Methotrexate ebewe 100 mgml - infusioonilahuse kontsentraat (100mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 100 mg metotreksaati.

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 500 mg metotreksaati. Üks viaal 10 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg metotreksaati. Üks viaal 50 ml kontsentraadiga sisaldab 5000 mg metotreksaati.

INN. Methotrexatum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 0,43 mmol (9,7 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge tumekollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

.Näidustused

Erinevate pahaloomuliste kasvajate ravi, nt äge lümfoidne leukeemia, rinnanäärmevähk ja osteosarkoom.

.Annustamine ja manustamisviis

Ravi metotreksaadiga võib alustada tsütostaatilises ravis märkimisväärselt kogenud arst või see peab toimuma temaga konsulteerides.

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml manustatakse intravenoosselt.

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat ei sobi intratekaalseks, intramuskulaarseks ega intraarteriaalseks manustamiseks, sest vajalik oleks äärmiselt suur lahjendus. Sel eesmärgil peab kasutama madalama kontsentratsiooniga preparaati.

Suureannuseline ravi

Teatud uudismoodustiste raviks võib metotreksaati manustada väga suures annuses (>1 g). Metotreksaadi suurte annustega on monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega edukalt ravitud järgmisi haigusseisundeid: äge lümfoidne leukeemia, osteogeenne sarkoom ja teatud soliidtuumorid. Suureannuselist ravi manustatakse tavaliselt 24-tunnise infusioonina.

1. Annus arvutatakse tavaliselt m2 kehapinna kohta.
2. Metotreksaadi manustamisel üle 500 mg/m2 kehapinna kohta on vajalik kaltsiumfolinaat-kaitse ning seda peab kaaluma metotreksaadi manustamisel annuses 100...500 mg/m.

Reeglina on kaltsiumfolinaadi esimene annus 15 mg (6...12 mg/m), manustatuna 12...24 tundi (hiljemalt 24 tundi) pärast metotreksaadi infusiooni algust. Sama annust manustatakse iga 6 tunni järel 72 tunni vältel. Pärast mitme annuse parenteraalset manustamist võib üle minna suukaudsele ravile. 48 tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust peab mõõtma metotreksaadi jääknivood organismis. Kui metotreksaadi jääknivoo on >0,5 µmol/l, võib olla vajalik kaitsva raviskeemi intensiivistamine. Lisaks kaltsiumfolinaadi manustamisele peab tagama metotreksaadi kiire eritumise alljärgnevate meetmetega:

• rohke uriinitekke alalhoidmine (piisav hüdratsioon),
• uriini leelistamine (nt 8,4% naatriumbikarbonaadiga).

Peab jälgima neerutalitlust, mõõtes igapäevaselt seerumi kreatiniini sisaldust.

Üksikasjalikuma informatsiooni saamiseks lugege kaltsiumfolinaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Leukopeenia nähtude ilmnedes on soovitatav metotreksaadi manustamine ajutiselt katkestada.

Alljärgnevad skeemid on esitatud ainult näitena.

Äge lümfoidne leukeemia

–3,3 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord ööpäevas 4...6 nädalat.

–2,5 mg/kg iga kahe nädala järel.

1. –30 mg/m2 nädalas säilitusravina.
2. –Suureannuseline raviskeem vahemikus 1...12 mg/m2 (i.v 1...6 tundi), korratuna iga 1...3 nädala järel.
3. –20 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord nädalas.

Lastel:

1. –Remissiooni kinnistamiseks ja säilitusraviks on kasutatud annuseid kuni 8000 mg/m2 i.v koos järgneva leukovoriini manustamisega. Säilitusraviks kasutatakse suukaudset manustamist annuses kuni 20 mg/m2 nädalas koos intravenoosse manustamise ja intratekaalse kesknärvisüsteemi (KNS) profülaktikaga (vt allpool).

Täiskasvanutel:

–Tavapärane on säilitusravi metotreksaadiga koos järgneva POMP kombinatsiooniga ja intratekaalse KNS profülaktikaga (vt allpool). Taastekke korral võib proovida suureannuselist ravi metotreksaadiga.

Rinnanäärmevähk

1. –40 mg/m2 i.v kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega 1. päeval või 1. ja 3. päeval või 1. ja 8. päeval või 3 korda aastas.

–Metotreksaat moodustab osa CMF raviskeemist, milles metotreksaati manustatakse tavaliselt 40 mg i.v 1. ja 8. päeval. Ravi korratakse 3-nädalaste intervallidega.

