RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 24,3 mg sakubitriili (sacubitrilum) ja 25,7 mg valsartaani (valsartanum) (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 48,6 mg sakubitriili (sacubitrilum) ja 51,4 mg valsartaani (valsartanum) (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 97,2 mg sakubitriili (sacubitrilum) ja 102,8 mg valsartaani (valsartanum) (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatuvioletne, ovaalne, kaksikkumer, kaldservadega, poolitusjooneta õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “NVR” ja teisel küljel “LZ”. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 13,1 mm x 5,2 mm. Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatukollane, ovaalne, kaksikkumer, kaldservadega, poolitusjooneta õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “NVR” ja teisel küljel “L1”. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleroosa, ovaalne, kaksikkumer, kaldservadega, poolitusjooneta, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “NVR” ja teisel küljel “L11”. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 15,1 mm x 6,0 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Südamepuudulikkus täiskasvanutel

Neparvis on näidustatud täiskasvanute raviks, kellel esineb sümptomaatiline südamepuudulikkus koos väljutusfraktsiooni vähenemisega (vt lõik 5.1).

Südamepuudulikkus lastel

Neparvis on näidustatud laste ja noorukite raviks vanuses 1 aasta ja vanemad, kellel esineb sümptomaatiline krooniline südamepuudulikkus koos vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üldised kaalutlused Neparvist ei tohi samaaegselt kasutada angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori ega angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB). AKE inhibiitoriga kooskasutamisel esineva angioödeemi riski tõttu ei tohi ravi Neparvisega alustada enne kui on möödunud vähemalt 36 tundi ravi katkestamisest AKE inhibiitoriga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Neparvises sisalduv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turustatavates tabletivormides (vt lõik 5.2).

Kui annus jääb võtmata, tuleb patsiendil uus annus võtta järgmisel ettenähtud manustamiskorral.

Südamepuudulikkus täiskasvanutel Neparvise soovitatav algannus on üks 49 mg/51 mg tablett kaks korda ööpäevas, välja arvatud allpool kirjeldatud olukordades. Annust tuleb 2...4 nädala pärast kahekordistada, et saavutada eesmärkannus üks 97 mg/103 mg tablett kaks korda ööpäevas vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 5.1).

Kui patsiendil on probleeme taluvusega (süstoolne vererõhk ≤95 mmHg, sümptomaatiline hüpotensioon, hüperkaleemia, neerufunktsiooni häired), on soovitatav kaasuva ravi kohandamine, ajutine Neparvise annuse vähendamine või ravi katkestamine (vt lõik 4.4). PARADIGM-HF uuringus kasutati Neparvist kombinatsioonis teiste südamepuudulikkuse ravimeetmetega, Neparvis asendas raviskeemis AKE inhibiitorit või teist ARBi (vt lõik 5.1). Andmed on piiratud patsientide kohta, keda hetkel ei ravita AKE inhibiitori ega ARBiga või kes kasutavad neid ravimeid väikeses annuses, seetõttu on nendel patsientidel Neparvise soovitatav algannus 24 mg/26 mg kaks korda ööpäevas ning annust tuleb aeglaselt suurendada (kahekordistada iga 3...4 nädala järel) (vt „Titration“ lõigus 5.1).

Ravi ei tohi alustada, kui seerumi kaaliumisisaldus on >5,4 mmol/l või süstoolne vererõhk on <100 mmHg (vt lõik 4.4). Patsientidel, kelle süstoolne vererõhk on ≥100 kuni 110 mmHg, tuleb kaaluda algannusena 24 mg/26 mg kaks korda ööpäevas.

Südamepuudulikkus lastel Tabelis 1 on toodud soovitatav annus lastele. Soovitatavat annust tuleb võtta suukaudselt kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada iga 2…4 nädala järel, kuni eesmärkannuse saavutamiseni vastavalt patsiendi taluvusele.

Neparvise õhukese polümeerikattega tabletid ei ole sobilikud lastele, kes kaaluvad alla 40 kg. Nendele patsientidele on olemas Neparvise graanulid.

Tabel 1 Soovitatava annuse tiitrimine

Patsiendi kaal Manustada kaks korda ööpäevas

Alla 40 kg kaaluvad lapsed 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg# Vähemalt 40 kg ja alla 50 kg 0,8 mg/kg# kaaluvad lapsed Vähemalt 50 kg kaaluvad lapsed 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg *Pool algannusest on soovitatav patsientidele, kes ei ole võtnud AKE inhibiitorit või ARBi või kes on võtnud neid ravimeid madalas annuses, patsientidele, kellel on neerukahjustus (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) ja patsientidele, kellel on mõõdukas maksakahjustus (vt erirühmad). #0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg ja 3,1 mg/kg viitavad sakubitriili ja valsartaani kombineeritud kogusele ja seda tuleb anda graanulitena. Patsientidele, kes antud hetkel ei võta AKE inhibiitorit ega ARB-i või kes võtavad neid ravimeid madalas annuses, on soovitatav pool algannusest. Lastele, kes kaaluvad 40 kg kuni alla 50 kg, on algannuseks soovitatav 0,8 mg/kg kaks korda ööpäevas (kasutades graanuleid). Pärast raviga alustamist tuleb suurendada annust tavapärase algannuseni vastavalt soovitatava annuse tiitrimisele tabelis 1 ja kohandada annust iga 3...4 nädala järel. Näiteks lapsel, kes kaalub 25 kg ega pole varem AKE inhibiitorit võtnud, tuleb ravi alustada poolega algannusest, mis vastab 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) kaks korda ööpäevas, kasutades graanuleid. Pärast ümardamist lähima täiskapslite arvuni, vastab see kahele kapslile 6 mg sakubitriili/6 mg valsartaani kaks korda ööpäevas. Ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle seerumi kaaliumisisaldus on >5,3 mmol/l või kelle süstoolne vererõhk patsiendi vanuserühmas on <5. protsentiilis. Kui patsientidel tekivad probleemid taluvusega (süstoolne vererõhk patsiendi vanuserühmas <5. protsentiilis, sümptomaatiline hüpotensioon, hüperkaleemia, neerutalitluse häire) on soovitatav kohandada samaaegselt manustatavaid ravimeid, ajutiselt tiitrida Neparvise annus alla või katkestada selle võtmine (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Annus peab olema vastavuses eaka patsiendi neerufunktsiooniga.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka ([eGFR 60...90 ml/min/1,73 m2) neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka neerupuudulikkusega (eGFR 30...60 ml/min/1,73 m2) patsientidel tuleb kaaluda poolt algannusest. Lastel, kes kaaluvad 40 kg kuni alla 50 kg, on algannuseks soovitatav 0,8 mg/kg kaks korda ööpäevas (kasutades graanuleid). Pärast raviga alustamist tuleb suurendada annust vastavalt soovitatava annuse tiitrimisele tabelis 1 ja kohandada annust iga 2...4 nädala järel.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega puudub kliiniline kogemus ning Neparvise kasutamine ei ole soovitatav. Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (Child-Pugh klass A). Kliiniline kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidega või patsientidega, kellel aspartaadi transaminaasi (ASAT)/alaniini transaminaasi (ALAT) väärtused on rohkem kui kaks korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel tuleb Neparvist kasutada ettevaatusega ja soovitatav on pool algannusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lastel, kes kaaluvad 40 kg kuni

alla 50 kg, on algannuseks soovitatav 0,8 mg/kg kaks korda ööpäevas (kasutades graanuleid). Pärast raviga alustamist tuleb suurendada annust vastavalt soovitatava annuse tiitrimisele iga 2...4 nädala järel.

Neparvis on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Child-Pugh klass C) (vt lõik 4.3).

Lapsed Neparvise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne. Neparvist võib manustada toiduga koos või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega. Tablettide tükeldamine või purustamine ei ole soovitatav.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
• Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Neparvist ei tohi manustada enne, kui ravi lõpetamisest AKE inhibiitoriga on möödunud 36 tundi.
• Anamneesis eelneva AKE inhibiitorravi või ARB-raviga seotud angioödeem (vt lõik 4.4).
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.4).
• Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega diabeedi või neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas (vt lõik 4.2).
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

• Angioödeemi tekkeriski tõttu on sakubitriili/vasartaani ja AKE inhibiitori kooskasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi AKE inhibiitori manustamist alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

• Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite, nagu aliskireen, kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni kooskasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

• Neparvis sisaldab valsartaani ja seetõttu tõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARBi sisaldavate ravimitega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Hüpotensioon

Ravi tohib alustada, kui süstoolne vererõhk on ≥100 mmHg täiskasvanutel või kui lapse vanuserühmas on süstoolne vererõhk ≥5. protsentiilis. Uuritud ei ole patsiente, kelle süstoolne vererõhk on alla neid väärtusi (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes on sakubitriili/valsartaaniga ravitud täiskasvanud patsientidel kirjeldatud sümptomaatilise hüpotensiooni juhtusid (vt lõik 4.8), eriti ≥65-aastastel patsientidel, neeruhaigusega patsientidel ning madala süstoolse vererõhuga (<112 mmHg) patsientidel. Ravi alustamisel või sakubitriili/valsartaani annuse tiitrimisel tuleb vererõhku regulaarselt jälgida.

Hüpotensiooni tekkimisel on soovitatav ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõik 4.2). Kaaluda tuleb diureetikumide ja samaaegselt kasutatavate antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamist ning hüpotensiooni muude põhjuste (nt hüpovoleemia) ravi. Sümptomaatiline hüpotensioon tekib suurema tõenäosusega patsiendil, kelle organismi vedelikumaht on vähenenud, näiteks diureetilise ravi, soolapiiranguga dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Naatriumisisalduse ja/või vedelikumahu vähenemine tuleb korrigeerida enne ravi alustamist sakubitriili/valsartaaniga, kuid korrigeerivaid meetmeid tuleb hoolega kaaluda vedeliku ülekoormuse tekkeriski suhtes.

Neerukahjustus

Südamepuudulikkusega patsientide hindamisel tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Raske neerupuudulikkusega patsientide (hinnatud GFR <30 ml/min/1,73m2) kohta on kliiniline kogemus väga piiratud ning nendel patsientidel võib olla suurem risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega puudub kliiniline kogemus ning sakubitriili/valsartaani kasutamine ei ole soovitatav.

Neerufunktsiooni halvenemine

Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud neerufunktsiooni langusega. Risk võib veelgi suureneda dehüdratatsiooni korral ja samaagsel mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline neerufunktsiooni langus, tuleb kaaluda annuse järk-järgulist vähendamist.

Hüperkaleemia

Ravi ei tohi alustada, kui seerumi kaaliumisisaldus on 5,4 mmol/l täiskasvanud patsientidel ja >5,3 mmol/l lastel. Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud hüperkaleemia tekkeriski suurenemisega, kuigi esineda võib ka hüpokaleemia (vt lõik 4.8). Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse jälgimine, eriti patsientidel, kellel esinevad sellised riskifaktorid nagu raske neerukahjustus, diabeet või hüpoaldosteronism või kelle toit sisaldab palju kaaliumi või kes kasutavad mineralokortikoidi antagoniste (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline hüperkaleemia, tuleb kaaluda kaasuvate ravimite kohandamist või ajutist Neparvise annuse järk-järgulist vähendamist või katkestamist. Kui seerumi kaaliumisisaldus on >5,4 mmol/l, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Angioödeem Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud angioödeemi teket. Angioödeemi tekkimisel tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine otsekohe lõpetada ning tagada sobiv ravi ja jälgimine kuni nähtude ja sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Manustamist ei tohi uuesti alustada. Kinnitatud angioödeemi juhtudel, kui turse on piirdunud näo ja huultega, on see üldiselt taandunud ilma ravita, kuigi sümptomeid on aidanud leevendada antihistamiinid.

Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui tursest on haaratud keel, häälekõri või kõri, mis tõenäoliselt põhjustab hingamisteede obstruktsiooni, tuleb otsekohe alustada asjakohast ravi, nt adrenaliinilahusega 1 mg/1 ml (0,3...0,5 ml) ja/või hoida patsiendi hingamisteed avatuna.

Angioödeemi anamneesiga patsiente ei ole uuritud. Angioödeemi suurema tekkeriski tõttu peab sakubitriili/valsartaani nendel patsientidel kasutama ettevaatusega. Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud patsientidel, kellel on anamneesis varasema AKE inhibiitori või ARBi kasutamisega seotud angioödeem või pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.3).

Mustanahalistel patsientidel võib olla suurem eelsoodumus angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.8).

Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sealhulgas valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja

kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Neeruarteri stenoosiga patsiendid

Sakubitriil/valsartaan võib põhjustada vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist patsientidel, kellel esineb kahe- või ühepoolne neeruarteri stenoos. Neeruarteri stenoosiga patsiente tuleb ravida ettevaatusega ning soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine.

New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA IV) funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsiendid

NYHA IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel tuleb alustada ravi sakubitriili/valsartaaniga ettevaatusega, sest selles patsiendirühmas on kliiniline kogemus piiratud.

B-tüüpi natriureetiline peptiid (BNP)

Sakubitriil/valsartaan on neprilüsiini substraat ning seetõttu ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel BNP sobiv südamepuudulikkuse biomarker (vt lõik 5.1).

Maksakahjustusega patsiendid

Kliiniline kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidega või patsientidega, kellel ASAT/ALAT väärtus on rohkem kui kaks korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel võib ravimi plasmakontsentratsioon suureneda ning patsiendi ohutus ei ole tagatud. Seetõttu tuleb nendel patsientidel ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Child-Pugh klass C) (vt lõik 4.3).

