RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Madopar 200 mg/50 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg levodopat ja 50 mg benserasiidi (benserasiidvesinikkloriidina).

INN. Levodopum/benserazidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Ristuva poolitusjoonega kahvatupunane, veidi tähniline silindrikujuline kaksikkumera pinnaga tablett, mille ühele poolele on pressitud „ROCHE“ koos kuusnurgaga. Tableti diameeter on 11,6...12,4 mm ning paksus 4,2...5,2 mm. Madopar standardvormi tablette saab poolitada ja veerandiks jagada nii neelamise hõlbustamiseks kui ka võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Parkinsoni tõve ravi.

Rahutute jalgade sündroomi sümptomaatiline ravi, sealhulgas:

• idiopaatiline rahutute jalgade sündroom;
• rahutute jalgade sündroom, mis on tingitud dialüüsi vajavast neerupuudulikkusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Madopar’i kasutatakse täiskasvanutel ja eakatel. Lapsed, noorukid ja noored täiskasvanud kuni 25. eluaastani – vt lõik 4.3 „Vastunäidustused“.

Parkinsoni tõbi Võimalusel tuleb Madopar’i manustada 30 minutit enne või üks tund pärast söögikorda, et vältida toidus sisalduva valgu konkureerivat toimet levodopa imendumisele (vt lõik 4.5) ja võimaldada toime kiiremat algust. Eelkõige ravi alguses tekkida võivaid seedetrakti kõrvaltoimeid saab enamasti vältida, kui manustada Madopar’i koos väikese valgusisaldusega suupiste (nt küpsiste) või joogiga või suurendades annust aeglaselt.

Annustamine

Standardannused

Ravi alustamine Madopar’iga peab toimuma astmeliselt; tuleb leida individuaalselt sobiv annus, millega saavutatakse optimaalne toime. Järgnevad annustamissoovitused kujutavad enesest seetõttu vaid üldisi juhiseid. Ravi alustamine Parkinsoni tõve varajastes staadiumides soovitatakse ravi alustada poole Madopar 100 mg/25 mg tabletiga (50 mg/12,5 mg) 3...4 korda ööpäevas. Niipea kui on kindlaks tehtud esialgse annustamisskeemi talutavus, tuleb annust aeglaselt suurendada vastavalt patsiendi ravivastusele.

Optimaalne toime saavutatakse üldjuhul Madopar’i ööpäevase annuse kasutamisel, mis vastab 300...800 mg levodopale ja 75...200 mg benserasiidile, manustatuna kolmeks või enamaks annuseks jaotatuna. Optimaalse toime saavutamiseks võib kuluda 4...6 nädalat. Kui osutub vajalikuks ööpäevase annuse edasine suurendamine, peab see toimuma 1-kuuliste intervallide järel.

Säilitusravi Keskmine säilitusannus on üks Madopar 100 mg/25 mg kõvakapsel või tablett 3...6 korda ööpäevas. Üksikannuste (mitte alla 3) arv ja nende jaotamine päeva peale peab olema selline, mis tagab optimaalse toime. Madopar’i standardvormi võib optimaalse efektiivsuse saavutamiseks asendada Madopar dispergeeruvate tablettide ja Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System, hüdrodünaamiliselt tasakaalustatud süsteem) toimeainet prolongeeritult vabastavate kõvakapslite kombinatsiooniga.

Rahutute jalgade sündroom Madopar’i maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 400 mg/100 mg.

Idiopaatiline rahutute jalgade sündroom Annus tuleb manustada 1 tund enne magamaheitmist. Seedetrakti kõrvaltoimete vältimiseks võib ravimit manustada koos väikese valgusisaldusega suupistega.

Rahutute jalgade sündroom, millega kaasnevad uinumisraskused Rahutute jalgade sündroomiga patsiente, kellel esinevad uinumisraskused, soovitatakse ravida Madopar’i standardvormiga. Soovitatav algannus on 50 mg/12,5 mg...100 mg/25 mg. Sümptomite püsimisel soovitatakse annust suurendada 200 mg/50 mg-ni.

Rahutute jalgade sündroom, millega kaasnevad uinumisraskused ja unehäired öö jooksul Rahutute jalgade sündroomiga patsientidele, kellel esinevad nii uinumisraskused kui unehäired öö jooksul, soovitatakse manustada üks Madopar HBS toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel koos ühe Madopar standardvormi 100 mg/25 mg tabletiga üks tund enne magamaminekut. Kui see ei vii sümptomite rahuldava paranemiseni teisel ööpoolel, soovitatakse Madopar HBS toimeainet prolongeeritult vabastava kõvakapsli annust suurendada 2 kõvakapslini.

Rahutute jalgade sündroom, millega kaasnevad uinumisraskused ja unehäired öö jooksul ning täiendavad häired päeva jooksul Neid patsiente soovitatakse täiendavalt ravida Madopar 100 mg/25 mg dispergeeruvate või standardvormi tablettidega, kusjuures ööpäevane koguannus ei tohi ületada 400 mg/100 mg.