Osteosarkoom

1. Efektiivne on kombineeritud keemiaravi mitme tsütostaatikumiga. Lisaks metotreksaadile koos kaltsiumfolinaat-kaitsega, võib manustada doksorubitsiini, tsisplatiini ning bleomütsiini, tsüklofosfamiidi ja daktinomütsiini (BCD) kombinatsiooni. Suureannuselise metotreksaatravi algannus on 12 g/m. Kui sellest annusest ei piisa, et saavutada maksimaalset kontsentratsiooni seerumis 10–3 mol/l infusiooni lõpuks, võib järgnevates ravitsüklites annust suurendada kuni 15 g/m. Kui patsient oksendab või ei talu suukaudset ravi, manustatakse kaltsiumfolinaati i.v. või i.m.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel peab metotreksaati kasutama ettevaatlikult. Annust peab kohandama alljärgnevalt:

Maksakahjustusega patsiendid

Olemasoleva või eelnevalt põetud tõsise maksahaigusega patsientidele tohib metotreksaati manustada väga ettevaatlikult või üldse mitte, eriti kui maksahaiguse põhjuseks on alkohol. Metotreksaat on vastunäidustatud, kui bilirubiin on > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Eakad

Peab kaaluma annuse vähendamist seoses maksa ja neerutalitluse ning folaadivarude ealise langusega.

.Vastunäidustused

.Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus metotreksaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus [bilirubiin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l)].
• Alkoholi kuritarvitamine.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 20 ml/min või kreatiniin seerumis > 2 mg/dl (vt ka lõigud 4.2 ja 4.4).
• Olemasolevad vere düskraasiad, nt luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või märkimisväärne aneemia.
• Tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, nt tuberkuloos ja HIV.
• Stomatiit, suu limaskesta haavandid või teadaolev äge haavandtõbi.
• Rasedus, imetamine (vt lõik 4.6).
• Samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Ravi saavaid patsiente peab asjakohaselt jälgima, et võimalikult ruttu avastada ja hinnata toksilisi mõjusid ja kõrvaltoimeid. Seega võib metotreksaati manustada ainult arst, kellel on teadmised ja kogemused ravis antimetaboliitidega, või peab ravi toimuma tema järelvalve all. Raskete või isegi fataalsete toksilisusreaktsioonide võimaluse tõttu peab arst patsienti põhjalikult teavitama kaasuvatest riskidest (sealhulgas toksilisusele viitavad varased märgid ja sümptomid) ja soovitatavatest ohutusmeetmetest. Patsiente tuleb teavitada arstiga nõu pidamise edasilükkamatust vajadusest, kui peaksid ilmnema mürgistussümptomid, samuti sellele järgnevast mürgistussümptomite jälgimise vajadusest (sealhulgas regulaarsete laboratoorsete analüüside tegemisest). Annused üle 20 mg nädalas võivad olla seotud toksilisuse märkimisväärse suurenemisega ja eriti pärssida luuüdi.

Fertiilsus

On leitud, et metotreksaat põhjustab inimestel ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi lõpetamist fertiilsuse vähenemist, oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad, kahjustades manustamisperioodi ajal spermatogeneesi ja ovogeneesi. Ravi lõpetamisel need toimed arvatavasti taanduvad.

Teratogeensus – risk reproduktiivsusele

Metotreksaat põhjustab inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Seetõttu tuleb rasestumisvõimeliste naispatsientidega arutada võimalikke riske seoses toimega reproduktiivsusele, raseduse katkemisega ja kaasasündinud väärarengutega (vt lõik 4.6). Mitteonkoloogiliste näidustuste korral tuleb enne ravi alustamist ravimiga Methotrexate Ebewe 100 mg/ml kinnitada raseduse puudumine. Suguküpsed naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Nõuanded meestele rasestumisvastaste meetmete kohta on lõigus 4.6.

Naha ja limaskestade kokkupuudet metotreksaadiga tuleb vältida. Kui see siiski juhtub, tuleb ravimiga kokkupuutunud kohti rohke veega loputada.

Soovitatavad uuringud ja ettevaatusabinõud

Enne ravi alustamist või taasalustamist pärast puhkeperioodi

Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvu määramisega, maksaensüümid, bilirubiin, seerumi albumiin, neerufunktsiooni proovid ja rindkere röntgenuuring. Kliinilise näidustuse korral tuberkuloosi ja hepatiidi proovid.

Ravi vältel (esimesel kahel nädalal üks kord nädalas, järgmisel kuul iga kahe nädala tagant; hiljem, olenevalt leukotsüütide arvust ja patsiendi stabiilsusest vähemalt üks kord kuus järgmisel kuuel ravikuul ning seejärel vähemalt iga 3 kuu järel):

Annust suurendades peab samuti kaaluma sagedasemat kontrollimist. Eriti just eakaid patsiente tuleb toksilisuse varaste tunnuste suhtes sagedamini kontrollida.

–Suu ja neelupiirkonna uuring limaskesta muutuste suhtes.

• Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga. Metotreksaadist põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkki ja näiliselt ohutute annuste korral. Valgeliblede või trombotsüütide arvu järsu vähenemise korral on näidustatud ravi viivitamatu katkestamine ja sobiva toetava ravi alustamine. Patsiente tuleb teavitada teatama kõikidest infektsioonile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Samaaegselt hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vererakkude ja trombotsüütide arvu. Pikaajalise ravi korral metotreksaadiga tuleb võtta luuüdi biopsiaid.

–Maksafunktsiooni analüüsid. Erilist tähelepanu tuleb pöörata maksakahjustuse ilmnemisele. Ravi ei tohi alustada või tuleb see katkestada, kui ilmnevad kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides või maksabiopsias, või kui need tekivad ravi ajal. Need kõrvalekalded peaksid kahe nädala jooksul taanduma ning seejärel võib arst otsustada ravi taasalustada.

Patsientidel on esinenud transaminaaside sisalduse ajutist suurenemist kaks kuni kolm korda üle normväärtuse ülapiiri sagedusega 13%...20 %. Maksaensüümide sisalduse püsiv suurenemine ja/või seerumi albumiinisisalduse vähenemine võivad viidata raskele hepatotoksilisusele.

Ensüümdiagnostika ei võimalda usaldusväärselt prognoosida hepatotoksiliste toimete tõttu tekkivaid morfoloogilisi muutusi, s.t et ka transaminaaside normaalse sisalduse korral võib maksafibroos olla vaid histoloogiliselt kindlaks tehtav, või veelgi harvem võib olla tekkinud ka maksatsirroos. Maksaensüümide sisalduse püsiva suurenemise korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Metotreksaadi võimaliku toksilise toime tõttu maksale ei tohi ravi ajal metotreksaadiga kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud, kui see on tingimata vajalik, ning tuleb hoiduda alkoholi tarvitamisest või vähendada seda miinimumini (vt lõik 4.5). Samal ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb maksaensüüme hoolikalt jälgida. Sama tuleb arvestada ka hematotoksiliste ravimite samaaegsel kasutamisel.

Insuliinsõltuva diabetes mellitus’ega patsientide puhul tuleb olla eriti ettevaatlik, sest on teatatud maksatsirroosi üksikjuhtudest metotreksaatravi ajal ilma transaminaaside sisalduse mööduva suurenemiseta.

–Neerufunktsiooni tuleb jälgida neerufunktsiooni laboratoorsete näitajate ja uriinianalüüsi vahendusel.

Kui seerumi kreatiniinisisaldus on suurenenud, tuleb annust vähendada. Kui seerumi kreatiniinisisaldus on üle 2 mg/dl, ei tohi metotreksaati kasutada. Metotreksaat elimineerub põhiliselt renaalselt, mistõttu võib neerukahjustuse korral eeldada ravimi sisalduse tõusu seerumis, mis võib tekitada raskeid kõrvaltoimeid. Suured metotreksaadi annused võivad põhjustada metotreksaadi või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulites ja sellega veelgi

suurendada neerukahjustuse riski. Suurte metotreksaadi annuste manustamisel soovitatakse vältida sadestumist uriini aluseliseks muutmisega suure diureesi tagamiseks.

Kui neerufunktsioon võib olla kahjustatud (nt eakatel), on vajalik sagedasem kontroll. See kehtib eriti siis, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis mõjutavad metotreksaadi eliminatsiooni, põhjustavad neerukahjustust (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või mis võivad kahjustada vereloomet. Riskitegurite olemasolul, nagu neerufunktsiooni kahjustus (ka piiripealne), ei ole samaaegne mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine soovitatav. Dehüdratsioon võib samuti suurendada metotreksaadi toksilisust.

–Respiratoorne süsteem

Patsienti tuleb küsitleda võimalike kopsufunktsiooni häirete kohta, vajaduse korral teha kopsufunktsiooni uuringud. Tekkida võib äge või krooniline interstitsiaalne pneumoonia, sageli koos eosinofiiliaga, ning teatatud on surmajuhtudest. Tüüpilised sümptomid on düspnoe, köha (eriti kuiv, mitteproduktiivne köha), valu rindkeres ja palavik – igal järelkontrolli visiidil tuleb patsienti nende sümptomite suhtes jälgida. Patsiente tuleb teavitada pneumoniidi riskist ja nõustada püsiva köha või hingelduse tekkides kohe arstiga ühendust võtta.

Peale selle on metotreksaadi kasutamisel reumatoloogilistel ja sellega seotud näidustustel teatatud kopsualveoolide verejooksu juhtudest. See võib olla seotud vaskuliidi ja muude kaasuvate haigustega. Kopsualveoolide verejooksu kahtlusel peab diagnoosi kinnitamiseks kohe tegema uuringud.