Psühhiaatrilised häired

Psühhootiliste häirete kontekstis on sakubitriili/valsartaani kasutamisega seoses tekkinud psühhiaatrilisi häireid, nagu hallutsinatsioonid, paranoia ja unehäired. Kui patsient kogeb sellist toimet, tuleb ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestada.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 97 mg/103 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed, mille tõttu on kooskasutamine vastunäidustatud

AKE inhibiitorid Sakubitriili/valsartaani ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud, sest neprilüsiini (NEP) ja AKE samaaegse inhibeerimise tagajärjel võib suureneda angioödeemi tekkerisk. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Ravi AKE inhibiitoriga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Aliskireen Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni sisaldavate ravimite kooskasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite, nagu aliskireen, kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni kooskasutamine on tõenäoliselt seotud mõnede

kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, näiteks hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemine (sealhulgas äge neerupuudulikkus) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Koostoimed, mille tõttu ei ole samaaegne kasutamine soovitatav

Sakubitriil/valsartaan sisaldab valsartaani ja seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARBi sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.4).

Koostoimed, mille korral on vajalik ettevaatus

OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid, nt statiinid In vitro andmed näitavad, et sakubitriil inhibeerib transportereid OATP1B1 ja OATP1B3. Neparvis võib seetõttu põhjustada OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide, näiteks statiinide plasmakontsentratsiooni suurenemist. Manustamisel koos sakubitriili/valsartaaniga suurenesid atorvastatiini ja selle metaboliitide C väärtused kuni 2 korda ja AUC väärtused kuni 1,3 korda. Sakubitriili/valsartaani ja statiinide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik. Simvastatiini ja Neparvise koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid. PDE5 inhibiitorid, sealhulgas sildenafiil Sildenafiili ühekordse annuse lisamist sakubitriili/valsartaani ravile püsikontsentratsiooni seisundis hüpertensiooniga patsientidel seostati vererõhu oluliselt suurema langusega võrreldes sakubitriili/valsartaani üksinda manustamisega. Seetõttu on vajalik ettevaatus sildenafiili või mõne teise PDE5 inhibiitoriga ravi alustamisel sakubitriili/valsartaani ravi saavatel patsientidel.

Kaalium Kaaliumi säästvate diureetikumide (triamtereen, amiloriid), mineralokortikoidi antagonistide (nt spironolaktoon, eplerenoon), kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite (nagu hepariin) samaaegsel kasutamisel võib suureneda kaaliumi ja kreatiniini sisaldus seerumis. Sakubitriili/valsartaani ja nimetatud preparaatide koosmanustamisel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid Eakatel, vähenenud vedelikumahuga (sealhulgas diureetilist ravi saavatel) või neerufunktsiooni langusega patsientidel võib sakubitriili/valsartaani ja MSPVAde samaaegsel kasutamisel suureneda neerufunktsiooni halvenemise risk. Seetõttu on ravi alustamise või muutmise korral soovitatav kontrollida neerufunktsiooni sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt MSPVAsid (vt lõik 4.4). Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistide, k.a. sakubitriili/valsartaani, samaaegsel kasutamisel on täheldatud seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. Seetõttu ei soovitata neid koos kasutada. Kui kooskasutamine on vältimatu, on soovitatav seerumi liitiumisisalduse hoolikas jälgimine. Kui samaaegselt kasutatakse ka diureetikumi, võib eeldada liitiumimürgistuse riski suurenemist.

Furosemiid Sakubitriili/valsartaani ja furosemiidi kooskasutamine ei mõjuta sakubitriili/valsartaani farmakokineetikat, kuid vähendab furosemiidi C ja AUC väärtusi vastavalt 50% ja 28% võrra. Uriini kogus ei muutunud oluliselt, kuid 4 tunni möödumisel ning 24 tunni vältel pärast ravimite koosmanustamist vähenes uriiniga erituva naatriumi kogus. Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel ei muudetud furosemiidi keskmist ööpäevast annust uuringu PARADIGM-HF lõpuni. Nitraadid, nt nitroglütseriin Sakubitriili/valsartaani ja intravenoosselt manustatud nitroglütseriini kooskasutamisel ei esinenud koostoimeid, mis oleks seotud vererõhu langusega. Sakubitriili/valsartaani ja nitrogütseriini kooskasutamist seostati südame löögisageduse langusega 5 löögi võrra minutis võrreldes

nitroglütseriini manustamisega ainsa ravimina. Sarnane toime südame löögisagedusele võib esineda, kui sakubitriili/valsartaani manustatakse koos sublingvaalsete, suukaudsete või transdermaalsete nitraatidega. Annuse kohandamine ei ole üldiselt vajalik.

OATP ja MRP2 transporterid Sakubitriili aktiivne metaboliit (LBQ657) ja valsartaan on OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ja OAT3 substraadid; valsartaan on ka MRP2 substraat. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani samaaegsel manustamisel koos OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (nt rifampitsiin, tsüklosporiin), OAT1 (nt tenofoviir, tsidofoviir) või MRP2 (nt ritonaviir) inhibiitoritega suureneda LBQ657 või valsartaani plasmakontsentratsioon. Nende ravimite samaaegse kasutamise alustamisel või lõpetamisel tuleb olla tähelepanelik.

Metformiin Sakubitriili/valsartaani ja metformiini kooskasutamisel vähenes metformiini C ja AUC 23% võrra. Nende toimete kliiniline olulisus on teadmata. Seega tuleb tega kliinilise seisundi hindamine enne, kui alustatakse ravi sakubitriili/valsartaaniga patsientidel, kes kasutavad metformiini. Olulised koostoimed puuduvad

Sakubitriili/valsartaani manustamisel koos digoksiini, varfariini, hüdroklorotiasiidi, amlodipiini, omeprasooli, karvedilooli või levonorgestreeli/etünüülöstradiooli kombinatsiooniga ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sakubitriili/valsartaani ei soovitata kasutada raseduse esimeses trimestris ning on vastunäidustatud teises ja kolmandas trimestris (vt lõik 4.3).

Valsartaan Raseduse esimeses trimestris AKE inhibiitorite kasutamisega kaasneva teratogeensuse riski kohta ei ole epidemioloogilised andmed lõplikud, siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. ARBide kasutamisega kaasneva riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, ka selle ravimirühma puhul võib esineda sarnane risk. Kui ravi jätkamine ARBiga ei ole vältimatu, tuleb raseduse planeerimise korral patsiendi hüpertensiooni ravi muuta ning valida ravim, mille ohutusprofiil on raseduse korral teada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi ARBiga koheselt katkestada ning alustada sobiva hüpertensiooni raviga. ARBi kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal kutsub teadaolevalt esile loodet kahjustavaid toimeid (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, kolju luustumishäireid) ning vastsündinut kahjustavaid toimeid (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). Kui ARBi on kasutatud raseduse kolmanda trimestri ajal, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja koljuluu kontrollimiseks teha ultraheliuuring. Kui lapse ema on kasutanud ARBi, tuleb hoolikalt jälgida imikut hüpotensiooni tekkimise suhtes (vt lõik 4.3).

Sakubitriil Sakubitriili kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. Loomkatsetes sakubitriili/valsartaaniga on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Imetamine

Piiratud andmed näitavad, et sakubitriil ja selle aktiivne metaboliit LBQ657 erituvad rinnapiima väga väikesel määral. Sakubitriili hinnanguline suhteline annus imikule on 0,01% ja aktiivse metaboliidi LBQ657 puhul 0,46%, kui seda manustatakse rinnaga toitvatele naistele annuses 24 mg/26 mg sakubitriil/valsartaan kaks korda ööpäevas. Samade andmete põhjal oli valsartaani alla tuvastusmäära. Andmed sakubitriili/valsartaani toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Soovimatute toimete tekkeohu tõttu rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel, ei soovitata Neparvist naistel imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed sakubitriili/valsartaani toime kohta inimeste fertiilsusele. Selle ravimi uuringutes isaste ja emaste rottidega ei ilmnenud viljakuse langust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sakubitriil/valsartaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sõidukite juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et ravim võib aeg-ajalt põhjustada pearinglust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ravi ajal sakubitriili/valsartaaniga olid hüpotensioon (17,6%), hüperkaleemia (11,6%) ja neerukahjustus (10,1%) (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel teatati angioödeemist (0,5%) (vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust all pool).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on kategoriseeritud vastavalt organsüsteemi põhiklassidele ja esinemissagedusele kõige sagedasem eespool, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud kõrvaltoime tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Eelistatud termin Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperkaleemia* Väga sage Psühhiaatrilised häired Hallutsinatsioonid** Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon* Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus* Väga sage Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage *Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust. **Kaasa arvatud kuulmis- ja nägemishallutsinatsioonid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Angioödeem Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud angioödeemist. Uuringus PARADIGM-HF teatati angioödeemist 0,5% patsientidest, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga, võrreldes 0,2%-ga enalapriili rühmas. Angioödeemi esines sagedamini mustanahalistel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (2,4%) ja enalapriiliga (0,5%) (vt lõik 4.4). Hüperkaleemia ja seerumi kaaliumisisaldus PARADIGM-HF uuringus teatati hüperkaleemiast ja seerumi kaaliumisisaldusest >5,4 mmol/l vastavalt 11,6% ja 19,7% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 14,0% ja 21,1% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Vererõhk PARADIGM-HF uuringus teatati hüpotensioonist ja kliiniliselt olulisest madalast süstoolsest vererõhust (<90 mmHg ja vähenemine võrreldes ravieelsega >20 mmHg) vastavalt 17,6% ja 4,76% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,9% ja 2,67% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Neerukahjustus PARADIGM-HF uuringus teatati neerukahjustusest 10,1% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,5% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Lapsed

PANORAMA-HF uuringus hinnati sakubitriili/valsartaani ohutust randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus 375 südamepuudulikkusega lapsel vanuses 1 kuu kuni <18 aastat võrdluses enalapriiliga. 215 patsienti, kes osalesid pikaajalises avatud jätku-uuringus (PANORAMA-HF OLE), oli ravi mediaan 2,5 aastat kuni 4.5 aastat. Ohutusprofiil mõlemas uuringus oli sarnane täiskasvanute omaga. Ohutusandmed lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta olid piiratud.

Ohutusandmed on piiratud mõõduka maksakahjustusega või mõõduka kuni raske neerukahjustusega lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel uuriti 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani ühekordset annust ja korduvaid 437 mg sakubitriili/463 mg valsartaani annuseid (14 päeva) ning nende annuste korral oli taluvus hea.

Sakubitriili/valsartaani vererõhku alandava toime tõttu on kõige tõenäolisem üleannustamisega seotud sümptom hüpotensioon. Asjakohane on sümptomaatilne ravi.

Ulatusliku plasmavalkudega seondumise tõttu ei saa seda ravimit tõenäoliselt eemaldada hemodialüüsil (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB), teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09DX04

Toimemehhanism

Sakubitriil/valsartaan toimib angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitorina (ARNI), mis üheaegselt inhibeerib neprilüsiini (neutraalne endopeptidaas; NEP) eelravimi sakubitriili aktiivse metaboliidi LBQ657 toimel ja blokeerib angiotensiin II 1. tüüpi (AT1) retseptori valsartaani toimel. Sakubitriil/valsartaani soodne toime südame-veresoonkonnale on seotud neprilüsiini poolt lagundatavate peptiidide (nt natriureetiliste peptiidide [NP]) taseme tõusuga LBQ657 toimel ja angiotensiin II samaaegse inhibeerimisega valsartaani poolt. NP-de toime avaldub aktiveerides membraaniga seondunud guanülüültsüklaasiga ühinenud retseptoreid, mille tulemusena suureneb teisese virgatsaine tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) kontsentratsioon, mis võib põhjustada vasodilatsiooni, natriureesi ja diureesi, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja neerude verevoolu suurenemist, reniini ja aldosterooni vabanemise inhibeerimist, sümpaatilise aktiivsuse vähenemist ning antihüpertroofilisi ja antifibrootilisi toimeid.

Valsartaan pärsib angiotensiin II kahjulikke toimeid südame-veresoonkonnale ja neerudele, blokeerides selektiivselt AT1-retseptori, ning inhibeerib ka angiotensiin II-sõltuvat aldosterooni vabanemist. See takistab reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi püsivat aktivatsiooni, mis võib viia vasokonstriktsiooni, renaalse naatriumi ja vedeliku peetuse, rakkude kasvu ja proliferatsiooni aktiveerimiseni ning sellele järgneva maladaptiivse kardiovaskulaarse remodelleerumiseni.

Farmakodünaamilised toimed

Sakubitriili/valsartaani farmakodünaamilisi toimeid hinnati pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist tervetele isikutele ja südamepuudulikkusega patsientidele ning need on kooskõlas üheaegse neprilüsiini inhibeerimise ja RAASi blokaadiga. 7-päevases valsartaaniga kontrollitud uuringus väljutusfraktsiooni langusega patsientidel (HFrEF) viis sakubitriili/valsartaani manustamine natriureesi esialgse suurenemiseni, cGMP kontsentratsiooni suurenemiseni uriinis ja midregionaalse kodade natriureetilise peptiidi propeptiidi (MR-proANP) ja B-tüüpi natriureetilise peptiidi N-terminaalse propeptiidi (NT-proBNP) kontsentratsiooni vähenemiseni plasmas võrreldes valsartaaniga. 21-päevases uuringus HFrEF patsientidel suurenes sakubitriili/valsartaani toimel oluliselt ANP ja cGMP sisaldus uriinis ja cGMP sisaldus plasmas ning vähenes NT-proBNP, aldosterooni ja endoteliin-1 sisaldus plasmas võrreldes ravieelsega. Blokeeriti ka AT1-retseptor, mida näitas reniini aktiivsuse ja reniini kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Uuringus PARADIGM-HF vähenes sakubitriili/valsartaani toimel NT-proBNP ning suurenes BNP sisaldus plasmas ja cGMP sisaldus uriinis võrreldes enalapriiliga. Uuringus PANORAMA-HF täheldati NT-proBNP vähenemist 4. ja 12. nädalal sakubitriili/valsartaani (40,2% ja 49,8%) ja enalapriili rühmas (18,0% ja 44,9%) võrreldes algväärtusega. NT-proBNP sisalduse langus jätkus uuringu jooksul 65,1% vähenemisega sakubitriili/valsartaani rühmas ja 61,6% enalapriili rühmas 52. nädalal võrreldes algväärtusega. Sakubitriil/valsartaan on neprilüsiini substraat ning seetõttu ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel BNP sobiv südamepuudulikkuse biomarker (vt lõik 4.4). NT-proBNP ei ole neprilüsiini substraat, seega on NT-proBNP sobivam biomarker.

