendavat

tootmist.

Methylthioninium chloride Proveblue annab uriinile ja väljaheitele sinakasrohelise värvuse ning

nahale sinaka värvuse, mis võib takistada tsüanoosi diagnoosimist.

Aniliinidest põhjustatud methemoglobineemiaga patsiendid võivad vajada metüültioniinkloriidi

korduvaid annuseid. Ravi ajal metüültioniinkloriidiga tuleb olla ettevaatlik, sest see võib soodustada

Heinzi kehakeste moodustumist ja hemolüütilise aneemia teket. Sellistel patsientidel tuleb kaaluda

väiksema annuse kasutamist ja üldine kumulatiivne annus ei tohi ületada 4 mg/kg kehakaalu kohta.

Methylthioninium chloride Proveblue võib ägestada dapsoonist põhjustatud hemolüütilist aneemiat

dapsooni reaktiivse metaboliidi hüdroksüülamiini moodustumise tõttu, mis oksüdeerib hemoglobiini.

Dapsoonist põhjustatud methemoglobineemiaga patsientidel ei ole ühe ravikuuri korral soovitatav

ületada üldist kumulatiivset annust 4 mg/kg kehakaalu kohta.

Methemoglobineemia kahtlustamisel on võimaluse korral soovitatav kontrollida vere hapnikuga

küllastatust CO-oksümeetri abil, sest pulssoksümeeter võib anda metüültioniinkloriidi manustamise

ajal hapnikuga küllastatuse kohta vale tulemuse.

Anestesioloogid peavad jälgima dapsoonravi saavaid patsiente hoolikalt methemoglobineemia suhtes

ning arvestama, et Methylthioninium chloride Proveblue manustamine võib segada bispektraalse

indeksi (BIS) kasutamist anesteesia sügavuse hindamiseks.

Methylthioninium chloride Proveblue manustamise ajal ja järel tuleb jälgida elektrokardiograafia

(EKG) tulemusi ning vererõhku, sest kõrvaltoimetena võivad tekkida hüpotensioon ja südame

rütmihäire (vt lõik 4.8).

Kui haige ei reageeri ravile metüültioniinkloriidiga, võib olla tegemist tsütokroom b5 reduktaasi

puudulikkuse, glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudulikkuse või sulfhemoglobineemiaga. Sellistel

juhtudel tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Hüperglükeemia või diabeediga patsiendid

Metüültioniinkloriidi lahjendamisel 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega tuleb olla ettevaatlik

hüperglükeemia või diabeediga patsientide korral, sest glükoosi manustamine võib neid seisundeid

halvendada.

Lapsed

Methylthioninium chloride Proveblue manustamisel vastsündinutele ja kuni 3-kuustele imikutele tuleb

olla äärmiselt ettevaatlik, sest nendel patsientidel on NADPH-methemoglobiini reduktaasi

kontsentratsioon tavaliselt väiksem. NADPH-methemoglobiini reduktaas on vajalik methemoglobiini

muutmiseks hemoglobiiniks. Seetõttu on imikud tundlikumad metüültioniinkloriidi suurtest annustest

põhjustatud methemoglobineemia suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Metüültioniinkloriidi ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad ravi serotonergilist ülekannet

suurendavate ravimitega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSTId), bupropioon,

buspiroon, klomipramiin, mirtasapiin ja venlafaksiin. Kui metüültioniinkloriidi intravenoosset

manustamist ei saa serotonergilist ravimit kasutaval patsiendil vältida, tuleb valida väikseim võimalik

annus ning patsienti kuni 4 tunni vältel pärast manustamist kesknärvisüsteemi toimete suhtes hoolikalt

jälgida.

In vitro uuring näitas, et metüültioniinkloriid on CYP450 1A2, 2B6, 2C9 ja 2C19 tugev inhibiitor.

Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge, aga ei saa välistada võimalust, et samaaegne

metüültioniinkloriidi manustamine võib suurendada nende ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis on

kõnealuste isoensüümide substraadid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metüültioniinkloriidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Methylthioninium chloride Proveblue’d ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik,

näiteks eluohtliku methemoglobineemia korral.

Imetamine

Ei ole teada kas metüültioniinkloriid eritub inimese rinnapiima. Metüültioniinkloriidi eritumist

loomade piima ei ole uuritud. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Farmakokineetilistele

andmetele tuginedes tuleb imetamine pärast ravi Methylthioninium chloride Proveblue’ga katkestada

kuni 6 päevaks.