Hingamisteede sümptomitega patsientidel tuleb ravi metotreksaadiga lõpetada ning infektsiooni ja tuumorite välistamiseks teha põhjalikud uuringud (sealhulgas rindkere röntgenuuring). Kui kahtlustatakse metotreksaadist tingitud kopsuhaigust, tuleb alustada ravi kortikosteroididega ja ravi metotreksaadiga ei tohi uuesti alustada.

Metotreksaadist tingitud kopsuhaigused ei ole iga kord olnud täielikult pöörduvad.

Hingamisteede sümptomid nõuavad kiiret diagnoosimist ja metotreksaatravi katkestamist. Metotreksaadist tingitud kopsuhaigused, nagu pneumoniit, võivad ägedal kujul avalduda mis tahes ajal ravi kestel, ei ole iga kord olnud täielikult pöörduvad ja juba on teateid nende ilmnemise kohta iga annuse (sealhulgas väike annus 7,5 mg nädalas) kasutamisel.

Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid, sealhulgas Pneumocystis carinii põhjustatud pneumoonia, mille kulg võib lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekivad hingamisteede sümptomid, tuleb arvestada võimalusega, et tegemist võib olla Pneumocystis carinii põhjustatud pneumooniaga.

Eriline ettevaatus on vajalik kahjustatud kopsufunktsiooniga patsientide puhul.

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on mitteaktiivsed kroonilised infektsioonid (nt vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), sest need võivad ägeneda.

• Metotreksaat võib oma toime tõttu immuunsüsteemile kahjustada vaktsineerimistulemust ning mõjutada immunoloogiliste analüüside tulemusi. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega.

–Metotreksaati väikestes annustes manustavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom, mispuhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoom ei ilmuta spontaanse regressiooni märke, peab alustama tsütotoksilist ravi.

–Patoloogiline vedeliku kogunemine kehaõõntesse („kolmas ruum”), nt astsiit või pleuraefusioon, pikendab metotreksaadi eritumise poolväärtusaega.

Enne ravi alustamist metotreksaadiga tuleb pleuraefusioon ja astsiit dreneerida.

–Dehüdreerumist põhjustavad seisundid, nagu oksendamine, diarröa, stomatiit, võivad ravimi kontsentratsiooni suurenemise tõttu metotreksaadi toksilist toimet tugevdada. Sellisel juhul tuleb ravi metotreksaadiga katkestada kuni sümptomite taandumiseni.

Tähtis on, et patsiendid, kellel võib metotreksaadi kontsentratsioon veres ettenähtust suurem olla, tehtaks kindlaks 48 tunni jooksul alates ravi alustamisest, sest hiljem võib metotreksaadi toksiline toime olla pöördumatu.

–Diarröa ja haavandiline stomatiit võivad olla toksilisuse ilmingud ning vajavad ravi katkestamist, vastasel juhul võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm sooleperforatsiooni tõttu. Kui tekib veriokse, mustjas väljaheide või veriroe, tuleb ravi katkestada.

–Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate võivad vähendada metotreksaadi efektiivsust.

–Alla 3-aastastel lastel ei soovitata kasutada ebapiisavate andmete tõttu efektiivsuse ja ohutuse kohta selles populatsioonis (vt lõik 4.2).

–Toksilisus nahale. Fototoksilisuse ohu tõttu peavad patsiendid vältima päikesevalgust ja solaariumi. Kiirgusdermatiit ja päikesepõletus võivad ravi ajal metotreksaadiga taas avalduda (kiiritusjärgse tagasilöögi fenomen). Psoriaasikolded võivad metotreksaatravi ajal UV-kiirguse toimel ägeneda.

–Suureannuseline ravi. Suureannuselise ravi korral peab samaaegselt manustama foliinhapet. Metotreksaadi kontsentratsioon seerumis on oluline indikaator näitamaks, kui kaua tuleb foliinhappe ravi jätkata. 48 tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust peab mõõtma metotreksaadi jääknivood organismis. Kui metotreksaadi jääknivoo on <0,5 µmol/l, ei ole edasine foliinhappe manustamine vajalik.

–Metotreksaadiga ravitavatel onkoloogilistel patsientidel on teatatud entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia juhtudest.

See ravim sisaldab 0,43 mmol (9,7 mg) naatriumi ühes milliliitris kontsentraadis. Seda tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

.Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metotreksaati kasutatakse tavaliselt kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega. Kombineeritud keemiaravis samasuguse farmakoloogilise toimega ravimitega on ootuspärane aditiivne toksilisus, eriti luuüdi pärssimine, neerude, seedetrakti ja kopsude toksilisus (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)

Loomkatsetes on mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) sh salitsüülhape põhjustanud metotreksaadi tubulaarse sekretsiooni vähenemist ja sellega seonduvat toksilisuse tõusu. Kui metotreksaati manustatakse suurtes annustes, võib olenevalt kõrvaltoimete raskusest osutuda vajalikuks MSPVA-de kasutamine katkestada.