Põhjalikus QTc kliinilises uuringus tervetel meessoost isikutel ei olnud sakubitriili/valsartaani ühekordsetel annustel 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani ja 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani toimet südame repolarisatsioonile.

Neprilüsiin on üks mitmetest ensüümidest, mis osaleb amüloid-β (Aβ) vabanemises ajust ja tserebrospinaalvedelikust. Sakubitriili/valsartaani manustamist tervetele isikutele annuses 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul seostati Aβ1-38 sisalduse suurenemisega tserebrospinaalvedelikus võrreldes platseeboga; Aβ1-40 ja 1-42 kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ei muutunud. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata (vt lõik 5.3). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mõnedes publikatsioonides on ravimi tugevused 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg ja 97 mg/103 mg märgitud vastavalt 50 mg, 100 mg või 200 mg.

PARADIGM-HF PARADIGM-HF, keskne III faasi uuring, oli 8442 patsiendi osalusega rahvusvaheline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi sakubitriili/valsartaani enalapriiliga kroonilise südamepuudulikkuse (NYHA klass II...IV) ja vähenenud väljutusfraktsiooniga (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤40%, hiljem parandatud ≤35%-ks) täiskasvanud patsientidel, manustatuna lisaks muule südamepuudulikkuse ravile. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja. Skriinimisel arvati välja patsiendid, kelle süstoolne vereõhk oli <100 mmHg, kellel esines raske neerupuudulikkus (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ja raske maksakahjustus, seega neid ei uuritud prospektiivselt.

Enne uuringus osalemist said patsiendid standardravi, mis sisaldas AKE inhibiitoreid/ARBe (>99%), beetablokaatoreid (94%), mineralokortikoidi antagoniste (58%) ja diureetikume (82%). Jälgimise kestuse mediaan oli 27 kuud ja patsiente raviti kuni 4,3 aastat.

Patsiendid pidid lõpetama käimasoleva AKE inhibiitori või ARBi kasutamise ja alustama ühepoolselt pimendatud sissejuhatavat perioodi, mille käigus nad said ravi enalapriiliga 10 mg kaks korda ööpäevas, millele järgnes ühepoolselt pimendatud ravi sakubitriili/valsartaaniga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, mida suurendati 200 mg-ni kaks korda ööpäevas (ravi lõpetamise kohta sellel perioodil vt lõik 4.8). Seejärel randomiseeriti patsiendid uuringu topeltpimedasse perioodi, mille käigus nad said kas sakubitriili/valsartaani annuses 200 mg või enalapriili annuses 10 mg kaks korda ööpäevas [sakubitriil/valsartaan (n=4209); enalapriil (n=4233)].

Uuritud populatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja 19% olid 75-aastased või vanemad. Randomiseerimise ajal oli 70%-l patsientidest NYHA klass II, 24%-l klass III ja 0,7%-l klass IV. Keskmine vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli 29% ning 963 patsiendil (11,4%) oli ravieelselt vasaku vatsakese väljutusfraktsioon >35% and ≤40%.

Sakubitriili/valsartaani rühmas kasutas uuringu lõppedes 76% patsientidest eesmärkannust 200 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 375 mg). Enalapriili rühmas kasutas uuringu lõppedes 75% patsientidest eesmärkannust 10 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 18,9 mg).

Sakubitriil/valsartaan oli parem enalapriilist, vähendades kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste riski 21,8% võrreldes enalapriili 26,5%-ga. Kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja korral oli absoluutse riski vähenemine 4,7%, ainult kardiovaskulaarse surma korral 3,1% ning ainult südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise korral 2,8%. Võrreldes enalapriiliga oli suhtelise riski vähenemine 20% võrreldes enalapriiliga (vt tabel 3). Seda toimet täheldati varakult ja see püsis kogu uuringu kestel (vt joonis 1). Mõlemad komponendid toetasid riski vähenemist. Äkksurm moodustas 45% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes 20% ravi sakubitriili/valsartaaniga saanud patsientidel võrreldes enalapriiliga ravitud patsientidega (riskitiheduste suhe, [hazard ratio, HR] 0,80, p=0,0082). Südame pumbafunktsiooni puudulikkus moodustas 26% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes 21% ravi sakubitriili/valsartaaniga saanud patsientidel enalapriiliga ravitud patsientidega võrreldes (HR 0,79, p=0,0338).

Sellist riski vähenemist täheldati järjekindlalt alarühmade lõikes, sealhulgas soo, vanuse, rassi, geograafilise piirkonna, NYHA klassi (II/III), väljutusfraktsiooni, neerufunktsiooni, diabeedi või hüpertensiooni anamneesi, eelneva südamepuudulikkuse ravi ja kodade virvenduse alarühmades.

Sakubitriil/valsartaan parandas elulemust, vähendades oluliselt üldist suremust 2,8% (sakubitriil/valsartaan, 17%, enalapriil, 19,8%). Suhteline riski vähenemine oli 16% võrreldes enalapriiliga (vt tabel 3).

Tabel 3 Ravi toime esmasele liittulemusnäitajale, selle komponentidele ja üldisele suremusele, jälgimisperioodi kestuse mediaan 27 kuud

Esmane 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73... 0,87) 20% 0,0000002 liittulemusnäitaja – KV surm ja südame- puudulikkuse tõttu hospitaliseerimised* Esmase liittulemusnäitaja üksikkomponendid KV surm** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71... 0,89) 20% 0,00004 Esimene südame- 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71... 0,89) 21% 0,00004 puudulikkuse tõttu hospitaliseerimine Teisene tulemusnäitaja Üldine suremus 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76... 0,93) 16% 0,0005 *Esmast tulemusnäitajat määratleti kui aega esimese kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhu tekkeni. **KV surm hõlmab kõiki patsiente, kes surid kuni andmete kogumise lõppkuupäevani, hoolimata eelnevast hospitaliseerimisest. ***Ühepoolne p-väärtus ♯Täielik analüüsikogum

Joonis 1 Esmase liittulemusnäitaja ja KV surma komponendi Kaplani-Meieri kõverad

T im e to firs t o c c u rre n c e o f C V d e a th o r A e g K V s u rm a te k k e n i v õ i e s im e s e s ü d a m e p u u d u lik k u s e tõ ttu h e a rt fa ilu re h o s p ita lis a tio n s in P A R A D IG M -H F h o s p ita lis e e rim is e n i u u rin g u s P A R A D IG M -H F ) e 4 0 % 4 0 se ( ivmi s tua u E n a la p ril(N = 4 2 1 2 ) E n a la p riil(N = 4 2 1 2 ) tl t 3 0 us 3 0 r)ä em %ä n E n tre s to (N = 4 1 8 7 ) u N e p a rv is (N = 4 1 8 7 ) (v n c eg õ tn af 2 0 a 2 0 o a b r n P < 0 .0 0 0 1 ee P < 0 ,0 0 0 1 en t r ae iu H R (9 5 % C I): h H R (9 5 % C I): ms l 1 0 i v 1 0 Ma i 0 .7 9 8 (0 .7 3 1 , 0 .8 7 1 ) ti 0 ,7 9 8 (0 ,7 3 1 , 0 ,8 7 1 ) f ist K ae l a uM r m 0 ä K 0 ä u 0 1 8 0 3 6 0 5 4 0 7 2 0 9 0 0 1 0 8 0 1 2 6 0 m K 0 1 8 0 3 6 0 5 4 0 7 2 0 9 0 0 1 0 8 0 1 2 6 0 T im e s in c e ra n d o m is a tio n (d a ys ) A e g a la te s ra n d o m is e e rim is e s t(p ä e v a d ) N o. at risk O hustatute arv E ntresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 N eparvis 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 E nalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 E nalapriil 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 TITRATION TITRATION oli 12-nädalane ohutuse ja taluvuse uuring 538 kroonilise südamepuudulikkuse (NYHA klass II...IV) ja süstoolse düsfunktsiooniga (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤35%) patsiendil, kes ei olnud varem AKE inhibiitori ega ARBiga ravi saanud või kes olid enne uuringuga liitumist saanud AKE inhibiitoreid või ARB-ravi erinevates annustes. Patsiendid said sakubitriili/valsartaani algannusena 50 mg kaks korda ööpäevas, mida tiitriti 100 mg-ni kaks korda ööpäevas ja seejärel eesmärkannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas 3-nädalase või 6-nädalase intervalliga. Patsientide seas, kes ei olnud eelnevalt AKE inhibiitorit või ARB-ravi saanud või olid ravi saanud väikeses annuses (samaväärne <10 mg enalapriiliga ööpäevas), saavutas ja säilitas sakubitriili/valsartaani 200 mg annuse rohkem patsiente, kui annust suurendati 6-nädalase (84,8%) intervalliga 3 nädalaga (73,6%) võrreldes. Sakubitriili/valsartaani eesmärkannuse 200 mg kaks korda ööpäevas saavutas ja säilitas kokku 76% patsientidest, kellel ei olnud 12 nädala jooksul ühtegi ravikatkestust ega annuse vähendamist.

Lapsed

PANORAMA-HF PANORAMA-HF, III faasi uuring, oli rahvusvaheline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi sakubitriili/valsartaani enalapriiliga 375 lapsel vanuses 1 kuu kuni <18 aastat, kellel oli süsteemsest vasaku vatsakese süstoolsest düsfunktsioonist (LVEF ≤45% või fraktsiooni lühenemine ≤22,5%) tingitud südamepuudulikkus. Põhiline eesmärk oli selgitada, kas sakubitriil/valsartaan oli enalapriilist parem südamepuudulikkusega lastel 52-nädalase ravi ajal vastavalt globaalsele järjestatud tulemusnäitajale. Globaalselt järjestatud esmane tulemusnäitaja saadi, järjestades patsiente (tulemused kehvemast paremaks) vastavalt kliinilistele sündmustele nagu surm, mehaanilise elustamistoega alustamine, kiireloomuline südamesiirdamise nimekirja lisamine, südamepuudulikkuse süvenemine, funktsionaalse võimekuse meetmed (NYHA/ROSS tulemused) ja patsiendi teavitatud südamepuudulikkuse sümptomid (patsiendi globaalne hindamisskaala, Patient Global Impression Scale [PGIS]). Uuringust välistati süsteemse parema vatsakese või ühe vatsakesega patsiendid ja piiratud või hüpertroofse kardiomüopaatiaga patsiendid. Sakubitriili/valsartaani lõplik säilitusannus oli 2,3 mg/kg kaks korda ööpäevas lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta ja 3,1 mg/kg kaks korda ööpäevas patsientidel vanuses 1 aasta kuni <18 aastat maksimaalse annusega 200 mg kaks korda ööpäevas. Enalapriili lõplik säilitusannus oli 0,15 mg/kg kaks korda ööpäevas lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta ja 0,2 mg kaks korda ööpäevas lastel vanuses 1 aasta kuni <18 aastat maksimaalse annusega 10 mg kaks korda ööpäevas.

Uuringus oli 9 patsienti vanuses 1 kuu kuni <1 aasta, 61 patsienti vanuses 1 aasta kuni <2 aastat, 85 patsienti vanuses 2 kuni <6 aastat ja 220 patsienti vanuses 6 kuni <18 aastat. Ravieelselt oli 15,7% patsientidest NYHA/ROSS klass I, 69,3% klass II, 14,4% klass III ja 0,5% klass IV. Keskmine LVEF oli 32%. Kõige sagedasemad südamepuudulikkuse algpõhjused olid seotud kardiomüopaatiaga (63,5%). Enne uuringus osalemist said patsiendid raviks peamiselt AKE inhibiitoreid/ARB-e (93%), beetablokaatoreid (70%), aldosterooni antagoniste (70%) ja diureetikume (84%).

Globaalselt järjestatud esmase tulemusnäitaja Mann-Whitney testi tõenäosus oli 0,907 (95% CI 0,72...1,14), eelistades numbriliselt sakubitriili/valsartaani (vt tabel 4). Sakubitriil/valsartaan ja enalapriil demonstreerisid võrreldavaid kliiniliselt olulisi paranemisi teisestes tulemusnäitajates NYHA/ROSS klassis ja PGIS skoori muutuses võrreldes algväärtusega. 52. nädalal esines muutusi NYHA/ROSS funktsionaalses klassis algväärtusest järgnevalt: tulemused paranesid 37,7% ja 34,0% patsientidest; jäid muutumatuks 50,6% ja 56,6% patsientidest; läksid kehvemaks 11,7% ja 9,4% patsientidest vastavalt sakubitriili/valsartaani ja enalapriili rühmas. Sarnaselt esines muutusi PGIS skooris võrreldes algväärtusega järgnevalt: tulemused paranesid 35,5% ja 34,8% patsientidest; jäid muutumatuks 48,0% ja 47,5% patsientidest; halvenesid 16,5% ja 17,7% patsientidest vastavalt sakubitriili/valsartaani ja enalapriili rühmas. NT-proBNP vähenes algväärtusega võrrreldes oluliselt mõlemas ravirühmas. NT-proBNP vähenemise ulatus Neparvisega sarnanes sellele, mida täheldati südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel uuringus PARADIGM-HF. Võttes aluseks, et sakubitriil/valsartaan parandas lõpptulemusi ja vähendas NT-proBNP sisaldust uuringus PARADIGM-HF, ja et NT-proBNP väärtused vähenesid koos sümptomaatiliste ja funktsionaalsete tulemuste paranemisega võrreldes algväärtusega uuringus PANORAMA-HF, oli mõistlik järeldada kliinilist kasu südamepuudulikkusega lastele. Alla 1-aastaseid patsiente oli liiga vähe, et hinnata sakubitriili/valsartaani efektiivsust antud vanuserühmas.

Tabel 4 Ravitoime vastavalt globaalselt järjestatud esmasele tulemusnäitajale uuringus PANORAMA-HF

Globaalselt järjestatud esmane tulemusnäitaja *Soovitud tulemuse tõenäosust või Mann-Whitney tõenäosust antud ravi kohta hinnati vastavalt võitude protsendile globaalselt järjestatud skoori võrdluses paarikaupa sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientide ja enalapriiliga ravitud patsientide vahel (iga kõrgemat skoori loeti üheks võiduks ja iga võrdset skoori loeti pooleks võiduks). **Mann-Whitney testi tõenäosust arvutati vastavalt hinnangulisele Mann-Whitney tõenäosusele enalapriili kohta jagatuna hinnangulise Mann-Whitney tõenäosusega sakubitriili/valsartaani kohta, kus tõenäosus <1 tähendas sakubitriili/valsartaani paremust ja >1 enalapriili paremust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sakubitriil/valsartaanis sisalduv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turulolevates tabletivormides; sakubitriil/valsartaanis sisalduv valsartaan annuses 26 mg, 51 mg ja 103 mg on samaväärne vastavalt 40 mg, 80 mg ja 160 mg valsartaaniga teistes turulolevates tabletivormides.

Täiskasvanud

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist laguneb sakubitriil/valsartaan valsartaaniks ja eelravim sakubitriiliks. Sakubitriil metaboliseerub edasi aktiivseks metaboliidiks LBQ657. Nende maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub vastavalt 2 tunni, 1 tunni ja 2 tunni möödudes. Sakubitriili ja valsartaani suukaudne absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vastavalt rohkem kui 60% ja 23%.

Pärast sakubitriili/valsartaani manustamist kaks korda ööpäevas saabub sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani tasakaaluseisund kolme päevaga. Tasakaaluseisundis ei kuhju sakubitriil ja valsartaan olulisel määral, samal ajal kui LBQ657 kuhjub 1,6-kordselt. Manustamisel koos toiduga ei ole kliiniliselt olulist mõju sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani plasmakontsentratsioonile. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Sakubitriili, LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega (94...97%). Kontsentratsioonide võrdlus plasmas ja tserebrospinaalvedelikus näitab, et LBQ657 läbib vähesel määral hematoentsefaalbarjääri (0,28%). Valsartaani ja sakubitriili keskmine näiline jaotusruumala oli vastavalt 75 kuni 103 liitrit.

Biotransformatsioon Sakubitriil muudetakse karboksüülesteraaside 1b ja 1c poolt kiiresti LBQ657-ks; LBQ657olulisel määral ei metaboliseeru. Valsartaani metabolism on minimaalne, ainult umbes 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikeses kontsentratsioonis (<10%) tuvastatud valsartaani hüdroksüülmetaboliiti.

Kuna sakubitriili ja valsartaani CYP450 ensüümide poolt vahendatud metabolism on minimaalne, ei ole CYP450 ensüüme mõjutavate ravimite samaaegsel manustamisel oodata mõju farmakokineetikale.

In vitro metabolismi uuringud näitavad, et võimalus CYP450-põhinevate ravimkoostoimete tekkeks on väike, sest sakubitriili/valsartaani CYP450 ensüümide vahendusel toimuv metabolism on piiratud. Sakubitriil/valsartaan ei indutseeri ega inhibeeri CYP450 ensüüme.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist eritub uriiniga 52...68% sakubitriilist (peamiselt LBQ657-na) ning ~13% valsartaanist ja selle metaboliitidest; roojaga eritub 37...48% sakubitriilist (peamiselt LBQ657-na) ning 86% valsartaanist ja selle metaboliitidest.

Sakubitriil, LBQ657 ja valsartaan elimineeruvad plasmast keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga (T ) vastavalt ligikaudu 1,43 tundi, 11,48 tundi ja 9,90 tundi. ½ Lineaarsus/mittelineaarsus

Uuritud sakubitriili/valsartaani annusevahemikus 24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani kuni 97 mg sakubitriiil/103 mg valsartaani oli sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani farmakokineetika ligikaudu lineaarne.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel suureneb LBQ657 ja valsartaani plasmakontsentratsioon vastavalt 42% ja 30% võrreldes nooremate inimestega.

Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel on täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja LBQ657 plasmakontsentratsiooni vahel. Mõõduka (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ja raske neerukahjustusega (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) patsientidel oli LBQ657 plasmakontsentratsioon vastavalt 1,4 ja 2,2 korda suurem võrreldes kerge neerukahjustusega (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2) patsientidega, mis oli ühtlasi suurim PARADIGM-HF uuringusse kaasatud patsiendirühm. Valsartaani plasmakontsentratsioon oli mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel sarnane kerge neerukahjustusega patsientidega. Dialüüsi saavate patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt efektiivselt eemaldatavad dialüüsi teel.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes sakubitriili plasmakontsentratsioon vastavalt 1,5 ja 3,4 korda, LBQ657 plasmakontsentratsioon 1,5 ja 1,9 korda ning valsartaani plasmakontsentratsioon 1,2 ja 2,1 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Siiski suurenes kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaba LBQ657 plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,47 ja 3,08 korda ning vaba valsartaani plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,09 ja 2,20 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi ja kolestaasiga patsientidel ei ole sakubitriili/valsartaani kasutamist uuritud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Soo mõju Sakubitriili/valsartaani (sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani) farmakokineetika on sarnane mees- ja naissoost isikutel. Lapsed

Sakubitriili/valsartaani farmakokineetikat hinnati südamepuudulikkusega lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta ja 1 aasta kuni <18 aastat ja see viitas, et sakubitriili/valsartaani farmakokineetiline profiil on sarnane lastel ja täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakuse mittekliinilised uuringud (sealhulgas uuringud eraldi sakubitriili ja valsartaaniga ja/või sakubitriili/valsartaaniga) ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus, reproduktsioon ja areng

Ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi perioodil viis embrüo/loote suurenenud suremuseni rottidel annuste ≥49 mg sakubitriili/51 mg valsartaani/kg/ööpäevas (≤0,72 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest [maximum recommended human dose, MRHD] AUC põhjal) ja küülikutel annuste ≥4,9 mg sakubitriili /5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas (2 korda ja 0,03 korda MRHD vastavalt valsartaani ja LBQ657 AUC põhjal) kasutamisel. Ravim on teratogeenne loote hüdrotsefaalia madala esinemissageduse põhjal, mis oli seotud emasloomale manustatud toksiliste annustega ja mida täheldati küülikutel sakubitriili/valsartaani annuse ≥4,9 mg sakubitriili /5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas puhul. Kardiovaskulaarseid häireid (peamiselt kardiomegaalia) täheldati küülikute loodetel, kasutades emasloomal mittetoksilisi annuseid (1,46 mg sakubitriili/1,54 mg valsartaani/kg/ööpäevas). Kasutades sakubitriili/valsartaani annuses 4,9 mg sakubitriili/5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas täheldati küülikutel loote kahe luustumishäire (moondunud rinnakulülid, rinnakulülide bipartiitne luustumine) vähest sagenemist. Sakubitriili/valsartaani ebasoodsad toimed embrüole/lootele on seotud angiotensiini retseptoreid blokeeriva toimega (vt lõik 4.6).

Ravi sakubitriiliga organogeneesi faasis põhjustas küülikutel embrüo-loote suremust ja embrüo-loote toksilisust (loote kaalu vähenemine ja skeleti väärarengud) emasloomale toksiliste annuste juures (500 mg/kg/ööpäevas; 5,7 korda MRHD LBQ657 AUC põhjal). Annustega >50 mg/kg/ööpäevas täheldati luustumise vähest hilinemist. Seda leidu ei loeta kõrvaltoimeks. Sakubitriiliga ravitud rottidel ei täheldatud embrüo-loote toksilisust ega teratogeensust. Rottidel oli sakubitriili annus, mille korral embrüo-loote kõrvaltoimeid ei täheldatud vähemalt 750 mg/kg/ööpäevas ja küülikutel 200 mg/kg/ööpäevas (2,2 korda MRHD LBQ657 AUC põhjal).

Pre- ja postnataalse arengu uuringud rottidel, mis viidi läbi sakubitriili annustega kuni 750 mg/kg/ööpäevas (2,2 korda MRHD AUC põhjal) ja valsartaani annustega kuni 600 mg/kg/ööpäevas (0,86 korda MRHD AUC põhjal), näitavad, et ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi, gestatsiooni ja laktatsiooni ajal võib mõjutada järglaste arengut ja elulemust.

Muud prekliinilised leiud

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani toimet amüloid-β kontsentratsioonile tserebrospinaalvedelikus ja ajukoes hinnati noortel (2...4-aastastel) makaakidel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani/kg/ööpäevas) kahe nädala vältel. Selles uuringus vähenes makaakidel tserebrospinaalvedeliku Aβ kliirens, tõusis Aβ1-40, 1-42 ja 1-38 tase tserebrospinaalvedelikus; puudus vastav Aβ taseme tõus ajus. Kahenädalases tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus inimestel ei täheldatud Aβ1-40 ja 1-42 taseme tõusu tserebrospinaalvedelikus (vt lõik 5.1). Lisaks ei ilmnenud märke amüloidkollete esinemisest ajus makaakidega läbi viidud toksilisuse uuringus, kus kasutati sakubitriili/valsartaani annuses 146 mg sakubitriili/154 mg valsartaani/kg/ööpäevas 39 nädala vältel. Amüloidisisaldust siiski ei määratud kvantitatiivselt selles uuringus. Sakubitriil Noortel rottidel (7 kuni 70 päeva pärast sündi), keda raviti sakubitriiliga, aeglustus vanusest tulenev luukoe areng ja luude pikenemine ligikaudu 2-kordse sakubitriili aktiivse metaboliidi, LBQ657, AUC ekspositsiooni tõusuga vastavalt sakubitriili/valsartaani laste kliinilisele annusele 3,1 mg/kg kaks korda ööpäevas. Nende leidude mehhanism noortel rottidel ja seetõttu olulisus laste populatsioonile on teadmata. Uuring täiskasvanud rottidega näitas vaid minimaalset mööduvat pärssivat toimet luukoe mineraalsele tihedusele, kuid mitte ühelegi teisele luukasvuga seotud parameetrile, mis viitab sellele, et sakubitriilil ei ole normaalsetes tingimustes olulist toimet täiskasvanud patsientide luukoele. Siiski ei saa välistada sakubitriili kerget mööduvat toimet luumurdude varasele paranemisfaasile. Kliinilised andmed lastel (uuring PANORAMA-HF) ei tõendanud, et sakubitriilil/valsartaanil on toimet kehakaalule, pikkusele, pea ümbermõõdule ja luumurdude esinemissagedusele. Uuringus ei mõõdetud luutihedust. Pikaajalised andmed lastel (PANORAMA-HF OLE) ei näidanud sakubitriili/valsartaani kõrvaltoimeid (luustiku) kasvu ja luumurdude esinemissageduse kohta.

Valsartaan Noortel rottidel (7 kuni 70 päeva pärast sündi), keda raviti valsartaani annustega alates 1 mg/kg/ööpäevas tekkisid pöördumatud muutused neerudes, mis seisnesid tubulaarses nefropaatias (vahel kaasnes tubulaarepiteeli nekroos) ja vaagna dilatatsioonis. Need muutused neerudes on vastavad angiotensiini konverteeriva ensuüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüübi blokaatorite oodatava tugevnenud farmakoloogilise toimega; neid toimeid täheldati rottidel, kes said ravi esimesel 13 elupäeval. See periood vastab inimese 36. rasedusnädalale., mis võib vahel ulatud kuni 44. nädalani pärast viljastumist. Funktsionaalne neeru küpsemine on inimestel esimesel eluaastal pidev protsess. Seetõttu ei saa kliinilist olulisust lastel vanuses alla 1 aasta välistada, samas kui prekliinilised andmed ei viita ohutusalastele probleemidele üle 1 aasta vanuste laste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon, tüüp A Magneesiumstearaat Talk Kolloidne veevaba ränidioksiid

Õhuke polümeerikate

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos, asenduse tüüp 2910 (3 mPa·s) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 Talk Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos, asenduse tüüp 2910 (3 mPa·s) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos, asenduse tüüp 2910 (3 mPa·s) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 Talk Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blistrid.

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendi suurused: 14, 20, 28 või 56 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendis 196 (7 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendi suurused: 14, 20, 28 või 56 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendis 168 (3 pakendit, igas 56) või 196 (7 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendi suurused: 14, 20, 28 või 56 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendis 168 (3 pakendit, igas 56) või 196 (7 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1103/001 EU/1/16/1103/008-010 EU/1/16/1103/017

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1103/002-004 EU/1/16/1103/011-013

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1103/005-007 EU/1/16/1103/014-016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. veebruar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid avatavas kapslis Neparvis 15 mg/16 mg graanulid avatavas kapslis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid avatavas kapslis

Üks kapsel sisaldab nelja graanulit, mis vastab 6,1 mg sakubitriilile (sacubitrilum) ja 6,4 mg valsartaanile (valsartanum) (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid avatavas kapslis

Üks kapsel sisaldab kümmet graanulit, mis vastab 15,18 mg sakubitriilile (sacubitrilum) ja 16,07 mg valsartaanile (valsartanum) (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid avatavas kapslis (graanulid kapslis)

Graanulid on valget kuni kahvatukollast värvi ja ümmarguse kaksikkumera kujuga ja ligikaudu 2 mm läbimõõduga. Need on kõvakapsli sees, mis tuleb enne manustamist avada.

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid avatavas kapslis

Kapsel koosneb valget värvi kapslikaanest, millel on punane markeering „04“, ja läbipaistvast kapslikehast, millel on punane markeering „NVR“. Nii kapslikehale kui -kaanele on trükitud nool.

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid avatavas kapslis

Kapsel koosneb kollast värvi kapslikaanest, millel on punane markeering „10“, ja läbipaistvast kapslikehast, millel on punane markeering „NVR“. Nii kapslikehale kui -kaanele on trükitud nool.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Südamepuudulikkus lastel

Neparvis on näidustatud laste ja noorukite raviks vanuses 1 aasta ja vanemad, kellel esineb sümptomaatiline krooniline südamepuudulikkus koos vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üldised kaalutlused Neparvist ei tohi samaaegselt kasutada angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori ega angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB). AKE inhibiitoriga kooskasutamisel esineva angioödeemi riski tõttu ei tohi ravi Neparvisega alustada enne kui on möödunud vähemalt 36 tundi ravi

katkestamisest AKE inhibiitoriga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Neparvises sisalduv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turustatavates tabletivormides (vt lõik 5.2).

Kui annus jääb võtmata, tuleb patsiendil uus annus võtta järgmisel ettenähtud manustamiskorral.

Südamepuudulikkus lastel Tabelis 1 on toodud soovitatav annus lastele. Soovitatavat annust tuleb võtta suukaudselt kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada iga 2…4 nädala järel, kuni eesmärkannuse saavutamiseni vastavalt patsiendi taluvusele.

Madalaim soovitatav annus on 6 mg/6 mg. Annuseid saab ümardada üles või alla lähima 6 mg/6 mg ja/või 15 mg/16 mg täiskapslite kombinatsioonini. Ülestiitrimise faasis annuse üles või alla ümardamisel tuleb arvestada, et oleks tagatud järkjärguline eesmärkannuseni suurenemine.

Üle 40 kg kaaluvate patsientide puhul saab kasutada Neparvis õhukese polümeerikattega tablette.

Tabel 1 Soovitatava annuse tiitrimine

Patsiendi kaal Manustada kaks korda ööpäevas Alla 40 kg kaaluvad lapsed 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg# Vähemalt 40 kg ja alla 50 kg 0,8 mg/kg# kaaluvad lapsed Vähemalt 50 kg kaaluvad lapsed 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg *Pool algannusest on soovitatav patsientidele, kes ei ole võtnud AKE inhibiitorit või ARBi või kes on võtnud neid ravimeid madalas annuses, patsientidele, kellel on neerukahjustus (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) ja patsientidele, kellel on mõõdukas maksakahjustus (vt erirühmad). #0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg ja 3,1 mg/kg viitavad sakubitriili/valsartaani kombineeritud kogusele ja seda tuleb anda graanulitena. Patsientidele, kes antud hetkel ei võta AKE inhibiitorit ega ARB-i või kes võtavad neid ravimeid madalas annuses, on soovitatav pool algannusest. Lastele, kes kaaluvad 40 kg kuni alla 50 kg, on algannuseks soovitatav 0,8 mg/kg kaks korda ööpäevas (kasutades graanuleid). Pärast raviga alustamist tuleb suurendada annust tavapärase algannuseni vastavalt soovitatava annuse tiitrimisele tabelis 1 ja kohandada annust iga 3...4 nädala järel. Näiteks lapsel, kes kaalub 25 kg ega pole varem AKE inhibiitorit võtnud, tuleb ravi alustada poolega algannusest, mis vastab 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) kaks korda ööpäevas, kasutades graanuleid. Pärast ümardamist lähima täiskapslite arvuni, vastab see kahele kapslile 6 mg sakubitriili/6 mg valsartaani kaks korda ööpäevas.

Ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle seerumi kaaliumisisaldus on >5,3 mmol/l või kelle süstoolne vererõhk patsiendi vanuserühmas on <5. protsentiilis. Kui patsientidel tekivad probleemid taluvusega (süstoolne vererõhk patsiendi vanuserühmas <5. protsentiilis, sümptomaatiline hüpotensioon, hüperkaleemia, neerutalitluse häire) on soovitatav kohandada samaaegselt manustatavaid ravimeid, ajutiselt tiitrida Neparvise annus alla või katkestada selle võtmine (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge või mõõduka (eGFR 60...90 ml/min/1,73 m2) neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka neerupuudulikkusega (eGFR 30...60 ml/min/1,73 m2) patsientidel tuleb kaaluda poolt algannusest. Kuna raske neerupuudulikkusega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) patsientidega on kliiniline kogemus piiratud (vt lõik 5.1), tuleb nendel patsientidel Neparvist kasutada ettevaatusega ning soovitav on pool algannusest. Lastel, kes kaaluvad 40 kg kuni alla 50 kg, on algannuseks soovitatav 0,8 mg/kg kaks korda ööpäevas. Pärast raviga alustamist tuleb suurendada annust vastavalt soovitatava annuse tiitrimisele tabelis 1 ja kohandada annust iga 2...4 nädala järel.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega puudub kliiniline kogemus ning Neparvise kasutamine ei ole soovitatav.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (Child-Pugh klass A). Kliiniline kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidega või patsientidega, kellel aspartaadi transaminaasi (ASAT)/alaniini transaminaasi (ALAT) väärtused on rohkem kui kaks korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel tuleb Neparvist kasutada ettevaatusega ja soovitatav on pool algannusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lastel, kes kaaluvad 40 kg kuni alla 50 kg, on algannuseks soovitatav 0,8 mg/kg kaks korda ööpäevas. Pärast raviga alustamist tuleb suurendada annust vastavalt soovitatava annuse tiitrimisele iga 2...4 nädala järel.

Neparvis on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Child-Pugh klass C) (vt lõik 4.3).

Lapsed Neparvise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
• Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Neparvist ei tohi manustada enne, kui ravi lõpetamisest AKE inhibiitoriga on möödunud 36 tundi.
• Anamneesis eelneva AKE inhibiitorravi või ARB-raviga seotud angioödeem (vt lõik 4.4).
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.4).
• Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega diabeedi või neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas (vt lõik 4.2).
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

• Angioödeemi tekkeriski tõttu on sakubitriili/vasartaani ja AKE inhibiitori kooskasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi AKE inhibiitori manustamist alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

• Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite, nagu aliskireen, kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni kooskasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
• Neparvis sisaldab valsartaani ja seetõttu tõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARBi sisaldavate ravimitega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Hüpotensioon

Ravi tohib alustada, kui süstoolne vererõhk on ≥100 mmHg täiskasvanutel või kui lapse vanuserühmas on süstoolne vererõhk ≥5. protsentiilis. Uuritud ei ole patsiente, kelle süstoolne vererõhk on alla neid väärtusi (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes on sakubitriili/valsartaaniga ravitud täiskasvanud patsientidel kirjeldatud sümptomaatilise hüpotensiooni juhtusid (vt lõik 4.8), eriti ≥65-aastastel patsientidel, neeruhaigusega patsientidel ning madala süstoolse vererõhuga (<112 mmHg) patsientidel. Ravi alustamisel või sakubitriili/valsartaani annuse tiitrimisel tuleb vererõhku regulaarselt jälgida. Hüpotensiooni tekkimisel on soovitatav ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõik 4.2). Kaaluda tuleb diureetikumide ja samaaegselt kasutatavate antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamist ning hüpotensiooni muude põhjuste (nt hüpovoleemia) ravi. Sümptomaatiline hüpotensioon tekib suurema tõenäosusega patsiendil, kelle organismi vedelikumaht on vähenenud, näiteks diureetilise ravi, soolapiiranguga dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Naatriumisisalduse ja/või vedelikumahu vähenemine tuleb korrigeerida enne ravi alustamist sakubitriili/valsartaaniga, kuid korrigeerivaid meetmeid tuleb hoolega kaaluda vedeliku ülekoormuse tekkeriski suhtes.

Neerukahjustus

Südamepuudulikkusega patsientide hindamisel tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Raske neerupuudulikkusega patsientide (hinnatud GFR <30 ml/min/1,73m2) kohta on kliiniline kogemus väga piiratud ning nendel patsientidel võib olla suurem risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidega puudub kliiniline kogemus ning sakubitriili/valsartaani kasutamine ei ole soovitatav.

Neerufunktsiooni halvenemine

Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud neerufunktsiooni langusega. Risk võib veelgi suureneda dehüdratatsiooni korral ja samaagsel mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline neerufunktsiooni langus, tuleb kaaluda annuse järk-järgulist vähendamist. Hüperkaleemia

Ravi ei tohi alustada, kui seerumi kaaliumisisaldus on 5,4 mmol/l täiskasvanud patsientidel ja >5,3 mmol/l lastel. Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud hüperkaleemia tekkeriski suurenemisega, kuigi esineda võib ka hüpokaleemia (vt lõik 4.8). Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse jälgimine, eriti patsientidel, kellel esinevad sellised riskifaktorid nagu raske neerukahjustus, diabeet või hüpoaldosteronism või kelle toit sisaldab palju kaaliumi või kes kasutavad mineralokortikoidi antagoniste (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline hüperkaleemia, tuleb kaaluda kaasuvate ravimite kohandamist või ajutist Neparvise annuse järk-järgulist vähendamist või katkestamist. Kui seerumi kaaliumisisaldus on >5,4 mmol/l, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Angioödeem

Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud angioödeemi teket. Angioödeemi tekkimisel tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine otsekohe lõpetada ning tagada sobiv ravi ja jälgimine kuni nähtude ja sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Manustamist ei tohi uuesti

alustada. Kinnitatud angioödeemi juhtudel, kui turse on piirdunud näo ja huultega, on see üldiselt taandunud ilma ravita, kuigi sümptomeid on aidanud leevendada antihistamiinid.

Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui tursest on haaratud keel, häälekõri või kõri, mis tõenäoliselt põhjustab hingamisteede obstruktsiooni, tuleb otsekohe alustada asjakohast ravi, nt adrenaliinilahusega 1 mg/1 ml (0,3...0,5 ml) ja/või hoida patsiendi hingamisteed avatuna.

Angioödeemi anamneesiga patsiente ei ole uuritud. Angioödeemi suurema tekkeriski tõttu peab sakubitriili/valsartaani nendel patsientidel kasutama ettevaatusega. Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud patsientidel, kellel on anamneesis varasema AKE inhibiitori või ARBi kasutamisega seotud angioödeem või pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.3).

Mustanahalistel patsientidel võib olla suurem eelsoodumus angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.8).

Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sealhulgas valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Neeruarteri stenoosiga patsiendid

Sakubitriil/valsartaan võib põhjustada vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist patsientidel, kellel esineb kahe- või ühepoolne neeruarteri stenoos. Neeruarteri stenoosiga patsiente tuleb ravida ettevaatusega ning soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine.

New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsiendid

NYHA IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel tuleb alustada ravi sakubitriili/valsartaaniga ettevaatusega, sest selles patsiendirühmas on kliiniline kogemus piiratud.

B-tüüpi natriureetiline peptiid (BNP)

Sakubitriil/valsartaan on neprilüsiini substraat ning seetõttu ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel BNP sobiv südamepuudulikkuse biomarker (vt lõik 5.1). Maksakahjustusega patsiendid

Kliiniline kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidega või patsientidega, kellel ASAT/ALAT väärtus on rohkem kui kaks korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel võib ravimi plasmakontsentratsioon suureneda ning patsiendi ohutus ei ole tagatud. Seetõttu tuleb nendel patsientidel ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Child-Pugh klass C) (vt lõik 4.3).

Psühhiaatrilised häired

Psühhootiliste häirete kontekstis on sakubitriili/valsartaani kasutamisega seoses tekkinud psühhiaatrilisi häireid, nagu hallutsinatsioonid, paranoia ja unehäired. Kui patsient kogeb sellist toimet, tuleb ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestada.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 97 mg/103 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed, mille tõttu on kooskasutamine vastunäidustatud

AKE inhibiitorid Sakubitriili/valsartaani ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud, sest neprilüsiini (NEP) ja AKE samaaegse inhibeerimise tagajärjel võib suureneda angioödeemi tekkerisk. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Ravi AKE inhibiitoriga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Aliskireen Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni sisaldavate ravimite kooskasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite, nagu aliskireen, kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni kooskasutamine on tõenäoliselt seotud mõnede kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, näiteks hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemine (sealhulgas äge neerupuudulikkus) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Koostoimed, mille tõttu ei ole samaaegne kasutamine soovitatav

Sakubitriil/valsartaan sisaldab valsartaani ja seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARBi sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.4).

Koostoimed, mille korral on vajalik ettevaatus

OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid, nt statiinid In vitro andmed näitavad, et sakubitriil inhibeerib transportereid OATP1B1 ja OATP1B3. Neparvis võib seetõttu põhjustada OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide, näiteks statiinide plasmakontsentratsiooni suurenemist. Manustamisel koos sakubitriili/valsartaaniga suurenesid atorvastatiini ja selle metaboliitide C väärtused kuni 2 korda ja AUC väärtused kuni 1,3 korda. Sakubitriili/valsartaani ja statiinide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik. Simvastatiini ja Neparvise koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid. PDE5 inhibiitorid, sealhulgas sildenafiil Sildenafiili ühekordse annuse lisamist sakubitriili/valsartaani ravile püsikontsentratsiooni seisundis hüpertensiooniga patsientidel seostati vererõhu oluliselt suurema langusega võrreldes sakubitriili/valsartaani üksinda manustamisega. Seetõttu on vajalik ettevaatus sildenafiili või mõne teise PDE5 inhibiitoriga ravi alustamisel sakubitriili/valsartaani ravi saavatel patsientidel. Kaalium Kaaliumi säästvate diureetikumide (triamtereen, amiloriid), mineralokortikoidi antagonistide (nt spironolaktoon, eplerenoon), kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite (nagu hepariin) samaaegsel kasutamisel võib suureneda kaaliumi ja kreatiniini sisaldus seerumis. Sakubitriili/valsartaani ja nimetatud preparaatide koosmanustamisel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid Eakatel, vähenenud vedelikumahuga (sealhulgas diureetilist ravi saavatel) või neerufunktsiooni langusega patsientidel võib sakubitriili/valsartaani ja MSPVAde samaaegsel kasutamisel suureneda neerufunktsiooni halvenemise risk. Seetõttu on ravi alustamise või muutmise korral soovitatav kontrollida neerufunktsiooni sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt MSPVAsid (vt lõik 4.4).

Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistide, k.a. sakubitriili/valsartaani, samaaegsel kasutamisel on täheldatud seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. Seetõttu ei soovitata neid koos kasutada. Kui kooskasutamine on vältimatu, on soovitatav seerumi liitiumisisalduse hoolikas jälgimine. Kui samaaegselt kasutatakse ka diureetikumi, võib eeldada liitiumimürgistuse riski suurenemist.

