Näidustus: Hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia Nilemdo on näidustatud primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi düslipideemiaga täiskasvanutele lisaks dieedile: * koos statiiniga või statiini ja muu lipiidide sisaldust vähendava raviga patsientidel, kes ei saavuta madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) sihtsisaldust statiini maksimaalse talutava annusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4), või * ainuravimina või koos muu lipiidide sisaldust vähendava raviga patsientidel, kes ei talu statiine või kellele statiinid on vastunäidustatud. Kardiovaskulaarne haigus Nilemdo on näidustatud väljakujunenud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse või selle suure riski korral kardiovaskulaarse riski vähendamiseks LDL-C sisalduse vähendamise teel lisaks teiste riskitegurite korrigeerimisele: * patsientidel, kes kasutavad statiini maksimaalses talutavas annuses koos esetimiibiga või ilma, või * ainsa ravimina või koos esetimiibiga patsientidel, kes ei talu statiine või kellele statiinid on vastunäidustatud. Uuringu tulemusi toimete kohta LDL-C sisaldusele, kardiovaskulaarsete nähtude ja uuritud patsiendirühmade kohta vt lõik 5.1.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Nilemdo ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Nilemdo ja kuidas see toimib

Nilemdo on ravim, mis vähendab „halva“ kolesterooli (nimetatakse ka LDL-kolesterooliks) sisaldust veres. Kolesterool on teatud tüüpi rasv. Nilemdo võib aidata halva kolesterooli sisalduse vähendamise teel vähendada ka südame-veresoonkonna nähtude riski.

Nilemdo sisaldab toimeainena bempeedhapet, mis muutub aktiivseks alles pärast maksa jõudmist. Bempeedhape vähendab kolesterooli tootmist maksas ja suurendab LDL-kolesterooli eemaldamist verest, blokeerides kolesterooli tootmiseks vajalikku ensüümi (ATP-tsitraadi lüaas).

Milleks Nilemdot kasutatakse

• Täiskasvanutel primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia korral, mis on vere kõrget kolesteroolisisaldust põhjustavad seisundid. Seda antakse lisaks kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.
• Vere kõrge kolesteroolisisaldusega täiskasvanutel, kellel juba on südame-veresoonkonnahaigus või muu seisund, mille tõttu neil on südame-veresoonkonnaga seotud nähtude risk suurenenud.

Nilemdot kasutatakse:

• kui olete kasutanud statiini (nt simvastatiini, mis on tavaliselt kasutatav suure kolesteroolisisalduse ravim) ja see ei ole teil piisavalt vähendanud LDL-kolesterooli sisaldust;
• ainuravimina või koos teiste kolesteroolisisaldust vähendavate ravimitega, kui te ei talu statiine või ei saa neid kasutada.

2. Mida on vaja teada enne Nilemdo võtmist

Nilemdot ei tohi võtta

• kui olete bempeedhappe või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

• kui olete rase;
• kui võtate rohkem kui 40 mg simvastatiini ööpäevas (samuti kolesteroolisisaldust vähendav ravim).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Nilemdo võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on kunagi olnud podagra;

• kui teil on rasked neeruprobleemid;
• kui teil on rasked maksaprobleemid.

Teie arst võib teha vereanalüüsi, enne kui hakkate Nilemdot võtma. See näitab, kui hästi teie maks töötab.

Kui võtate teisi ravimeid, mis kuuluvad statiinide rühma (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid), pidage kohe nõu arstiga, kui teil tekib seletamatu lihasevalu, -hellus või -nõrkus (vt „Muud ravimid ja Nilemdo“).

Juhul kui Nilemdoga samaaegselt manustatakse fibraate, peab arst teile neli nädalat pärast Nilemdoga ravi alustamist ja seejärel perioodiliselt tegema vereanalüüsi, et jälgida:

• teatud tüüpi rasva (ehk triglütseriidide) sisaldust ja
• „hea“ kolesterooli (ehk HDL-kolesterooli) sisaldust.

Kui kavatsete rasestuda, pidage enne nõu oma arstiga. Arst annab teile nõu, kuidas lõpetada Nilemdo võtmine enne rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist.

Lapsed ja noorukid

Ärge andke Nilemdot alla 18-aastastele lastele ja noorukitele. Selles vanuserühmas ei ole Nilemdot uuritud.

Muud ravimid ja Nilemdo

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Teatage kindlasti oma arstile, kui te võtate ravimeid, mis sisaldavad ükskõik milliseid järgmistest toimeainetest:

• atorvastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin (kasutatakse kolesteroolisisalduse vähendamiseks ja nimetatakse statiinideks). Lihasehaiguse risk võib suureneda statiini ja Nilemdo samaaegsel võtmisel. Rääkige oma arstile kohe seletamatust lihasevalust, -hellusest või -nõrkusest;
• bosentaan (kasutatakse kopsuarteri hüpertensiooniks nimetatava seisundi raviks);
• fimasartaan (kasutatakse kõrge vererõhu ja südamepuudulikkuse raviks);
• asunapreviir, glekapreviir, grasopreviir, voksilapreviir (kasutatakse C-hepatiidi raviks);
• fenofibraat või teised fibraadid (kasutatakse kolesteroolisisalduse vähendamiseks).

Rasedus ja imetamine

Ärge võtke seda ravimit, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase, sest on olemas võimalus, et see võib kahjustada sündimata last. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, helistage kohe oma arstile ja lõpetage Nilemdo võtmine.

• Rasedus Enne ravi alustamist peate veenduma, et te ei ole rase, ja kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit, mida soovitab teie arst. Kui te kasutate rasestumisvastaseid tablette ja teil tekib kõhulahtisus või oksendamine, mis kestab üle kahe päeva, peate kasutama alternatiivset

rasestumisvastast meetodit (nt kondoomid, diafragmad) seitsme päeva jooksul pärast sümptomite möödumist.

Kui te pärast ravi alustamist Nilemdoga otsustate, et soovite rasestuda, rääkige sellest oma arstile, sest teie ravi peab muutma.

• Imetamine Kui te imetate last, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga, sest Nilemdo võib erituda rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Nilemdo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nilemdo sisaldab laktoosi ja naatriumi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Nilemdot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Neelake tablett tervelt alla koos toiduga või söögikordade vahel.

Kui te võtate Nilemdot rohkem, kui ette nähtud

Võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Nilemdot võtta

Kui märkate, et unustasite võtta:

• selle päeva annuse, võtke vahelejäänud annus ja võtke järgmine annus tavapärasel ajal järgmisel päeval;
• eelmise päeva annuse, võtke tablett tavapärasel ajal ja ärge võtke vahelejäänud annust.

Kui lõpetate Nilemdo võtmise Ärge lõpetage Nilemdo võtmist arsti loata, sest teie kolesteroolisisaldus võib jälle suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla järgmine.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia)
• suurenenud kusihappesisaldus veres, podagra
• valu õlgades, jalgades või kätes
• vereanalüüsi tulemused, mis viitavad maksahäiretele
• glomerulaarfiltratsiooni vähenenud kiirus (näitab, kui hästi teie neerud töötavad)

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• hemoglobiinisisalduse vähenemine (vere punalibledes leiduv valk, mis kannab hapnikku)
• kreatiniini ja vere jääklämmastiku sisalduse suurenemine (neerutalitluse laborianalüüsid)
• kehakaalu langus

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Nilemdot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Nilemdo sisaldab

• Toimeaine on bempeedhape. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg bempeedhapet.
• Teised koostisosad: laktoosmonohüdraat (vt lõigu 2 lõpus „Nilemdo sisaldab laktoosi ja naatriumi“) mikrokristalliline tselluloos (E460) naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) (vt lõigu 2 lõpus „Nilemdo sisaldab laktoosi ja naatriumi“) hüdroksüpropüültselluloos (E463) magneesiumstearaat (E470b) kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) osaliselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkohol) (E1203), talk (E553b), titaandioksiid (E171), makrogool/PEG (E1521)

Kuidas Nilemdo välja näeb ja pakendi sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni valkjad, ovaalsed ja nende ühel küljel on pimetrükk „180“ ja teisel „ESP“. Tableti mõõtmed: 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm.