Hepatotoksilised/hematotoksilised ravimid ja alkohol

Metotreksaadi hepatotoksilise toime tõenäosus suureneb regulaarsel alkoholi tarvitamisel ja teiste hepatotoksiliste ravimite kaasuval manustamisel.

Patsiente, kes ravi ajal metotreksaadiga võtavad samaaegselt teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ja hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, retinoidid, sulfasalasiin), peab hoolikalt jälgima võimaliku suurenenud hepatotoksilisuse tõttu. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi alkoholi tarbida.

Teiste hematotoksiliste ravimite (nt metamisool) manustamine suurendab metotreksaadi raskete hematotoksiliste toimete tõenäosust.

Koostoimed farmakokineetiliste omaduste tõttu

Peate olema teadlik metotreksaadi farmakokineetilisest koostoimest antikonvulsiivsete ravimitega (metotreksaadi sisalduse langus veres) ja 5-fluororuratsiiliga (5-fluorouratsiili poolväärtusaja pikenemine).

Salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin, barbituraadid, trankvillisaatorid, suukaudsed kontratseptiivid, tetratsükliinid, amidopüriini derivaadid, sulfoonamiidid ja p-aminobensoehape tõrjuvad metotreksaadi välja sidemest seerumi albumiiniga, mistõttu suureneb biosaadavus (kaudne annuse suurenemine).

Probenetsiid ja nõrgad orgaanilised happed võivad samuti vähendada metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ning põhjustada seega samuti annuse kaudset suurenemist.

Antibiootikumid, nt penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin, võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit; seega võib metotreksaadi sisaldus seerumis suureneda, millega võib kaasneda hematoloogilise ja gastrointestinaalse toksilisuse avaldumine.

Suukaudsed antibiootikumid nt tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitte-imenduvad laia spektriga antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi intestinaalset imendumist või mõjutada enterohepaatilist tsirkulatsiooni soole mikrofloora inhibeerimise või bakteriaalse metabolismi alla surumise teel.

Luuüdi mõjutavad ravimid

Eelneva või kaasuva ravi korral ainetega, mis võivad kõrvaltoimena kahjustada luuüdi (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin), peab arvestama väljendunud hemotopoeetiliste häirete ohuga ravi ajal metotreksaadiga.

Foolhape

Folaadipuudust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Seetõttu peab foolhappepuudusega patsientidega olema eriti ettevaatlik. Teisalt võivad samaaegselt manustatud foliinhapet sisaldavad ravimid või vitamiinipreparaadid, mis sisaldavad foolhapet või nende derivaate, mõjutada metotreksaadi efektiivsust.

Reumavastased ained

Metotreksaadi manustamisel koos teiste põhiravimitega (nt kullaühendid, penitsillamiin, hüdroksüklorokiin, sulfasalasiin, asatiopriin, tsüklosporiin) ei ole metotreksaadi toksilisuse tõus üldiselt ootuspärane.

Kuigi metotreksaadi ja sulfasalasiini kombinatsioon võib suurendada metotreksaadi efektiivsust sulfasalasiini foolhappe sünteesi pärssiva toime tõttu ja seega suurendada kõrvaltoimete tekkimise riski, täheldati seda mitmes uuringus ainult üksikutel patsientidel.

Prootonpumba inhibiitorid

Samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitorite, nt omeprasooli või pantoprasooliga võib tekitada koostoimeid. Metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on viinud metotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisele. Kasutatuna kombinatsioonis pantoprasooliga on ühel juhul teatatud metaboliit 7-hüdroksümetotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisest koos müalgia ja külmavärinatega.

Teofülliin ja kofeiin

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit. Seetõttu tuleb samaaegsel ravil metotreksaadiga kontrollida teofülliini sisaldust veres.

Ravi ajal metotreksaadiga peab vältima kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad joogid, must tee) rohket tarbimist, sest metotreksaadi efektiivsus võib langeda, tingituna metotreksaadi ja metüülksantiini võimalikust koostoimest adenosiinretseptoritel.

Kombinatsioonravi metotreksaadi ja leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia ohtu. Metotreksaat kutsub esile merkaptopuriinide sisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu võib samaaegse ravi korral osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ortopeedilise kirurgia korral, kui infektsiooni tekkeoht on suur, peab metotreksaadi kasutamisel kombinatsioonis immuunmodulaatoritega olema ettevaatlik.