Furosemiid Sakubitriili/valsartaani ja furosemiidi kooskasutamine ei mõjuta sakubitriili/valsartaani farmakokineetikat, kuid vähendab furosemiidi C ja AUC väärtusi vastavalt 50% ja 28% võrra. Uriini kogus ei muutunud oluliselt, kuid 4 tunni möödumisel ning 24 tunni vältel pärast ravimite koosmanustamist vähenes uriiniga erituva naatriumi kogus. Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel ei muudetud furosemiidi keskmist ööpäevast annust uuringu PARADIGM-HF lõpuni. Nitraadid, nt nitroglütseriin Sakubitriili/valsartaani ja intravenoosselt manustatud nitroglütseriini kooskasutamisel ei esinenud koostoimeid, mis oleks seotud vererõhu langusega. Sakubitriili/valsartaani ja nitrogütseriini kooskasutamist seostati südame löögisageduse langusega 5 löögi võrra minutis võrreldes nitroglütseriini manustamisega ainsa ravimina. Sarnane toime südame löögisagedusele võib esineda, kui sakubitriili/valsartaani manustatakse koos sublingvaalsete, suukaudsete või transdermaalsete nitraatidega. Annuse kohandamine ei ole üldiselt vajalik.

OATP ja MRP2 transporterid Sakubitriili aktiivne metaboliit (LBQ657) ja valsartaan on OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ja OAT3 substraadid; valsartaan on ka MRP2 substraat. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani samaaegsel manustamisel koos OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (nt rifampitsiin, tsüklosporiin), OAT1 (nt tenofoviir, tsidofoviir) või MRP2 (nt ritonaviir) inhibiitoritega suureneda LBQ657 või valsartaani plasmakontsentratsioon. Nende ravimite samaaegse kasutamise alustamisel või lõpetamisel tuleb olla tähelepanelik.

Metformiin Sakubitriili/valsartaani ja metformiini kooskasutamisel vähenes metformiini C ja AUC 23% võrra. Nende toimete kliiniline olulisus on teadmata. Seega tuleb tega kliinilise seisundi hindamine enne, kui alustatakse ravi sakubitriili/valsartaaniga patsientidel, kes kasutavad metformiini. Olulised koostoimed puuduvad Sakubitriili/valsartaani manustamisel koos digoksiini, varfariini, hüdroklorotiasiidi, amlodipiini, omeprasooli, karvedilooli või levonorgestreeli/etünüülöstradiooli kombinatsiooniga ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sakubitriili/valsartaani ei soovitata kasutada raseduse esimeses trimestris ning on vastunäidustatud teises ja kolmandas trimestris (vt lõik 4.3).

Valsartaan Raseduse esimeses trimestris AKE inhibiitorite kasutamisega kaasneva teratogeensuse riski kohta ei ole epidemioloogilised andmed lõplikud, siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. ARBide kasutamisega kaasneva riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, ka selle ravimirühma puhul võib esineda sarnane risk. Kui ravi jätkamine ARBiga ei ole vältimatu, tuleb raseduse planeerimise korral patsiendi hüpertensiooni ravi muuta ning valida ravim, mille ohutusprofiil on raseduse korral teada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi ARBiga koheselt katkestada ning alustada sobiva hüpertensiooni raviga. ARBi kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal kutsub teadaolevalt esile loodet kahjustavaid toimeid (neerufunktsiooni vähenemine,

oligohüdramnion, kolju luustumishäireid) ning vastsündinut kahjustavaid toimeid (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia).

Kui ARBi on kasutatud raseduse kolmanda trimestri ajal, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja koljuluu kontrollimiseks teha ultraheliuuring. Kui lapse ema on kasutanud ARBi, tuleb hoolikalt jälgida imikut hüpotensiooni tekkimise suhtes (vt lõik 4.3).

Sakubitriil Sakubitriili kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. Loomkatsetes sakubitriili/valsartaaniga on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Imetamine

Piiratud andmed näitavad, et sakubitriil ja selle aktiivne metaboliit LBQ657 erituvad rinnapiima väga väikesel määral. Sakubitriili hinnanguline suhteline annus imikule on 0,01% ja aktiivse metaboliidi LBQ657 puhul 0,46%, kui seda manustatakse rinnaga toitvatele naistele annuses 24 mg/26 mg sakubitriil/valsartaan kaks korda ööpäevas. Samade andmete põhjal oli valsartaani alla tuvastusmäära. Andmed sakubitriili/valsartaani toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Soovimatute toimete tekkeohu tõttu rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel, ei soovitata Neparvist naistel imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed sakubitriili/valsartaani toime kohta inimeste fertiilsusele. Selle ravimi uuringutes isaste ja emaste rottidega ei ilmnenud viljakuse langust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sakubitriil/valsartaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sõidukite juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et ravim võib aeg-ajalt põhjustada pearinglust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ravi ajal sakubitriili/valsartaaniga olid hüpotensioon (17,6%), hüperkaleemia (11,6%) ja neerukahjustus (10,1%) (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel teatati angioödeemist (0,5%) (vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust all pool).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on kategoriseeritud vastavalt organsüsteemi põhiklassidele ja esinemissagedusele kõige sagedasem eespool, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed loetletud kõrvaltoime tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Eelistatud termin Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperkaleemia* Väga sage Psühhiaatrilised häired Hallutsinatsioonid** Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon* Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus* Väga sage Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage *Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldust. **Kaasa arvatud kuulmis- ja nägemishallutsinatsioonid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Angioödeem Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud angioödeemist. Uuringus PARADIGM-HF teatati angioödeemist 0,5% patsientidest, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga, võrreldes 0,2%-ga enalapriili rühmas. Angioödeemi esines sagedamini mustanahalistel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (2,4%) ja enalapriiliga (0,5%) (vt lõik 4.4). Hüperkaleemia ja seerumi kaaliumisisaldus PARADIGM-HF uuringus teatati hüperkaleemiast ja seerumi kaaliumisisaldusest >5,4 mmol/l vastavalt 11,6% ja 19,7% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 14,0% ja 21,1% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Vererõhk PARADIGM-HF uuringus teatati hüpotensioonist ja kliiniliselt olulisest madalast süstoolsest vererõhust (<90 mmHg ja vähenemine võrreldes ravieelsega >20 mmHg) vastavalt 17,6% ja 4,76% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,9% ja 2,67% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Neerukahjustus PARADIGM-HF uuringus teatati neerukahjustusest 10,1% sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,5% enalapriiliga ravitud patsientidest.

Lapsed

PANORAMA-HF uuringus hinnati sakubitriili/valsartaani ohutust randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus 375 südamepuudulikkusega lapsel vanuses 1 kuu kuni <18 aastat võrdluses enalapriiliga. 215 patsienti, kes osalesid pikaajalises avatud jätku-uuringus (PANORAMA-HF OLE), oli ravi kestuse mediaan 2,5 aastat kuni 4,5 aastat. Ohutusprofiil mõlemas uuringus oli sarnane täiskasvanute omaga. Ohutusandmed lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta olid piiratud.

Ohutusandmed on piiratud mõõduka maksakahjustusega või mõõduka kuni raske neerukahjustusega lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel uuriti 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani ühekordset annust ja korduvaid 437 mg sakubitriili/463 mg valsartaani annuseid (14 päeva) ning nende annuste korral oli taluvus hea.

Sakubitriili/valsartaani vererõhku alandava toime tõttu on kõige tõenäolisem üleannustamisega seotud sümptom hüpotensioon. Asjakohane on sümptomaatilne ravi.

Ulatusliku plasmavalkudega seondumise tõttu ei saa seda ravimit tõenäoliselt eemaldada hemodialüüsil (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB), teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09DX04

Toimemehhanism

Sakubitriil/valsartaan toimib angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitorina (ARNI), mis üheaegselt inhibeerib neprilüsiini (neutraalne endopeptidaas; NEP) eelravimi sakubitriili aktiivse metaboliidi LBQ657 toimel ja blokeerib angiotensiin II 1. tüüpi (AT1) retseptori valsartaani toimel. Sakubitriil/valsartaani soodne toime südame-veresoonkonnale on seotud neprilüsiini poolt lagundatavate peptiidide (nt natriureetiliste peptiidide [NP]) taseme tõusuga LBQ657 toimel ja angiotensiin II samaaegse inhibeerimisega valsartaani poolt. NP-de toime avaldub aktiveerides membraaniga seondunud guanülüültsüklaasiga ühinenud retseptoreid, mille tulemusena suureneb teisese virgatsaine tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) kontsentratsioon, mis võib põhjustada vasodilatsiooni, natriureesi ja diureesi, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja neerude verevoolu suurenemist, reniini ja aldosterooni vabanemise inhibeerimist, sümpaatilise aktiivsuse vähenemist ning antihüpertroofilisi ja antifibrootilisi toimeid.

Valsartaan pärsib angiotensiin II kahjulikke toimeid südame-veresoonkonnale ja neerudele, blokeerides selektiivselt AT1-retseptori, ning inhibeerib ka angiotensiin II-sõltuvat aldosterooni vabanemist. See takistab reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi püsivat aktivatsiooni, mis võib viia vasokonstriktsiooni, renaalse naatriumi ja vedeliku peetuse, rakkude kasvu ja proliferatsiooni aktiveerimiseni ning sellele järgneva maladaptiivse kardiovaskulaarse remodelleerumiseni.

Farmakodünaamilised toimed

Sakubitriili/valsartaani farmakodünaamilisi toimeid hinnati pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist tervetele isikutele ja südamepuudulikkusega patsientidele ning need on kooskõlas üheaegse neprilüsiini inhibeerimise ja RAASi blokaadiga. 7-päevases valsartaaniga kontrollitud uuringus väljutusfraktsiooni langusega patsientidel (HFrEF) viis sakubitriili/valsartaani manustamine natriureesi esialgse suurenemiseni, cGMP kontsentratsiooni suurenemiseni uriinis ja midregionaalse kodade natriureetilise peptiidi propeptiidi (MR-proANP) ja B-tüüpi natriureetilise peptiidi N-terminaalse propeptiidi (NT-proBNP) kontsentratsiooni vähenemiseni plasmas võrreldes valsartaaniga. 21-päevases uuringus HFrEF patsientidel suurenes sakubitriili/valsartaani toimel oluliselt ANP ja cGMP sisaldus uriinis ja cGMP sisaldus plasmas ning vähenes NT-proBNP, aldosterooni ja endoteliin-1 sisaldus plasmas võrreldes ravieelsega. Blokeeriti ka AT1-retseptor, mida näitas reniini aktiivsuse ja reniini kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Uuringus PARADIGM-HF vähenes sakubitriili/valsartaani toimel NT-proBNP ning suurenes BNP sisaldus plasmas ja cGMP sisaldus uriinis võrreldes enalapriiliga. Uuringus PANORAMA-HF täheldati NT-proBNP vähenemist 4. ja 12. nädalal sakubitriili/valsartaani (40,2% ja 49,8%) ja enalapriili rühmas (18,0% ja 44,9%) võrreldes algväärtusega. NT-proBNP sisalduse langus jätkus uuringu jooksul 65,1% vähenemisega sakubitriili/valsartaani rühmas ja 61,6% enalapriili rühmas 52. nädalal võrreldes algväärtusega. Sakubitriil/valsartaan on neprilüsiini substraat ning seetõttu ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel BNP sobiv südamepuudulikkuse biomarker (vt lõik 4.4). NT-proBNP ei ole neprilüsiini substraat, seega on NT-proBNP sobivam biomarker.

Põhjalikus QTc kliinilises uuringus tervetel meessoost isikutel ei olnud sakubitriili/valsartaani ühekordsetel annustel 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani ja 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani toimet südame repolarisatsioonile.

Neprilüsiin on üks mitmetest ensüümidest, mis osaleb amüloid-β (Aβ) vabanemises ajust ja tserebrospinaalvedelikust. Sakubitriili/valsartaani manustamist tervetele isikutele annuses 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul seostati Aβ1-38 sisalduse suurenemisega tserebrospinaalvedelikus võrreldes platseeboga; Aβ1-40 ja 1-42 kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ei muutunud. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata (vt lõik 5.3). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mõnedes publikatsioonides on ravimi tugevused 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg ja 97 mg/103 mg märgitud vastavalt 50 mg, 100 mg või 200 mg.

PARADIGM-HF PARADIGM-HF, keskne III faasi uuring, oli 8442 patsiendi osalusega rahvusvaheline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi sakubitriili/valsartaani enalapriiliga kroonilise südamepuudulikkuse (NYHA klass II...IV) ja vähenenud väljutusfraktsiooniga (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤40%, hiljem parandatud ≤35%-ks) täiskasvanud patsientidel, manustatuna lisaks muule südamepuudulikkuse ravile. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja. Skriinimisel arvati välja patsiendid, kelle süstoolne vereõhk oli <100 mmHg, kellel esines raske neerupuudulikkus (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ja raske maksakahjustus, seega neid ei uuritud prospektiivselt.

Enne uuringus osalemist said patsiendid standardravi, mis sisaldas AKE inhibiitoreid/ARBe (>99%), beetablokaatoreid (94%), mineralokortikoidi antagoniste (58%) ja diureetikume (82%). Jälgimise kestuse mediaan oli 27 kuud ja patsiente raviti kuni 4,3 aastat.

Patsiendid pidid lõpetama käimasoleva AKE inhibiitori või ARBi kasutamise ja alustama ühepoolselt pimendatud sissejuhatavat perioodi, mille käigus nad said ravi enalapriiliga 10 mg kaks korda ööpäevas, millele järgnes ühepoolselt pimendatud ravi sakubitriili/valsartaaniga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, mida suurendati 200 mg-ni kaks korda ööpäevas (ravi lõpetamise kohta sellel perioodil vt lõik 4.8). Seejärel randomiseeriti patsiendid uuringu topeltpimedasse perioodi, mille käigus nad said kas sakubitriili/valsartaani annuses 200 mg või enalapriili annuses 10 mg kaks korda ööpäevas [sakubitriil/valsartaan (n=4209); enalapriil (n=4233)].