Nilemdot turustatakse pakendatult plast-/alumiiniumblistritesse karpides, milles on 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või üksikannuste blistritesse, mille karp sisaldab 10 x 1, 50 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla teie riigis müügil.

Müügiloa hoidja

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Saksamaa

Tootja

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80 Tel: +370 52152025

България Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Тел.: + 359 24417136 Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Česká republika Magyarország Zentiva, k.s. Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +420 267 241 111 Tel.: +49-(0) 89 7808 0

Danmark Malta Organon Denmark ApS Daiichi Sankyo Europe GmbH Tlf.: +45 4484 6800 Tel: +49-(0) 89 7808 0

Deutschland Nederland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Daiichi Sankyo Nederland B.V. Tel: +49-(0) 89 7808 0 Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72 Eesti Norge Zentiva, k.s. Organon Norway AS Tel: +372 52 70308 Tlf: +47 24 14 56 60

Ελλάδα Österreich Daiichi Sankyo Europe GmbH Daiichi Sankyo Austria GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0 Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0

España Polska Daiichi Sankyo España, S.A. Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +34 91 539 99 11 Tel.: +49-(0) 89 7808 0

France Portugal Organon France Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00 Tel: +351 21 4232010

Hrvatska România Zentiva d.o.o. Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +385 1 6641 830 Tel: +49-(0) 89 7808 0

Ireland Slovenija Daiichi Sankyo Ireland Ltd Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +353-(0) 1 489 3000 Tel: +49-(0) 89 7808 0

Ísland Slovenská republika Vistor hf. Zentiva, a.s. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 3918 3010

Italia Suomi/Finland Daiichi Sankyo Italia S.p.A. Organon Finland Oy Tel: +39-06 85 2551 Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520

Κύπρος Sverige Daiichi Sankyo Europe GmbH Organon Sweden AB Τηλ: +49-(0) 89 7808 0 Tel: +46 8 502 597 00

Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nilemdo 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg bempeedhapet.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks 180 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 28,5 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas ovaalne õhukese polümeerikattega tablett mõõtmetega ligikaudu 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „180“ ja teisel „ESP“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia

Nilemdo on näidustatud primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi düslipideemiaga täiskasvanutele lisaks dieedile:

• koos statiiniga või statiini ja muu lipiidide sisaldust vähendava raviga patsientidel, kes ei saavuta madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) sihtsisaldust statiini maksimaalse talutava annusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4), või
• ainuravimina või koos muu lipiidide sisaldust vähendava raviga patsientidel, kes ei talu statiine või kellele statiinid on vastunäidustatud.

Kardiovaskulaarne haigus

Nilemdo on näidustatud väljakujunenud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse või selle suure riski korral kardiovaskulaarse riski vähendamiseks LDL-C sisalduse vähendamise teel lisaks teiste riskitegurite korrigeerimisele:

• patsientidel, kes kasutavad statiini maksimaalses talutavas annuses koos esetimiibiga või ilma, või
• ainsa ravimina või koos esetimiibiga patsientidel, kes ei talu statiine või kellele statiinid on vastunäidustatud.

Uuringu tulemusi toimete kohta LDL-C sisaldusele, kardiovaskulaarsete nähtude ja uuritud patsiendirühmade kohta vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Nilemdo soovitatav annus on üks 180 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas.

Samaaegne ravi simvastatiiniga Nilemdo samaaegsel manustamisel simvastatiiniga peab simvastatiini annus piirduma 20 mg-ga ööpäevas (või 40 mg-ga ööpäevas patsientidel, kellel on raske hüperkolesteroleemia ja suur kardiovaskulaarsete tüsistuste risk, kes ei ole saavutanud ravieesmärke väiksemate annustega ja kui eeldatakse, et kasu ületab võimalikke riske) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega (määratletud kui hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) patsientide ja dialüüsravil lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.2). Neil patsientidel võib Nilemdo manustamisel olla vajalik täiendav jälgimine kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ A või B) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientide kohta andmed puuduvad. Raske maksakahjustusega patsientide puhul tuleb kaaluda regulaarset maksafunktsiooni kontrolli (vt lõik 4.4).

Lapsed Nilemdo ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tablett võetakse suu kaudu koos toiduga või ilma. Tablett tuleb tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Samaaegne kasutamine koos simvastatiiniga annuses > 40 mg ööpäevas (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia võimalik risk statiinide samaaegsel kasutamisel

Bempeedhape suurendab statiinide plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Patsiente, kes saavad statiini kõrval lisaravina Nilemdot, tuleb jälgida statiinide suurte annustega seostatavate kõrvaltoimete suhtes. Statiinid põhjustavad mõnikord müopaatiat. Harvadel juhtudel võib müopaatia võtta rabdomüolüüsi vormi koos müoglobinuuriast tingitud ägeda neerupuudulikkusega või ilma ja põhjustada surma. Kõiki patsiente, kes saavad Nilemdot lisaks statiinile, tuleb teavitada müopaatia riski võimalikust suurenemisest ja neid tuleb ärgitada kohe teatama seletamatust lihasevalust, -hellusest või -nõrkusest. Kui patsient saab ravi Nilemdo ja statiiniga, tuleb selliste sümptomite esinemisel kaaluda sama statiini väiksemat maksimaalset annust või alternatiivset statiini või Nilemdoga ravimise katkestamist ja alternatiivse lipiide vähendava ravi alustamist koos lipiidisisalduse ja kõrvaltoimete hoolika jälgimisega. Kui müopaatia on kinnitatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsusega > 10 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), tuleb kohe katkestada ravi Nilemdo ja mis tahes statiiniga, mida patsient samal ajal võtab.

Müosiidist CPK aktiivsusega > 10 × ULN on harva teatatud bempeedhappe ja 40 mg simvastatiini kasutamisel. Simvastatiini annuseid > 40 mg ei tohi kasutada koos Nilemdoga (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Samaaegne fibraatide kasutamine

Fibraatide samaaegne manustamine bempeedhappega põhjustas kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete teatiste järgi mõnel patsiendil triglütseriidide sisalduse suurenemist ja suure tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) sisalduse vähenemist. Suure tihedusega lipoproteiinide kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust tuleb jälgida (vt lõik 4.5).

Suurenenud kusihappesisaldus seerumis

Bempeedhape võib suurendada seerumi kusihappesisaldust renaalse tubulaarse OAT2 inhibeerimise tõttu ning võib põhjustada või süvendada hüperurikeemiat ja soodustada podagrat patsientidel, kellel on anamneesis podagra või esineb selle soodumus (vt lõik 4.8). Hüperurikeemia tekkimisel koos podagra sümptomitega tuleb ravi Nilemdoga katkestada.