Dilämmastikoksiidi kasutamine tugevdab metotreksaadi toimet folaadi metabolismile, suurendades omakorda toksilisuse, näiteks raske prognoosimatu müelosupressiooni, stomatiidi ja neurotoksilisuse riski intratekaalsel manustamisel. Ehkki seda toimet on võimalik vähendada kaltsiumfolinaadi manustamisega, tuleb metotreksaadi ja dilämmastikoksiidi samaaegset kasutamist vältida.

Kolestüramiin võib enterohepaatilist tsirkulatsiooni takistades suurendada metotreksaadi mitterenaalset eritumist.

Teiste tsütostaatiliste ainetega kombineerimisel tuleb arvestada metotreksaadi kliirensi aeglustumisega.

Metotreksaatravi ajal tehtav kiiritusravi võib suurendada pehmete kudede või luunekroosi riski.

Metotreksaat võib põhjustada valevastuseid vaktsineerimisel ja analüüsitulemustes (immunoloogilised protseduurid immuunvastuse salvestamiseks) võimaliku toime tõttu immuunsüsteemile. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

.Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mitteonkoloogilistel näidustustel on metotreksaat raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui metotreksaatravi ajal või kuni 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist tekib rasedus, tuleb tagada meditsiiniline nõustamine seoses metotreksaatravi kahjulike toimete riskiga lapsele ja teha ultraheliuuringud, et kinnitada loote normaalset arengut. Katseloomadel tehtud uuringud on tõendanud metotreksaadi reproduktiivtoksilisust, eriti tiinuse esimesel trimestril (vt lõik 5.3). On

tõendatud, et metotreksaat on inimestel teratogeenne, põhjustades teadaolevalt loote surma, raseduse katkemist ja/või kaasasündinud väärarenguid (nt kolju ja näopiirkonna, südame-veresoonkonna, kesknärvisüsteemi ja jäsemete väärarengud).

Metotreksaat on inimesele tugevalt teratogeenne ning suurendab iseenesliku abordi, üsasisese kasvupeetuse ja kaasasündinud väärarengute riski, kui seda manustatakse raseduse ajal.

• Iseeneslik abort tekkis 42,5%l naistest, kes kasutasid raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati, ning 22,5%l naistest, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.
• Raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati kasutanud naiste seas esines 6,6%l elussündidest olulisi sünnidefekte, võrreldes 4%ga elussündidest naistel, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.

Metotreksaadi rasedusaegse kasutamise kohta suuremas annuses kui 30 mg nädalas ei ole piisavalt andmeid, kuid arvatavalt suurendab see iseenesliku abordi ja kaasasündinud väärarengute riski, eriti onkoloogilistel näidustustel tavapäraselt kasutatavate annuste korral.

Kui metotreksaadi kasutamine lõpetati enne viljastumist, on teatatud normaalse kuluga rasedustest. Kui metotreksaati kasutatakse onkoloogilistel näidustustel, ei tohi seda manustada raseduse ajal, eriti raseduse esimesel trimestril. Igal üksikjuhtumil tuleb hinnata, kas ravi kasulikkus on suurem kui võimalik risk lootele. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient metotreksaatravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest riskidest lootele.

Rasestumisvõimelised naised/ rasestumisvastased meetmed naistel

Naised ei tohi metotreksaatravi ajal rasestuda ning peavad metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4). Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi teavitada metotreksaadiga seostatavast väärarengute riskist ja usaldusväärsete meetoditega, näiteks rasedustesti abil tuleb välistada rasedus. Ravi ajal tuleb rasedustesti vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastast meetodit ei ole mõnda aega kasutatud) korrata. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada seoses raseduse vältimise ja planeerimisega.

Rasestumisvastased meetmed meestel

Ei ole teada, kas metotreksaat satub seemnerakkudesse. Katseloomadel tehtud uuringud on tõendanud metotreksaadi genotoksilist toimet ning seetõttu ei saa täielikult välistada riski, et metotreksaat avaldab genotoksilist toimet seemnerakkudele. Piiratud kliiniliste tõendite kohaselt ei ole juhul, kui meespartner on kasutanud väikeses annuses metotreksaati (vähem kui 30 mg nädalas), väärarengute või raseduse katkemise risk suurem. Suuremate annuste kasutamise kohta ei ole piisavalt andmeid, et hinnata väärarengute või raseduse katkemise riski pärast meespartneri kokkupuudet.

Ettevaatusabinõuna on seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel soovitatav kasutada metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Mehed ei tohi metotreksaatravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist olla spermadoonoriks.

Imetamine

Metotreksaat imendub rinnapiima ja võib põhjustada toksilisuse nähte imikul, seega on ravi vastunäidustatud imetamisperioodil (vt lõik 4.3). Kui ravi on vajalik imetamisperioodil, tuleb imetamine lõpetada enne ravi algust.