Rahutute jalgade sündroom, mis on tingitud dialüüsi vajavast neerupuudulikkusest Nendele patsientidele soovitatakse manustada Madopar 100 mg/25 mg dispergeeruvaid või standardvormi tablette 30 minutit enne dialüüsi.

Annustamise erijuhised

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerupuudulikkuse korral ei ole annuse vähendamine vajalik (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Madopr´i ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Parkinsoni tõbi: Kõigil patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõik 4.2). Madopar’i võib manustada paralleelselt teiste Parkinsoni tõve ravimitega. Siiski võib Madopar’iga ravi edenedes ja ravitoime ilmnedes osutuda vajalikuks teiste ravimite annuse vähendamine või nende järkjärguline ärajätmine. Madopar dispergeeruvad tabletid on spetsiaalne ravimvorm düsfaagiaga (neelamisraskusega) patsientidele, ning olukordadeks, mil on vaja toime kiiremat algust, nt hommikune ja päevane akineesia ning juhul, kui on tajutav ravimi toime lõpp või nn ON-faasi algus viivitub.

Patsientide puhul, kellel esinevad päeva jooksul ravimi toime suured kõikumised (on-off fenomen), peab kasutama väiksemaid, sagedamini manustatavaid üksikannuseid või üle minema Madopar HBS’i kasutamisele.

Siirdumine Madopar’i standardvormilt Madopar HBS’le peab toimuma päev-päevalt, alustades hommikusest annusest. Madopar’i standardvormi puhul kasutatud annus ja annustamisskeem peavad säilima.

Kahe kuni kolme päeva möödumisel tuleb Madopar HBS annuseid tõsta ligikaudu 50% võrreldes Madopar standardvormiga. Patsiente peab hoiatama nende seisundi võimalikust ajutisest halvenemisest.

Ravipreparaadi farmakokineetiliste omaduste tõttu algab Madopar HBS’i toime hiljem. Kliiniline toime saavutatakse kiiremini, kui samaaegselt Madopar HBS’iga kasutatakse Madopar’i standardvormi või Madopar dispergeeruvaid tablette. Eriti kasulikuks võib see osutuda esimese hommikuse annuse puhul, mis peaks olema suurem kui järgnevad päevased annused. Madopar HBS’i individuaalselt sobiva annuse leidmine peab toimuma aeglaselt ja hoolikalt, vähemalt kahe- kuni kolmepäevaste vahedega pärast igakordset annuse muutmist.

Öise liikumisvõimetusega patsientidel on leitud positiivseid tulemusi pärast Madopar HBS’i õhtuse annuse järkjärgulist vähendamist 200 mg/50 mg-ni.

Ülemäärase ravivaste (düskineesia) korral Madopar HBS’ile on soovitatav pikendada üksikannuste vahelisi intervalle, mitte vähendada ühekordset annust.

Kui Madopar HBS’iga ei saavutata piisavat raviefekti, on soovitatav minna tagasi endisele raviskeemile Madopar’i standardvormi või dispergeeruvate tablettidega.

Rahutute jalgade sündroom Augmentatsiooni (st rahutute jalgade sündroomi sümptomite varajane teke päeva jooksul, sümptomite raskem kulg ja teiste kehaosade haaratus) vältimiseks ei tohi Madopar’i ööpäevane annus ületada maksimaalset soovitatavat annust.

Augmentatsiooni tekkimisel on tähtis mitte ületada maksimaalset ööpäevast annust. Kui tekib augmentatsioon või tagasilöögifenomen, tuleb kaaluda täiendavat ravi, millega kaasneb levodopa annuse vähendamine või levodopa järkjärguline ärajätmine ning asendamine mõne teise ravimiga.

4.3 Vastunäidustused

Madopar on vastunäidustatud:

• patsientidele, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus levodopa või benserasiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

• mitteselektiivseid monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoreid saavatele patsientidele hüpertensiivse kriisi riski tõttu (vt lõik 4.4). Samas ei ole selektiivsed MAO-B inhibiitorid (nt selegiliin ja rasagiliin) või selektiivsed MAO-A inhibiitorid (nt moklobemiid) vastunäidustatud. MAO-A ja MAO-B inhibiitorite kombineerimine on võrdväärne mitteselektiivse MAO blokaadiga, mistõttu seda kombinatsiooni ei tohi kasutada koos Madopar’iga (vt lõik 4.5);
• patsientidele, kellel esinevad dekompenseeritud endokriinsüsteemi (nt feokromotsütoom, hüpertüreoos, Cushingi sündroom), neeru- (välja arvatud dialüüsi saavad rahutute jalgade sündroomiga patsiendid) või maksafunktsiooni häired, südame häired (nt rasked südame rütmihäired ja südamepuudulikkus), psühhootilise komponendiga psühhiaatrilised haigused või suletudnurga glaukoom;
• alla 25-aastastele patsientidele (luustiku areng peab olema lõppenud);
• rasedatele või rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Kui rasestutakse Madopar’i kasutamise ajal, tuleb ravimi kasutamine lõpetada (vastavalt raviarsti soovitustele);
• patsientidele, kellel on melanoom või see anamneesis, kuna on kahtlus, et levodopa võib melanoomi aktiveerida.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vastava eelsoodumusega isikutel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid.

