RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NEXPOVIO 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg selineksoori.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Sinine, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (4 mm paksune ja 7 mm läbimõõduga), mille ühel küljel on pimetrükk „K20“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustus

NEXPOVIO on näidustatud:

• kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on varem saanud vähemalt ühe ravikuuri;
• kombinatsioonis deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on saanud eelnevalt vähemalt neli ravikuuri ja kelle haigus on refraktaarne vähemalt kahe proteasoomi inhibiitori, vähemalt kahe immunomoduleeriva ravimi ja CD38-vastase monoklonaalse antikeha suhtes ning kellel on viimase ravikuuri ajal haigus progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja jälgida hulgimüeloomi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine Selineksoor kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (SVd) Soovitatavad selineksoori, bortesomiibi ja deksametasooni annused 35-päevase tsükli korral on järgmised:

• 100 mg selineksoori suukaudselt üks kord nädalas iga nädala 1. päeval. Selineksoori annus ei tohi ületada 70 mg/m2 annuse kohta.
• 1,3 mg/m2 bortesomiibi subkutaanselt manustatuna üks kord nädalas iga nädala 1. päeval 4 nädala jooksul, millele järgneb 1 ravimita nädal.
• 20 mg deksametasooni suukaudselt kaks korda nädalas iga nädala 1. ja 2. päeval.

Ravi selineksooriga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Selineksoor kombinatsioonis deksametasooniga (Sd) Selineksoori ja deksametasooni soovitatavad algannused on järgmised:

• 80 mg selineksoori suukaudselt iga nädala 1. ja 3. päeval.
• 20 mg deksametasooni, mis manustatakse suukaudselt koos selineksooriga iga nädala 1. ja 3. päeval.

Ravi selineksooniga kombinatsioonis deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Teavet koos NEXPOVIOga manustatavate ravimite annustamise kohta lugege nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttest.

Edasilükatud või vahelejäetud annused Kui selineksoori annus jääb vahele või selle võtmine hilineb või patsient oksendab pärast selineksoori annuse võtmist, ei tohi patsient annust korrata. Patsient peab võtma järgmise annuse järgmisel ettenähtud päeval.

Annuse muutmine Soovitused NEXPOVIO annuse muutmiseks kõrvaltoimete korral on esitatud tabelis 1 ja tabelis 2. Teavet koos NEXPOVIOga manustatava ravimite annuse muutmise kohta lugege nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 1. Annuse muutmise ettenähtud etapid kõrvaltoimete korral

Soovitatav algannus 100 mg üks kord nädalas 80 mg iga nädala 1. ja 3. päeval Esimene vähendamine 80 mg üks kord nädalas 100 mg üks kord nädalas Teine vähendamine 60 mg üks kord nädalas 80 mg üks kord nädalas Kolmas vähendamine 40 mg üks kord nädalas 60 mg üks kord nädalas * Kui sümptomid ei kao, tuleb ravi lõpetada.

Tabel 2. Juhised annuse muutmiseks kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoimea Mitmes kord Tegevus Trombotsütopeenia Trombotsüütide arv Ükskõik mitmes • Vähendada selineksoori annust 25000 kuni vähem kui 1 annusetaseme võrra (vt tabel 1). 75000/µl Trombotsüütide arv Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine. 25000 kuni vähem kui • Pärast veritsemise kadumist alustada 75000/µl koos samaaegse selineksoori kasutamist uuesti veritsemisega 1 annusetaseme võrra väiksema Trombotsüütide arv vähem Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine. kui 25000/µl • Jälgida kuni trombotsüütide arvu

Kõrvaltoimea Mitmes kord Tegevus Neutropeenia Neutrofiilide Ükskõik mitmes • Vähendada selineksoori annust absoluutarv 0,5 kuni 1,0 x 109/ 1 annusetaseme võrra (vt tabel 1). l ilma palavikuta Neutrofiilide absoluutarv Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine. vähem kui 0,5 x 109/l • Jälgida kuni neutrofiilide arvude VÕI taastumiseni 1,0 x 109/l või kõrgemal Febriilne neutropeenia tasemel. Aneemia Hemoglobiinisisaldus vähem Ükskõik mitmes • Vähendada selineksoori annust kui 8,0 g/dl 1 annusetaseme võrra (vt tabel 1). Eluohtlikud tagajärjed Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine. (näidustatud kiireloomuline • Jälgida hemoglobiinisisaldust kuni selle sekkumine) taastumiseni 8 g/dl või kõrgemal Hüponatreemia Naatriumisisaldus 130 mmol/l Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine ja või vähem anda toetavat ravi. Väsimus 2. aste, püsib kauem kui Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine. 7 päeva • Jälgida kuni väsimuse vähenemiseni VÕI 1. astmeni või algtasemeni.

3. aste • Alustada selineksoori kasutamist uuesti

Iiveldus ja oksendamine 1. või 2. astme iiveldus (suu Ükskõik mitmes • Jätkata selineksoori kasutamist ja kaudu tarbimine vähenenud alustada lisaks iiveldusvastaste ravimite ilma olulise kaalulanguse, manustamist. dehüdratsiooni või alatoitumuseta) VÕI

1. või 2. astme oksendamine

(5 või vähem kordi ööpäevas)

Kõrvaltoimea Mitmes kord Tegevus 3. astme iiveldus Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine. (ebapiisav kalori- või • Jälgida kuni iivelduse või oksendamise vedelikutarbimine suu vähenemiseni 2. või madalama astmeni kaudu) või algtasemeni. VÕI • Alustada lisaks iiveldusvastaste ravimite 3. või kõrgema astme manustamist. oksendamine (6 või rohkem • Alustada selineksoori kasutamist uuesti kordi ööpäevas) Kõhulahtisus

2. aste (algtasemega 1. • Jätkata selineksoori kasutamist ja

võrreldes alustada toetavat ravi. 4 kuni 6 sooletühjendust 2. ja järgmised • Vähendada selineksoori annust rohkem ööpäevas) 1 annusetaseme võrra (vt tabel 1).

3. või kõrgem aste Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine ja

(algtasemega võrreldes 7 või alustada toetavat ravi. rohkem sooletühjendust • Jälgida kuni kõhulahtisuse vähenemiseni rohkem ööpäevas; näidustatud 2. või madalama astmeni. haiglaravi) • Alustada selineksoori kasutamist uuesti Kaalulangus ja anoreksia Kaalulangus 10% kuni vähem Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine ja kui 20% VÕI anoreksia koos alustada toetavat ravi. olulise kaalulanguse või • Jälgida kuni kehakaalu taastumiseni alatoitumusega rohkem kui 90%-ni algtaseme kaalust. Silmadega seotud kõrvaltoimed 2. aste, välja arvatud katarakt Ükskõik mitmes • Teha oftalmoloogiline hindamine. > 3. aste, välja arvatud Ükskõik mitmes • Lõpetada ravi selineksooriga lõplikult. katarakt • Teha oftalmoloogiline hindamine. Muud mittehematoloogilised kõrvaltoimed 3. või 4. aste (eluohtlik) Ükskõik mitmes • Katkestada selineksoori kasutamine. a USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsed terminoloogilised kriteeriumid (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versioon 4.03.

Erirühmad

Eakad Üle 65-aastaste patsientide puhul ei ole selineksoori annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Neerupuudulikkus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole selineksoori annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega või hemodialüüsiga patsientidele annuse soovitamiseks puuduvad toetavad andmed.

Maksapuudulikkus Kerge maksakahjustusega (kas üldbilirubiin ≤ 1 × normivahemiku ülempiirist (upper limit of normal, ULN) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 1 × ULN või üldbilirubiin > 1…1,5 × ULN ja ükskõik milline ASAT) või mõõduka maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1,5…3 × ULN ja ükskõik milline ASAT) patsientidel ei ole selineksoori annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 3× ULN ja ükskõik milline ASAT) tuleb selineksoori algannust vähendada, nagu tabelis 3 näidatud (vt lõik 5.2). Järgmisi annuseid võib suurendada või vähendada olenevalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest.

Tabel 3. Soovitatavad algannused raske maksakahjustusega patsientidele

Raske maksakahjustus > 3 × ULN NCI-ODWG (ükskõik klassifikatsiooni milline kohaselt) ASAT) NCI-ODWG – USA Riikliku Vähiinstituudi organite funktsioonihäirete töörühm (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group) ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ULN – normivahemiku ülempiir; Annustamissoovitus on algannuse kohta, järgmisi annuseid võib suurendada või vähendada olenevalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest Lapsed NEXPOVIO ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1 ja 5.2). Puudub NEXPOVIO asjakohane kasutus lastel vanuses alla 18 aasta hulgimüeloomi ravis. Manustamisviis NEXPOVIO on suukaudseks kasutamiseks.

NEXPOVIOt kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (SVd) tuleb võtta suukaudselt üks kord nädalas iga nädala 1. päeval ligikaudu samal ajal.

NEXPOVIOt kombinatsioonis deksametasooniga (Sd) tuleb manustada iga nädala 1. ja 3. päeval ligikaudu samal ajal. Tablett tuleb veega tervelt alla neelata. Seda ei tohi purustada, närida, katki murda ega osadeks jagada, et vältida toimeainega nahaärrituse põhjustamise ohtu. Seda võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist tuleb lugeda kombinatsioonis selineksooriga manustatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtet, sealhulgas erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid kasutamiseks ja soovitusi samaaegse ravi kohta.

Soovitatav samaaegne ravi Patsientidel tuleb soovitada tarbida kogu ravi ajal piisavalt vedelikke ja kaloreid. Dehüdratsiooni riski korral tuleb kaaluda patsiendi intravenoosset hüdreerimist.

Enne ravi NEXPOVIOga ja ravi ajal tuleb kasutada profülaktilist ravi 5-HT3 antagonisti ja/või muude iiveldusvastaste ravimitega (vt lõik 4.8).

Hematoloogia Patsientidel tuleb täisvere analüüsi hinnata ravi alustamisel, ravi ajal ja kliinilise näidustuse korral. Esimesel kahel ravikuul tuleb seda sagedamini jälgida.

Trombotsütopeenia Selineksoori kasutavatel patsientidel esines sageli trombotsütopeenilisi nähte (trombotsütopeeniat ja trombotsüütide arvu vähenemist), mis võib olla raske (3./4. astmega). 3./4. astme trombotsütopeenia võib vahel põhjustada kliiniliselt olulisi veritsusi ja võib harvadel juhtudel viia potentsiaalselt surmaga lõppevate veritsuste tekkimiseni (vt lõik 4.8).

Trombotsütopeenia raviks võib annustamise katkestada, annust muuta, teha trombotsüütide ülekandeid ja/või anda muud kliiniliselt näidustatud ravi. Patsiente tuleb jälgida veritsemise nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe hinnata. Juhiseid annuse muutmiseks vt lõigu 4.2 tabelist 1 ja tabelist 2.

Neutropeenia Selineksoori kasutamisel on esinenud neutropeeniat (3./4. aste). Mõnel juhul tekkis 3. või 4. astme neutropeeniaga patsientidel samaaegseid infektsioone (vt lõik 4.8).

Neutropeeniaga patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude suhtes ja kohe hinnata. Neutropeenia raviks võib annustamise katkestada või annust muuta või kasutada kolooniaid stimuleerivaid faktoreid, järgides ravijuhiseid. Juhiseid annuse muutmiseks vt lõigu 4.2. tabelist 1 ja tabelist 2.

Seedetrakti toksilisus Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mis võib vahel olla raske ja vajada antiemeetikumide ja kõhulahtisusevastaste ravimite kasutamist (vt lõik 4.8). Enne ravi selineksooriga ja ravi ajal tuleb kasutada profülaktilist ravi 5HT3 antagonistide ja/või muude iiveldusvastaste ravimitega. Dehüdratsiooni riskiga patsientidele tuleb manustada dehüdratsiooni vältimiseks elektrolüüte sisaldavaid vedelikke.

Iivelduse/oksendamise raviks võib annustamise katkestada, annuseid muuta ja/või alustada teiste antiemeetikumide kasutamisega vastavalt kliinilisele näidustusele. Kõhulahtisust saab ravida annustamise katkestamise, annuse muutmiste ja/või kõhulahtisuse vastaste ravimite manustamisega. Annuse muutmise suunised leiate lõigust 4.2 tabelist 1 ja tabelist 2.

Kaalulangus ja anoreksia Selineksoor võib põhjustada kaalulangust ja anoreksiat. Patsientide kehakaalu, toitumisalast seisundit ja mahtu tuleb kontrollida ravi alustamisel ja kliinilise näidustuse korral. Esimesel kahel ravikuul tuleb seda sagedamini jälgida. Isu vähenemise ja kaalulanguse tekkimisel või süvenemisel võib olla vajalik patsiendi annust muuta, stimuleerida söögiisu või pakkuda toitumisalast nõustamist. Juhiseid annuse muutmiseks vt lõigu 4.2 tabelist 1 ja tabelist 2. Segasusseisund ja pearinglus Selineksoor võib põhjustada segasusseisundit või pearinglust. Patsientidele tuleb anda juhis vältida olukordi, kus pearinglus või segasusseisund võib probleeme tekitada, ning mitte võtta ilma piisavate meditsiiniliste nõuanneteta teisi ravimeid, mis võivad põhjustada pearinglust või segasusseisundit. Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda raskeid masinaid enne, kui sümptomid taanduvad (vt lõik 4.7).

Hüponatreemia Selineksoor võib põhjustada hüponatreemiat. Patsientidel tuleb naatriumisisaldust kontrollida ravi alustamisel, ravi ajal ja kliinilise näidustuse korral. Esimesel kahel ravikuul tuleb seda sagedamini jälgida. Samaaegse hüperglükeemia (seerumi glükoosisisaldus > 150 mg/dl) ja kõrgete seerumi paraproteiini sisalduste korral tuleb naatriumisisaldusi korrigeerida. Hüponatreemiat tuleb ravida ravijuhiste kohaselt (intravenoosne naatriumkloriidi lahus ja/või soolatabletid), sealhulgas vaadata üle toitumine. Patsientidel võib olla vajalik selineksoori annustamine katkestada ja/või annust muuta. Juhiseid annuse muutmiseks vt lõigu 4.2 tabelist 1 ja tabelist 2.

Katarakt Selineksoor võib põhjustada katarakti tekkimist või ägenemist (vt lõik 4.8). Olenevalt kliinilisest näidustusest võib teha oftalmoloogilise hindamise. Katarakti tuleb ravida vastavalt ravijuhendile, sealhulgas vajadusel kirurgiliselt.

Tuumorilüüsi sündroom Selineksooriga ravitavatel patsientidel on esinenud tuumorilüüsi sündroomi. Tuumorilüüsi kõrge riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Tuumorilüüsi sündroomi tuleb kohe ravida raviasutuse juhiste kohaselt.

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Fertiilses eas naistel tuleb soovitada ravi ajal selineksooriga ja vähemalt 1 nädal pärast selineksoori viimase annuse saamist vältida rasestumist või loobuda seksuaalvahekordadest.

Fertiilses eas naistel ja eostamisvõimelistel meespatsientidel tuleb soovitada kasutada ravi ajal selineksooriga ja vähemalt 1 nädal pärast selineksoori viimase annuse saamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid või loobuda seksuaalvahekordadest partneri raseduse vältimiseks (vt lõik 4.6). Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 20 mg tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Manustamisel koos tugeva CYP3A4 indutseerija ja UGT indutseerija karbamasepiiniga (kuni 300 mg karbamasepiini kaks korda ööpäevas) kliiniliselt olulisi erinevusi selineksoori farmakokineetikas ei täheldatud.

Manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiiniga (500 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi selineksoori farmakokineetikas.

Manustamisel koos kuni 1000 mg paratsetamooli annusega ööpäevas kliiniliselt olulisi erinevusi selineksoori farmakokineetikas ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naistel tuleb soovitada ravi ajal selineksooriga ja vähemalt 1 nädal pärast selineksoori viimase annuse saamist vältida rasestumist või loobuda seksuaalvahekordadest. Fertiilses eas naistel on soovitatav enne selineksooriga ravi alustamist teha rasedustest.

Fertiilses eas naistel ja eostamisvõimelistel meespatsientidel tuleb soovitada kasutada ravi ajal selineksooriga ja vähemalt 1 nädal pärast selineksoori viimase annuse saamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid või loobuda seksuaalvahekordadest partneri raseduse vältimiseks.

Rasedus Selineksoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud võimalikku kahjulikku toimet loote arengule (vt lõik 5.3). Selineksoori ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Kui patsient rasestub selineksoori võtmise ajal, tuleb selineksoori kasutamine kohe lõpetada ja patsienti nõustada võimaliku ohu suhtes lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas selineksoor või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada selineksooriga ravimise ajal ja 1 nädalaks pärast viimast annust.

Fertiilsus Loomkatsete tulemuste põhjal võib selineksoor kahjustada emas- ja isasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Selineksoor võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Selineksoor võib põhjustada väsimust, segasust ja pearinglust. Patsientidele tuleb anda juhis vältida olukordi, kus pearinglus või segasusseisund võib probleeme tekitada, ning mitte võtta ilma piisavate meditsiiniliste nõuanneteta teisi ravimeid, mis võivad põhjustada pearinglust või segasusseisundit. Patsientidel tuleb soovitada nende sümptomite tekkimisel mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Selineksoori ohutust kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga hinnati 195 hulgimüeloomiga patsiendil. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 30%) olid trombotsütopeenia (62%), iiveldus (50%), väsimus (42%), aneemia (37%), isu vähenemine (35%), kõhulahtisus (33%) ja perifeerne neuropaatia (33%). Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (≥ 3%) olid kopsupõletik (14,9%), katarakt (4,6%), sepsis (4,1%), kõhulahtisus (3,6%), oksendamine (3,6%) ja aneemia (3,1%).

Selineksoori ohutust kombinatsioonis deksametasooniga on hinnatud 214 hulgimüeloomiga patsiendil, sealhulgas 83 patsiendil, kelle haigus on refraktaarne viie ravi suhtes. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 30%) olid iiveldus (75%), trombotsütopeenia (75%), väsimus (66%), aneemia (60%), isu vähenemine (56%), kaalulangus (49%), kõhulahtisus (47%), oksendamine (43%), hüponatreemia (40%), neutropeenia (36%) ja leukopeenia (30%).

Kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (≥ 3%) olid kopsupõletik (7,5%), sepsis (6,1%), trombotsütopeenia (4,7%), äge neerukahjustus (3,7%) ja aneemia (3,3%).

Kõrvaltoimete tabel Selineksoori ja bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni (SVd) kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte on esitatud tabelis 4. Selineksoori ja deksametasooni kombinatsiooni (Sd) kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte on esitatud tabelis 5.

Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud nende tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Selineksoori ja bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooniga (SVd) ravitud hulgimüeloomiga patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme klass / esinemissagedus kõrvaltoimed / eelistermin esinemissagedus Infektsioonid ja Väga sage Väga sage infestatsioonid Kopsupõletik*, ülemiste Kopsupõletik*

Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Väga sage häired Trombotsütopeenia, Trombotsütopeenia, aneemia Ainevahetus- ja Väga sage Sage toitumishäired Söögiisu vähenemine Hüponatreemia, Psühhiaatrilised häired Väga sage Sage

Närvisüsteemi häired Väga sage Sage

Organsüsteemi Kõik kõrvaltoimed / 3. kuni 4. astme klass / esinemissagedus kõrvaltoimed / eelistermin esinemissagedus Kõrva ja labürindi Sage Ei ole kahjustused Vertiigo Silma kahjustused Väga sage Väga sage Südame häired Sage Ei ole Vaskulaarsed häired Sage Sage Respiratoorsed, Väga sage Sage rindkere ja Köha Ninaverejooks mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Sage Aeg-ajalt kahjustused Alopeetsia, öine Öine higistamine* Lihaste, luustiku ja Sage Sage sidekoe kahjustused Hüperkreatineemia Hüperkreatineemia Neerude ja kuseteede häired Sage Sage Üldised häired ja Väga sage Väga sage manustamiskoha Väsimus, palavik, asteenia Väsimus reaktsioonid Uuringud Väga sage Sage Vigastus, mürgistus ja Sage Sage protseduuri tüsistused Kukkumine, põrutus Kukkumine * Hõlmab mitut MedDRA eelisterminit, sealhulgas:

• Kopsupõletik: kopsupõletik, kopsuinfektsioon, pneumokoki põhjustatud kopsupõletik, gripist põhjustatud

kopsupõletik, viiruslikust paragripist põhjustatud kopsupõletik, bakteriaalne kopsupõletik ja seennakkusest

põhjustatud kopsupõletik

• Sepsis: sepsis, septiline šokk, stafülokokist põhjustatud sepsis ja urosepsis
• Neutropeenia: neutropeenia ja febriilne neutropeenia
• Amneesia: amneesia ja mälu halvenemine
• Nägemise hägustumine: nägemise hägustumine, nägemise halvenemine ja nägemisteravuse vähenemine
• Düspnoe: düspnoe ja pingutusdüspnoe
• Öine higistamine: öine higistamine ja liighigistamine

Tabel 5. Selineksoori ja deksametasooni kombinatsiooniga (Sd) ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass / Kõik kõrvaltoimed / 3.–4. astme kõrvaltoimed / eelistatav termin esinemissagedus esinemissagedus Infektsioonid ja Väga sage Sage infestatsioonid Kopsupõletik, ülemiste Kopsupõletik, sepsis,

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Väga sage Ainevahetus- ja Väga sage Väga sage toitumishäired Hüponatreemia, dehüdratsioon, Hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired Väga sage Sage

Närvisüsteemi häired Väga sage Sage

Organsüsteemi klass / Kõik kõrvaltoimed / 3.–4. astme kõrvaltoimed / eelistatav termin esinemissagedus esinemissagedus

Silma kahjustused Väga sage Sage Südame häired Sage Ei ole Vaskulaarsed häired Sage Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Sage mediastiinumi häired Düspnoe, ninaverejooks, köha Düspnoe

Seedetrakti häired Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Sage Ei ole kahjustused Alopeetsia, öine higistamine, Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Aeg-ajalt kahjustused Lihasspasmid, Lihasspasmid, Neerude ja kuseteede häired Sage Sage Üldised häired ja Väga sage Väga sage manustamiskoha Väsimus, palavik, asteenia Väsimus reaktsioonid Uuringud Väga sage Sage

Organsüsteemi klass / Kõik kõrvaltoimed / 3.–4. astme kõrvaltoimed / eelistatav termin esinemissagedus esinemissagedus Vigastus, mürgistus ja Sage Sage protseduuri tüsistused Kukkumine Kukkumine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid Kõige sagedam mittehematoloogiline toksilisus oli infektsioon.

Infektsioone esines 70%-l SVd-d saanud patsientidest ning 28%-l patsientidest tekkis 3. või 4. astme infektsioone. Tõsiseid infektsioone esines 28%-l patsientidest ja surmaga lõppenud infektsioone tekkis 4%-l ravitud patsientidest. Kõige sagedamini esinenud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja kopsupõletik, neid tekkis vastavalt 21%-l ja 15%-l patsientidest. Infektsiooni tõttu lõpetas annustamise 1% patsientidest, katkestas ravi 48% patsientidest ja annust vähendati 10%-l patsientidest.

Sd-d saanud patsientidel esines infektsioone 53%-l patsientidest. Neist 22% olid 3. või 4. astmega. Kõige sagedamini esinenud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja kopsupõletik (vastavalt 15%-l ja 13%-l patsientidest), 25% teatatud infektsioonidest olid tõsised ning surmaga lõppenud infektsioone esines 3%-l ravitud patsientidest. Infektsiooni tõttu lõpetas annustamise 7% patsientidest, katkestas ravi 19% patsientidest ja annust vähendati 1%-l patsientidest.

Trombotsütopeenia Trombotsütopeeniat esines 62%-l SVd-d saanud patsientidest ning 41%-l patsientidest tekkis 3. või 4. astme trombotsütopeenia. Trombotsütopeenia oli tõsine 2%-l patsientidest. Neist 41% patsientidest, kellel oli 3. või 4. astme trombotsütopeenia, esines 5%-l 3. või kõrgema astme veritsust samaaegselt (samaaegsust määratleti ±5 päeva). Surmaga lõppenud verejooks tekkis 2%-l trombotsütopeeniaga patsientidest. Trombotsütopeenia tõttu lõpetas annustamise 2% patsientidest, katkestas ravi 35% patsientidest ja annust vähendati 33%-l patsientidest.

Sd-d saanud patsientidel tekkis trombotsütopeenia 75%-l patsientidest ja 65% neist kõrvaltoimetest olid 3. või 4. astmega. Trombotsütopeenia oli tõsine 5%-l patsientidest. Neist 65% patsientidest, kellel oli 3. või 4. astme trombotsütopeenia, esines 5%-l tõsiseid / 3. või kõrgema astme samaaegseid veritsemisnähte (samaaegsust määratleti ±5 päevana). Trombotsütopeenia tõttu lõpetas annustamise 3% patsientidest, katkestas ravi 22% patsientidest ja annust vähendati 32%-l patsientidest.

Trombotsütopeeniat võib ravida annuse muutmiste (vt lõik 4.2), toetava ravi ja trombotsüütide ülekannetega. Patsiente tuleb jälgida veritsemise nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe hinnata (vt lõik 4.4).

Neutropeenia Neutropeeniat esines 16%-l SVd-d saanud patsientidest ning 10%-l patsientidest tekkis 3. või 4. astme neutropeenia. Neutropeenia oli tõsine 1%-l patsientidest. Mitte ühelgi patsiendil annustamist neutropeenia tõttu ei lõpetatud ning ravi katkestati neutropeenia tõttu 9%-l patsientidest ning annust vähendati 5%-l patsientidest. Tõsiseks liigitatud febriilne neutropeenia tekkis ühel patsiendil (< 1%), kes sai ravi SVd-ga; ning see oli 4. raskusastmega. Febriilse neutropeenia põhjustas ravi katkestamist ja annuse vähendamist; ravi febriilse neutropeenia tõttu ei lõpetatud. Neist 19 patsiendist, kellel oli 3. või kõrgema astme neutropeenia, esines 3 patsiendil (16%) tõsiseid 3. või kõrgema astme samaaegseid (samaaegsust määratleti ±5 päevana) infektsioone. Samaaegsed 3. või kõrgema astme infektsioonid olid alumiste hingamisteede infektsioon, bronhiit ja kõrvainfektsioon (igat 1 patsiendil).

Sd-d saanud patsientidel tekkis neutropeenia 36%-l patsientidest ja 25% neist kõrvaltoimetest olid 3. või 4. astmega. Neutropeenia oli tõsine 1%-l patsientidest. Mitte ühelgi patsiendil annustamist neutropeenia tõttu ei lõpetatud ning ravi katkestati neutropeenia tõttu 2%-l patsientidest ning annust

vähendati 6%-l patsientidest.

Febriilne neutropeenia tekkis 3%-l patsientidest, kõigil juhtudel 3. või 4. astmega. Febriilne neutropeenia oli tõsine 2%-l patsientidest ning põhjustas annustamise lõpetamist, ravi katkestamist või annuse vähendamist (igaüht) vähem kui 1%-l patsientidest. 53-st patsiendist, kellel oli 3. või kõrgema astme neutropeenia, esines 6 (11%) patsiendil tõsiseid / 3. astme või kõrgemaid samaaegseid (samaaegsus määratletud kui ± 5 päeva) infektsioone. Kõige sagedamini esinenud 3. või kõrgema astme samaaegsed infektsioonid olid kuseteede infektsioon (3 patsienti) ja sepsis (2 patsienti). Aneemia Aneemiat esines 37%-l SVd-d saanud patsientidest ning 16%-l patsientidest tekkis 3. astme aneemia, 4. või 5. astme aneemiat ühelgi patsiendil ei tekkinud. Aneemia oli tõsine 3%-l patsientidest. Aneemia tõttu lõpetas annustamise 1% patsientidest, katkestas ravi 6% patsientidest ja annust vähendati 3%-l patsientidest.

Sd-d saanud patsientidel tekkis aneemia 61%-l patsientidest ja 44% neist kõrvaltoimetest olid 3. või 4. astmega. Aneemia oli tõsine 3%-l patsientidest. Aneemia tõttu lõpetas annustamise < 1% patsientidest, katkestas ravi 4% patsientidest ja annust vähendati 1%-l patsientidest.

Aneemiat võib ravida annuse muutmise (vt lõik 4.2) ja vereülekannete kasutamisega ja/või erütropoietiini manustamisega ravijuhiste kohaselt. Juhiseid annuse muutmiseks vt lõigu 4.2 tabelist 2.

Seedetrakti toksilisus Iiveldust esines 50%-l SVd-d saanud patsientidest ning 8%-l patsientidest tekkis 3. või 4. astme iiveldus. Iiveldus oli tõsine 2%-l patsientidest. Iiveldusevastase ravi manustamisel paranes iivelduse või oksendamise mediaanne kestus 10 päeva võrra. Iivelduse tõttu lõpetas annustamise 3% patsientidest, katkestas ravi 7% patsientidest ja annust vähendati 7%-l patsientidest.

Oksendamist esines 21%-l SVd-d saanud patsientidest ning 4%-l patsientidest tekkis 3. astme oksendamine. 4. astme oksendamist ühelgi patsientidest ei tekkinud. Oksendamine oli tõsine 4%-l patsientidest. Oksendamise tõttu lõpetas annustamise 2% patsientidest, katkestas ravi 3% patsientidest ja annust vähendati 3%-l patsientidest.

Kõhulahtisust esines 33%-l SVd-d saanud patsientidest ning 7%-l patsientidest tekkis 3 või 4 astme kõhulahtisus. Kõhulahtisus oli tõsine 4%-l patsientidest. Kõhulahtisuse tõttu lõpetas annustamise 1% patsientidest, katkestas ravi 8% patsientidest ja annust vähendati 2%-l patsientidest

Sd-d saanud patsientidel esines iiveldust/oksendamist 79%-l patsientidest ja 10% neist olid 3. või 4. astmega ning tõsised 3%-l patsientidest. Iiveldusevastase ravi manustamisel paranes iivelduse või oksendamise mediaanne kestus 3 päeva võrra. Iivelduse/oksendamise tõttu lõpetas annustamise 5% patsientidest, katkestas ravi 8% patsientidest ja annust vähendati 5%-l patsientidest. Kõhulahtisus tekkis 47%-l Sd-d saanud patsientidest ja 7% neist kõrvaltoimetest olid 3. või 4. astmega ning kõhulahtisus oli tõsine 2%-l patsientidest. Kõhulahtisuse tõttu lõpetas annustamise 1% patsientidest, katkestas ravi 2% patsientidest ja annust vähendati 1%-l patsientidest.

Hüponatreemia Hüponatreemiat esines 8%-l SVd-d saanud patsientidest ning 5%-l patsientidest tekkis 3. või 4. astme hüponatreemia. Hüponatreemia oli tõsine < 1%-l patsientidest. Enamik hüponatreemia juhtumeid olid asümptomaatilised. Samaaegseid krambihooge ei esinenud. Hüponatreemia tõttu annustamist ei lõpetatud ning ravi katkestati selle tõttu < 1%-l patsientidest ning annust vähendati 1%-l patsientidest.

Sd-d saanud patsientidest tekkis hüponatreemia 40%-l patsientidest ja 24% neist kõrvaltoimetest olid 3. või 4. astmega. Hüponatreemia oli tõsine 3%-l patsientidest. Enamik hüponatreemia juhtumeid olid asümptomaatilised. Samaaegseid krambihooge ei esinenud. Hüponatreemia tõttu annustamist ei lõpetatud ning ravi katkestati selle tõttu 6%-l patsientidest ning annust vähendati 1%-l patsientidest.

Katarakt Kliinilist sekkumist vajanud katarakti tekkimine või süvenemine esines 24%-l SVd-d saanud patsientidest. Mediaanaeg katarakti tekkimiseni oli 233 päeva. Mediaanaeg katarakti süvenemiseni enne ravi selineksooriga olemas olnud kataraktiga patsientidel oli 261 päeva (SVd). Katarakti tõttu annustamist ei lõpetatud ning ravi katkestati selle tõttu 4%-l patsientidest ning annust vähendati 3%-l patsientidest. Katarakti tuleb ravida vastavalt ravijuhendile, sealhulgas vajadusel kirurgiliselt (vt lõigud 4.4 ja 4.2). Tuumorilüüsi sündroom Tuumorilüüsi sündroom tekkis ühel (< 1%) (Sd-d saanud) patsiendil ja seda loeti 3. astme ja tõsiseks kõrvaltoimeks. Tuumorilüüsi kõrge riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Tuumorilüüsi sündroomi tuleb kohe ravida raviasutuse juhiste kohaselt (vt lõik 4.4).

Eakad SVd-d saanud hulgimüeloomiga patsientidest olid 56% 65-aastased ja vanemad ning 17% olid 75- aastased ja vanemad. 65-aastaste ja vanemate patsientide võrdlemisel nooremate patsientidega katkestasid vanemad patsiendid sagedamini ravi kõrvaltoime tõttu (28% vs 13%) ning neil esines sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid (57% vs 51%).

Sd-d kasutanud hulgimüeloomiga patsientidest olid 47% 65-aastased ja vanemad ning 11% olid 75-aastased ja vanemad. 75-aastased ja vanemad patsiendid katkestasid võrreldes nooremate patsientidega ravi sagedamini kõrvaltoime tõttu (52% vs 25%), neil esines sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid (74% vs 59%) ja sagedamini surmaga lõppenud kõrvaltoimeid (22% vs 8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisega seostatud kõrvaltoimed on üldiselt sarnased tavaannuste kasutamisel esinevatega ning need on olnud üldjuhul 1 nädala jooksul tagasipööratavad.

Sümptomid Potentsiaalsed ägedad sümptomid on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratsioon ja segasus. Potentsiaalsed tunnused on madal naatriumitase, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja vererakkude arvu vähenemine. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja anda vajaduse korral toetavat ravi. Üleannustamisest põhjustatud surmajuhtumitest ei ole seni teatatud. Ravi Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete suhtes ja kohe tagada sobiv sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX66

Toimemehhanism Selineksoor on tagasipööratav kovalentne tuumast välja transportimise selektiivne inhibiitor (selective inhibitor of nuclear export, SINE), ühend, mis blokeerib spetsiifiliselt eksportiin 1 (XPO1). XPO1 on paljude kandevalkude, sealhulgas tuumori supressorvalkude (tumour suppressor proteins, TSP), kasvuregulaatorite ja kasvu soodustavate (onkogeensete) valkude mRNA-de, tuumast transportimise

põhiline vahendaja. XPO1 inhibeerimine selineksoori poolt kutsub esile tuumori supressorvalkude märgatava akumulatsiooni tuumas, rakutsükli peatumise, mitme onkovalgu sisalduse vähenemise, nagu c-Myc ja tsükliin-D1, ja vähirakkude apoptoosi. Selineksoori kombinatsioonil deksametasooni ja/või bortesomiibiga oli hulgimüeloomi korral sünergiline tsütotoksiline toime in vitro ning see suurendas hiire ksenografti hulgimüeloomi mudelites kasvajavastast aktiivsust in vivo, sealhulgas resistentsuse korral proteasoomi inhibiitorite suhtes. Südame elektrofüsioloogia Mitme kuni 175 mg selineksoori annuse kaks korda nädalas manustamise mõju QTc-intervallile hinnati tugevat varasemat ravi saanud hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajatega patsientidel. Selineksoor ei avaldanud QTc-intervallile raviannuse tasemel suurt mõju (s.t mitte üle 20 ms).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Selineksoor kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (SVd) hulgimüeloomiga patsientide raviks

Selineksoori efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga hinnati III faasi ülemaailmses randomiseeritud avatud, aktiivse kontrollrühmaga uuringus KCP-330- 023 (BOSTON) hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud varem vähemalt ühe ravikuuri. Uuringus BOSTON pidi patsientidel olema mõõdetav müeloom rahvusvahelise müeloomi töörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumite kohaselt ja dokumentaalselt tõendatud haiguse progresseerumine nende viimase raviskeemi ajal või järel ning nad pidid olema saanud ravi ühe kuni kolme erineva hulgimüeloomi raviskeemiga. Varem proteasoomi inhibiitoreid (ainsa ravimina või kombinatsioonravi osana) saanud patsientidel pidi olema tekkinud vähemalt osaline ravivastus ning nende viimasest ravist proteasoomi inhibiitoriga pidi olema möödunud vähemalt 6 kuud ning nad ei tohtinud olla lõpetanud ravi bortesomiibiga 3. või kõrgema astme toksilisuse tõttu. Patsientidel pidi olema sooritusvõime ECOG-i järgi ≤ 2 ning piisav maksa- ja neerufunktsioon ja vereloome funktsioon. Uuringusse ei kaasatud süsteemse kerge ahela amüloidoosiga, aktiivse kesknärvisüsteemi müeloomiga, 2. või kõrgema astme perifeerse neuropaatiaga või 2. astme valuliku neuropaatiaga, plasmarakkude leukeemiaga ning polüneuropaatia, organomegaalia, endokrinopaatia, monoklonaalse gammopaatia või nahamuutuste (POEMS) sündroomiga patsiente.

Uuringus võrreldi ravi 100 mg selineksooriga üks kord nädalas (manustatud suukaudselt iga nädala 1. päeval) kombinatsioonis 20 mg deksametasooniga kaks korda nädalas (manustatud suukaudselt iga nädala 1. ja 2. päeval) ja 1,3 mg/m2 bortesomiibiga üks kord nädalas (manustatud subkutaanselt 1.– 4. nädala 1. päeval, jättes 5. nädala vahele) [SVd rühm] raviga, mis koosnes 1,3 mg/m2 bortesomiibist kaks korda nädalas (manustatud subkutaanselt 1., 4., 8., 11. päeval) ja väikeses annuses 20 mg deksametasoonist (manustatud suukaudselt 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. päeval), esimese 8 tsükli jooksul standardsete 21-päevaste tsüklitena, ning seejärel 9. ja järgmistel tsüklitel 1,3 mg/m2 bortesomiibist üks kord nädalas (manustatud subkutaanselt 1.–4. nädala 1. päeval, jättes 5. nädala vahele) ja väikeses annuses 20 mg deksametasoonist kaks korda nädalas (manustatud suukaudselt iga nädala 1. ja 2. päeval) [Vd rühm]. Ravi jätkati mõlemas rühmas kuni haiguse progresseerumiseni, surmani või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Pärast haiguse progresseerumise (progressive disease, PD) kinnitamist võisid kontrollrühma (Vd) patsiendid minna üle selineksooripõhisele ravile SVd üks kord nädalas (BOSTONI raviskeem) või Sd üks kord nädalas 100 mg selineksoori üks kord nädalas (iga nädala 1. päev) ja väikeses annuses 20 mg deksametasooni kaks korda nädalas (iga nädala 1. ja 2. päeval).

Randomiseeriti kokku 402 patsienti: 195 SVd rühma ja 207 Vd rühma.

Patsientide ravieelsed demograafilised ja haiguse andmed on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Demograafilised ja haiguse andmed retsidiveerunud refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel uuringus BOSTON (n = 402)

Omadus (n = 195) (n = 207) Mediaanaeg diagnoosimisest randomiseerimiseni, 3,81 (0,4; 23,0) 3,59 (0,4; 22,0) aastates (vahemik) Aeg alates viimase varasema ravi lõpust, mediaan 48 nädalat (1; 1088) 42 nädalat (2; 405) (vahemik) Varasemate raviskeemide arv, keskmine (vahemik) 1,7 (1; 3) 1,7 (1; 3) Varasemate ravide arv (%) 1 51% 48% 2 33% 31% 3 16% 21% Vanus, mediaan (vahemik) 66 aastat (40; 87) 67 aastat (38; 90) Alla 65-aastased patsiendid, n (%) 86 (44) 75 (36) 65...74-aastased patsiendid, n (%) 75 (39) 85 (41) 75-aastased ja vanemad patsiendid, n (%) 34 (17) 47 (23) Mehed: Naised, n (%) 115 (59): 80 (41) 115 (56): 92 (44) Varasema ravi tüüp, n (%) Tüvirakkude siirdamine 76 (39) 63 (30) Lenalidomiid ükskõik millises kombinatsioonis 77 (39) 77 (37) Pomalidomiid ükskõik millises kombinatsioonis 11 (6) 7 (3) Bortesomiib ükskõik millises kombinatsioonis 134 (69) 145 (70) Karfilsomiib ükskõik millises kombinatsioonis 20 (10) 21 (10) Ükskõik milline proteasoomi inhibiitor ükskõik millises kombinatsioonis Daratumumab ükskõik millises kombinatsioonis 11 (6) 6 (3) Muudetud rahvusvaheline astmesüsteem algtasemel, n (%) I 56 (29) 52 (25) II 117 (60) 125 (60) III 12 (6) 16 (8) Teadmata 10 (5) 14 (7) Kõrge riskiga tsütogeneetikaa, n (%) 97 (50) 95 (46) Sooritusvõime ECOG-i järgi. 0 kuni 1, n (%) 175 (90) 191 (92) a Hõlmab ükskõik millist järgmistest: del (17p)/p53, t (14;16), t (4;14), 1q21. Esmane tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus (progression free survival, PFS) IMWG hulgimüeloomi ühtsete ravivastuse kriteeriumite järgi sõltumatu kontrollikomitee hinnangul. Progresseerumiseta elulemuse eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi põhjal, milles ületati progresseerumiseta elulemuse piirväärtust (mediaanne järelkontrolli kestus 15,1 kuud), paranes progresseerumiseta elulemus uuringus BOSTON SVd rühmas statistiliselt oluliselt võrreldes Vd rühmaga; riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) = 0,70 (95% usaldusvahemik: 0,53–0,93; p = 0,0075), mediaanne progresseerumiseta elulemus SVd rühmas 13,9 kuud (95% usaldusvahemik: 11,7; saavutamata) ja Vd rühmas 9,5 kuud (95% usaldusvahemik: 8,1; 10,8).

Ravivastuse üldine esinemissagedus (overall response rate, ORR) paranes statistiliselt oluliselt: SVd rühmas 76,4% vs Vd rühmas 62,3%, p = 0,0012. Saavutatud ≥ väga hea osalise ravivastuse (very good partial response, VGPR) esinemissagedus (≥ VGPR-i esinemissagedus hõlmab rangelt täielikku ravivastust [stringent complete response, sCR], täielikku ravivastust [complete response, CR] ja VGPR-i) oli 44,6% SVd rühmas võrreldes 32,4%-ga Vd rühmas.

Mediaanaeg ravivastuse tekkimiseni oli SVd-ga ravitud patsientidel 1,4 kuud ja Vd-ga ravitud patsientidel 1,6 kuud. Ravivastuse mediaanne kestus (DoR) ravivastusega patsientidel oli SVd rühmas 20,3 kuud ja Vd rühmas 12,9 kuud.

Progresseerumiseta elulemuse eelnevalt kavandatud vaheanalüüsi ajaks oli toimunud 109 üldise elulemuse (overall survival, OS) juhtumit; SVD rühmas oli 47 surmajuhtumit ja Vd rühmas 62 surmajuhtumit (HR = 0,84 [95% usaldusvahemik: 0,57; 1,23]). SVd rühmas mediaanset üldist elulemust ei saavutatud ja Vd rühmas oli see 25 kuud. Uuendatud kirjeldavas analüüsis mediaanse järelkontrolli kestusega 22,1 kuud olid tulemused esmase analüüsi tulemustega kooskõlas. Efektiivsusealased tulemused on esitatud tabelis 7 ja joonisel 1.

Tabel 7. Efektiivsusealased tulemused sõltumatu kontrollikomitee hinnangul uuringus BOSTON (mediaanne järelkontrolli kestus 22,1 kuud)

Progresseerumiseta elulemus (PFS)a Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,71 (0,54; 0,93)

Mediaanne progresseerumiseta elulemus kuudes (95% 13,2 9,5 usaldusvahemik) (11,7; 23,4) (8,1; 10,8) Üldise ravivastuse esinemissagedus (ORR)b, n (%) 150 (76,9) 131 (63,3) 95% usaldusvahemik (70,4; 82,6) (56,3; 69,9) Rangelt täielik ravivastus 19 (10) 13 (6) Täielik ravivastus 14 (7) 9 (4) Väga hea osaline ravivastus 54 (28) 45 (22) Osaline ravivastus 63 (32) 64 (31) Aeg ravivastuseni, kuudes (95% usaldusvahemik) 1,4 (1,4; 1,5) 1,6 (1,5; 2,1) Mediaanne ravivastuse kestus, kuudes (95% 17,3 (12,6; 26,3) 12,9 (9,3; 15,8) usaldusvahemik)c Üldine elulemus (OS, mediaanne järelkontrolli kestus 28,7 kuud)a Juhtude arv, n (%) 68 (35) 80 (39) Mediaanne üldine elulemus, kuudes 36,7 32,8 (95% usaldusvahemik) (30,2; saavutamata) (27,8; saavutamata) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,88 (0,63; 1,22)

SVd = selineksoor-bortesomiib-deksametasoon, Vd = bortesomiib-deksametasoon, sCR = rangelt täielik ravivastus, CR = täielik ravivastus, VGPR = väga hea osaline ravivastus, PR = osaline ravivastus * Esitatud efektiivsusealased tulemused vastavad kirjeldavale analüüsile 15. veebruaril 2022 lõppenud andmete kohta. a Riskitiheduste suhe põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide regressioonimudelil, p-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. b Hõlmab sCR + CR + VGPR + PR-i, p-väärtus Cochran-Mantel-Haenszeli testi põhjal. c Hõlmab vähemalt osalise ravivastuse saavutanud ravivastusega patsiente

Joonis 1. Progresseerumiseta elulemuse Kaplan-Meieri kõver uuringus BOSTON (mediaanne järelkontrolli kestus 22,1 kuud)

Eelnevalt määratletud põhilise teise tulemusnäitaja, ≥ 2. astme perifeerse neuropaatia esinemissagedus oli SVd rühmas väiksem (21%) kui Vd rühmas (34%); šansside suhe 0,50 [95% usaldusnäitaja: 0,32; 0,79, p = 0,0013], sest bortesomiibi annus oli SVd rühmas väiksem.

Selineksoor kombinatsioonis deksametasooniga (Sd) retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientide raviks

Uuringus KPC-330-012 (STORM), II faasi mitmekeskuselises, ühe rühmaga avatud uuringus osalesid retsidiveerunud ja/või refraktoorse hulgimüeloomiga (RRMM) patsiendid. Uuringu STORM 2. osas oli nõutav, et patsientidel on mõõdetav haigus IMWG kriteeriumide põhjal, nad olid saanud vähemalt kolm varasemat ravikuuri, sealhulgas alküülivat ainet, glükokortikoide, bortesomiibi, karfilsomiibi, lenalidomiidi, pomalidomiidi ja CD38-vastast monoklonaalset antikeha; ja kelle müeloom on dokumenteeritud refraktoorsena glükokortikoidide, proteasoomi inhibiitori, immunomoduleeriva ravimi, CD38-vastase monoklonaalse antikeha ja viimase raviskeemini. Patsientidel pidi olema sooritusvõime skoor ECOG-i järgi ≤ 2, piisav maksa-, neeru- ja hematopoeetiline funktsioon. Süsteemne kerge ahela amüloidoos, aktiivne kesknärvisüsteemi müeloom, 3. või kõrgema astmega perifeerne neuropaatia või 2. või kõrgema astmega valulik neuropaatia olid välistamiskriteeriumid. Patsiente raviti 80 mg selineksooriga kombinatsioonis 20 mg deksametasooniga iga nädala 1. ja 3. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni, surmani või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Uuringu STORM 2. ossa kaasatud patsientidest (n = 123) oli 83-l retsidiveerunud ja/või refraktaarne hulgimüeloom, mis oli refraktaarne kahe proteasoomi inhibiitori suhtes (bortesomiib, karfilsomiib), kahe immunomoduleeriva ravimi (lenalidomiid, pomalidomiid) ja CD38-vastase monoklonaalse antikeha (daratumumab) suhtes. Selineksooriga saadud ravi mediaanne kestus neil 83 patsiendil oli 9 nädalat (vahemik: 1 kuni 61 nädalat). Saadud selineksoori mediaanne koguannus oli 880 mg (vahemik 160 kuni 6220 mg), saadud mediaanne nädalaannus 105 mg (vahemik: 22 kuni 180 mg).

Allpool on esitatud andmed 83 patsiendi kohta, kelle haigus oli refraktaarne bortesomiibi (B), karfilsomiibi (C), lenalidomiidi (L), pomalidomiidi (P) ja daratumumabi (D) suhtes (refraktaarne viie ravimi suhtes).

atesimureessergorP susoäneõt esumelule 1,00 0,75 0,50 0,25 Riskitiheduste suhe SVd vs Vd: 0,71 (95% usaldusvahemik: 0,54; 0,93) p-väärtus: 0,0064 0,00 Riskiga uuringus osalejate arv SVd rühm Vd rühm

Tabelis 8 on esitatud patsientide haiguse ja varasema ravi andmed.

Tabel 8. Demograafilised ja haiguse andmed retsidiveerunud refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti 80 mg selineksoori ja 20 mg deksametasooniga kaks korda nädalas (n = 83) Näitaja Mediaanaeg diagnoosimisest uuringuravi alguseni, aastates (vahemik) 7 aastat (1; 23) Varasemate raviskeemide arv, mediaan (vahemik) 8 (4; 18) Vanus, mediaan (vahemik) 65 aastat (40; 86) Alla 65 aasta vanuste patsientide arv, n (%) 40 (48) 65…74 aasta vanuste patsientide arv, n (%) 31 (37)

75-aastaste või vanemate patsientide arv, n (%) (12 (15) Mehed: naised, n (%) 51 m (61): 32 n (39) Refraktaarsus konkreetsete ravikombinatsioonide suhtes, n (%) Refraktaarsus viie suhtes (BCLPD) 83 (100) Daratumumab ükskõik millises kombinatsioonis 57 (69) Daratumumab ainsa ravimina 26 (31) Tehtud tüvirakkude siirdamine1, n (%) 67 (81) ≥ 2 siirdamist 23 (28) Varasem CAR-T rakuteraapia, n (%) 2 (2,4) Muudetud integreeritud astmesüsteem algtasemel, n (%) I 10 (12) II 56 (68) III 17 (21) Kõrge tsütogeneetika risk, n (%) 47 (57) (hõlmab ükskõik millist del(17p)/p53, t(14; 16), t(4; 14) või 1q21) Sooritusvõime ECOG-i järgi. 0 kuni 1, n (%) 74 (89) 1 Ühele patsiendile oli tehtud allogeenne tüvirakkude siirdamine. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravivastuse üldine esinemissagedus (overall response rate, ORR), mida hindas sõltumatu kontrollikomitee IMWG hulgimüeloomi ühtsete ravivastuse kriteeriumite põhjal. Ravivastuseid hinnati kord kuus IMWG juhiste järgi. Tabelis 9 on esitatud efektiivsusega seotud tulemuste ülevaade.

Tabel 9. Efektiivsusega seotud tulemused: sõltumatu kontrollikomitee hinnangul (STORM, retsidiveerunud refraktaarse hulgimüeloomiga patsiendid, keda raviti 80 mg selineksoori ja 20 mg deksametasooniga kaks korda nädalas)

Efektiivsuse tulemusnäitaja + deksametasoon 20 mg Üldise ravivastuse esinemissagedus (ORR), n (%) 21 (25,3) (hõlmab sCR + VGPR + PR)1 95% usaldusvahemik 16,4; 36 sCR, minimaalne jääkhaigus negatiivne, n (%) 1 (1,2) Täielik ravivastus, n (%) 0 (0) VGPR, n (%) 4 (4,8) Osaline ravivastus, n (%) 16 (19,3) Minimaalne ravivastus (MR), n (%) 10 (12,0) Stabiilne haigus (SD), n (%) 32 (38,6) Progesseeruv haigus (PD) / mittehinnatav (NE), n (%) 20 (24,1)

Mediaanaeg esimese ravivastuseni (nädalates) 3,9 (vahemik: 1 kuni 10 nädalat) Mediaanne ravivastuse kestus (DOR) kuudes 3,8 (2,3; 10,8)

Efektiivsuse tulemusnäitaja + deksametasoon 20 mg (95% usaldusvahemik) 1sCR = rangelt täielik ravivastus (stringent complete response), CR = täielik ravivastus (complete response), VGPR = väga hea osaline ravivastus (very good partial response), PR = osaline ravivastus (partial response) Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama selineksooriga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta retsiveerunud refraktoorse hulgimüeloomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Maksimaalne kontsentratsioon C vereplasmas saavutati 4 tunni jooksul pärast selineksoori suukaudset manustamist. Suure rasvasisaldusega (800…1000 kcal ja ligikaudu 50% kogu kalorsusest rasvast) toidukorra samaaegne tarbimine selineksoori farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Jaotumine Selineksoor seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 95,0% ulatuses. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli selineksoori näiv jaotusruumala (CL/F) vähiga patsientidel 133 l.

Biotransformatsioon Selineksoori metaboliseerivad CYP3A4 ja mitu UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) ja glutatioon- S-transferaasi (GST).

Eritumine Keskmine poolväärtusaeg (t½) pärast selineksoori ühekordset annust 80 mg on 6 kuni 8 tundi. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli selineksoori näiv kogukliirens (CL/F) vähiga patsientidel 18,6 l tunnis.

Erirühmad

Vanus, sugu ja rass Vanusel (18 kuni 94 aastat), sool ega rassil ei olnud kliiniliselt olulist mõju selineksoori farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetika andmekogumis ei olnud vanus ja rass olulised kovariandid, sugu tuvastati olulise kovariandina.

Neerufunktsiooni kahjustus Neerukahjustuse aste määrati hinnangulise kreatiniini kliirensi järgi Cockcrofti-Gaulti võrrandi alusel. Populatsiooni farmakokineetika analüüside tulemused normaalse (n = 283, CLcr: ≥ 90 ml/min), kerge (n = 309, CLcr: 60 kuni 89 ml/min), mõõduka (n = 185, CLcr: 30 kuni 59 ml/min) või raske (n = 13, CLcr: 15 kuni 29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel näitas, et kreatiniini kliirens NEXPOVIO farmakokineetikat ei mõjutanud. Seega kerge, mõõdukas või raske neerukahjustus selineksoori farmakokineetikat eeldatavalt ei muuda ning neerukahjustusega patsientidel ei ole selineksoori annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei olnud kergel maksakahjustusel (bilirubiin > 1– 1,5 x üle normi ülemise piiri või ASAT > üle normi ülemise piiri, kuid bilirubiin ≤ üle normi ülemise piiri, n = 119) kliiniliselt olulist mõju selineksoori farmakokineetikale. Kliinilises uuringus, milles kasutati maksakahjustuse astme määramiseks NCI-ODWG kriteeriume, mõõduka maksakahjustusega (üldbilirubiin > 1,5…3 × ULN ja ükskõik milline ASAT, n = 7) patsientidel kliiniliselt olulist muutust selineksoori farmakokineetikas ei täheldatud. Raske maksakahjustusega (üldbilirubiin > 3 × ULN ja ükskõik milline ASAT, n = 6) patsientidel täheldati kuni 32% suuremat annuse suhtes normaliseeritud kontsentratsiooni võrreldes kontsentratsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Maksafunktsiooni kahjustus ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi selineksoori seondumises plasmavalkudega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Leiud rottidel korduvate annustega 13-nädalases uuringus olid kaaluiibe ja toidu tarbimise vähenemine, vereloome/lümfoidide hüpoplaasia ja toimed isa- ja emasloomade reproduktiivorganitele. 13-nädalases uuringus ahvidega olid raviga seotud kõrvaltoimed kehakaalu langus, seedetrakti häired ja lümfikoe/vereloome vähenemine. Toksilisus seedetraktis, sealhulgas anoreksia, kaaluiibe suurenemine ja toidu tarbimise vähenemine, leiti olevat kesknärvisüsteemi vahendatud. Nende toksilisuste ohutuspiiri ei saa kindlaks määrata.

Genotoksilisus Selineksoor ei olnud mutageenne bakterite pöördmutatsiooni testis. Selineksoor ei olnud klastogeenne inimese lümfotsüütide in vitro tsütogeneetilises analüüsis ega in vivo roti mikrotuumade testis.

Kantserogeensus Kantserogeensuse uuringuid ei ole selineksooriga tehtud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Loomade fertiilsuse uuringuid ei ole selineksooriga tehtud. Suukaudse korduvtoksilisuse uuringutes manustati selineksoori kuni 13 nädala jooksul rottidele ja ahvidele. Rottidel täheldati sperma, spermatiidide ja idurakkude vähenemist munandikottides ja munandites, rottidel munasarjade folliikulite vähenemist ja ahvidel munandite üksikrakkude nekroosi. Nende annusetasemete korral moodustasid süsteemsed kontsentratsioonid ligikaudu vastavalt 0,11, 0,28 ja 0,53 osa kontsentratsioonist (AUC ) inimesel soovitatava annusega 80 mg. Igapäevasel tiinetele rottidele annustamisel täheldati toimeid arengule süsteemsetel kontsentratsioonidel, mis olid madalamad kontsentratsioonist (AUC ) inimesel soovitatava annusega 80 mg. Muud toksilisused Ülitundlikkuse katses merisigadega kutsus selineksoor 25% nahaga kokkupuutumisel 24 ja 48 tunni möödumisel esile kerge, 2. astme ülitundlikkusega reaktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos ((pH-101) (E460i) Naatriumkroskarmelloos (E468) Povidoon K30 (E1201) Kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b) Mikrokristalliline tselluloos ((pH-102) (E460i) Naatriumlaurüülsulfaat (E514i)

Tableti õhuke polümeerikate Talk (E553b) Polü(vinüülalkohol), osaliselt hüdrolüüsitud (E1203) Glütserüülmonostearaat (E471) Polüsorbaat 80 (E433) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/PVC-alumiiniumblistrid sisaldavad 2, 3, 4, 5 või 8 õhukese polümeerikattega tabletti. Ühes väliskarbis on neli lastekindlat sisekarpi, igas üks blister. Karpides on kokku 8, 12, 16, 20 või 32 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10, 1043 AP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1537/005 EU/1/21/1537/001 EU/1/21/1537/002 EU/1/21/1537/003 EU/1/21/1537/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. märts 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. mai 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10, 1043 AP Amsterdam Holland

Berlin-Chemie AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt

mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NEXPOVIO 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

selineksoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg selineksoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 40 mg annus 8 õhukese polümeerikattega tabletti 60 mg annus 12 õhukese polümeerikattega tabletti 80 mg annus 16 õhukese polümeerikattega tabletti 100 mg annus 20 õhukese polümeerikattega tabletti 80 mg annus 32 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

40 mg annus üks kord nädalas 60 mg annus üks kord nädalas 80 mg annus üks kord nädalas 100 mg annus üks kord nädalas 80 mg annus kaks korda nädalas

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Annustamisvigade vältimiseks on oluline võtta seda ravimit täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10, 1043 AP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1537/005 8 õhukese polümeerikattega tabletti (4 pakendit, igas 2) EU/1/21/1537/001 12 õhukese polümeerikattega tabletti (4 pakendit, igas 3) EU/1/21/1537/002 16 õhukese polümeerikattega tabletti (4 pakendit, igas 4) EU/1/21/1537/003 20 õhukese polümeerikattega tabletti (4 pakendit, igas 5) EU/1/21/1537/004 32 õhukese polümeerikattega tabletti (4 pakendit, igas 8)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

NEXPOVIO

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NEXPOVIO 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

selineksoor

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg selineksoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

40 mg annus 2 õhukese polümeerikattega tabletti 60 mg annus 3 õhukese polümeerikattega tabletti 80 mg annus 4 õhukese polümeerikattega tabletti 100 mg annus 5 õhukese polümeerikattega tabletti 80 mg annus 8 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Avamiseks 1. Vajutage nuppu ja hoidke seda kinni. 2. Tõmmake ravimikaart välja.

40 mg annus üks kord nädalas 60 mg annus üks kord nädalas 80 mg annus üks kord nädalas 100 mg annus üks kord nädalas 80 mg annus kaks korda nädalas

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Annustamisvigade vältimiseks on oluline võtta seda ravimit täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10, 1043 AP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1537/005 sisepakend 2 tabletiga EU/1/21/1537/001 sisepakend 3 tabletiga EU/1/21/1537/002 sisepakend 4 tabletiga EU/1/21/1537/003 sisepakend 5 tabletiga EU/1/21/1537/004 sisepakend 8 tabletiga

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NEXPOVIO 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

selineksoor

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Stemline Therapeutics B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

40 mg annus 60 mg annus 80 mg annus 100 mg annus 80 mg annus Võtta 80 mg nädala 1. päeval Võtta 80 mg nädala 3. päeval