Fertiilsus

In vitro uuringutes on näidatud, et metüültioniinkloriid vähendab annusest sõltuvalt inimese

spermatosoidide liikuvust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Methylthioninium chloride Proveblue omab mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele. Autojuhtimise võimet võivad mõjutada segasusseisund, peapööritus ja võimalikud

nägemishäired.

Siiski on see risk vähene, sest ravim on mõeldud üksnes lühiaegseks kasutamiseks erakorralises

olukorras haigla tingimustes.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on iiveldus, kõhuvalu ja valu rindkeres, peavalu,

peapööritus, treemor, ärevus, segasusseisund, düspnoe, tahhühardia, hüpertensioon,

methemoglobineemia teke ja hüperhidroos.

Metüültioniinkloriidi intravenoossel manustamisel on mõningatel juhtudel täheldatud hüpotensiooni ja

südame rütmihäireid, mis harvadel juhtudel võivad lõppeda surmaga.

Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud metüültioniinkloriidi intravenoossel

manustamisel täiskasvanutele, lastele ja noorukitele (vanuses 0…17 aastat), välja arvatud

hüperbilirubineemia, mida on täheldatud üksnes imikutel. Kõrvaltoimete esinemissagedused on

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ORGANSÜSTEEMI KLASS KÕRVALTOIME

Vere ja lümfisüsteemi häired Methemoglobineemia, hüperbilirubineemia1

Hemolüütiline aneemia

Immuunsüsteemi häired Anafülaktilised reaktsioonid

Psühhiaatrilised häired Segasusseisund

Erutus

Närvisüsteemi häired Peapööritus, peavalu, ärevus, treemor

Palavik

Afaasia

Silma kahjustused Müdriaas

Südame häired Südame rütmihäire

Tahhükardia

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon

Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

häired

Düspnoe

Tahhüpnoe

Hüpoksia

Seedetrakti häired Iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väljaheite

värvuse muutus (sinakasroheline)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha värvuse muutus (sinakas), higistamine

Urtikaaria

Neerude ja kuseteede häired Kromatuuria (sinakasroheline)

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Valu rindkeres

Paikne koenekroos süstekohas

Uuringud Hemoglobiinisisalduse vähenemine

1 Täheldati üksnes imikutel.

Lapsed

Kõrvaltoimed lastel on samasugused nagu täiskasvanutel, välja arvatud hüperbilirubineemia, mida on

täheldatud üksnes imikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Methemoglobineemiata isikud

Methylthioninium chloride Proveblue suure intravenoosse annuse (≥ 7 mg/kg kehakaalu kohta)

manustamine methemoglobineemiata isikutele võib põhjustada iivelduse ja oksendamise, survetunde

rindkeres, valu rindkeres, tahhükardia, kartlikkuse, rohke higistamise, treemori, müdriaasi, uriini

värvumise sinakasroheliseks, naha ja limaskestade värvumise sinakaks, kõhuvalu, peapöörituse,

paresteesia, peavalu, segasusseisundi, hüpertensiooni, kerge methemoglobineemia (kuni 7%) ja

elektrokardiograafia tulemuste muutused (T-saki lamenemine või negatiivne T-sakk). Need nähud

mööduvad tavaliselt 2-12 tunni jooksul pärast manustamist.

Methemoglobineemiaga isikud

Metüültioniinkloriidi kumulatiivsed annused võivad põhjustada düspnoe ja tahhüpnoe (seotud

arvatavasti hapniku vaegusega, mida põhjustab methemoglobineemia), valu rindkeres, treemori,

tsüanoosi ja hemolüütilise aneemia.

Hemolüütilist aneemiat on raske üleannustamise korral (20…30 mg/kg kehakaalu kohta) täheldatud ka

aniliini- või kloraadimürgistusest põhjustatud methemoglobineemiaga imikutel ja täiskasvanutel.

Raske hemolüüsiga patsientidel võib kasutada hemodialüüsi.

Lapsed

Imikutel on pärast metüültioniinkloriidi annuse 20 mg/kg kehakaalu kohta manustamist täheldatud

hüperbilirubineemiat.

Kaks imikut surid pärast metüültioniinkloriidi manustamist annuses 20 mg/kg kehakaalu kohta.

Mõlemal korral oli tegu raske meditsiinilise patoloogiaga, mida vaid osaliselt põhjustas

metüültioniinkloriid.