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Kliinilistes uuringutes on bempeedhappe kasutamisel teatatud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest > 3× ULN. Need suurenemised on olnud asümptomaatilised ega olnud seotud bilirubiinisisalduse suurenemisega ≥ 2× ULN või kolestaasiga ning on taastunud algväärtuseni ravi jätkamisel või pärast ravi katkestamist. Ravi alustamisel tuleb teha maksatalitluse uuringud. Ravi Nilemdoga tuleb katkestada, kui transaminaaside aktiivsuse suurenemine > 3× ULN püsib (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (määratletud kui eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel ja dialüüsravil lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on kogemus bempeedhappega piiratud (vt lõik 5.2). Neil patsientidel võib Nilemdo manustamisel olla vajalik lisajälgimine kõrvaltoimete suhtes.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsiente ei ole uuritud (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsientide puhul tuleb kaaluda regulaarset maksafunktsiooni kontrolli. Rasestumisvastased meetmed rasestumisvõimelistel naistel

Enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel tuleb anda neile sobivat nõu efektiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamiseks ja alustada neil efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist. Östrogeenipõhiseid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavaid patsiente tuleb hoiatada, et kõhulahtisuse ja/või oksendamise korral võib nende efektiivsus väheneda. Patsientidele tuleb anda nõu võtta kohe ühendust oma arstiga ja lõpetada ravi, kui nad soovivad rasestuda või rasestuvad (vt lõik 4.6).

Abiained

Nilemdo sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 180 mg õhukese polümeerikattega tabletis (ööpäevane annus), see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju bempeedhappele

Transporteri vahendatud ravimite koostoimed In vitro ravimite koostoimete uuringud viitavad, et bempeedhape, selle aktiivne metaboliit ja glükuroniidvorm ei ole tavaliselt iseloomustatavate ravimitransporterite substraadid, v.a bempeedhappe glükuroniid, mis on OAT3 substraat.

Probenetsiid Uuriti glükuroniidide konjugatsiooni inhibiitorit probenetsiidi, et hinnata selliste inhibiitorite võimalikku mõju bempeedhappe farmakokineetikale. 180 mg bempeedhappe manustamine koos tasakaalukontsentratsiooni faasis probenetsiidiga põhjustas bempeedhappe kõveraaluse pindala (AUC) 1,7-kordse suurenemise ja bempeedhappe aktiivse metaboliidi (ESP15228) AUC 1,9-kordse suurenemise. Need suurenemised ei ole kliiniliselt olulised ega mõjuta annustamissoovitusi.

Bempeedhappe mõju muudele ravimitele

Statiinid Kliinilistes uuringutes hinnati 180 mg bempeedhappe ja 40 mg simvastatiini, 80 mg atorvastatiini, 80 mg pravastatiini ja 40 mg rosuvastatiini farmakokineetilisi koostoimeid. Simvastatiini 40 mg üksikannuse manustamine koos 180 mg tasakaalukontsentratsiooni faasis bempeedhappega põhjustas simvastatiinhappe ekspositsiooni kahekordse suurenemise. Atorvastatiini, pravastatiini ja rosuvastatiini (manustatud üksikannustena) ja/või nende peamiste metaboliitide AUC 1,4-kordset kuni 1,5-kordset suurenemist täheldati manustamisel koos 180 mg bempeedhappega. Olulisemaid suurenemisi täheldati, kui neid statiine manustati koos bempeedhappe supraterapeutilise annusega 240 mg (vt lõik 4.4).

Transporteri vahendatud ravimite koostoimed Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides inhibeerivad bempeedhape ja selle glükuroniid nõrgalt OATP1B1 ja OATP1B3. Bempeedhappe manustamine koos ravimitega, mis on OATP1B1 või OATP1B3 substraadid (st bosentaan, fimasartaan, asunapreviir, glekapreviir, grasopreviir, voksilapreviir ja statiinid, nagu atorvastatiin, pravastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin, rosuvastatiin ja simvastatiin [vt lõik 4.4]), võivad põhjustada nende ravimite suurenenud plasmakontsentratsioone.

Bempeedhape inhibeerib OAT2 in vitro, mis võib olla mehhanism, mis põhjustab seerumi kreatiniini ja kusihappe vähest suurenemist (vt lõik 4.8). OAT2 inhibeerimine bempeedhappe poolt võib samuti potentsiaalselt suurendada OAT2 substraatideks olevate ravimite plasmakontsentratsioone. Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides võib bempeedhape samuti nõrgalt OAT3 inhibeerida. Esetimiib Kogu esetimiibi (esetimiibi ja selle glükuroniidvormi) ja esetimiibglükuroniidi AUC ja maksimaalne seerumikontsentratsioon (C ) suurenesid vastavalt ligikaudu 1,6 ja 1,8 korda, kui esetimiibi üksikannus võeti koos tasakaalukontsentratsiooni faasis bempeedhappega. Suurenemise põhjus on tõenäoliselt OATP1B1 inhibeerimine bempeedhappe poolt, mis põhjustab vähenenud haaret maksas ja järgnevat esetimiibglükuroniidi eritumise vähenemist. Esetimiibi AUC ja C suurenesid alla 20%. Need suurenemised ei ole kliiniliselt olulised ega mõjuta annustamissoovitusi. Fibraadid Fibraatide samaaegne manustamine bempeedhappega põhjustas kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete teatiste järgi mõnel patsiendil triglütseriidide sisalduse suurenemist ja HDL-C sisalduse vähenemist. Kui lõpetati ravi kas bempeedhappe või fibraadiga, täheldati nii triglütseriidide sisalduse suurenemise kui ka HDL-C sisalduse vähenemise pöörduvust. Kui bempeedhapet kasutatakse samaaegselt fibraadiga, tuleb triglütseriidide ja HDL-C sisaldust kontrollida nelja nädala möödudes ja seejärel perioodiliselt (vt lõik 4.4).

Kui tuvastatakse kliiniliselt oluliselt suurenenud triglütseriidide sisaldus või vähenenud HDL-C sisaldus, tuleb kliinilise hinnangu põhjal lõpetada ravi bempeedhappe või fibraadiga. Triglütseriidide ja HDL-C sisaldust tuleb jälgida, kuni väärtused on taastunud ravieelseni.

Bempeedhappe ja fibraatide samaaegsel kasutamisel on patsientidel täheldatud aneemia ja hüperurikeemia esinemissageduse suurenemist (vt lõik 4.8).

Muud uuritud koostoimed Bempeedhape ei mõjutanud metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat ega suukaudse kontratseptiivi noretindrooni/etünüülöstradiooli farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Nilemdo on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Bempeedhappe kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Bempeedhappe loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Et bempeedhape vähendab kolesterooli sünteesi ja tõenäoliselt muude kolesterooli derivaatide sünteesi, mis on vajalikud loote normaalseks arenguks, võib Nilemdo põhjustada rasedatele manustamisel loote kahjustusi. Ravi Nilemdoga tuleb katkestada enne raseduse planeerimist või rasestumist või kohe raseduse tuvastamisel (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Imetamine

Bempeedhape ja selle aktiivne metaboliit erituvad rinnapiima väga väikestes kogustes (bempeedhappe keskmine suhteline imiku annus [relative infant dose, RID] on ligikaudu 0,5%), seetõttu ei ole Nilemdo terapeutilistes annustes kasutamisel oodata toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele (vt lõik 5.2). Nilemdo kasutamist rinnaga toitmise ajal võib kaaluda, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed Nilemdo toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsete alusel ei mõjuta Nilemdo eeldatavalt reproduktsiooni või fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nilemdo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kesksetes registreerimisuuringutes olid bempeedhappe kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed hüperurikeemia (3,8%), jäsemete valu (3,1%), aneemia (2,5%) ja podagra (1,4%). Võrreldes platseeborühma patsientidega katkestas suurem arv bempeedhapet saanud patsiente ravi lihasspasmide

(0,7% vs. 0,3%), kõhulahtisuse (0,5% vs. < 0,1%), jäsemete valu (0,4% vs. 0) ja iivelduse (0,3% vs. 0,2%) tõttu, kuigi erinevused bempeedhappe ja platseebo vahel ei olnud olulised.