Avatud nurga glaukoomiga patsientide puhul on näidustatud regulaarne silmasisese rõhu kontroll, sest levodopa võib teoreetiliselt tõsta silmasisest rõhku.

Ettevaatlik peab olema Madopar’i manustamisel olemasoleva koronaararterite haiguse, südame rütmihäirete või südamepuudulikkusega patsientidele (vt ka lõik 4.3). Südametegevust tuleb nendel patsientidel eriti hoolikalt jälgida ravi alustamise perioodil ning seejärel regulaarselt kogu ravi vältel.

Ettevaatlik peab olema Madopar’i kasutamisel ka järgmistel juhtudel: endokriinsüsteemi, neeru- või kopsuhaiguste korral; psühhiaatrilised häired (nt depressioon); maksatalitluse häire; peptiline haavand; osteomalaatsia; võimalik sümpatomimeetiliste ravimite vajadus (nt bronhiaalastma) levodopa kardiovaskulaarsete toimete võimaliku tugevnemise tõttu.

Eriti ravi alguses ja annuse suurendamise järgselt on soovitatav hoolikalt jälgida patsiente, kellel esinevad ortostaatilise hüpotensiooni riskifaktorid (nt eakad patsiendid, samaaegselt antihüpertensiivset ravi või teisi ortostaatilisi häireid põhjustavaid ravimeid saavad patsiendid) või kellel on anamneesis ortostaatiline hüpotensioon.

Kirjeldatud on Madopar’i vererakkude arvu vähenemist põhjustavat toimet (nt hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia ja leukopeenia). Üksikutel juhtudel on kirjeldatud agranulotsütooosi ja pantsütopeeniat, millel puhul ei ole seost Madopar’iga õnnestunud kas tõestada või täielikult välistada. Seetõttu tuleb ravi ajal perioodiliselt kontrollida vererakkude arvu.

Patsientidel, kes paranevad Madopar’iga ravi toimel, soovitatakse igapäevase tegevuse juurde tagasi pöörduda järkjärgult, kuna kiire mobilisatsiooni korral võib suureneda vigastuste risk. Depressioon võib olla osa Parkinsoni tõvega ja rahutute jalgade sündroomiga patsientide kliinilisest pildist ning esineda ka Madopar’iga ravi saavatel patsientidel. Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühholoogiliste muutuste ja koos suitsiidimõtetega või ilma esineva depressiooni suhtes.

Madopar võib esile kutsuda dopamiini düsregulatsiooni sündroomi, mille tagajärjeks on ravimi liigtarvitamine. Väikesel arvul Parkinsoni tõvega patsientidel esineb kognitiivseid ja käitumishäireid, mida võib otseselt seostada ravimi suuremate koguste võtmisega, eirates arsti soovitusi ja kasutades annuseid, mis on tunduvalt suuremad motoorsete häirete raviks vajalikest annustest.

Ravi Madopar’iga ei tohi katkestada järsult, sest võib tekkida maliigne neuroleptiline sündroom (hüperpüreksia, lihasrigiidsus, võimalikud psühholoogilised muutused ja kreatiniini fosfokinaasi

aktiivsuse suurenemine seerumis, rasketel juhtudel võivad täiendavateks ilminguteks olla müoglobinuuria, rabdomüolüüs ja äge neerupuudulikkus), mis võib osutuda eluohtlikuks. Nimetatud sümptomkompleksi tekkimisel peab patsient jääma arsti järelevalve alla (vajadusel hospitaliseerida) ning saama kiiresti vastavat sümptomaatilist ravi. Vajadusel tuleb ravi Madopar’iga alustada uuesti.

Levodopat on seostatud somnolentsuse ja ootamatu uinumise episoodidega. Väga harva on kirjeldatud ootamatut uinumist igapäevase tegevuse käigus, millele mõningatel juhtudel ei eelnenud hoiatavaid nähtusid. Patsiente tuleb sellest teavitada ning hoiatada, et ravi ajal levodopaga tuleb olla ettevaatlik autojuhtimisel ja masinatega töötamisel. Patsiendid, kellel on tekkinud somnolentsus ja/või ootamatu uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest. Peale selle võib kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.7).

Impulsihäired Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsihäirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud sellest, et dopamiini agoniste ja/või levodopat sisaldavaid teisi dopaminergilisi ravimeid (sh Madopar’i) saavatel patsientidel võivad tekkida impulsihäirete käitumuslikud sümptomid, sh patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, liigsöömissööstud ja kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite tekkimisel on soovitatav raviplaan üle vaadata.

Maliigne melanoom Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et Parkinsoni tõvega patsientidel on üldpopulatsiooniga võrreldes (ligikaudu 2...6 korda) suurem risk melanoomi tekkeks. On ebaselge, kas täheldatud riski suurenemine oli tingitud Parkinsoni tõvest või teistest teguritest, näiteks levodopa kasutamisest Parkinsoni tõve raviks. Seetõttu soovitatakse patsientidel ja arstidel hinnata regulaarselt melanoomi võimalikku teket Madopar’i kasutamise ajal ükskõik millisel näidustusel. Soovitatav on nahauuringu regulaarne teostamine vastava eriala spetsialisti (nt dermatoloogi) poolt.

Koostoimetega seotud hoiatused Kui patsient vajab üldanesteesiat, tuleb Madopar´i tavalist raviskeemi jätkata kuni operatsioonile võimalikult lähedase ajani, välja arvatud halotaani puhul. Halotaani kasutamisel tuleb 12…48 tundi enne üldanesteesias teostatavaid operatsioone ravi Madopar´iga katkestada, sest halotaani kasutamisel anesteesiaks võivad Madopar´i saavatel patsientidel tekkida vererõhu kõikumised ja/või südame rütmihäired. Pärast operatsiooni alustatakse ravi uuesti, suurendades annust järk-järgult operatsioonieelse tasemeni. Ravi mitteselektiivsete, pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne Madopar’iga -ravi algust. Vastasel korral võivad suure tõenäosusega tekkida soovimatud toimed nagu hüpertensiivne kriis (vt lõik 4.3).

Dopamiiniretseptoreid blokeeriva toimega antipsühhootikumide (eriti D2-retseptori antagonistide) samaaegsel manustamisel võib olla antagonistlik toime Madopar´i parkinsonismivastasele toimele. Seetõttu peab samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida parkinsonismivastase toime kadumise ja parkinsonismi sümptomite süvenemise suhtes.

Madopar´i samaaegsel kasutamisel koos sümpatomimeetikumidega (nt adrenaliin, noradrenaliin, isoproterenool või amfetamiin, mis stimuleerivad sümpaatilist närvisüsteemi) võib nende toime tugevneda, mistõttu ei ole nimetatud kombinatsioonide kasutamine soovitatav. Kui kooskasutamine osutub absoluutselt vajalikuks, tuleb erilist tähelepanu pöörata kardiovaskulaarsüsteemile ning vajadusel vähendada sümpatomimeetikumide annust.

Täiendava ravi alustamisel COMT-inhibiitoriga võib olla vajalik Madopar´i annuse vähendamine.

Ravi alustamisel Madopar´iga ei ole ravi antikolinergiliste ravimitega vaja kohe lõpetada, sest levodopa toime ei alga kohe.

Kombinatsioon antikolinergiliste ainete, amantadiini, selegiliini, bromokriptiini ja dopamiini agonistdega on lubatud, kuid seejuures võivad süveneda nii ravi- kui kõrvaltoimed. Vajalikuks võib osutuda Madopar´i või muu ravimi annuse vähendamine.

Laborianalüüsid Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida maksa-, neeru- ja südame-veresoonkonna talitlust ning vererakkude arvu (vt lõik 4.8).

Diabeedihaigetel tuleb sageli määrata veresuhkru taset ning sellele vastavalt korrigeerida diabeedivastaste ravimite annust.

Madopar tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed Madopar’i standardvormi samaaegne manustamine antikolinergilise toimega ravimi triheksüfenidüüliga vähendab levodopa imendumise kiirust, kuid mitte ulatust. Madopar HBS’iga samaaegselt manustatav triheksüfenidüül ei mõjusta levodopa farmakokineetikat.

Madopar HBS’iga samaaegselt manustatav antatsiid vähendab levodopa imendumist 32% võrra.

Raudsulfaat vähendab levodopa maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) 30...50% ulatuses. Samaaegsel raudsulfaadi manustamisel täheldatud farmakokineetilised muutused tunduvad olevat kliiniliselt olulised osadel, kuid mitte kõikidel patsientidel. Metoklopramiid kiirendab levodopa imendumist.

Domperidoon võib suurendada levodopa biosaadavust viimase suurenenud imendumise tõttu soolestikus.

Farmakodünaamilised koostoimed Neuroleptikumid, opiaadid ja reserpiini sisaldavad antihüpertensiivsed ravimid pärsivad Madopar’i toimet.

Dopamiiniretseptoreid blokeeriva toimega antipsühhootikumide, eriti D2-retseptori antagonistide samaaegsel manustamisel võib olla antagonistlik toime Madopar’i parkinsonismivastasele toimele. Seetõttu peab samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik ning patsienti tuleb hoolega jälgida parkinsonismivastase toime kadumise ja parkinsonismi sümptomite süvenemise suhtes.