Ravi ajal peab patsient olema järelevalve all, tuleb jälgida vere methemoglobiinisisaldust ja vajaduse

korral võtta asjakohaseid toetavaid ravimeetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained, antidoodid, ATC-kood: V03AB17

In vivo kiirendab väikses kontsentratsioonis metüültioniinkloriid methemoglobiini muutmist

hemoglobiiniks.

On leitud, et Methylthioninium chloride Proveblue värvib kudesid erinevalt. Selle kasutamine

kõrvalkilpnäärme operatsioonidel (ei ole näidustatud) on põhjustanud kesknärvisüsteemiga seotud

kõrvaltoimeid, kui seda on manustatud samal ajal koos serotonergiliste ravimitega (4.5).

Lapsed

Metüültioniinkloriidi efektiivsus laste methemoglobineemia ravis on tõendatud kahes retrospektiivses

uuringus ja ühes avatud randomiseeritud kliinilises uuringus. Andmed efektiivsuse kohta üksikjuhtude

puhul on kättesaadavad ka kirjanduses.

Vt olulist ohutusteavet lõik 4.4..

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast Methylthioninium chloride Proveblue intravenoosset manustamist jaotub see kiiresti kudedesse.

Samuti imendub metüültioniinkloriid hästi suukaudsel manustamisel. Suurem osa manustatud annusest

eritub uriiniga, enamasti leukometüültioniinkloriidina.

Metüültioniinkloriidi hinnanguline lõplik poolväärtusaeg intravenoossel manustamisel on 18,5 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Ühe kuu kestnud kroonilise toksilisuse uuringus koertel ei täheldatud makroskoopilisi toksilisi

toimeid.

Kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilisele ekspositsioonitasemele lähedase ekspositsiooni korral ja mis

võivad olla kliinilise kasutamise kontekstis olulised, olid mõõdukas regeneratiivne aneemia koos

trombotsüütide keskmise sisalduse ja fibrinogeenisisalduse suurenemisega, vere üldbilirubiinisisalduse

minimaalne suurenemine ja uriini mõõduka bilirubiinisisalduse sagedamad juhud.

Genotoksilisus

Bakterite ja hiire lümfoomirakkude geenimutatsiooni uuringutes osutus metüültioniinkloriid

mutageenseks, samas ei täheldatud mutageenset toimet hiire mikronukleuse in vivo uuringus, milles

metüültioniinkloriidi manustati intravenoosselt annuses 62 mg/kg kehakaalu kohta.

Kartsinogeensus

Isashiirtel ja isasrottidel tehtud metüültioniinkloriidi uuringutes leiti kartsinogeense toime märke.

Sarnast kartsinogeenset toimet on täheldatud ka emashiirtel. Samas ei ole emasrottidel tehtud

uuringutes kartsinogeenset toimet leitud.

Reproduktiivtoksilisus

In vitro uuringutes on näidatud, et metüültioniinkloriid vähendab annusest sõltuvalt inimese

spermatosoidide liikuvust. Samuti on näidatud, et metüültioniinkloriid pärsib kaherakuliste

hiireembrüote koekultuuri kasvu ja progesterooni tootmist inimese kollakeha rakkude koekultuuris.

Rottidel ja küülikutel on täheldatud teratogeenseid toimeid, mille väljenduseks oli toksiline toime

lootele ning emasloomale. Rottidel on veel leitud loodete suurenenud resorptsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, sest on tõendatud,

et kloriid vähendab metüültioniinkloriidi lahustuvust.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb ravim ära kasutada kohe pärast ampulli avamist, välja arvatud

juhul, kui ampulli avamise meetod välistab mikroobidega saastumise võimaluse. Kui ravimit ei

kasutata kohe, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest ravimi kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas.

Hoida ampullid originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasampullid.

Iga karp sisaldab blistrilehte viie 10 ml ampulliga.

Iga karp sisaldab blistrilehte viie 2 ml ampulliga.

Iga karp sisaldab blistrilehte kakskümmend 2 ml ampulliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Ühekordseks kasutamiseks.

Methylthioninium chloride Proveblue’d võib lahjendada 50 ml 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega,

et vältida paikset valulikkust süstimisel, eriti laste ravimisel.

Enne manustamist on soovitatav visuaalselt kontrollida, et infusioonilahuses ei oleks lahustumata

osakesi. Ärge kasutage Methylthioninium chloride Proveblue’d, kui lahus on värvi muutnud või

hägune või kui see sisaldab hõljumit või sadet.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PROVEPHARM SAS

18 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/682/001

EU/1/11/682/002

EU/1/11/682/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6 maist 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel