Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nemluvio 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Nemluvio 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis
Üks ühekordselt kasutatav pen-süstel sisaldab pärast manustamiskõlblikuks muutmist 30 mg nemolizumabi 0,49 ml annuse kohta.
Nemolizumab on modifitseeritud humaniseeritud immunoglobuliin G (IgG) monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiina hamstri munasarja rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber ja lahusti
Süstelahuse pulber: lüofiliseeritud valge pulber. Süstelahuse lahusti: selge värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Atoopiline dermatiit
Nemluvio on näidustatud mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi raviks 12-aastastel ja vanematel patsientidel, kes on süsteemse ravi kandidaadid.
Sõlmeline sügatõbi
Nemluvio on näidustatud mõõduka kuni raske sõlmelise sügatõvega täiskasvanute raviks, kes on süsteemse ravi kandidaadid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi nemolizumabiga peavad alustama ja jälgima tervishoiutöötajad, kellel on kogemusi selliste haigusseisundite diagnoosimises ja ravis, mille jaoks nemolizumab on näidustatud. Annustamine
Atoopiline dermatiit (AD)
Soovitatav annus on:
- Algannus on 60 mg (kaks 30 mg süstet), millele järgneb 30 mg manustamine iga 4 nädala järel
(Q4W)
- Pärast 16-nädalast ravi on patsientidel, kes saavutavad kliinilise ravivastuse, soovitatav säilitusannus
30 mg iga 8 nädala järel (Q8W). Nemolizumabi võib kasutada koos paiksete kortikosteroididega (topical corticosteroids, TCS) või ilma. Paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid (topical calcineurin inhibitors, TCI) võib kasutada, kuid need tuleks reserveerida ainult probleemsetele aladele, nagu nägu, kael, haudumuslikud ja suguelundite piirkonnad. Igasugust paiksete ravimeetodite kasutamist tuleb vähendada ja seejärel lõpetada, kui haigus on piisavalt paranenud.
Tuleb kaaluda ravi lõpetamist patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust pärast 16-nädalast atoopilise dermatiidi ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Mõnel patsiendil, kellel algul tekib osaline ravivastus, võib ravi jätkamine pärast 16. nädalat seisundit edaspidi parandada. Pärast kliinilise ravivastuse saavutamist on nemolizumabi soovitatav säilitusannus 30 mg iga 8 nädala järel.
Prurigo nodularis (PN)
Soovitatav algannus patsientidele kehakaaluga < 90 kg on 60 mg (kaks 30 mg süstet), millele järgneb 30 mg manustamine iga 4 nädala järel (Q4W).
Soovitatav algannus patsientidele kehakaaluga ≥ 90 kg on 60 mg (kaks 30 mg süstet), millele järgneb 60 mg manustamine iga 4 nädala järel (Q4W).
Jätkake ravi ravivastuse säilitamiseks.
Tuleb kaaluda ravi lõpetamist patsientidel, kellel ei ole pärast 16-nädalast prurigo nodularis’e ravi tekkinud sügelusele ravivastust.
Vahelejäänud annus
Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb annustamist jätkata tavapärasel ettenähtud ajal.
Eripopulatsioonid
Eakad (≥ 65 aastat) Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 5.2).
Maksa- ja neerukahjustus Maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Lapsed
Atoopiline dermatiit Nemolizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ja kehakaaluga < 30 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Sõlmeline sügatõbi Nemolizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Subkutaanne
Nahaalune süst tuleb manustada reie esiosasse või kõhupiirkonda, vältides naba ümber olevat 5 cm ala. Süstimist õlavarde tohib teha ainult hooldaja või tervishoiutöötaja.
Järgnevate annuste puhul on soovitatav süstekohta iga annusega vahetada. Nemolizumabi ei tohi süstida nahka, mis on õrn, põletikuline, paistes, kahjustatud või millel on verevalumid, armid või avatud haavad. Nemolizumab on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel. Patsient võib ise süstida nemolizumabi või patsiendi hooldaja võib manustada nemolizumabi, kui tema tervishoiutöötaja leiab, et see on kohane. Enne esimest süstimist tuleb patsientidele ja/või hooldajatele teha nõuetekohane väljaõpe nemolizumabi ettevalmistamiseks ja manustamiseks vastavalt pakendi infolehe lõpus toodud kasutusjuhendile.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Ülitundlikkus
On esinenud I tüüpi ülitundlikkuse, sealhulgas angioödeemi juhtumeid. Süsteemse ülitundlikkusreaktsiooni (kohene või hilinenud) tekkimisel tuleb nemolizumabi manustamine kohe katkestada ja alustada asjakohast ravi (vt lõik 4.8).
Astma süvenemine (sealhulgas PEF-i vähenemine)
Olemasoleva astma ja prurigo nodularis’ega patsientide populatsioonis tekkis pärast ravi alustamist nemolizumabiga astma kerge kuni mõõdukas süvenemine. Seda täheldati sagedamini patsientidel kehakaaluga > 90 kg, kellele manustati 60 mg nemolizumabi iga 4 nädala järel, võrreldes patsientidega kehakaaluga < 90 kg, kellele manustati 30 mg nemolizumabi iga 4 nädala järel (vt lõik 4.8).
Patsiendid, kes olid vajanud viimase 12 kuu jooksul astma ägenemise tõttu haiglaravi või kellel oli olnud viimase 3 kuu jooksul ravimata astma, ja patsiendid, kellel oli hetkel krooniline kopsuhaigus ja/või krooniline bronhiit, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Nemolizumabi ohutuse või efektiivsuse kohta neil patsientidel andmed puuduvad.
Vaktsineerimised
Enne ravi alustamist on soovitatav, et patsiendid lõpetaksid kõik vanusele vastavad vaktsineerimised kooskõlas kehtivate immuniseerimisjuhistega. Vältida tuleb elusvaktsiinide samaaegset kasutamist nemolizumabiga ravitud patsientidel. Ei ole teada, kas elusvaktsiinide manustamine ravi ajal mõjutab nende vaktsiinide ohutust või efektiivsust. Immuunvastuseid inaktiveeritud teetanuse, difteeria ja atsellulaarse läkaköha liitvaktsiinile (TdaP) ning meningokokkide vastasele polüsahhariidvaktsiinile hinnati (vt lõik 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Elusvaktsiinid Nemolizumabi samaaegse kasutamise ohutust ja efektiivsust elusate nõrgestatud vaktsiinidega ei ole uuritud. Elusvaktsiine ei tohi manustada samaaegselt nemolizumabiga (vt lõik 4.4).