Sümptomaatiline ortostaatiline hüpotensioon on tekkinud levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitori kombinatsiooni lisamisel antihüpertensiivseid ravimeid juba saavate patsientide raviskeemi. Antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel peab Madopar’i kasutamist alustama ettevaatlikult. Vajalik on vererõhu kontroll, võimaldamaks vajadusel ükskõik kumma ravimi annuse kohandamist.

Madopar’i samaaegsel kasutamisel koos sümpatomimeetikumidega (nt adrenaliin, noradrenaliin, isoproterenool või amfetamiin, mis stimuleerivad sümpaatilist närvisüsteemi) võib nende toime tugevneda, mistõttu ei ole soovitatav nimetatud kombinatsioonide kasutada. Kui kooskasutamine osutub absoluutselt vajalikuks, tuleb erilist tähelepanu pöörata kardiovaskulaarsüsteemile ning vajadusel vähendada sümpatomimeetikumide annust.

Ravi mitteselektiivsete, pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega tuleb lõpetada 2 nädalat enne Madopar’iga ravi algust. Vastasel korral võivad suure tõenäosusega tekkida soovimatud toimed nagu hüpertensiivne kriis (vt lõik 4.3). Madopar’iga ravitavatele patsientidele võib määrata selektiivseid

MAO-B inhibiitoreid, nagu selegiliin ja rasagiliin ja selektiivseid MAO-A inhibiitoreid nagu moklobemiid, mispuhul peab levodopa annust sobitama vastavalt talutavusele ja efektiivsusele. MAO- A ja MAO-B inhibiitorite kombinatsiooni, mis põhjustab mitteselektiivse MAO blokaadiga võrdväärse olukorra, ei tohi koos Madopar’iga kasutada (vt lõik 4.3).

Kombinatsioon antikolinergiliste ainete, amantadiini, selegiliini, bromokriptiini ja dopamiini agonistidega on lubatud, kuid seejuures võivad süveneda nii ravi- kui kõrvaltoimed. Vajalikuks võib osutuda Madopar’i või muu ravimi annuse vähendamine. Täiendava ravi alustamisel COMTinhibiitoriga võib olla vajalik Madopar’i annuse vähendamine. Ravi alustamisel Madopar’iga ei ole ravi antikolinergiliste ravimitega vaja lõpetada kohe, sest levodopa toime ei alga koheselt.

Levodopa võib mõjutada katehhoolamiinide, kreatiniini, kusihappe ja glükosuuria laborianalüüside tulemusi. Uriinianalüüs võib anda valepositiivse tulemuse ketokehade suhtes.

Coombsi test võib patsientidel, kes kasutavad Madopar’i, anda valepositiivse tulemuse.

On täheldatud, et Madopar’i toimeainet kiiresti vabastavate ravimvormidega samaaegselt söödud valgurikas toit võib vähendada levodopa imendumist seedetraktist. Puuduvad andmed toidu mõju kohta Madopar’i teiste ravimvormide kasutamisel.

Levodopa on suur neutraalne aminohape (LNAA), mis konkureerib toiduvalkudes sisalduvate LNAA- dega transpordi pärast läbi maolimaskesta ja hematoentsefaalbarjääri.

Üldanesteesia halotaaniga: Halotaani kasutamisel tuleb 12…48 tundi enne üldanesteesias teostatavaid operatsioone ravi Madopar´iga katkestada, sest tekkida võivad vererõhu kõikumised ja/või südame rütmihäired. Üldanesteesia teiste anesteetikumidega vt lõik 4.4.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Madopar on vastunäidustatud raseduse ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Enne ravi alustamist tuleb raseduse välistamiseks teha rasedustest. Ravi ajal rasestumise korral tuleb Madopar´i kasutamine lõpetada (kui raviarst seda soovitab).

Sünnitus Madopar´i kasutamise ohutus sünnituse ajal ei ole tõestatud.

Imetamine Madopar´i ohutus imetamise ajal ei ole tõestatud. Kuna ei ole teada, kas benserasiid eritub rinnapiima, ei tohi Madopar’iga ravi vajavad naised lapsi rinnaga toita, kuna ei saa välistada skeletiväärarengute tekkeohtu.

Fertiilsus Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Madopar võib tugevalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kes saavad ravi levodopaga ning kellel tekib somnolentsus ja/või ootamatu uinumise episood, peavad kuni nende taandumiseni hoiduma autojuhtimisest või tegevuste sooritamisest, mis võivad seada neid ja teisi tõsise vigastuse ja surma ohtu (nt masinate käsitsemine) (vt ka lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistest uuringutest

Rahutute jalgade sündroom: Alljärgnevas tabelis on toodud kombineeritud andmed kahest platseebokontrolliga, ristuva ülesehitusega kliinilisest uuringust, kus osales kokku 85 rahutute jalgade sündroomiga patsienti.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi.

Loetletud on kõik kõrvaltoimed, mida kirjeldati aktiivse ravi grupis rohkem kui üks kord.

Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni ˂1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ˂1/100); harv (≥1/10 000 kuni ˂1/1 000); väga harv (˂1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1 Kokkuvõte uuringutes M43052 ja M43060 levodopa/benserasiidiga ravitud rahutute jalgade sündroomiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimetest

Kõrvaltoimed benserasiid kategooria

Infektsioonid ja infestatsioonid Palavikuga kulgev infektsioon 4 4,7 sage Nohu 3 3,5 sage Bronhiit 2 2,3 sage

Närvisüsteemi häired Peavalu 5 5,8 sage

Rahutute jalgade sündroomi sage süvenemine Pearinglus 3 3,5 sage Uuringud EKG muutused* 2 2,3 sage Vererõhu tõus 2 2,3 sage Seedetrakti häired

Suukuivus 3 3,5 sage Kõhulahtisus 2 2,3 sage Iiveldus 2 2,3 sage *arütmia

Turuletulekujärgne kogemus

Järgmised kõrvaltoimed on tuvastatud Madopar’i turuletulekujärgse kasutamise käigus (esinemissagedus teadmata, ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) ning põhinevad spontaansetel teadetel ja kirjanduse andmetel:

Vere ja lümfisüsteemi häired

esinemissagedus teadmata Hemolüütiline aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired esinemissagedus teadmata Söögiisu vähenemine

Psühhiaatrilised häired esinemissagedus teadmata Dopamiini düsregulatsiooni sündroom

Närvisüsteemi häired esinemissagedus teadmata Maitsetundlikkuse kadumine

Südame häired

esinemissagedus teadmata Südame rütmihäired Vaskulaarsed häired

esinemissagedus teadmata Ortostaatiline hüpotensioon Seedetrakti häired

esinemissagedus teadmata Iiveldus

Maksa ja sapiteede häired esinemissagedus teadmata Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

esinemissagedus teadmata Sügelus Neerude ja kuseteede häired

esinemissagedus teadmata Vere uureasisalduse suurenemine

*Neid kõrvaltoimeid võib esineda eeskätt eakatel patsientidel ja nende häirete anamneesiga patsientidel.

Impulsihäired Dopamiini agoniste ja/või levodopat sisaldavaid teisi dopaminergilisi ravimeid (sh Madopar) saavatel patsientidel võivad tekkida impulsihäired, näiteks patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, liigsöömissööstud ja kompulsiivne söömine (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Ravi hilisemas staadiumis võib esineda vastutahtelisi liigutusi (nt koreaatilised või atetootilised liigutused), mis annuse vähendamisel tavaliselt kaovad või muutuvad patsiendile talutavaks. Pikaajalise ravi korral võivad tekkida ka ravivastuse kõikumised e fluktuatsioonid. Siia alla kuuluvad tardumisfenomen, toimelõpu fenomen ja on-off nähud. Tavaliselt fluktuatsioonid kaovad või muutuvad patsiendile talutavaks annuste kohandamisel või ravimi sagedasemal manustamisel väiksemate annustena. Terapeutilise toime suurendamiseks võib pärastpoole proovida annust uuesti suurendada. Madopar’i seostatakse somnolentsusega ja on väga harva seostatud ülemäärase päeva ajal esineva unisuse ja ootamatu uinumise episoodidega.

Rahutute jalgade sündroom Dopaminergilise pikaajalise ravi kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks on augmentatsiooni teke (sümptomite alguse nihkumine õhtuselt/öiselt ajalt varasesse pärastlõunasse ja õhtusse enne järgmise õhtuse annuse võtmist).

Vaskulaarsed häired Ortostaatilised häired vähenevad sageli Madopar’i annuse vähendamise järgselt.

Seedetrakti häired Seedetrakti kõrvaltoimeid, mis esinevad peamiselt ravi varases staadiumis, on võimalik leevendada, kui Madopar’i manustada koos vedeliku või väikese valgusisaldusega toiduga või suurendades annust aeglaselt.

Uuringud Ravi ajal võib uriini värvus muutuda. Enamasti muutub selle värvus punakaks ning tumeneb seistes. Muutuda võib ka teiste kehavedelike või kudede (sh sülje, keele, hammaste või suuõõne limaskesta) värvus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamise sümptomid on sarnased Madopar´i terapeutiliste annuste kasutamisel ilmnevate kõrvaltoimetega, kuid võivad avalduda raskemalt. Üleannustamise korral võivad tekkida kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed (nt südame rütmihäired), psühhiaatrilised häired (nt segasus ja unetus), seedetrakti häired (nt iiveldus ja oksendamine) ning vastutahtelised liigutused (vt lõik 4.8). Ravi Jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid ja alustada toetavat ravi vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile. Patsiendid võivad vajada sümptomaatilist ravi kardiovaskulaarsete toimete tõttu (nt antiarütmikumidega) või kesknärvisüsteemi häirete tõttu (nt respiratoorsete stimulantide, neuroleptikumidega).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, ATC-kood: N04BA80.

Toimemehhanism

Parkinsoni tõbi

Dopamiini, mis toimib ajus neurotransmitterina, ei leidu Parkinsoni tõve haigete basaalganglionides piisavates kogustes. Levodopa (INN) või L-DOPA (3,4-dihüdroksü-L-fenüülalaniin) on dopamiini biosünteesi vahelüli. Levodopat (dopamiini prekursor) kasutatakse eelravimina dopamiini sisalduse suurendamiseks, sest levodopa on võimeline läbima hematoentsefaalbarjääri, mida dopamiin ise ei läbi. Kui levodopa on jõudnud kesknärvisüsteemi (KNS), metaboliseerub see aromaatsete L- aminohapete dekarboksülaasi toimel dopamiiniks. Pärast manustamist dekarboksüülitakse levodopa nii ajuvälistes kui ajusisestes kudedes kiiresti dopamiiniks. Selle tulemusena ei jõua suurem osa manustatud levodopast basaalganglionidesse ning perifeerselt toodetud dopamiin põhjustab sageli soovimatuid toimeid. Seetõttu on eriti soovitav pärssida levodopa ajuvälist dekarboksüülimist. Seda on võimalik saavutada levodopa ja benserasiidi (perifeerne dekarboksülaasi inhibiitor) samaaegsel manustamisel.

Madopar on nende kahe aine kombinatsioon suhtes 4:1 – see suhe on kliinilistes uuringutes ja ravimi terapeutilisel kasutamisel osutunud optimaalseks – ning on sama efektiivne kui levodopa suured annused eraldi manustatuna.

Idiopaatiline rahutute jalgade sündroom: Täpne toimemehhanism ei ole teada, kuid üha rohkem on kogunenud andmeid selle kohta, et dopaminergilisel süsteemil on tähtis roll rahutute jalgade sündroomi patofüsioloogias.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Standardvormid Levodopa imendub peamiselt peensoole ülaosast ning seal ei ole imendumine sõltuv kohast.

Levodopa maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu üks tund pärast Madopar’i standardvormi manustamist.

Madopar’i standardvormi tabletid ja kapslid on bioekvivalentsed. Annuste vahemikus 50...200 mg on maksimaalne plasmakontsentratsioon ja imendunud levodopa hulk (AUC) korrelatsioonis manustatud annusega.

Toit vähendab Madopar’i standardvormidest levodopa imendumise kiirust ja hulka. Võttes Madopar’i standardvormi vahetult pärast sööki, on levodopa maksimaalne plasmakontsentratsioon 30% väiksem ning saabub hiljem. Imendunud levodopa hulk on 15% väiksem. Dispergeeruv vorm Levodopa farmakokineetiline profiil pärast Madopar’i dispergeeruva vormi manustamist tervetele vabatahtlikele ja Parkinsoni tõvega patsientidele on väga sarnane sellega, mida täheldatakse pärast Madopar standardvormide manustamist, kuid maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg näib Madopar dispergeeruva vormi puhul olevat lühem. Madopar dispergeeruva vormi (manustatuna suspensioonina) puhul esineb imendumise osas vähem individuaalseid erinevusi.

Toimeainet prolongeeritult vabastav vorm Madopar HBS farmakokineetilised omadused erinevad Madopar’i standardvormi (nii tablettide kui kapslite) ja dispergeeruva vormi omadest. Toimeained vabanevad maos aeglaselt. Levodopa maksimaalne plasmakontsentratsioon on 20...30% standardvormi omast ning saabub ligikaudu 3 tundi pärast manustamist. Plasma kontsentratsiooni-aja kõver näitab pikemat poolväärtusaja kestust (ajavahemik, mille jooksul kontsentratsioon plasmas on võrdne või suurem kui pool maksimaalsest kontsentratsioonist) kui MADOPARi standardvormi korral, mis näitab aeglustunud vabanemist. Madopar HBS biosaadavus on 50...70% Madopar’i standardvormi omast ning toit seda ei mõjuta. Toit ei mõjuta ka levodopa maksimaalset plasmakontsentratsiooni, kuid see saabub hiljem - 5 tundi pärast Madopar HBS einejärgset manustamist.

Jaotumine Levodopa läbib maolimaskesta ja hematoentsefaalbarjääri, kui plasmas on küllastunud olekus. Levodopa ei seondu plasmavalkudega ja selle jaotusruumala on 57 liitrit. Tserebrospinaalses vedelikus moodustab levodopa kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 12% vastavast näitajast vereplasmas.

Erinevalt levodopast ei läbi benserasiid terapeutilistes annustes hematoentsefaalbarjääri. Benserasiid koguneb peamiselt neerudesse, kopsu, peensoolde ja maksa.