Kõrvaltoimete tabel

Teatatud bempeedhappe kõrvaltoimed esinemissageduste põhjal primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes ja ekspositsiooniga kohandatud esinemissageduste põhjal uuringus CLEAR Outcomes on esitatud organsüsteemi klassi ja sageduse alusel tabelis 1.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Sageduskategooriad Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemiaa Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Podagra Sage Maksa ja sapiteede häired Aspartaadi aminotransferaasi Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Jäsemete valu Sage kahjustused Neerude ja kuseteede häired Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse Sage a. Vt lõik 4.5 b. Hüperurikeemia hõlmab hüperurikeemiat ja vere kusihappesisalduse suurenemist c. (Uuring CLEAR Outcomes) Kehakaalu langust täheldati ainult patsientidel, kelle ravieelne kehamassi indeks (KMI) oli ≥ 30 kg/m2, kehakaalu keskmise langusega 36. kuul -2,28 kg. Patsientidel, kelle ravieelne KMI oli 25 kuni < 30 kg/m2. oli keskmine kehakaalu langus ≤ 0,5 kg. Patsientidel, kelle ravieelne KMI oli < 25 mg/m2, bempeedhapet keskmise kehakaalu muutusega ei seostatud. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Bempeedhappe korral on teatatud transaminaaside (ASAT ja/või ALAT) aktiivsuse suurenemisest seerumis. Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes suurenes maksa transaminaaside aktiivsus (≥ 3× ULN) 0,7%-l bempeedhapet kasutanud patsientidest ja 0,3%-l platseeborühma patsientidest. Uuringus CLEAR Outcomes tekkis maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist > 3 × normi ülempiirist samuti bempeedhappega ravitud patsientidel sagedamini (1,6%) kui platseeboga ravitud patsientidel (1,0%). Neid transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhtumeid ei seostatud muude maksafunktsiooni häire nähtudega (vt lõik 4.4).

Suurenenud kusihappesisaldus seerumis Kliinilistes uuringutes bempeedhappega täheldati seerumi kusihappesisalduse suurenemise juhtumeid, mis võisid olla seotud renaalse tubulaarse OAT2 inhibeerimisega (vt lõik 4.5). Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes täheldati bempeedhappe korral 12. nädalal kusihappesisalduse

keskmist suurenemist 47,6 µmol/l (0,8 mg/dl) võrreldes algväärtusega. Seerumi kusihappesisalduse suurenemine esines tavaliselt esimese nelja ravinädala jooksul ja algväärtus taastus pärast ravi katkestamist. Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes teatati podagrast 1,4%-l bempeedhapet saanud patsientidest ja 0,4%-l platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Uuringus CLEAR Outcomes täheldati bempeedhappega ravitud patsientidel 3. kuul kusihappesisalduse keskmist suurenemist 47,6 µmol/l (0,8 mg/dl) võrreldes algväärtusega ning ka podagrat esines bempeedhappega ravitud patsientidel sagedamini (3,1%) kui platseeboga ravitud patsientidel (2,1%). Mõlemas ravirühmas oli podagrast teatanud patsientidel suurema tõenäosusega anamneesis podagra ja/või olid kusihappe algväärtused suuremad kui ULN. Patsientidel, keda raviti samaaegselt bempeedhappe ja fibraadiga, täheldati hüperurikeemia esinemissageduse suurenemist. Uuringus CLEAR Outcomes teatati hüperurikeemiast sagedamini bempeedhappega ravitud patsientidel, kes võtsid enne ravi fibraati (19,5%), võrreldes patsientidega, kes fibraati ei võtnud (10,4%), vt lõik 4.5. Bempeedhappega ravitud patsientidel, kes võtsid enne ravi fibraati (1,1%), ei täheldatud podagra esinemissageduse suurenemist võrreldes patsientidega, kes fibraati ei võtnud (3,2%).

Toimed seerumi kreatiniinile ja vere jääklämmastikule Andmete kohaselt suurendab bempeedhape seerumi kreatiniinisisaldust ja vere jääklämmastikku. Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes täheldati bempeedhappe korral 12. nädalal seerumi kreatiniinisisalduse keskmist suurenemist 4,4 µmol/l (0,05 mg/dl) ja jääklämmastiku keskmist suurenemist 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) võrreldes algväärtusega. Seerumi kreatiniinisisalduse ja jääklämmastiku suurenemine esines tavaliselt esimese nelja ravinädala jooksul, stabiliseerus ja algväärtus taastus pärast ravi katkestamist. Sarnaseid keskmisi seerumi kreatiniinisisalduste (5,8 µmol/l (0,066 mg/dl)) ja jääklämmastiku sisalduste (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) suurenemisi täheldati bempeedhappe kasutamisel ka uuringus CLEAR Outcomes.

Seerumi kreatiniinisisalduse täheldatud suurenemist võib seostada OAT2-sõltuva kreatiniini renaalse tubulaarse sekretsiooni inhibeerimisega bempeedhappe poolt (vt lõik 4.5); see on ravimi ja endogeense substraadi koostoime ega näi viitavat neerutalitluse halvenemisele. Seda toimet peab arvestama, tõlgendades hinnangulise kreatiniini kliirensi muutusi Nilemdoga ravitavatel patsientidel, eriti neil, kellel on meditsiinilised seisundid või kes saavad ravimeid, mis nõuavad hinnangulise kreatiniini kliirensi jälgimist.

Hemoglobiini vähenemine Kliinilistes uuringutes bempeedhappega täheldati hemoglobiini vähenemist. Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes täheldati hemoglobiini vähenemist võrreldes algväärtusega ≥ 20 g/l ja < normi alampiiri (lower limit of normal, LLN) 4,6%-l patsientidest bempeedhappe rühmas ja 1,9%-l platseeborühma patsientidest. Hemoglobiini vähenemisest üle 50 g/l ja < LLN teatati ühesuguse sagedusega bempeedhappe ja platseebo rühmades (vastavalt 0,2% vs. 0,2%). Hemoglobiinisisalduse vähenemine esines tavaliselt esimese nelja ravinädala jooksul ja algväärtus taastus pärast ravi katkestamist. Patsientidest, kellel oli esialgu normaalne hemoglobiini väärtus, oli 1,4%-l bempeedhappe rühmas ja 0,4%-l platseeborühmas ravi ajal hemoglobiini väärtus alla LLN-i. Aneemiast teatati primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes 2,5%-l bempeedhappega ravitud patsientidest ja 1,6%-l platseebot saanud patsientidest. Uuringus CLEAR Outcomes täheldati sarnaseid hemoglobiinisisalduse vähenemisi ning aneemiat täheldati samuti bempeedhappega ravitud patsientidel sagedamini (4,7%) kui platseeboga ravitud patsientidel (3,9%). Patsientidel, keda raviti samaaegselt bempeedhappe ja fibraadiga, täheldati aneemia esinemissageduse suurenemist. Uuringus CLEAR Outcomes teatati aneemiast sagedamini bempeedhappega ravitud patsientidel, kes võtsid enne ravi fibraati (9,6%), võrreldes patsientidega, kes fibraati ei võtnud (4,5%). Eakad

Primaarse hüperlipideemia III faasi uuringutes bempeedhappega ravitud 3621 patsiendist olid 2098 (58%) > 65 aasta vanused. Uuringus CLEAR Outcomes olid bempeedhappega ravitud 4141 patsienti (59%) ≥ 65-aastased ja bempeedhappega ravitud 1066 patsienti (15%) ≥ 75-aastased. Ohutuses ei täheldatud eakate ja nooremate patsientide vahel üldisi erinevusi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid kuni 240 mg ööpäevas (1,3 korda suurem heakskiidetud soovitatavast annusest) annust piirava toksilisuse tõenditeta.

Loomkatsetes ei täheldatud kõrvaltoimeid ekspositsioonide juures, mis olid kuni 14 korda suuremad kui patsientidel, keda ravitakse bempeedhappe annusega 180 mg üks kord ööpäevas.

Nilemdo üleannustamise vastu puudub spetsiifiline ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel võtta toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX15

Toimemehhanism

Bempeedhape on adenosiintrifosfaattsitraatlüaasi (adenosine triphosphate-citrate lyase, ACL) inhibiitor, mis vähendab LDL-C sisaldust, inhibeerides kolesterooli sünteesi maksas. ACL on ensüüm, mis asub kolesterooli biosünteesi rajas eespool 3-hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüüm A (HMG- CoA) reduktaasi. Bempeedhape vajab koensüüm A (CoA) aktiveerimist ETC-1002-CoA-ks väga pika ahelaga atsüül-CoA süntetaasi 1 (ACSVL1) poolt. ACSVL1 ekspresseeritakse peamiselt maksas ja mitte skeletilihastes. ACL-i inhibeerimine ETC-1002-CoA poolt vähendab kolesterooli sünteesi maksas ja vähendab LDL-C sisaldust veres väikese tihedusega lipoproteiini retseptorite ülesregulatsiooni kaudu. Lisaks põhjustab ACL-i inhibeerimine ETC-1002-CoA poolt maksa rasvhapete biosünteesi kaasuva supressiooni. Farmakodünaamilised toimed

Bempeedhappe manustamine üksi ja kombinatsioonis muude lipiidisisaldust modifitseerivate ravimitega vähendab LDL-C, mitte-suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (mitte-HDL-C), apolipoproteiin B (apo B), üldkolesterooli (ÜK) ja C-reaktiivse valgu (CRV) sisaldust hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemiaga patsientidel.

Et diabeediga patsientidel on aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse suurenenud risk, hõlmasid bempeedhappe kliinilised uuringud suhkurtõvega patsiente. Suhkurtõvega patsientide alarühmas täheldati platseeboga võrreldes väiksemaid glükohemoglobiini (HbA1c) väärtusi (keskmiselt 0,2%). Ilma suhkurtõveta patsientidel ei täheldatud HbA1c erinevusi bempeedhappe ja platseebo kasutamisel ning puudusid erinevused hüpoglükeemia esinemissageduses.

Südame elektrofüsioloogia Bempeedhape ei pikenda annuses 240 mg (1,3 korda suurem heakskiidetud soovitatavast annusest) QT intervalli kliiniliselt olulisel määral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline efektiivsus ja ohutus primaarse hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia korral Nilemdo efektiivsust uuriti neljas mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga primaarse hüperlipideemia III faasi uuringus, kus osales 3623 hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemiaga täiskasvanud patsienti, kusjuures 2425 patsienti randomiseeriti bempeedhappe rühma. Kõik patsiendid said bempeedhapet 180 mg või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas. Kahes uuringus said patsiendid lipiide modifitseerivat foonravi maksimaalses talutavas annuses statiiniga, millele võis lisanduda muu lipiide modifitseeriv ravi. Kahes uuringus osalesid patsiendid, kellel oli diagnoositud statiinide talumatus. Kõikides III faasi uuringutes oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja LDL-C keskmine protsentuaalne vähenemine 12. nädalal võrreldes algväärtusega ja platseeborühma väärtustega.

Kombinatsioonravi statiinidega CLEAR Wisdom (uuring 1002-047) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga 52-nädalane primaarse hüperlipideemia III faasi uuring hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemiaga patsientidel. Nilemdo efektiivsust hinnati 12. nädalal. Uuringus osales 779 patsienti, kes randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama bempeedhapet (n = 522) või platseebot (n = 257) lisaks maksimaalsele talutavale lipiidide sisaldust vähendavale ravile. Maksimaalse talutava lipiidide sisaldust vähendava ravi all mõisteti statiini kasutamist maksimaalses talutavas annuses (sealhulgas muud statiini raviskeemid peale igapäevase manustamise ning statiini puudumine või statiini kasutamine väga väikeses annuses) ainuravimina või koos muu lipiidide sisaldust vähendava raviga. Patsiendid, kes said simvastatiini 40 mg ööpäevas või rohkem, arvati uuringust välja.

Kokku oli keskmine vanus uuringu alguses 64 aastat (vahemik: 28…91 aastat), 51% olid ≥ 65- aastased, 36% olid naised, 94% olid valgenahalised, 5% olid mustanahalised ja 1% olid asiaadid. Keskmine LDL-C sisaldus uuringu alguses oli 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). Randomiseerimise ajal said 91% patsientidest statiinravi ja 53% patsientidest said suure intensiivsusega statiinravi. Bempeedhape vähendas oluliselt LDL-C-d uuringu algusest 12. nädalani võrreldes platseeboga (p < 0,001). Bempeedhape vähendas samuti oluliselt mitte-HDL-C, apo B ja ÜK sisaldust.

CLEAR Harmony (uuring 1002-040) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga 52-nädalane primaarse hüperlipideemia III faasi uuring, milles hinnati bempeedhappe ohutust ja efektiivsust hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemiaga patsientidel. Nilemdo efektiivsust hinnati 12. nädalal. Uuringus osales 2230 patsienti, kes randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama bempeedhapet (n = 1488) või platseebot (n = 742) lisaks maksimaalsele talutavale lipiidide sisaldust vähendavale ravile. Maksimaalse talutava lipiidide sisaldust vähendava ravi all mõisteti statiini kasutamist maksimaalses talutavas annuses (sealhulgas muud statiini raviskeemid peale igapäevase manustamise ning statiini kasutamine väga väikeses annuses) ainuravimina või koos muu lipiidide sisaldust vähendava raviga. Patsiendid, kes said simvastatiini 40 mg ööpäevas või rohkem, ja PCSK9 inhibiitoreid kasutanud patsiendid arvati uuringust välja. Kokku oli keskmine vanus uuringu alguses 66 aastat (vahemik: 24…88 aastat), 61% olid ≥ 65- aastased, 27% olid naised, 96% olid valgenahalised, 3% olid mustanahalised ja 1% olid asiaadid. Keskmine LDL-C sisaldus uuringu alguses oli 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). Randomiseerimise ajal said kõik patsiendid statiinravi ja 50% patsientidest said suure intensiivsusega statiinravi. Bempeedhape vähendas võrreldes platseeboga oluliselt LDL-C-d uuringu algusest 12. nädalani (p < 0,001). Võrreldes platseeborühmaga oli bempeedhappe rühmas oluliselt rohkem neid patsiente, kes olid 12. nädalal saavutanud LDL-C ˂ 1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl) (32% vs. 9%, p < 0,001); samuti vähendas bempeedhape oluliselt mitte-HDL-C, apo B ja ÜK sisaldust (vt tabel 2).

Tabel 2. Nilemdo ravitoime võrreldes platseeboga primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemiaga patsientidel – keskmine protsentuaalne muutus uuringu algusest 12. nädalani

LDL-Ca, n 498 253 1488 742 Vähimruutude –15,1 2,4 –16,5 1,6 keskmine mitte-HDL-Ca, n 498 253 1488 742 Vähimruutude –10,8 2,3 –11,9 1,5 keskmine apo Ba, n 479 245 1485 736 Vähimruutude –9,3 3,7 –8,6 3,3 keskmine ÜKa, n 499 253 1488 742 Vähimruutude –9,9 1,3 –10,3 0,8 keskmine apo B = apolipoproteiin B; HDL-C = suure tihedusega lipoproteiinide kolesterool; LDL C = väikese tihedusega lipoproteiinide kolesterool; ÜK = üldkolesterool. Foonstatiin (1002-047): atorvastatiin, simvastatiin, rosuvastatiin, pravastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin ja lovastatiin. Foonstatiin (1002-040): atorvastatiin, simvastatiin, pravastatiin. a. Protsentuaalset muutust algväärtusest analüüsiti kovariatsioonianalüüsiga (ANCOVA), kus ravi ja randomiseerimise kihid olid faktorid ning algne lipiidide parameeter oli ühismuutuja. Statiinide talumatusega patsiendid CLEAR Tranquility (uuring 1002-048) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga 12-nädalane primaarse hüperlipideemia III faasi uuring, mis hindas esetimiibile lisatud Nilemdo efektiivsust LDL-C vähendamisel võrreldes platseeboga suurenenud LDL-C sisaldusega patsientidel, kellel oli anamneesis statiinide talumatus ja kes suutsid taluda vaid kõige väiksemat heakskiidetud statiini algannust. Uuringus osales 269 patsienti, kes randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama bempeedhapet (n = 181) või platseebot (n = 88) lisaks 10 mg esetimiibile ööpäevas 12 nädala jooksul.

Kokku oli keskmine vanus uuringu alguses 64 aastat (vahemik: 30…86 aastat), 55% olid ≥ 65- aastased, 61% olid naised, 89% olid valgenahalised, 8% olid mustanahalised, 2% olid asiaadid ja 1% olid muud. Keskmine LDL-C uuringu alguses oli 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Randomiseerimise ajal sai 33% bempeedhapet saanud patsientidest võrreldes 28%-ga platseebot saanud patsientidest statiinravi väikseimast heakskiidetud annusest väiksemas või sellega võrdses annuses. Bempeedhape vähendas oluliselt LDL-C sisaldust uuringu algusest 12. nädalani võrreldes platseeboga (p < 0,001). Bempeedhape vähendas samuti oluliselt mitte-HDL-C, apo B ja ÜK sisaldust (vt tabel 3).

CLEAR Serenity (uuring 1002-046) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga 24-nädalane primaarse hüperlipideemia III faasi uuring, milles hinnati Nilemdo efektiivsust võrreldes platseeboga LDL-C suurenenud sisaldusega patsientidel, kellel oli statiinide talumatus või kes ei talunud vähemalt kaht statiini (üht neist kõige väiksemas annuses). Patsiendid, kes talusid teatud statiini selle heakskiidetud algannusest väiksemas annuses, said jätkata uuringu jooksul ravi selles annuses. Bempeedhappe efektiivsust hinnati 12. nädalal. Uuringus osales 345 patsienti, kes randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama bempeedhapet (n = 234) või platseebot (n = 111) 24 nädala jooksul. Randomiseerimise ajal sai 8% bempeedhapet saanud patsientidest võrreldes 10%-ga platseebot saanud patsientidest statiinravi väikseimast heakskiidetud annusest väiksemas annuses ning 36% bempeedhapet saanud patsientidest võrreldes 30%-ga platseebot saanud patsientidest sai muud lipiide modifitseerivat ravi, mis ei sisaldanud statiine.

Kokku oli keskmine vanus uuringu alguses 65 aastat (vahemik: 26…88 aastat), 58% olid ≥ 65- aastased, 56% olid naised, 89% olid valgenahalised, 8% olid mustanahalised, 2% olid asiaadid ja 1% olid muud. Keskmine LDL-C sisaldus uuringu alguses oli 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

Bempeedhape vähendas võrreldes platseeboga oluliselt LDL-C sisaldust uuringu algusest 12. nädalani (p < 0,001). Bempeedhape vähendas samuti oluliselt mitte-HDL-C, apo B ja ÜK sisaldust (vt tabel 3).

Ravi ilma lipiide modifitseeriva ravita Uuringus CLEAR Serenity (uuring 1002-046) oli bempeedhappe rühmas 133 patsienti ja platseeborühmas 67 patsienti, kes ei saanud lipiide modifitseerivat foonravi. Selles alarühmas vähendas bempeedhape võrreldes platseeboga oluliselt LDL-C sisaldust uuringu algusest 12. nädalani. Bempeedhappe ja platseebo erinevus LDL-C sisalduse keskmises protsentuaalses muutuses uuringu algusest 12. nädalani oli –22,1% (CI: –26,8%; –17,4%; p < 0,001).

Tabel 3. Nilemdo ravitoimed võrreldes platseeboga statiinide talumatusega patsientidel – keskmine protsentuaalne muutus uuringu algusest 12. nädalani

LDL-Ca, n 175 82 224 107 Vähimruutude –23,5 5,0 –22,6 –1,2 keskmine mitte-HDL-Ca, n 175 82 224 107 Vähimruutude –18,4 5,2 –18,1 –0,1 keskmine apo Ba, n 174 81 218 104 Vähimruutude –14,6 4,7 –14,7 0,3 keskmine ÜKa, n 176 82 224 107 Vähimruutude –15,1 2,9 –15,4 –0,6 keskmine apo B = apolipoproteiin B; HDL-C = suure tihedusega lipoproteiinide kolesterool; LDL-C = väikese tihedusega lipoproteiinide kolesterool; ÜK = üldkolesterool. Foonstatiin (1002-048): atorvastatiin, simvastatiin, rosuvastatiin, pravastatiin, lovastatiin. Foonstatiin (1002-046): atorvastatiin, simvastatiin, pitavastatiin, rosuvastatiin, pravastatiin, lovastatiin. a. Protsentuaalset muutust algväärtusest analüüsiti kovariatsioonianalüüsiga (ANCOVA), kus ravi ja randomiseerimise kihid olid faktorid ning algne lipiidide parameeter oli ühismuutuja. Kõigis neljas uuringus täheldati LDL-C algväärtust vähendavat maksimaalset toimet juba 4. nädalal ning efektiivsus oli uuringute jooksul püsiv. Need tulemused olid sarnased kõikides uuringutes vaadeldud alarühmade, sealhulgas vanuse, soo, rassi, etnilise päritolu, piirkonna, diabeedi olemasolu, LDL-C algväärtuse, kehamassiindeksi (KMI), heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja foonravi olemasolu alusel jaotatud alarühmade lõikes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus kardiovaskulaarsete nähtude ennetamisel CLEAR Outcomes (uuring 1002-043) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, juhupõhine uuring 13 970 täiskasvanud patsiendil, kellel oli väljakujunenud aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus (KVH) (70%) või aterosklerootilise KVH suur risk (30%). Väljakujunenud aterosklerootilise KVH-ga patsientidel oli dokumenteeritud koronaararteri haiguse, sümptomaatilise perifeersete arterite haiguse ja/või aju-veresoonkonna aterosklerootilise haiguse anamnees. Ilma väljakujunenud KVH-ta patsientidel loeti olevat KVH suur risk vähemalt ühe kriteeriumi põhjal järgmistest: (1) (1. või 2. tüüpi) diabeet üle 65 aasta vanustel naistel või üle 60 aasta vanustel meestel või (2) Reynoldsi riskiskoor > 30% või SCORE’i riskiskoor > 7,5% 10 aasta jooksul või (3) koronaararterite kaltsiumi skoor > 400 Agatstoni ühikut kunagi varem. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati Nilemdot 180 mg ööpäevas (n = 6992) või