Mitteelusvaktsiinid
Immuunvastuseid inaktiveeritud vaktsiinidele hinnati uuringus, kus atoopilise dermatiidiga täiskasvanuid ja noorukeid raviti nemolizumabi algannusega 60 mg (kaks 30 mg süstet), millele järgnes 30 mg manustamine üks kord iga 4 nädala (Q4W) järel 16 nädala jooksul. Pärast 12-nädalast ravi nemolizumabiga vaktsineeriti patsiente teetanuse, difteeria ja atsellulaarse läkaköha liitvaktsiiniga TdaP (T-rakkudest sõltuv) ning meningokokkide vastase polüsahhariidvaktsiiniga (T-rakkudest sõltumatu), immuunvastuseid hinnati 4 nädala pärast. Samaaegne ravi nemolizumabiga ei mõjutanud antikehavastust kummalegi inaktiveeritud vaktsiinile negatiivselt. Uuringus ei täheldatud inaktiveeritud vaktsiinide ja nemolizumabi kahjulikke koostoimeid. Seega võib nemolizumabi saavaid patsiente inaktiveeritud vaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.4). Koostoimed tsütokroom P450-ga
Nemolizumabi mõju midasolaami (CYP3A4/5 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), metoprolooli (CYP2D6 substraat) ja kofeiini (CYP1A2 substraat) farmakokineetikale hinnati uuringus mõõduka kuni raske AD-ga patsientidel. Kliiniliselt olulisi muutusi CYP450 substraatide kontsentratsioonis ei täheldatud võrreldes kontsentratsioonidega enne ravi nemolizumabiga. Annuse kohandamine ei ole vajalik.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Nemolizumabi kasutamise kohta rasedatel on piiratud arv andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivtoksilisusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida nemolizumabi kasutamist raseduse ajal.
Imetamine
Puuduvad andmed nemolizuabi eritumise kohta rinnapiima. Inimestel esineb IgG antikehade eritumine piimas esimestel päevadel pärast sündi, mis väheneb varsti pärast seda madalate kontsentratsioonideni. Järelikult võib piima kaudu IgG antikehade ülekandumine vastsündinutele toimuda esimestel päevadel. Selle lühikese aja jooksul ei saa ohtu rinnaga toidetavale lapsele välistada. Pärast seda võib nemolizumabi kasutada imetamise ajal, kui see on kliiniliselt vajalik.
Fertiilsus
Loomkatsed ei näidanud viljakuse halvenemist (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Nemluvio ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed atoopilise dermatiidi ja sõlmelise sügatõve korral on I tüüpi ülitundlikkus (1,1%; sh urtikaaria 1,0% ja angioödeem 0,1%) ja süstekoha reaktsioonid (1,2%) (vt lõik 4.4). Sõlmelise sügatõve korral esinesid täiendavad kõrvaltoimed, nagu peavalu (7,0%), atoopiline dermatiit (4,6%), ekseem (3,8%) nummulaarne ekseem (3,5%), pindmised seeninfektsioonid (3,0%) ja astma ägenemine (2,2%).
Kõrvaltoimete tabel
Tabelis 1 on toodud kõik kõrvaltoimed, mida on täheldatud kliinilistes uuringutes organsüsteemide klasside ja sageduste kaupa, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1: Kõrvaltoimete loetelu MedDRA Sagedus Kõrvaltoimed süsteemi organiklass Infektsioonid ja Sage Pindmised seeninfektsioonid*# infestatsioonid Vere ja Aeg-ajalt Eosinofiilia† lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Sage I tüüpi ülitundlikkus (sh urtikaaria† ja angioödeem*) häired Närvisüsteemi Sage Peavalu* (sh pingepeavalu) häired Respiratoorsed, Sage Astma süvenemine* (sh astma, vilistav hingamine, rindkere ja ekspiratoorse tippvoolu vähenemine) mediastiinumi häired Naha ja Sage Atoopiline dermatiit* nahaaluskoe Ekseem* häired Nummulaarne ekseem* Üldised häired ja Sage Süstekoha reaktsioonid (sh erüteem, sügelus, manustamiskoha hematoom†, valu†, ärritus†, verevalumid* ja süstekoha seisundid turse†) † Esines atoopilise dermatiidi uuringutes * Esinenud sõlmelise sügatõve uuringutes # Pindmised seeninfektsioonid on muu hulgas: kehatüve tiinea, jalalaba tiinea, onühhomükoos, seeninfektsioon, värviline tiinea, sääre tiinea, naha seeninfektsioon ja jalalaba seeninfektsioon § Turustamisjärgsetest teatistest.
Atoopilise dermatiidi ravis hinnatakse nemolizumabi pikaajalist ohutust lisaks avatud jätku-uuringus (ARCADIA LTE) kuni 200-nädalase ravi jooksul mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga täiskasvanutel ja noorukitel. Vahepealsed ohutusandmed kuni 104. nädalani olid üldiselt kooskõlas kesksetes uuringutes kuni 16. nädalani täheldatud ohutusprofiiliga.
Sõlmelise sügatõve ravis hinnatakse nemolizumabi pikaajalist ohutust lisaks avatud jätku-uuringus (OLYMPIA LTE) kuni 184-nädalase ravi jooksul mõõduka kuni raske sõlmelise sügatõvega täiskasvanutel. Vahepealsed ohutusandmed kuni 100. nädalani olid üldiselt kooskõlas kesksetes uuringutes kuni 16. nädalani täheldatud ohutusprofiiliga.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Ülitundlikkus Kliinilistes uuringutes täheldati nemolizumabiga ravitud uuringus osalejatel sageli 1. tüüpi ülitundlikkusreaktsioone (Ig-E vahendatud reaktsioone), sealhulgas kerget urtikaariat ja kerget näo (periokulaarset) angioödeemi. Need reaktsioonid ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).
Peavalu Prurigo nodularis’ega patsientidel esines peavalu sagedamini (7%) nemolizumabiga ravitud patseintidel võrreldes platseebot saanud patsientidega. Mõlemas rühmas täheldati naispatsientidel peavalu sagedamini. Nemolizumabi rühmas oli peavalu enamasti kerge või mõõduka raskusastmega ega põhjustanud ravi lõpetamist.