Fertiilsus

Metotreksaat mõjutab spermatogeneesi ja ovogeneesi ning võib vähendada viljakust. Inimestel on metotreksaat põhjustanud oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad. Enamikul juhtudel kõnealused toimed pärast ravi lõpetamist taandusid. Metotreksaadi kasutamisel onkoloogilistel näidustustel on soovitatav, et rasedust planeerivad naised konsulteeriksid enne ravi alustamist võimaluse korral geneetilise nõustamise keskusega ning et mehed küsiksid enne ravi alustamist nõu sperma säilitamise võimaluste kohta, sest suurtes annustes võib metotreksaat olla genotoksiline (vt lõik 4.4).

.Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal võivad tekkida kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid, nt väsimus ja segasus. Metotreksaat mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

.Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad metotreksaadi annuse suurusest ja manustamissagedusest. Rasked kõrvaltoimed võivad esineda isegi väikeste annuste korral, mistõttu on hädavajalik, et arst jälgib patsienti regulaarselt lühikeste intervallidega.

Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad, avastatuna varakult. Kõrvaltoime tekkides tuleb vähendada annust või ravi katkestada ning tarvitusele võtta vastavad meetmed (vt lõik 4.9). Ravi taasalustamisel

metotreksaadiga peab olema ettevaatlik, kaaludes hoolikalt ravi vajalikkust ja suurema valvsusega toksilisuse võimaliku taastekke suhtes.

Kõrvaltoimed tabelis on rühmitatud kokkuleppeliselt võimaliku esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Lisaandmed on toodud tabeli lõpus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võivad esineda järgmised kõrvaltoimed:

Pärast metotreksaadi intramuskulaarset manustamist võivad süstekohas mõnikord esineda paiksed kõrvaltoimed (põletav tunne) või kahjustused (steriilse abstsessi teke, rasvkoe hävimine).

Kõrvaltoimete ilmnemine ja raskusaste oleneb annuse suurusest ja manustamissagedusest. Kuna rasked kõrvaltoimed võivad siiski tekkida ka väiksemate annuste korral, peab arst patsiente sageli ja regulaarsete ajavahemike tagant jälgima.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Sümptomid

Metotreksaadi toksilisus ilmneb peamiselt vereloome ja seedetrakti kahjustusena. Sümptomid on leukotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, pantsütopeenia, neutropeenia, luuüdi depressioon, mukosiit, stomatiit, suuõõne haavandid, iiveldus, oksendamine, seedetrakti haavandid ja seedetrakti verejooks. Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline.

Esinenud on sepsisest, septilisest šokist, neerupuudulikkusest ja aplastilisest aneemiast põhjustatud surmajuhte.

Ravi

Spetsiaalne antidoot metotreksaadi toksiliste kõrvaltoimete neutraliseerimiseks on kaltsiumfolinaat.

Juhusliku üleannustamise puhul tuleb ühe tunni jooksul intravenoosselt või intramuskulaarselt manustada annus kaltsiumfolinaati, mis on suurem üleannustatud metotreksaadi annusest või sellega võrdne. Annustamist tuleb jätkata, kuni metotreksaadi kontsentratsioon seerumis langeb alla mol/l.-710

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja uriini leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Teatatud on metotreksaadi efektiivsest kliirensist kiire vahelduva hemodialüüsiga, kasutades kõrgvoo (high-flux) dialüsaatorit.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

.Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antimetaboliidid, foolhappe analoogid.

ATC-kood: L01BA01

Metotreksaat on foolhappe antagonist, mis kuulub antimetaboliitide kui tsütotoksiliste ainete rühma. Ravimi toime seisneb ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi konkureerivas pärssimises, mille kaudu see inhibeerib DNA sünteesi. Veel ei ole selge, kas metotreksaadi efektiivsus psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja kroonilise polüartriidi ravis on tingitud põletikuvastasest või immunosupressiivsest toimest, ning millisel määral aitab nimetatud toimetele kaasa metotreksaadi tekitatud ekstratsellulaarse adenosiini kontsentratsiooni tõus põletikukolletes.