Uuritud populatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja 19% olid 75-aastased või vanemad. Randomiseerimise ajal oli 70%-l patsientidest NYHA klass II, 24%-l klass III ja 0,7%-l klass IV. Keskmine vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli 29% ning 963 patsiendil (11,4%) oli ravieelselt vasaku vatsakese väljutusfraktsioon >35% and ≤40%.

Sakubitriili/valsartaani rühmas kasutas uuringu lõppedes 76% patsientidest eesmärkannust 200 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 375 mg). Enalapriili rühmas kasutas uuringu lõppedes 75% patsientidest eesmärkannust 10 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 18,9 mg).

Sakubitriil/valsartaan oli parem enalapriilist, vähendades kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste riski 21,8% võrreldes enalapriili 26,5%-ga. Kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja korral oli absoluutse riski vähenemine 4,7%, ainult kardiovaskulaarse surma korral 3,1% ning ainult südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise korral 2,8%. Võrreldes enalapriiliga oli suhtelise riski vähenemine 20% võrreldes enalapriiliga (vt tabel 2). Seda toimet täheldati varakult ja see püsis kogu uuringu kestel (vt joonis 1). Mõlemad komponendid toetasid riski vähenemist. Äkksurm moodustas 45% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes 20% ravi sakubitriili/valsartaaniga saanud patsientidel võrreldes enalapriiliga ravitud patsientidega (riskitiheduste suhe, [hazard ratio, HR] 0,80, p=0,0082). Südame pumbafunktsiooni puudulikkus moodustas 26% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes 21% ravi sakubitriili/valsartaaniga saanud patsientidel enalapriiliga ravitud patsientidega võrreldes (HR 0,79, p=0,0338).

Sellist riski vähenemist täheldati järjekindlalt alarühmade lõikes, sealhulgas soo, vanuse, rassi, geograafilise piirkonna, NYHA klassi (II/III), väljutusfraktsiooni, neerufunktsiooni, diabeedi või hüpertensiooni anamneesi, eelneva südamepuudulikkuse ravi ja kodade virvenduse alarühmades.

Sakubitriil/valsartaan parandas elulemust, vähendades oluliselt üldist suremust 2,8% (sakubitriil/valsartaan, 17%, enalapriil, 19,8%). Suhteline riski vähenemine oli 16% võrreldes enalapriiliga (vt tabel 3).

Tabel 3 Ravi toime esmasele liittulemusnäitajale, selle komponentidele ja üldisele suremusele, jälgimisperioodi kestuse mediaan 27 kuud

Esmane 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73... 20% 0,0000002 liittulemusnäitaja – 0,87) KV surm ja südame- puudulikkuse tõttu hospitaliseerimised* Esmase liittulemusnäitaja üksikkomponendid KV surm** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71... 20% 0,00004 Esimene südame- 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71... 21% 0,00004 puudulikkuse tõttu 0,89) hospitaliseerimine Teisene tulemusnäitaja Üldine suremus 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76... 16% 0,0005 *Esmast tulemusnäitajat määratleti kui aega esimese kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhu tekkeni. **KV surm hõlmab kõiki patsiente, kes surid kuni andmete kogumise lõppkuupäevani, hoolimata eelnevast hospitaliseerimisest. ***Ühepoolne p-väärtus ♯Täielik analüüsikogum

Joonis 1 Esmase liittulemusnäitaja ja KV surma komponendi Kaplani-Meieri kõverad

TAiemge K tVo fsiursrtm oac tceukrkreennci veõ oif eCsVim deesaet hs üodramepuudulikkuse tõttu hheoasrpti tfaaliilsueree rhimosispeitnail iusuartiionngsu sin P PAARRAADDIGIGMM-H-HFF e v it a fo lu e m ta u m c its e

M K e s im u ts e n n õ a b e e s v iita lu m u K )% ( e ta r e ru lia f s u trä ä v g )% n a ( n n ih M K a rä ä m 4 3 2 1 4 3 2 10 0 0 0 0 0 0 0 00 00 E E E N n n n e a t a pr l e l a aa sr pp vt r o r i ii s li ( l( (N (N N N = = = = 4 4 41 42 18 21 87 12 7) 2) ) ) NOoh.u astt aritsukte arv AegT aimlaete ssi nracned roamndisoemeirsimatiisoens (td(apyäse)vad) ENnetpreasrvtois 44118877 33992222 33666633 33001188 22225577 11554444 889966 224499 EEnnaallaapprriilil 44221122 33888833 33557799 22992222 22112233 11448888 885533 223366 TITRATION TITRATION oli 12-nädalane ohutuse ja taluvuse uuring 538 kroonilise südamepuudulikkuse (NYHA klass II...IV) ja süstoolse düsfunktsiooniga (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤35%) patsiendil, kes ei olnud varem AKE inhibiitori ega ARBiga ravi saanud või kes olid enne uuringuga liitumist saanud AKE inhibiitoreid või ARB-ravi erinevates annustes. Patsiendid said sakubitriili/valsartaani algannusena 50 mg kaks korda ööpäevas, mida tiitriti 100 mg-ni kaks korda ööpäevas ja seejärel eesmärkannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas 3-nädalase või 6-nädalase intervalliga. Patsientide seas, kes ei olnud eelnevalt AKE inhibiitorit või ARB-ravi saanud või olid ravi saanud väikeses annuses (samaväärne <10 mg enalapriiliga ööpäevas), saavutas ja säilitas sakubitriili/valsartaani 200 mg annuse rohkem patsiente, kui annust suurendati 6-nädalase (84,8%) intervalliga 3 nädalaga (73,6%) võrreldes. Sakubitriili/valsartaani eesmärkannuse 200 mg kaks korda ööpäevas saavutas ja säilitas kokku 76% patsientidest, kellel ei olnud 12 nädala jooksul ühtegi ravikatkestust ega annuse vähendamist.

Lapsed

PANORAMA-HF PANORAMA-HF, III faasi uuring, oli rahvusvaheline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi sakubitriili/valsartaani enalapriiliga 375 lapsel vanuses 1 kuu kuni <18 aastat, kellel oli süsteemsest vasaku vatsakese süstoolsest düsfunktsioonist (LVEF ≤45% või fraktsiooni lühenemine ≤22,5%) tingitud südamepuudulikkus. Põhiline eesmärk oli selgitada, kas sakubitriil/valsartaan oli enalapriilist parem südamepuudulikkusega lastel 52-nädalase ravi ajal vastavalt globaalsele järjestatud tulemusnäitajale. Globaalselt järjestatud esmane tulemusnäitaja saadi, järjestades patsiente (tulemused kehvemast paremaks) vastavalt kliinilistele sündmustele nagu surm, mehaanilise elustamistoega alustamine, kiireloomuline südamesiirdamise nimekirja lisamine, südamepuudulikkuse süvenemine, funktsionaalse võimekuse meetmed (NYHA/ROSS tulemused) ja patsiendi teavitatud südamepuudulikkuse sümptomid (patsiendi globaalne hindamisskaala, Patient Global Impression Scale [PGIS]). Uuringust välistati süsteemse parema vatsakese või ühe vatsakesega patsiendid ja piiratud või hüpertroofse kardiomüopaatiaga patsiendid. Sakubitriili/valsartaani lõplik säilitusannus oli 2,3 mg/kg kaks korda ööpäevas lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta ja 3,1 mg/kg kaks korda ööpäevas patsientidel vanuses 1 aasta kuni <18 aastat maksimaalse annusega 200 mg kaks korda ööpäevas. Enalapriili lõplik säilitusannus oli 0,15 mg/kg kaks korda ööpäevas lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta ja 0,2 mg kaks korda ööpäevas lastel vanuses 1 aasta kuni <18 aastat maksimaalse annusega 10 mg kaks korda ööpäevas.

Uuringus oli 9 patsienti vanuses 1 kuu kuni <1 aasta, 61 patsienti vanuses 1 aasta kuni <2 aastat, 85 patsienti vanuses 2 kuni <6 aastat ja 220 patsienti vanuses 6 kuni <18 aastat. Ravieelselt oli 15,7% patsientidest NYHA/ROSS klass I, 69,3% klass II, 14,4% klass III ja 0,5% klass IV. Keskmine LVEF oli 32%. Kõige sagedasemad südamepuudulikkuse algpõhjused olid seotud kardiomüopaatiaga (63,5%). Enne uuringus osalemist said patsiendid raviks peamiselt AKE inhibiitoreid/ARB-e (93%), beetablokaatoreid (70%), aldosterooni antagoniste (70%) ja diureetikume (84%).

Globaalselt järjestatud esmase tulemusnäitaja Mann-Whitney testi tõenäosus oli 0,907 (95% CI 0,72...1,14), eelistades numbriliselt sakubitriili/valsartaani (vt tabel 4). Sakubitriil/valsartaan ja enalapriil demonstreerisid võrreldavaid kliiniliselt olulisi paranemisi teisestes tulemusnäitajates NYHA/ROSS klassis ja PGIS skoori muutuses võrreldes algväärtusega. 52. nädalal esines muutusi NYHA/ROSS funktsionaalses klassis algväärtusest järgnevalt: tulemused paranesid 37,7% ja 34,0% patsientidest; jäid muutumatuks 50,6% ja 56,6% patsientidest; läksid kehvemaks 11,7% ja 9,4% patsientidest vastavalt sakubitriili/valsartaani ja enalapriili rühmas. Sarnaselt esines muutusi PGIS skooris võrreldes algväärtusega järgnevalt: tulemused paranesid 35,5% ja 34,8% patsientidest; jäid muutumatuks 48,0% ja 47,5% patsientidest; halvenesid 16,5% ja 17,7% patsientidest vastavalt sakubitriili/valsartaani ja enalapriili rühmas. NT-proBNP vähenes algväärtusega võrrreldes oluliselt mõlemas ravirühmas. NT-proBNP vähenemise ulatus Neparvisega sarnanes sellele, mida täheldati südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel uuringus PARADIGM-HF. Võttes aluseks, et sakubitriil/valsartaan parandas lõpptulemusi ja vähendas NT-proBNP sisaldust uuringus PARADIGM-HF, ja et NT-proBNP väärtused vähenesid koos sümptomaatiliste ja funktsionaalsete tulemuste paranemisega võrreldes algväärtusega uuringus PANORAMA-HF, oli mõistlik järeldada kliinilist kasu südamepuudulikkusega lastele. Alla 1-aastaseid patsiente oli liiga vähe, et hinnata sakubitriili/valsartaani efektiivsust antud vanuserühmas.

Tabel 4 Ravitoime vastavalt globaalselt järjestatud esmasele tulemusnäitajale uuringus PANORAMA-HF

Globaalselt Soovitud tulemuse Soovitud tulemuse Tõenäosus** järjestatud esmane tõenäosus (%)* tõenäosus (%)* (95% CI) tulemusnäitaja 52,4 47,6 0,907 (0,72…1,14) *Soovitud tulemuse tõenäosust või Mann-Whitney tõenäosust antud ravi kohta hinnati vastavalt võitude protsendile globaalselt järjestatud skoori võrdluses paarikaupa sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientide ja enalapriiliga ravitud patsientide vahel (iga kõrgemat skoori loeti üheks võiduks ja iga võrdset skoori loeti pooleks võiduks). **Mann-Whitney testi tõenäosust arvutati vastavalt hinnangulisele Mann-Whitney tõenäosusele enalapriili kohta jagatuna hinnangulise Mann-Whitney tõenäosusega sakubitriili/valsartaani kohta, kus tõenäosus <1 tähendas sakubitriili/valsartaani paremust ja >1 enalapriili paremust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sakubitriil/valsartaanis sisalduv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turulolevates tabletivormides; sakubitriil/valsartaanis sisalduv valsartaan annuses 26 mg, 51 mg ja 103 mg on samaväärne vastavalt 40 mg, 80 mg ja 160 mg valsartaaniga teistes turulolevates tabletivormides.

Lapsed

Sakubitriili/valsartaani farmakokineetikat hinnati südamepuudulikkusega lastel vanuses 1 kuu kuni <1 aasta ja 1 aasta kuni <18 aastat ja viitas, et sakubitriili/valsartaani farmakokineetiline profiil on sarnane lastel ja täiskasvanud patsientidel.

Täiskasvanud

Imendumine Pärast suukaudset manustamist laguneb sakubitriil/valsartaan valsartaaniks ja eelravim sakubitriiliks. Sakubitriil metaboliseerub edasi aktiivseks metaboliidiks LBQ657. Nende maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub vastavalt 2 tunni, 1 tunni ja 2 tunni möödudes. Sakubitriili ja valsartaani suukaudne absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vastavalt rohkem kui 60% ja 23%.

Pärast sakubitriili/valsartaani manustamist kaks korda ööpäevas saabub sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani tasakaaluseisund kolme päevaga. Tasakaaluseisundis ei kuhju sakubitriil ja valsartaan olulisel määral, samal ajal kui LBQ657 kuhjub 1,6-kordselt. Manustamisel koos toiduga ei ole kliiniliselt olulist mõju sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani plasmakontsentratsioonile. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine Sakubitriili, LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega (94...97%). Kontsentratsioonide võrdlus plasmas ja tserebrospinaalvedelikus näitab, et LBQ657 läbib vähesel määral hematoentsefaalbarjääri (0,28%). Valsartaani ja sakubitriili keskmine näiline jaotusruumala oli vastavalt 75 kuni 103 liitrit. Biotransformatsioon Sakubitriil muudetakse karboksüülesteraaside 1b ja 1c poolt kiiresti LBQ657-ks; LBQ657olulisel määral ei metaboliseeru. Valsartaani metabolism on minimaalne, ainult umbes 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikeses kontsentratsioonis (<10%) tuvastatud valsartaani hüdroksüülmetaboliiti.

Kuna sakubitriili ja valsartaani CYP450 ensüümide poolt vahendatud metabolism on minimaalne, ei ole CYP450 ensüüme mõjutavate ravimite samaaegsel manustamisel oodata mõju farmakokineetikale.