Astma süvenemine Olemasoleva astma ja sõlmelise sügatõvega patsientidel (n = 51) tekkis pärast ravi alustamist nemolizumabiga 8 (15,7%) patsiendil astma süvenemine, neist 5 patsiendi kehakaal oli > 90 kg ja neile manustati 60 mg nemolizumabi iga 4 nädala järel. Olemasoleva astma ja sõlmelise sügatõvega patsientidel kehakaaluga > 90 kg, kellele manustati 60 mg nemolizumabi iga 4 nädala järel, esines astma süvenemist 3 korda sagedamini võrreldes patsientidega kehakaaluga < 90 kg, kellele manustati 30 mg nemolizumabi iga 4 nädala järel.
Astma süvenemine tekkis enamasti esimese kahe kuu jooksul alates ravi alustamisest ja kõik juhud loeti olevat kerge või mõõduka raskusastmega. Enamikul neist patsientidest tekkis ravi ajal astma süvenemine ühel korral ja see näht lahenes astma standardravi (inhaleeritavate) ravimitega süsteemseid steroide kasutamata. Ükski juht ei põhjustanud ravi lõpetamist. Sõlmelise sügatõve avatud pikaajalises jätku-uuringus astma süvenemiste sagedus nemolizumabi pikemaajalisel (kuni 52. nädalani) kasutamisel ei suurenenud.
Eksemtoossed reaktsioonid Prurigo nodularis’ega patsientidel esines nemolizumabiga ravitud patsientidel sagedamini eksematoosseid reaktsioone, nagu atoopiline dermatiit, nummulaarne ekseem või ekseem, võrreldes platseeboga ravitud patsientidega: Atoopiline dermatiit (4,6%), ekseem (3,8%) ja nummulaarne ekseem (3,5%). Need eksematoossed reaktsioonid olid kerge või mõõduka raskusastmega. Atoopiline dermatiit viis nemolizumabi kasutamise katkestamiseni 2 (0,5%) patsiendil. Üle 65 aasta vanustel patsientidel esines eksematoosseid reaktsioone sagedamini.
Eosinofiilia Kliiniliselt olulise eosinofiilide arvu suurenemisega (> 700 rakku/µl) patsientide osakaal oli atoopilise dermatiidiga patsientide rühmas (algusperioodil) 10,2% ja sõlmelise sügatõvega patsientide rühmas 5,5%. Rasket eosinofiiliat (> 5000 rakku/µl) nemolizumabiga ravitud atoopilise dermatiidiga patsientide seas algusperioodil ei täheldatud. Eosinofiiliat esines algusperioodil kuni 16. nädalani kõrvaltoimena 0,2%-l nemolizumabiga ravitud atoopilise dermatiidiga patsientidest. Kõik juhud atoopilise dermatiidiga patsientidel olid kerge raskusastmega ja kliinilisi sümptomeid nendega ei kaasnenud. Eosinofiilia ravi ajal tekkinud kõrvatoimena ravi lõpetamist ei põhjustanud. Peale ühe eosinofiilse koliidi juhu atoopilise dermatiidiga uuringus osalejal, kellel oli ka teisi atoopilisi haigusi, muid eosinofiilseid häireid ei esinenud.
Lapsed Atoopiline dermatiit Noorukid (vanuses 12 kuni 17 aastat) Nemolizumabi ohutust hinnati 176 mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga lapsel vanuses 12 kuni 17 aastat, kes osalesid uuringutes ARCADIA 1 ja ARCADIA 2. Nemolizumabi ohutusprofiil nendel uuringus osalejatel kuni 16. nädalani oli sarnane atoopilise dermatiidiga täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.
Kahtlustatavatest kõrvaltoimetest teatamine Pärast ravimi müügiloa andmist on oluline teatada arvatavatest kõrvaltoimetest. See võimaldab ravimi kasu/riski tasakaalu jätkuvat jälgimist. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa).
4,9 Üleannustamine
Nemolizumabi üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning alustada kohe sobivat sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Teised dermatoloogilised preparaadid, dermatiidi raviks kasutatavad ained, v. a. kortikosteroidid, ATC-kood: D11AH12
Toimemehhanism Nemolizumab on humaniseeritud IgG2 monoklonaalne antikeha, mis inhibeerib interleukiin-31 (IL-31) signaalimist, seondudes selektiivselt interleukiin-31 retseptor alfa-ga (IL-31 RA). IL-31 on looduslikult esinev tsütokiin, mis osaleb sügeluses, põletikus, epidermaalses düsregulatsioonis ja fibroosis. Nemolizumab inhibeeris IL-31 põhjustatud reaktsioone, sealhulgas proinflammatoorsete tsütokiinide ja kemokiinide vabanemist.
Atoopilise dermatiidi kliinilistes uuringutes leiti, et nemolizumab moduleerib atoopilise dermatiidi patofüsioloogiaga seotud geeniekspressiooni, millel on esmane mõju immuunsüsteemi protsessidele, vähendades spetsiifiliste immuunrakkude (T-rakud ja monotsüüdid/makrofaagid) põletikulist ja proliferatiivset profiili ilma immunosupressiooni põhjustamata.
Sõlmelise sügatõve kliinilistes uuringutes leiti, et nemolizumab moduleerib sõlmelise sügatõve patofüsioloogiaga seotud molekulaarseid protsesse, mõjutades sügelust, põletikku, epidermaalset diferentseerumist ja fibroosi.
Farmakodünaamiline toime
Immunogeensus Ravimivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) tekkimist esines sageli. Ravimivastaste antikehade mõju farmakokineetikale, efektiivsusele ega ohutusele ei täheldatud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus atoopilise dermatiidi korral
Täiskasvanud ja noorukid, kellel on atoopiline dermatiit
Nemolizumabi efektiivsust ja ohutust koos samaaegse paikse taustraviga hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga keskses uuringus (ARCADIA 1 ja ARCADIA 2), mis hõlmasid kokku 1728 12-aastast ja vanemat mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga uuringus osalejat, kelle ravivastus toopilisele ravile ei olnud piisav. Haiguse raskusastet määratleti uurija üldise hindamisskaala (Investigator’s Global Assessment, IGA) skooriga 3 (mõõdukas) ja 4 (tõsine) atoopilise dermatiidi üldhinnangu, ekseemi pindala ja raskusastme indeksi (Eczema Area and Severity Index, EASI) skooriga ≥ 16, minimaalse kehapinna (body surface area, BSA) haaratusega ≥ 10% ja maksimaalse sügeluse numbrilise hindamisskaala (Peak Pruritus Numeric Rating Scale, PP NRS) skooriga ≥ 4.