platseebot (n = 6978) ainsa ravimina või lisaks muule lipiididesisaldust vähendavale foonravile, mis võis sisaldada väga väikeses annuses statiine. Kokku jälgiti rohkem kui 95% patsientidest kuni uuringu lõpuni või surmani ning vähem kui 1% kadus järelkontrollilt. Järelkontrolli kestuse mediaan oli 3,4 aastat.

Uuringu alguses oli keskmine vanus 65,5 aastat, 48% olid naised, 91% olid valgenahalised. Valitud täiendavad omadused uuringu alguses olid hüpertensioon (85%), diabeet (46%), eeldiabeet (42%), praegune suitsetamine (22%), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21%) ja keskmine kehamassiindeks 29,9 kg/m2. Keskmine LDL-C sisaldus uuringu alguses oli 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Uuringu alguses kasutas 41% patsientidest vähemalt ühte lipiididesisaldust modifitseerivat ravi, sealhulgas esetimiibi (12%), ja väga väikeses annuses statiine (23%).

Nilemdo vähendas oluliselt peamise liittulemusnäitaja, raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (MACE-

4) riski, mis hõlmab kardiovaskulaarseid surmajuhtumeid, surmaga mittelõppevat müokardiinfarkti,

surmaga mittelõppevat insulti või pärgarterite revaskularisatsiooni, 13% võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe: 0,87; 95% usaldusvahemik: 0,79; 0,96; p = 0,0037); ja olulise teisese liittulemusnäitaja MACE-3 (kardiovaskulaarsed surmajuhtumid, surmaga mittelõppev müokardiinfarkt või surmaga mittelõppev insult) risk vähenes oluliselt, 15% võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe: 0,85; 95% usaldusvahemik: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Peamise liittulemusnäitaja tulemus oli üldjuhul eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades ühtlane (sealhulgas uuringu alguses vanus, rass, rahvus, sugu, LDL-C kategooria, statiinide kasutamine, esetimiibi kasutamine ja diabeet). Nilemdo mõju peamise tulemusnäitaja üksikkomponentidele avaldus surmaga mittelõppeva müokardiinfarkti riski 27% vähenemisena ja pärgarterite revaskularisatsiooni riski 19% vähenemisena platseeboga võrreldes. Surmaga mittelõppeva insuldi ja kardiovaskulaarsete surmajuhtumite riski vähenemises platseeboga võrreldes statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Peamise ja olulise teisese efektiivsuse tulemusnäitaja tulemused on esitatud tabelis 4. Peamise tulemusnäitaja MACE-4 ja teisese tulemusnäitaja MACE-3 kumulatiivse esinemissageduse hinnangulised Kaplani-Meieri kõverad on esitatud allpool joonistel 1 ja 2. Peamise tulemusnäitaja MACE-4 kumulatiivne esinemissagedus on eraldatud 6. kuuga.

Peale selle oli Nilemdo ja platseebo vaheline erinevus LDL-C sisalduse keskmise muutusena protsentides uuringu algusega võrreldes 6. kuuks -20% (95% usaldusvahemik: -21%; -19%).

Tabel 4. Nilemdo mõju rasketele kardiovaskulaarsetele nähtudele Tulemusnäitaja n (%) n (%) p-väärtusb Peamine liittulemusnäitaja Kardiovaskulaarsed surmajuhtumid, surmaga 0,87 mittelõppev müokardiinfarkt, surmaga mittelõppev (0,79; 0,96) insult, pärgarterite revaskulariseerimine (MACE-4) 0,0037 Peamise tulemusnäitaja komponendid Surmaga mittelõppev müokardiinfarkt (0,62; 0,87) Pärgarterite revaskulariseerimine (0,72; 0,92) Surmaga mittelõppev insult (0,64; 1,05) Kardiovaskulaarsed surmajuhtumid

Tulemusnäitaja n (%) n (%) p-väärtusb

Olulised teisesed tulemusnäitajad Kardiovaskulaarsed surmajuhtumid, surmaga 0,85 mittelõppev müokardiinfarkt, surmaga mittelõppev (0,76; 0,96) insult (MACE-3) 0,0058 Surmaga lõppev ja mittelõppev müokardiinfarkt 261 (3,7) 334 (4,8) (0,66; 0,91) Pärgarterite revaskulariseerimine 435 (6,2) 529 (7,6) (0,72; 0,92) Surmaga lõppev ja mittelõppev insult 135 (1,9) 158 (2,3) (0,67; 1,07) CI = usaldusvahemik; MACE = raske kardiovaskulaarne näht (major cardiovascular event, MACE); NS = ebaoluline a. Riskitiheduste suhe ja vastav 95% usaldusvahemik põhinesid Coxi võrdeliste riskide mudelil, milles ravi oli selgitav muutuja. b. p-väärtus põhines logaritmilisel astaktestil. Märkus: selles tabelis on esitatud ka aeg MACE iga komponendi esmakordse tekkeni; patsiendid võivad kuuluda mitmesse kategooriasse. Joonis 1. Aeg MACE-4 esmakordse tekkeni: Kaplani-Meieri kõver

MACE = raske kardiovaskulaarne näht Märkus: MACE-4 on määratletud kui liittulemusnäitaja, mis hõlmab kardiovaskulaarseid surmajuhtumeid, surmaga mittelõppevat müokardiinfarkti, surmaga mittelõppevat insulti või pärgarterite revaskulariseerimist.

Joonis 2. Aeg MACE-3 esmakordse tekkeni: Kaplani-Meieri kõver

MACE = raske kardiovaskulaarne näht Märkus: MACE-3 on määratletud kui liittulemusnäitaja, mis hõlmab kardiovaskulaarseid surmajuhtumeid, surmaga mittelõppevat müokardiinfarkti või surmaga mittelõppevat insulti. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada bempeedhappega läbi viidud uuringute tulemused 4- kuni alla 18-aastaste laste kohta suurenenud kolesteroolisisalduse ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Farmakokineetilised andmed näitavad, et bempeedhappe imendumise mediaanaeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni on 3,5 tundi 180 mg Nilemdo tablettide manustamisel. Bempeedhappe farmakokineetilised parameetrid on esitatud keskmisena (standardhälve (SD)), kui ei ole märgitud teisiti. Bempeedhapet võib pidada eelravimiks, mis aktiveeritakse intratsellulaarselt ACSVL1 poolt ETC-1002-CoA-ks. Tasakaalukontsentratsiooni C ja AUC olid pärast korduvate annuste manustamist hüperkolesteroleemiaga patsientidele vastavalt 24,8 (6,9) µg/ml ja 348 (120) µg∙h/ml. Bempeedhappe tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika oli üldiselt lineaarne vahemikus 120 mg kuni 220 mg. Bempeedhappe farmakokineetikas ei esinenud ajast sõltuvaid muutusi pärast soovitatava annuse korduvmanustamist ning bempeedhappe tasakaalukontsentratsioon saavutati seitsme päeva pärast. Bempeedhappe keskmine akumulatsiooni suhe oli ligikaudu 2,3 korda. Samaaegsel manustamisel toiduga ei olnud mõju bempeedhappe (Nilemdo 180 mg tablettidena) suukaudsele biosaadavusele. Toit aeglustab bempeedhappe imendumise kiirust, kusjuures imendumise kiiruse konstant manustamisel koos toiduga on 0,32/h.