In vitro metabolismi uuringud näitavad, et võimalus CYP450-põhinevate ravimkoostoimete tekkeks on väike, sest sakubitriili/valsartaani CYP450 ensüümide vahendusel toimuv metabolism on piiratud. Sakubitriil/valsartaan ei indutseeri ega inhibeeri CYP450 ensüüme.

Eritumine Pärast suukaudset manustamist eritub uriiniga 52...68% sakubitriilist (peamiselt LBQ657-na) ning ~13% valsartaanist ja selle metaboliitidest; roojaga eritub 37...48% sakubitriilist (peamiselt LBQ657-na) ning 86% valsartaanist ja selle metaboliitidest.

Sakubitriil, LBQ657 ja valsartaan elimineeruvad plasmast keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga (T ) vastavalt ligikaudu 1,43 tundi, 11,48 tundi ja 9,90 tundi. ½ Lineaarsus/mittelineaarsus Uuritud sakubitriili/valsartaani annusevahemikus 24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani kuni 97 mg sakubitriiil/103 mg valsartaani oli sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani farmakokineetika ligikaudu lineaarne.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel on täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja LBQ657 plasmakontsentratsiooni vahel. Mõõduka (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ja raske neerukahjustusega (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) patsientidel oli LBQ657 plasmakontsentratsioon vastavalt 1,4 ja 2,2 korda suurem võrreldes kerge neerukahjustusega (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2) patsientidega, mis oli ühtlasi suurim PARADIGM-HF uuringusse kaasatud patsiendirühm. Valsartaani plasmakontsentratsioon oli mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel sarnane kerge neerukahjustusega patsientidega. Dialüüsi saavate patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt efektiivselt eemaldatavad dialüüsi teel.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes sakubitriili plasmakontsentratsioon vastavalt 1,5 ja 3,4 korda, LBQ657 plasmakontsentratsioon 1,5 ja 1,9 korda ning valsartaani plasmakontsentratsioon 1,2 ja 2,1 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Siiski suurenes kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaba LBQ657 plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,47 ja 3,08 korda ning vaba valsartaani plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,09 ja 2,20 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi ja kolestaasiga patsientidel ei ole sakubitriili/valsartaani kasutamist uuritud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Soo mõju Sakubitriili/valsartaani (sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani) farmakokineetika on sarnane mees- ja naissoost isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakuse mittekliinilised uuringud (sealhulgas uuringud eraldi sakubitriili ja valsartaaniga ja/või sakubitriili/valsartaaniga) ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Fertiilsus, reproduktsioon ja areng

Ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi perioodil viis embrüo/loote suurenenud suremuseni rottidel annuste ≥49 mg sakubitriili/51 mg valsartaani/kg/ööpäevas (≤0,72 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest [maximum recommended human dose, MRHD] AUC põhjal) ja küülikutel annuste ≥4,9 mg sakubitriili /5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas (2 korda ja 0,03 korda MRHD vastavalt valsartaani ja LBQ657 AUC põhjal) kasutamisel. Ravim on teratogeenne loote hüdrotsefaalia madala esinemissageduse põhjal, mis oli seotud emasloomale manustatud

toksiliste annustega ja mida täheldati küülikutel sakubitriili/valsartaani annuse ≥4,9 mg sakubitriili /5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas puhul. Kardiovaskulaarseid häireid (peamiselt kardiomegaalia) täheldati küülikute loodetel, kasutades emasloomal mittetoksilisi annuseid (1,46 mg sakubitriili/1,54 mg valsartaani/kg/ööpäevas). Kasutades sakubitriili/valsartaani annuses 4,9 mg sakubitriili/5,1 mg valsartaani/kg/ööpäevas täheldati küülikutel loote kahe luustumishäire (moondunud rinnakulülid, rinnakulülide bipartiitne luustumine) vähest sagenemist. Sakubitriili/valsartaani ebasoodsad toimed embrüole/lootele on seotud angiotensiini retseptoreid blokeeriva toimega (vt lõik 4.6).

Ravi sakubitriiliga organogeneesi faasis põhjustas küülikutel embrüo-loote suremust ja embrüo-loote toksilisust (loote kaalu vähenemine ja skeleti väärarengud) emasloomale toksiliste annuste juures (500 mg/kg/ööpäevas; 5,7 korda MRHD LBQ657 AUC põhjal). Annustega >50 mg/kg/ööpäevas täheldati luustumise vähest hilinemist. Seda leidu ei loeta kõrvaltoimeks. Sakubitriiliga ravitud rottidel ei täheldatud embrüo-loote toksilisust ega teratogeensust. Rottidel oli sakubitriili annus, mille korral embrüo-loote kõrvaltoimeid ei täheldatud vähemalt 750 mg/kg/ööpäevas ja küülikutel 200 mg/kg/ööpäevas (2,2 korda MRHD LBQ657 AUC põhjal).

Pre- ja postnataalse arengu uuringud rottidel, mis viidi läbi sakubitriili annustega kuni 750 mg/kg/ööpäevas (2,2 korda MRHD AUC põhjal) ja valsartaani annustega kuni 600 mg/kg/ööpäevas (0,86 korda MRHD AUC põhjal), näitavad, et ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi, gestatsiooni ja laktatsiooni ajal võib mõjutada järglaste arengut ja elulemust.

Muud prekliinilised leiud

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani toimet amüloid-β kontsentratsioonile tserebrospinaalvedelikus ja ajukoes hinnati noortel (2...4-aastastel) makaakidel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani/kg/ööpäevas) kahe nädala vältel. Selles uuringus vähenes makaakidel tserebrospinaalvedeliku Aβ kliirens, tõusis Aβ1-40, 1-42 ja 1-38 tase tserebrospinaalvedelikus; puudus vastav Aβ taseme tõus ajus. Kahenädalases tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus inimestel ei täheldatud Aβ1-40 ja 1-42 taseme tõusu tserebrospinaalvedelikus (vt lõik 5.1). Lisaks ei ilmnenud märke amüloidkollete esinemisest ajus makaakidega läbi viidud toksilisuse uuringus, kus kasutati sakubitriili/valsartaani annuses 146 mg sakubitriili/154 mg valsartaani/kg/ööpäevas 39 nädala vältel. Amüloidisisaldust siiski ei määratud kvantitatiivselt selles uuringus.

Sakubitriil Noortel rottidel (7 kuni 70 päeva pärast sündi), keda raviti sakubitriiliga, aeglustus vanusest tulenev luukoe areng ja luude pikenemine ligikaudu 2-kordse sakubitriili aktiivse metaboliidi, LBQ657, AUC ekspositsiooni tõusuga vastavalt sakubitriili/valsartaani laste kliinilisele annusele 3,1 mg/kg kaks korda ööpäevas. Nende leidude mehhanism noortel rottidel ja seetõttu olulisus laste populatsioonile on teadmata. Uuring täiskasvanud rottidega näitas vaid minimaalset mööduvat pärssivat toimet luukoe mineraalsele tihedusele, kuid mitte ühelegi teisele luukasvuga seotud parameetrile, mis viitab sellele, et sakubitriilil ei ole normaalsetes tingimustes olulist toimet täiskasvanud patsientide luukoele. Siiski ei saa välistada sakubitriili kerget mööduvat toimet luumurdude varasele paranemisfaasile. Kliinilised andmed lastel (uuring PANORAMA-HF) ei tõendanud, et sakubitriilil/valsartaanil on toimet kehakaalule, pikkusele, pea ümbermõõdule ja luumurdude esinemissagedusele. Uuringus ei mõõdetud luutihedust. Pikaajalised andmed lastel (PANORAMA-HF OLE) ei näidanud sakubitriili/valsartaani kõrvaltoimeid (luustiku) kasvu ja luumurdude esinemissageduse kohta. Valsartaan Noortel rottidel (7 kuni 70 päeva pärast sündi), keda raviti valsartaani annustega alates 1 mg/kg/ööpäevas tekkisid pöördumatud muutused neerudes, mis seisnesid tubulaarses nefropaatias (vahel kaasnes tubulaarepiteeli nekroos) ja vaagna dilatatsioonis. Need muutused neerudes on vastavad angiotensiini konverteeriva ensuüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüübi blokaatorite oodatava tugevnenud farmakoloogilise toimega; neid toimeid täheldati rottidel, kes said ravi esimesel 13 elupäeval. See periood vastab inimese 36. rasedusnädalale., mis võib vahel ulatud kuni 44. nädalani pärast viljastumist. Funktsionaalne neeru küpsemine on inimestel esimesel eluaastal pidev protsess.

Seetõttu ei saa kliinilist olulisust lastel vanuses alla 1 aasta välistada, samas kui prekliinilised andmed ei viita ohutusalastele probleemidele üle 1 aasta vanuste laste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanuli sisu

Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Talk

Õhuke polümeerikate

Aluseline butüleeritud metakrülaadi kopolümeer Talk Steariinhape Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid avatavas kapslis Hüpromelloos Titaandioksiid (E171)

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid avatavas kapslis Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint

Šellak Propüleenglükool Punane raudoksiid (E172) Ammoniaagilahus (kontsentreeritud) Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC blistrid

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid avatavas kapslis

Pakendi suurus: 60 kapslit.

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid avatavas kapslis

Pakendi suurus: 60 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kasutamine lastel

Patsiente ja hooldajaid tuleb juhendada kapslit(kapsleid) ettevaatlikult avama, et vältida kapsli sisu maha sattumist või hajumist õhku. Soovitatav on hoida kapslit püstises asendis, värviline kapslikaas üleval pool, ja eemaldada kapslikaas kapslikehast.

Kapslisisu tuleb puistata 1...2 teelusikale pehmele toidule väikeses nõus.

Graanuleid sisaldav toit tuleb kohe ära tarbida.

Tühjad kapsli kestad tuleb kohe ära visata.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid avatavas kapslis

EU/1/16/1103/018

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid avatavas kapslis

EU/1/16/1103/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. veebruar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Õhukese polümeerikattega tabletid Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Novartis Farma S.p.A Via Provinciale Schito 131 80058 Torre Annunziata (NA) Itaalia

LEK farmacevtska družba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava 9220 Sloveenia

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Graanulid avatavas kapslis Lek farmacevtska družba d.d. Verovskova Ulica 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Novartis Farmaceutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 24 mg/26 mg tablett sisaldab 24,3 mg sakubitriili ja 25,7 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/008 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/009 20 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/010 56 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI VÄLISKARP (SEALHULGAS BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 24 mg/26 mg tablett sisaldab 24,3 mg sakubitriili ja 25,7 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Hulgipakend: 196 (7 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/017 196 õhukese polümeerikattega tabletti (7 pakendit, igas 28)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI SISEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 24 mg/26 mg tablett sisaldab 24,3 mg sakubitriili ja 25,7 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti. Hulgipakendi osa. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/017 196 õhukese polümeerikattega tabletti (7 pakendit, igas 28)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 24 mg/26 mg tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 49 mg/51 mg tablett sisaldab 48,6 mg sakubitriili ja 51,4 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/003 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/011 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/012 20 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI VÄLISKARP (SEALHULGAS BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 49 mg/51 mg tablett sisaldab 48,6 mg sakubitriili ja 51,4 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Hulgipakend: 168 (3 pakendit, igas 56) õhukese polümeerikattega tabletti Hulgipakend: 196 (7 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/004 168 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakendit, igas 56) EU/1/16/1103/013 196 õhukese polümeerikattega tabletti (7 pakendit, igas 28)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI SISEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 49 mg/51 mg tablett sisaldab 48,6 mg sakubitriili ja 51,4 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti. Hulgipakendi osa. Mitte müüa eraldi. 56 õhukese polümeerikattega tabletti. Hulgipakendi osa. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/004 168 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakendit, igas 56) EU/1/16/1103/013 196 õhukese polümeerikattega tabletti (7 pakendit, igas 28)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 49 mg/51 mg tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 97 mg/103 mg tablett sisaldab 97,2 mg sakubitriili ja 102,8 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/006 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/014 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1103/015 20 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI VÄLISKARP (SEALHULGAS BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 97 mg/103 mg tablett sisaldab 97,2 mg sakubitriili ja 102,8 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Hulgipakend: 168 (3 pakendit, igas 56) õhukese polümeerikattega tabletti Hulgipakend: 196 (7 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/007 168 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakendit, igas 56) EU/1/16/1103/016 196 õhukese polümeerikattega tabletti (7 pakendit, igas 28)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HULGIPAKENDI SISEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 97 mg/103 mg tablett sisaldab 97,2 mg sakubitriili ja 102,8 mg valsartaani (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti. Hulgipakendi osa. Mitte müüa eraldi. 56 õhukese polümeerikattega tabletti. Hulgipakendi osa. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/007 168 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakendit, igas 56) EU/1/16/1103/016 196 õhukese polümeerikattega tabletti (7 pakendit, igas 28)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid, lühendatud vorm on lubatud, kui see on tehnilistel põhjustel nõutav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 97 mg/103 mg tabletid sacubitrilum/valsartanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid avatavas kapslis sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 4 graanulit, mis vastab 6,1 mg sakubitriilile ja 6,4 mg valsartaanile (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid avatavas kapslis

60 kapslit, igas 4 graanulit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Avage kapsel ja puistake graanulid toidule. Ärge neelake kapsleid. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/018 60 kapslit, igas 4 graanulit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 6 mg/6 mg graanulid kapslis sacubitrilum/valsartanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ärge neelake kapsleid.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid avatavas kapslis sacubitrilum/valsartanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 10 graanulit, mis vastab 15,18 mg sakubitriilile ja 16,07 mg valsartaanile (sakubitriili valsartaani naatriumisoola kompleksina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid avatavas kapslis

60 kapslit, igas 10 graanulit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Avage kapsel ja puistake graanulid toidule. Ärge neelake kapsleid. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1103/019 60 kapslit, igas 10 graanulit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neparvis 15 mg/16 mg graanulid kapslis sacubitrilum/valsartanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ärge neelake kapsleid.