Biotransformatsioon Levodopa metaboliseerub kahe põhilise raja (dekarboksüülimine ja O-metüülimine) ning kahe vähemtähtsa raja (transamiinimine ja oksüdatsioon) kaudu. Levodopa dekarboksüülimist dopamiiniks vahendab peamiselt aromaatne aminohappe dekarboksülaas, mida leidub lisaks maksale rohkelt soolestikus, neerudes ja südames (vt lõik 4.2). Selle raja põhilised lõppproduktid on homovanilliinhape ja dihüdroksüfenüüläädikhape. Katehhool-O-metüültransferaasi poolt metüülitakse levodopa 3-O-metüüldopaks. Selle plasma põhimetaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on 15 tundi ja see kuhjub patsientidel, kes saavad Madopar’i terapeutilisi annuseid. Levodopa vähenenud perifeerset dekarboksüülimist koos benserasiidiga manustamisel näitab levodopa ja 3-O-metüüldopa suurem sisaldus plasmas ning katehhoolamiinide (dopamiin, noradrenaliin) ja fenoolkarboksüülhapete (homovanilliinhape ja dihüdroksüfenüüläädikhape) väiksem sisaldus plasmas. Benserasiid lõhustatakse sooleseinas ja maksas trihüdroksübensüülhüdrasiiniks. See metaboliit on potentsiaalne aromaat-aminohappe dekarboksülaasi inhibiitor.

Eritumine Levodopa eliminatsiooni poolväärtusaeg perifeerselt pärsitud dekarboksülaasi inhibiitori korral on umbes 1,5 tundi. Parkinsoni tõvega eakamatel patsientidel (65-78-aastased) on eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikem (25%). Levodopa plasmakliirens on ligikaudu 430 ml/min.

Benserasiid elimineerub metabolismi käigus peaaegu täielikult. Metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu (64%) ja väiksemas koguses väljaheitega (24%).

Farmakokineetika erigruppides

Puuduvad farmakokineetilised andmed ureemia ja maksakahjustusega patsientide kohta.

Vanuse mõju levodopa farmakokineetikale

Vanematel Parkinsoni tõve haigetel (vanuses 65...78 aastat) on nii levodopa eliminatsiooni poolväärtusaeg kui AUC umbes 25% suuremad kui noorematel patsientidel (vanuses 34...64 aastat). Statistiliselt oluline vanuse mõju on kliiniliselt ebaoluline ning vähese tähtsusega annuse määramisel mistahes näidustuse puhul. Neerukahjustus Puuduvad neerukahjustusega patsientidelt saadud farmakokineetilised andmed levodopa kohta. Levodopa ja benserasiid metaboliseeruvad mõlemad ulatuslikult ja vähem kui 10% levodopast eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Seetõttu ei peeta kerge või mõõduka neerupuudulikkuse korral annuse vähendamist vajalikuks (vt lõik 4.2). Hemodialüüsi saavatel ureemiaga patsientidel on Madopar hästi talutav. Dekompenseeritud neeruhaiguse korral ei tohi levodopat kasutada (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Levodopa metaboliseerib peamiselt aromaatse aminohappe dekarboksülaasi vahendusel, mida leidub lisaks maksale rohkelt soolestikus, neerudes ja südames (vt lõik 4.2). Puuduvad maksakahjustusega patsientidelt saadud farmakokineetilised andmed levodopa kohta. Dekompenseeritud maksahaiguse korral ei tohi levodopat kasutada (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus Madopar’iga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

Mutageensus Madopar ja selle koostisained (levodopa ja benserasiid) ei olnud Amesi testis mutageensed. Täiendavad andmed puuduvad.

Toime viljakusele Madopar’i toime hindamiseks viljakusele ei ole loomkatseid teostatud.

Reproduktsioonitoksilisus Teratogeensuse uuringutes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid ega toimet skeleti arengule hiirtel (400 mg/kg), rottidel (600 mg/kg; 250 mg/kg) ega küülikutel (120 mg/kg, 150 mg/kg).

Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel suurenes intrauteriinne suremus (küülikud) ja/või vähenes loote kehakaal (rotid).

Muu Üldistes toksikoloogilistes uuringutes rottidega on ilmnenud võimalus skeleti väärarengute tekkeks.

Täiendavad asjakohased loomkatsete andmed puuduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud maisitärklis Krospovidoon (tüüp B)

Etüültselluloos Veevaba ränidioksiid Naatriumdokusaat Magneesiumstearaat Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Puudub.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Hoida originaalpakendis.

Ärge kasutage Madopar’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Saadaval merevaikkollases klaaspudelis, milles on vatipadjake ning mis on varustatud plastmassist keeratava korgiga, mille sees on kuivatusaine silikageel. 3 pudelit pakendis, igas pudelis on 30 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini. Vältida ravimite viskamist kanalisatsiooni või olmejäätmete hulka. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1229125

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

27.11.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025