Uuringutes osalejatele manustati subkutaanselt algaannusena kas 60 mg nemolizumabi, millele järgnes 30 mg süste iga 4 nädala järel (Q4W) või vastav platseebo. Samaaegselt manustati madala ja/või keskmise tugevusega TCS-i ja/või TCI-d nii nemolizumabi kui ka platseebo rühma patsientidele vähemalt 14 päeva enne uuringut ja jätkati uuringu ajal. Haiguse aktiivsuse põhjal võib uurija oma äranägemisel neid samaaegseid ravisid vähendada ja/või lõpetada.
16 nädala pärast jätkasid uuringus osalejad, kes saavutasid edu kas EASI--75 või IGA põhjal, uuringu säilitusperioodi veel 32 nädalat, et hinnata 16.-nädalal saavutatud ravivastuse püsimist. Nemolizumabi ravivastusega osalejad randomiseeriti uuesti saama kas nemolizumabi 30 mg iga 4 nädala järel, nemolizumabi 30 mg iga 8 nädala järel või platseebot iga 4 nädala järel (kõik rühmad jätkasid TCS/TCI taustaga). Uuringus osalejad, kes randomiseeriti saama platseebot esimesel raviperioodil ja kes saavutasid sama kliinilise ravivastuse 16. nädalal, jätkasid platseebo saamist iga 4 nädala järel. Uuringus osalejatel, kellel kliiniline ravivastus kadus säilitusravi perioodil, ja säilitusravi perioodi lõpetanud uuringus osalejatel oli võimalus registreeruda avatud uuringusse (ARCADIA LTE) ja saada ravi nemolizumabiga 30 mg iga 4 nädala järel kuni 200. nädalani.
Lõpptulemused
Nii ARCADIA 1 kui ka ARCADIA 2 hindasid peamisi tulemusnäitajaid:
- IGA edukusega uuringus osalejate osakaal (määratletud kui IGA 0 [puhas] või 1 [peaaegu puhas] ja ≥ 2-punktiline vähenemine algtasemega võrreldes) 16. nädalal
- EASI-75-ga uuringus osalejate osakaal (≥ 75% paranemine EASI-s võrreldes algtasemega) 16. nädalal
Peamised teisesed tulemusnäitajad olid PP NRS paranemine ≥ 4 algtasemega võrreldes 1., 2., 4. ja 16. nädalal, PP NRS jäi < 2, 4. ja 16. nädalal, unehäirete numbrilise hindamisskaala (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale, SD NRS) skoori paranemine ≥ 4 algtasemega võrreldes 16. nädalal, nii EASI-75 kui ka PP NRS paranemine ≥ 4 algtasemega võrreldes 16. nädalal ning uuringus osalejad, kellel nii IGA edu ja PP NRS paranemine ≥ 4 algtasemega võrreldes 16. nädalal.
Uuringueelsed karakteristikud
Nendes uuringutes olid uuringu alguses 51,0% patsientidest mehed, 79,9% valged ja keskmine kaal 75,0 kg. Keskmine vanus oli 34,1 aastat, 15,4% patsientidest olid noorukid (12...17-aastased) ja 5,3% olid 65-aastased või vanemad. 70% uuringus osalejatest oli uuringueelne IGA skoor 3 (mõõdukas AD) ja 30% uuringus osalejatest oli uuringueelne IGA skoor 4 (raske AD). Keskmine (SD) algtaseme EASI skoor oli 27,5 (10,5), nädala keskmine (SD) PP NRS oli 7,1 (1,5) (raske sügelus) ja nädala keskmine (SD) SD NRS oli 5,8 (2,2). Üldiselt sai 63,3% uuringus osalejatest muid varasemaid süsteemseid atoopilise dermatiidi raviviise.
Kliiniline ravivastus
ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 - Täiskasvanud ja noorukid - induktsiooniperiood, 0. kuni 16. nädal
Nemolizumab oli 16 nädala jooksul statistiliselt oluliselt parem platseebost nahaga seotud esmaste kaastulemusnäitajate osas IGA edu ja EASI-75 (tabel 2). Mõlema esmase kaastulemusnäitaja tulemused olid raske sügeluse populatsioonis järjepidevad (algtase PP NRS ≥ 7).
Tabel 2. Nemolizumabi (30 mg Q4W) efektiivsuse tulemused koos samaaegse TCS/TCI-ga uuringutes ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 16. nädalal Randomiseeritud ja 620 321 522 265 annuse saanud uuringus osalejate arv (algne PP NRS ≥ 4) % uuringus osalejatest, 35,6# 24,6 37,7# 26,0 kellel on IGA 0 või 1a % EASI-75a-ga uuringus 43,5* 29,0 42,1# 30,2 osalejatest
a Osalejaid, kes said päästvat ravi või kellel puuduvad andmed, peeti ravivastuseta uuringus osalejateks *p-väärtus < 0,0001, #p-väärtus < 0,001 Kihtidega kohandatud p-väärtus põhineb CMH testil, mis on stratifitseeritud uuringueelse PP NRS ja IGA skoori järgi
Joonis 1 – ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 uuringus osalejate osakaal, kellel on IGA edu ja EASI-75 uuringueelsest kuni 16. nädalani Joonis 1a. IGA Edukus Joonis 1b. EASI-75
ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 nemolizsumabiga ravitud uuringus osalejate sügeluse olulist paranemist võrreldes platseeboga PP NRS paranemise ≥ 4 ja PP NRS protsendi muutuse põhjal võrreldes uuringueelsega täheldati alates 1. nädalast ja see püsis kuni 16. nädalani (tabel 3 ja joonis 2). Tulemused olid järjepidevad raske sügeluse populatsioonis (uuringueelne PP NRS ≥ 7).
Tabel 3 – Efektiivsuse tulemused nemolizumabi ja samaaegse TCS/TCI sügeluse kohta ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 puhul kuni 16. nädalani Randomiseeritud ja 620 321 522 265 annuse saanud uuringus osalejate arv (algtase PP NRS ≥ 4)a % uuringus osalejatest, kellel on PP NRS paranemine ≥ 4a
16. nädalal 42,7* 17,8 41,0* 18,1
a% uuringus osalejatest, kellel on PP NRS < 2a
4. nädalal 16,0* 3,7 15,9* 2,6
16. nädalal 30,6* 11,2 28,4* 11,3
Keskmine muutus uuringueelsega võrreldes (%)
16. nädalal –56,1* -30,6 –55,6* -30,3
a Osalejaid, kes said päästvat ravi või kellel puuduvad andmed, peeti ravivastuseta uuringus osalejateks *p-väärtus < 0,0001, §p-väärtus < 0,05 Kihtidega kohandatud p-väärtus põhineb CMH testil, mis on stratifitseeritud uuringueelse PP NRS ja IGA skoori järgi
Joonis 2. Uuringus osaleja kaasamine PP NRS paranemisega ≥ 4 võrreldes uuringueelsega kuni
16. nädalani uuringutes ARCADIA 1 ja ARCADIA 2
Patsientidel kehakaaluga ≥ 90 kg ei olnud ühegi keskse uuringu järelanalüüsis 16. nädalal põletikuvastases ravivastuses (IGA 0 või 1 ja EASI 75) nemolizumabi ja platseebo rühma vahel erinevusi, kuigi täheldati sügelust vähendavat toimet (PP NRS).