.Farmakokineetilised omadused

1. Metotreksaat imendub pärast suukaudset manustamist seedetraktist. Väikestes annustes manustatuna (7,5...80 mg/m2 kehapinna kohta) on keskmine biosaadavus ligikaudu 70%, kuid võimalik on ka suur varieerumine eri isikute vahel ja samal isikul (25%...100%). Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse 1...2 tunniga. Biosaadavus pärast subkutaanset, intravenoosset ja intramuskulaarset manustamist on samaväärne. Ligikaudu 50% metotreksaadist seondub vereplasma valkudega. Jaotumisel kudedesse satub see polüglutamaatidena suurtes kontsentratsioonides eriti maksa, neerudesse ja põrna, kus see võib püsida nädalaid ja kuid. Väikestes annustes manustatuna satub metotreksaat liikvorisse minimaalses koguses. Suurte annuste (300 mg/kg kehakaalu kohta) manustamisel on liikvoris mõõdetud kontsentratsioone vahemikus 4...7 µg/ml. Lõplik poolväärtusaeg on keskmiselt 6...7 tundi ja varieerub märkimisväärselt (3...17 tundi). Patsientide puhul, kellel on kolmas jaotusruum (pleuraefusioon, astsiit), võib poolväärtusaeg olla normaalajast 4 korda pikem. Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadi annusest metaboliseeritakse maksas. Põhiline metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat.

Eritumine toimub peamiselt muutumatul kujul eelkõige neerude kaudu, glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes tuubulites. Ligikaudu 5%...20% metotreksaadist ja 1%...5%

7-hüdroksümetotreksaadist elimineeritakse sapiga. Eksisteerib väljendunud enterohepaatiline tsirkulatsioon.

Neerupuudulikkuse korral aeglustub eliminatsioon märkimisväärselt. Pole teada, kas maksafunktsiooni häire pärsib eliminatsiooni.

Rottidel ja ahvidel läbib metotreksaat platsentaarbarjääri.

Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnes toksiline toime seedetrakti kahjustuste, müelosupressiooni ja hepatoksilisusena.

Mutageenne ja kantserogeenne toime

Pikaajalised uuringutes rottide, hiirte ja hamstritega ei ilmnenud metotreksaadi kasvajat tekitavat toimet. Metotreksaat kutsub esile geeni ja kromosoomi mutatsioone nii in vitro kui in vivo. Inimesel kahtlustatakse mutageenset toimet.

Reproduktiivne toksikoloogia

Nelja liigi (rotid, hiired, küülikud, kassid) puhul on kindlaks tehtud teratogeenne toime. Reesusmakaakidel ei ilmnenud arenguhäireid, mis oleksid võrreldavad inimestel esinenutega.

FARMATSEUTILISED ANDMED

.Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

.Sobimatus

Tugevad oksüdeerijad ja happed. Täheldatud on pretsipitatsiooni ja lahuse hägustumist segamisel kloorpromasiinvesinikkloriidiga, droperidooliga, idarubitsiiniga, metoklopramiidvesinikkloriidiga, hepariini lahusega, prednisoloonnaatriumfosfaadiga ja prometasiinvesinikkloriidiga.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

.Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast avamist: 24 tundi.

Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

.Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

.Pakendi iseloomustus ja sisu

Euroopa farmakopöale vastavad I tüüpi klaasist läbipaistvad vormitud viaalid.

Methotrexate Ebewe on saadaval individuaalsetes pakendites, mis sisaldavad ühte viaali (500 mg/5 ml, 1000 mg/10 ml, 5000 mg/50 ml).

Methotrexate Ebewe on saadaval multipakendites, mis sisaldavad 5 viaali (500 mg/5 ml, 1000 mg/10 ml, 5000 mg/50 ml).

Viaalid on suletud fluoropolümeeriga kaetud klorobutüülist korgiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Metotreksaat parenteraalseks manustamiseks ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid. Kasutamata lahus tuleb seetõttu hävitada.

Parenteraalseid metotreksaadi preparaate võib valmistada järgmiste intravenoossete infusioonilahustega: 0,9% naatriumkloriidi, 5% glükoosi, 10% glükoosi ja Ringeri laktaadi lahus. Teisi ravimeid ei tohi segada metotreksaadiga samas mahutis.

Tsütostaatikumide käsitlemine

Tsütostaatikume võivad käsitleda ainult spetsiaalse koolituse saanud töötajad ning ainult selleks ettenähtud spetsiaalses kohas. Tööpinnad peavad olema kaetud imava paberiga plastikalusel, mis tuleb pärast kasutamist hävitada.

Peab kandma kaitsekindaid ja –prille, et vältida võimalikku kontakti naha või silmadega.

Metotreksaat ei tekita nahale sattudes ville ega kahjusta seetõttu nahka. Sellele vaatamata tuleb metotreksaadi kokkupuutel nahaga seda otsekohe veega loputada. Mööduvat kipitust võib leevendada lahja kreemiga. Suuremate metotreksaadikoguste imendumise kahtluse korral (sõltumata imendumisteest) peab rakendama ravi leukovoriiniga.

Rasedad ei tohi tsütostaatikume käsitleda.

Jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt raviasutuse standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete hävitamise kohta ja vastavuses kohalike seadustega.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.11.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018