Unehäirete numbriline hindamisskaala (SD NRS) on igapäevane skaala, mida uuringus osalejad kasutavad, et teatada oma atoopilise dermatiidiga seotud unekao astmest. Võrreldes platseeboga täheldati 16. nädalal unehäirete olulist paranemist (tabel 4). Tulemused olid järjepidevad raske sügeluse populatsioonis (algtaseme PP NRS ≥ 7).
Tabel 4 – Efektiivsus nemolizumabi ja samaaegselt kasutatavate TCS/TCI-de unehäirete korral ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 puhul 16. nädalal
Randomiseeritud ja 620 321 522 265 annuse saanud uuringus osalejate arv (algtase PP NRS ≥ 4)a % uuringus 37,9* 19,9 33,5* 16,2 osalejatest, kellel on SD NRS paranemine -64,6 -38,1 -59,7 -35,4 ≥ 4a Keskmine muutus uuringueelsega võrreldes (%) a Osalejaid, kes said päästvat ravi või kellel puuduvad andmed, peeti ravivastuseta uuringus osalejateks *p-väärtus < 0,0001 Kihtidega kohandatud p-väärtus põhineb CMH testil, mis on stratifitseeritud PP NRS ja IGA skoori järgi algtasemel
Noorukid, kellel on atoopiline dermatiit (vanuses 12 kuni 17 aastat)
ARCADIA 1, ARCADIA 2 uuringute efektiivsuse tulemused 16. nädalal 12...17-aastastel lastel on toodud tabelis 5. Uuringus osalenud laste populatsiooni tulemused olid üldiselt kooskõlas täiskasvanud uuringus osalejate populatsiooni tulemustega. Esmaste aastulemusnäitajate ja peamiste teiseste tulemusnäitajate tulemused olid raske sügeluse populatsioonis järjepidevad (algtase PP NRS ≥ 7).
Tabel 5. Nemolizumabi (30 mg Q4W) efektiivsuse tulemused koos samaaegse TCS/TCI-ga uuringutes ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 16. nädalal 12...17-aastastel lastel Randomiseeritud ja annuse saanud uuringus 179 90 osalejate arv (algne PP NRS ≥ 4) % uuringus osalejatest, kellel on IGA 0 või 1 a 48,9* 34,4 % uuringus osalejatest, kellel on EASI-75 a 53,4§ 43,3 % uuringus osalejatest, kellel on PP-NRS-i 40,9# 17,8 paranemine ≥ 4 a % uuringus osalejatest, kellel on PP NRS < 2a 30,1≠ 6,7 % uuringus osalejatest, kellel on SD NRS 31,8∞ 20,0 paranemine ≥ 4 a a Osalejaid, kes said päästvat ravi või kellel puuduvad andmed, peeti ravivastuseta uuringus osalejateks ≠p-väärtus < 0,0001, #p-väärtus < 0,001, *p-väärtus < 0,05, ∞p-väärtus = 0,0591, §p-väärtus = 0,1824 Kihtidega kohandatud p-väärtus põhineb CMH testil, mis on stratifitseeritud PP NRS ja IGA skoori järgi algtasemel
Pikaajaline efektiivsus – täiskasvanud ja noorukid
Pikaajalise efektiivsuse hindamiseks sobisid 1901 patsienti, kes olid läbinud NEMLUVIO-ga II või III faasi põhiuuringute nõutava raviperioodi (N = 1864), või uued noorukid, kes ei olnud varem NEMLUVIO uuringus osalenud (N = 37), avatud uuringusse kaasamiseks ning neid raviti NEMLUVIO-ga (ARCADIA LTE). Vahepealsed efektiivsuse andmed kuni 104. nädalani näitavad, et IGA0/1 oli 61,0%-l (675/1106) osalejatest ja EASI-75 87,2%-l (928/1064) osalejatest.
Kuni 104. nädalani ei tuvastatud uusi ohutusprobleeme.
ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 - Täiskasvanud ja noorukid - säilitusperiood, 16. kuni 48. nädal
Kliinilist ravivastust nemolizumabi ravivastusega osalejatel (IGA 0/1 või EASI-75 16. nädalal) hinnati ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 uuringutes 16. ja 48. nädala vahel. Säilitusravi perioodil randomiseeriti 507 nemolizumabi ravivastusega osalejat uuesti saama samaaegselt TCS/TCI-ga 30 mg Q4W, nemolizumabi 30 mg Q8W või platseebot Q4W (nemolizumabi ärajätmine). Kombineeritud efektiivsuse tulemused koos kirjeldava analüüsiga ainult selle perioodi kohta kesksetes uuringutes (ARCADIA 1 ja ARCADIA 2) nemolizumabiga 48. nädalal on toodud tabelis 6.
Tabel 6. Säilitusperioodi koondtulemus nemolizumabi koos samaaegse TCS/TCI-ga uuringutes ARCADIA 1 ja ARCADIA 2 48. nädalal % uuringus osalejatest, kellel on IGA 0 või 1a
16. nädal (säilitamise 84,0 84,0 77,5
algtase)
48. nädal 61,5 60,4 49,7
Kihtidega kohandatud 11,8 10,7 proportsioonide erinevus (%) (1,3, 22,3) (0,3, 21,0) Kihtidega kohandatud 95% CI % uuringus osalejatest, kellel on EASI-75a (95% CI)
16. nädal (säilitus/ravieelne) 96,4 96,4 92,9
48. nädal 76,3 75,7 63,9
Kihtidega kohandatud 12,4 11,8 proportsioonide erinevus (%) (2,7, 22,0) (2,1, 21,5) Kihtidega kohandatud 95% CI a Osalejaid, kes said päästvat ravi või kellel puuduvad andmed, peeti ravivastuseta uuringus osalejateks
Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel, kellel on sõlmeline sügatõbi
Nemolizumabi efektiivsust ja ohutust monoteraapiana hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga keskses uuringus (OLYMPIA 1 ja OLYMPIA 2), mis hõlmasid kokku 560 18-aastast ja vanemat mõõduka kuni raske sõlmelise sügatõvega uuringus osalejat. Haiguse raskusaste määrati uurija üldhinnangu (IGA) põhjal sõlmelise sügatõve sõlmede üldhinnangus raskusastme skaalal 0 kuni 4. Nendesse kahte uuringusse kaasatud osalejatel oli IGA skoor ≥ 3, raske sügelus, nagu see on määratletud PP-NRS nädala keskmise skooriga ≥ 7 skaalal 0 kuni 10 ja 20 või enama nodulaarse kahjustusega. OLYMPIA 1 ja OLYMPIA 2 hindasid nemolizumabi monoteraapia toimet sõlmelise sügatõve tunnustele ja sümptomitele, mille sihtmärgiks oli nahakahjustuste paranemine ja sügelus 16 nädala jooksul. OLYMPIA 1-l oli 24-nädalane raviperiood ja OLYMPIA 2-l 16-nädalane raviperiood.
Nemolizumabi ravirühmas said alla 90 kg kaaluvad uuringus osalejad 0-nädalal 60 mg nemolizumabi subkutaanseid süste (2 süsti 30 mg), millele järgnesid 30 mg süsted iga 4 nädala järel ja osalejad, kes kaalusid 90 kg või rohkem, said 60 mg nemolizumabi subkutaanseid süste (2 süsti 30 mg) 0-nädalal ja iga 4 nädala järel.
Lõpptulemused
Nii OLYMPIA 1 kui ka OLYMPIA 2 hindasid kahte peamist tulemusnäitajat:
- Uuringus osalejate osakaal, kellel paranes 16. nädalal maksimaalse sügeluse numbrilise hindamisskaala (PP NRS) ≥ 4 tase algtasemega võrreldes
- IGA edukusega uuringus osalejate osakaal (määratletud kui IGA 0 [Puhas] või 1 [peaaegu puhas] ja ≥ 2-punktiline paranemine algtasemega võrreldes) 16. nädalal
Peamised teisesed tulemusnäitajad olid PP NRS paranemine ≥ 4 uuringueelsega võrreldes 4. nädalal, PP NRS < 2 4. ja 16. nädalal, unehäirete numbrilise hindamisskaala (SD NRS) paranemine ≥ 4. ja 16. nädalal algtasemega võrreldes.
UUringueelsed karakteristikud
Nendes uuringutes olid uuringu alguses 59,6% patsientidest naised, 81,4% valged, keskmine kaal 82,6 kg, keskmine vanus 55,2 aastat ja 25,4% üle 65-aastased. Iganädalase keskmise PP NRS skoori keskväärtus (SD) oli 8,4 (0,9). Viiekümne kaheksal (58) %-l uuringus osalejatest oli uuringueelne IGA skoor 3 (mõõdukas PN) ja 42%-l uuringus osalejatest oli uuringueelne IGA 4 (raske PN).
Kliiniline ravivastus
Kesksed uuringud (OLYMPIA 1 ja OLYMPIA 2) - 0. kuni 16. nädal
OLYMPIA 1 ja OLYMPIA 2 nemolizumabi ravi hindavate kesksete uuringute tulemused on toodud tabelis 7 ja näitavad nemolizumabiga ravitud uuringus osalejate olulist paranemist võrreldes platseeboga mõlema esmase tulemusnäitaja puhul (joonis 3 ja joonis 4.
Tabel 7. Nemolizsumabi monoteraapia (Q4W) efektiivsuse tulemused OLYMPIA 1 ja OLYMPIA 2 uuringus Randomiseeritud uuringus osalejate arv 190 96 183 91 % uuringus osalejatest, kellel on PP NRS ≥ 4 paranemine võrreldes uuringueelsega
4. nädal 41,1* 6,3 41,0* 7,7
16. nädal 58,4* 16,7 56,3* 20,9
% uuringus osalejatest, kellel on 16. nädalal 26,3# 7,3 37,7* 11 IGA 0 või 1 % uuringus osalejatest, kellel on PP NRS < 2 a
4. nädal 21,6* 1,0 19,7* 2,2
16. nädal 34,2* 4,2 35,0* 7,7
% uuringus osalejatest, kellel on SD NRS ≥ 4 paranemine võrreldes uuringueelsegaa
4. nädal 31,1* 5,2 37,2* 9,9
16. nädal 50,0* 11,5 51,9* 20,9
a Kui uuringus osaleja sai päästeravi, rakendatakse liitmuutuja strateegiat, aluseks olevad andmed päästeravi saamisel või pärast seda määratakse halvimaks võimalikuks väärtuseks ja vastus tuletatakse alusandmete väärtusest. Puuduvad tulemused loetakse ravivastuseta uuringus osalejateks. *p-väärtus < 0,0001, #p-väärtus = 0,0025 Kihtidega kohandatud randomiseeritud stratifitseerimismuutujatega (analüüsikeskus ja algtaseme kehakaal (< 90 kg, ≥ 90 kg)
Joonis 3 – PP-NRS-i paranemisega uuringus osalejate osakaal ≥ 4 uuringueelsest kuni
16. nädalani
Joonis 4 – IGA ravivastusega patsientide osakaal uuringueelsest kuni 16. nädalani
Pikaajaline efektiivsus
Sõlmeline sügatõbi Pikaajalise efektiivsuse hindamiseks sobis avatud uuringusse (OLYMPIA LTE) kaasamiseks 508 patsienti, kes olid läbinud NEMLUVIO-ga II või III faasi põhiuuringute nõutava raviperioodi. Vahepealsed efektiivsuse andmed kuni 100 nädala jooksul näitavad, et IGA 0/1 oli 73,9%-l (218/295) osalejatest ja PP-NRS-i paranemine ≥ 4 92,4%-l (133/144) osalejatest.
Kuni 100. nädalani uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud.
Ravivastuse püsivus (OLYMPIA DURABILITY)
Ravivastuse püsivuse hindamiseks randomiseeriti alarühm (N = 34) osalejatest, keda avatud uuringus (OLYMPIA LTE) oli ravitud nemolizumabiga ja kes olid 52. nädalaks saavutanud IGA 0 või 1 ja PP NRS-i 4-punktilise paranemise võrreldes sissejuhatava uuringu algväärtustega, saama kuni 24 nädalat kas nemolizumabi või platseebot uuringus OLYMPIA DURABILITY. 24. nädalal oli nemolizumabiga jätkanud osalejatel väiksem ägenemise risk kui platseeborühma randomiseeritud osalejatel, vastavalt 16,7% (3-l osalejal 18-st) ja 75,0% (12-l osalejal 16-st).
Uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast algannuse 60 mg subkutaanset manustamist atoopilise dermatiidi või sõlmelise sügatõvega patsientidele oli populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal hinnaguline keskmine (SD) maksimaalne kontsentratsioon (C ) 6,7 (2,20) μg/ml ligikaudu 6 päeva pärast annust. Pärast korduvate annuste manustamist atoopilise dermatiidiga isikutele oli populatsiooni farmakokineetiline hinnanguline keskmine (SD) nemolizumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon 2,63 (1,27) μg/ml 30 mg Q4W manustamisel ja 0,74 (0,44) μg/ml 30 mg Q8W manustamisel .
Pärast korduvate annuste manustamist sõlmelise sügatõvega isikutele oli populatsiooni farmakokineetiline hinnanguline keskmine (SD) nemolizumabi minimaalne tasakaalukontsentratsioon 3,04 (1,23) μg/ml patsientidel kehakaaluga < 90 kg 30 mg Q4W manustamisel - ja 3,66 (1,63) μg/ml patsientidel kehakaaluga ≥ 90 kg 60 mg Q4W manustamisel . Nii atoopilise dermatiidi kui ka sõlmelise sügatõve populatsioonis saavutati nemolizumabi tasakaalukontsentratsioonid 4. nädalal pärast 60 mg küllastusannust ja 12. nädalal ilma küllastusannuseta.
Küllastusannus on soovitav PN-iga patsientidele, kellel on kehakaal < 90 kg. Siiski ei pakuta uuringus osalejatel kehakaaluga ≥ 90 kg küllastusannust, sest 60 mg annus oli piisav, et saavutada sarnane nemolizumabi tasakaalukontsentratsioon nagu 30 mg annusega (koos 60 mg küllastusannusega) pärast teist annust (8. nädalal).
Jaotumine
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli jaotusruumala (V/F) 7,67 l.
Biotransformatsioon
Spetsiifilisi ainevahetuse uuringuid ei tehtud, kuna nemolizumab on valk. Nemolizumab metaboliseerub eeldatavasti väikesteks peptiidideks kataboolsete radade kaudu.
Eritumine
Nemolizumab laguneb eeldatavasti samamoodi nagu endogeenne IgG. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli nemolizumabi lõpliku eliminatsiooni poolväärtusaeg (SD) hinnanguliselt 18,9 (4,96) päeva ja näiv süsteemne kliirens (Cl/F) hinnanguliselt 0,26 l/ööpäevas.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Pärast ühekordset annust oli nemolizumabi farmakokineetika lineaarne ja ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalselt vahemikus 0,03...3 mg/kg.
Pärast mitut annust suurenes nemolizumabi süsteemne kokkupuude ligikaudu annusega proportsionaalselt kogu s.c. annusevahemikus kuni 30 mg. 60 mg subkutaanse annusega vähenes biosaadavus kergelt 9%.
Eripopulatsioonid Sugu, vanus ja rahvus Sugu, vanus (AD puhul 12 kuni 85 aastat ja PN puhul 18 kuni 84 aastat) ja rahvus ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju nemolizumabi farmakokineetikale.
Maksakahjustus Nemolizumlab kui monoklonaalne antikeha ei eritu eeldatavasti olulisel määral maksa kaudu. Kliinilisi uuringuid maksakahjustuse mõju hindamiseks nemolizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Leiti, et populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjuta kerge kuni mõõdukas maksakahjustus nemolizumabi farmakokineetikat. Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.
Neerukahjustus Nemolizumab kui monoklonaalne antikeha ei eritu eeldatavasti olulisel määral neerude kaudu. Kliinilisi uuringuid neerukahjustuse mõju hindamiseks nemolizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kerge või mõõduka neerupuudulikkusekui kliiniliselt olulist mõju nemolizumabi süsteemsele saadavusele. Andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta on väga piiratud.
Kehakaal Nemolizumabi ekspositsioon oli väiksem suurema kehakaaluga uuringus osalejatel.
Atoopiline dermatiit Kehakaalust tingitud erinevus süsteemses ekspositsioonis ei avaldanud efektiivsusele kliiniliselt olulist mõju. Annuse kohandamine kehakaalu põhjal ei ole vajalik (vt lõik 4.2).
Sõlmeline sügatõbi Kehakaalust tingitud süsteemse ekspositsiooni varieeruvus avaldas kliiniliselt olulist mõju nahakahjustuste efektiivsusele, hinnatuna IGA ravivastuse põhjal, kuid mitte sügeluse paranemisele ning see nõuab annuse kohandamist PN-iga uuringus osalejatel (vt lõik 4.2). Lapsed
Atoopiline dermatiit Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei ei leitud 12...17 aastastel lastel nemolizumabi farmakokineetikas kliiniliselt olulist erinevust võrreldes täiskasvanutega. Annuse kohandamine selles populatsioonis ei ole soovitatav.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.
Nemolizumabi mutageenset potentsiaali ei ole hinnatud; siiski ei muuda monoklonaalsed antikehad eeldatavasti DNA-d ega kromosoome.
Kantserogeensuse uuringuid ei ole nemolizumabiga läbi viidud. Olemasolevate IL-31 inhibeerimise ja loomade toksikoloogia andmetega seotud tõendite hindamine ei viita kantserogeensele potentsiaalile.
Pärast pikaajalist subkutaanset ravi nemolizumabiga ei täheldatud seksuaalselt küpsetel krabitoidulistel makaakidel toimeid fertiilsusparameetritele. Emasloomade rühmal, keda raviti 25 mg/kg nemolizumabiga iga kahe nädala järel alates varasest organogeneesist kuni sünnituseni, täheldati varase sünnitusjärgse perioodi jooksul veidi suurenenud järglaste surma esinemissagedust. Kontsentratsioonid emasloomadel (AUC) olid 43 või 34 korda suuremad kui inimese kokkupuude maksimaalse soovitatava annuse korral AD või PN-iga patsientidel. Selle leiu seost nemolizumabiga ei saa välistada.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Süstelahuse pulber Sahharoos Trometamool Trometamoolvesinikkloriid (pH reguleerimiseks) Arginiinvesinikkloriid Poloksameer 188
Lahusti Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
Nemluvio 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis
3 aastat
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb Nemluvio ära kasutada 4 tunni jooksul säilitamisel toatemperatuuril (kuni 25 °C) või hävitada.
Vajaduse korral võib pen-süstlit sisaldava karbi külmkapist välja võtta ja hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C) ühe 90-päevase perioodi jooksul. Külmikust väljavõtmise kuupäev tuleb märkida välispakendile. Ärge kasutage Nemluvio’t, kui kõlblikkusaeg on möödunud või kui külmikust väljavõtmisest on möödunud rohkem kui 90 päeva (olenevalt sellest, kumb on varasem).
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Nemluvio 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis
Ühekordselt kasutatav I tüüpi borosilikaatklaasist kahekambriline kolbampull automaatsüstlas, roostevabast terasest nõelaga.
Pakendi suurus: 1 pen-süstel; mitmikpakend, mis sisaldab 2 (2 × 1) pen-süstlit; mitmikpakend, mis sisaldab 3 (3 × 1) pen-süstlit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Põhjalikud juhised Nemluvio manustamiseks pen-süstliga on pakendi infolehe lõpus.
Nemluvio tuleb 30–45 minutit enne manustamiskõlblikuks muutmist külmkapist välja võtta. Enne manustamiskõlblikuks muutmist kontrollige Nemluvio’t visuaalselt. Ärge kasutage, kui pulber ei ole valge,lahusti on hägune või lahustis on näha tahkeid osakesi. Enne manustamist kontrollige, kas valmistatud lahus on selge ja värvitu kuni kergelt kollane ega sisalda tahkeid osakesi.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Galderma International La Defense 4, Tour Europlaza 20 Avenue Andre Prothin 92927 Paris La Defense Cedex Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1901/001 EU/1/24/1901/002 EU/1/24/1901/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. veebruar 2025
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/en.
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilise toimeaine tootja(te) nimi ja aadress
Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd. 5-5-1 Ukima Kita 115-0051 Tokyo Jaapan
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Q-Med AB Seminariegatan 21 Uppsala Lan 752 28 Uppsala Rootsi
Nuvisan France S.A.R.L. 2400 Route Des Colles 06410 Biot Prantsusmaa
Galderma Laboratorium GmbH Toulouser Allee 23a 40211 Duesseldorf Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MUUD MÜÜGILOA TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja igs hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebipordis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada kasu/riski kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada {inimravimite komiteega kokkulepitud ajakava järgi}.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nemluvio 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis nemolizumab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pen-süstel sisaldab pärast lahustamist 30 mg nemolizumabi 0,49 ml annuse kohta.
3. ABIAINED
Abiained: sahharoos, trometamool, trometamoolvesinikkloriid, arginiinvesinikkloriid, poloksameer 188, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
süstelahuse pulber ja lahusti
1 pen-süstel
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Subkutaanseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
TÄHTIS: Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne pen-süstliga süstimist tuleb järgida konkreetseid juhiseid.
Avamiseks vajutada
Trükitakse karbi sisemisele vaheseinale:
TÄHTIS: Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne pen-süstliga süstimist tuleb järgida konkreetseid juhiseid.
6. ERIHOIATUS , ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb Nemluvio ära kasutada 4 tunni jooksul või hävitada.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis valguse eest kaitstult.
Nemluviot võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) ühe 90-päevase perioodi jooksul.
Külmkapist väljavõtmise kuupäev : __/__/__
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Galderma International La Defense 4, Tour Europlaza 20 Avenue Andre Prothin 92927 Paris La Defense Cedex Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1901/001 1 pen-süstel
13. PARTII NUMBER
Partii
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
nemluvio pen-süstel
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP (MITMIKPAKEND - SINISE RAAMIGA)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nemluvio 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis nemolizumab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pen-süstel sisaldab pärast lahustamist 30 mg nemolizumabi 0,49 ml annuse kohta.
3. ABIAINED
Abiained: sahharoos, trometamool, trometamoolvesinikkloriid, arginiinvesinikkloriid, poloksameer 188, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
süstelahuse pulber ja lahusti
Mitmikpakend: 2 pen-süstlit (2 karpi 1 süstliga)
Mitmikpakend: 3 pen-süstlit (3 karpi 1 süstliga)
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Subkutaanseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
TÄHTIS: Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne pen-süstliga süstimist tuleb järgida konkreetseid juhiseid.
6. ERIHOIATUS , ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb Nemluvio ära kasutada 4 tunni jooksul või hävitada.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis valguse eest kaitstult.
Nemluviot võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) ühe 90-päevase perioodi jooksul.
Külmkapist väljavõtmiseks kuupäev: __/__/__
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Galderma International La Defense 4, Tour Europlaza 20 Avenue Andre Prothin 92927 Paris La Defense Cedex Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1901/002 mitmikpakk, mis sisaldab 2 (2 × 1) pen-süstlit EU/1/24/1901/003 mitmikpakk, mis sisaldab 3 (3 × 1) pen-süstlit
13. PARTII NUMBER
Partii
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
nemluvio pen-süstel
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VAHEKARP (MITMIKPAKEND - SINISE RAAMITA)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nemluvio 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti pen-süstlis nemolizumab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pen-süstel sisaldab pärast lahustamist 30 mg nemolizumabi 0,49 ml annuse kohta.
3. ABIAINED
Abiained: sahharoos, trometamool, trometamoolvesinikkloriid, arginiinvesinikkloriid, poloksameer 188, süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
süstelahuse pulber ja lahusti 1 pen-süstel Mitmikpakendi komponenti ei saa eraldi müüa.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Subkutaanseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
TÄHTIS: Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne pen-süstliga süstimist tuleb järgida konkreetseid juhiseid.
Avamiseks vajutada
Trükitakse karbi sisemisele vaheseinale:
TÄHTIS: Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne pen-süstliga süstimist tuleb järgida konkreetseid juhiseid.
6. ERIHOIATUS , ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb Nemluvio ära kasutada 4 tunni jooksul või hävitada.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalkarbis valguse eest kaitstult.
Nemluviot võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) ühe 90-päevase perioodi jooksul.
Külmkapist väljavõtmise kuupäev: __/__/__
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Galderma International La Defense 4, Tour Europlaza 20 Avenue Andre Prothin 92927 Paris La Defense Cedex Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/24/1901/002 mitmikpakk, mis sisaldab 2 (2 × 1) pen-süstlit EU/1/24/1901/003 mitmikpakk, mis sisaldab 3 (3 × 1) pen-süstlit
13. PARTII NUMBER
Partii
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
nemluvio pen-süstel
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PEN-SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Nemluvio 30 mg Süstelahuse pulber ja lahusti nemolizumab Subkutaanne
2. MANUSTAMISVIIS
Enne kasutamist tuleb lahustada.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
Partii