Jaotumine

Bempeedhappe näiline jaotusruumala (V/F) oli 18 l. Bempeedhape, selle glükuroniid ja selle aktiivne metaboliit ESP15228 seondusid plasmavalkudega vastavalt 99,3%, 98,8% ja 99,2%. Bempeedhape ei jaotu erütrotsüütidesse.

Kaheksa terve imetava naise imetamisuuringus hinnati bempeedhappe kontsentratsiooni täisrinnapiimas. Nilemdo 180 mg suukaudset tabletti manustati üks kord ööpäevas kuue järjestikuse päeva jooksul. Bempeedhappe C -i geomeetriline keskmine hinnanguline väärtus rinnapiimas oli 118 ng/ml (vahemik: 79,6 kuni 251 ng/ml), mediaanne T ligikaudu 3 tundi. Bempeedhapet tuvastati imetavate naiste rinnapiimas, kes said kuus järjestikust 180 mg bempeedhappe annust üks kord ööpäevas. Bempeedhappe keskmine ööpäevane annus imikule rinnapiima kaudu oli ligikaudu 0,03 mg ööpäevas (95% CI: 0,02; 0,05), kusjuures keskmine arvutatud ööpäevane suukaudne annus imikule oli 0,012 mg/kg ööpäevas, mis põhines imiku piima standardtarbimisel 150 ml/kg ööpäevas. Keskmine (SD) suhteline imiku annus (RID) oli ligikaudu 0,5 (0,2)% ema kehakaalu järgi kohandatud annusest. Aktiivse metaboliidi ESP15228 kontsentratsioon rinnapiimas oli seitsmel kaheksast uuritavast alla kvantifitseerimispiiri (20 ng/ml). Puuduvad andmed Nilemdo mõju kohta rinnaga toidetavale imikule või mõju kohta piima tekkele. Rinnaga toitmise kasulikku mõju arengule ja tervisele tuleb kaaluda koos Nilemdo kliinilise vajalikkusega emale võrreldes võimalike Nilemdo kõrvaltoimete või ema haiguse mõjuga rinnaga toidetavale imikule. Biotransformatsioon

In vitro metaboolsete koostoimete uuringud näitavad, et bempeedhapet, selle aktiivset metaboliiti ja glükuroniidvorme ei metaboliseeri tsütokroom P450 ensüümid ning need ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 ensüüme.

Bempeedhappe esmane eritumistee on metabolism atsüülglükuroniidiks. Samuti konverteeritakse bempeedhape pöörduvalt aktiivseks metaboliidiks (ESP15228) aldo-ketoreduktaasi aktiivsuse alusel, mida täheldatakse in vitro inimese maksas. ESP15228 keskmine plasma AUC metaboliidi/lähteühendi suhe oli pärast korduvannuste manustamist 18% ja jäi aja jooksul konstantseks. Mõlemad ühendid konverteeritakse UDP-glükuronosüültransferaas-2B7 (UGT2B7) poolt in vitro inaktiivseteks glükuroniidkonjugaatideks. Bempeedhapet, ESP15228-t ja nende vastavaid konjugeeritud vorme leiti plasmast, kusjuures bempeedhape moodustas suurema osa (46%) AUC -st ja selle glükuroniid oli levimuselt järgmine (30%). ESP15228 ja selle glükuroniid moodustasid vastavalt 10% ja 11% plasma AUC -st. 0-48 h Bempeedhappe samaväärse aktiivse metaboliidi (ESP15228) tasakaalukontsentratsiooni C ja AUC olid hüperkolesteroleemiaga patsientidel vastavalt 3,0 (1,4) µg/ml ja 54,1 (26,4) µg∙h/ml. Süsteemse ekspositsiooni ja farmakokineetiliste omaduste alusel andis ESP15228 tõenäoliselt väiksema panuse bempeedhappe kogu kliinilisse aktiivsusse. Eritumine Hüperkolesteroleemiaga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsist määratud bempeedhappe kliirens (CL/F) tasakaalukontsentratsioonil oli 12,1 ml/min pärast annustamist üks kord ööpäevas; muutumatu bempeedhappe renaalne kliirens moodustas vähem kui 2% üldkliirensist. Bempeedhappe keskmine (SD) poolväärtusaeg inimesel oli 19 (10) tundi tasakaalukontsentratsioonil. Pärast 240 mg bempeedhappe ühekordset suukaudset manustamist (1,3 korda suurem heakskiidetud soovitatavast annusest) leiti uriinist 62,1% koguannusest (bempeedhape ja selle metaboliidid) peamiselt bempeedhappe atsüülglükuroniidkonjugaadina ning 25,4% leiti roojast. Kokku eritus roojas ja uriinis muutumatu bempeedhappena alla 5% manustatud annusest.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Bempeedhappe farmakokineetikat hinnati üksikannuse uuringutes ja populatsiooni farmakokineetika analüüsis erineva astmega neerukahjustusega patsientidel. Võrreldes normaalse neerutalitlusega uuringus osalejatega oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel bempeedhappe AUC 1,4 korda kuni 2,2 korda suurem. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kellele manustati bempeedhapet (ühekordne annus, 180 mg) 1 tund enne hemodialüüsi, ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kellele manustati bempeedhapet 23 tundi pärast hemodialüüsi, oli bempeedhappe AUC vastavalt 1,47 korda (90% usaldusvahemik: 1,01; 2,15) ja 1,75 korda (90% usaldusvahemik: 1,15; 2,68) suurem võrreldes normaalse neerutalitlusega tervete uuringus osalejatega.

Neerude kaudu eritumine on kogu muutumatul kujul erituva bempeedhappe väheoluline eritumistee (vt lõik 5.2, „Eritumine“) ning uuringus osalejatel, kelle neerukahjustus ulatus mõõdukast kuni hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguseni, olid ühekordse annuse uuringutes AUC põhjal määratud kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised vahemikus 392 kuni 480 mikrogrammi∙h/ml.

Maksakahjustus Bempeedhappe ja selle metaboliidi (ESP15228) farmakokineetikat uuriti normaalse maksatalitlusega või kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ A või B) patsientidel pärast üksikannuse manustamist (n = 8 rühma kohta). Võrreldes normaalse maksatalitlusega patsientidega olid bempeedhappe keskmine C ja AUC vähenenud vastavalt 11% ja 22% kerge maksakahjustusega patsientidel ja vastavalt 14% ja 16% mõõduka maksakahjustusega patsientidel. See ei vähenda tõenäoliselt efektiivsust. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel vajalik. Bempeedhapet ei uuritud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientidel.

Teised eripopulatsioonid Bempeedhappe farmakokineetikat ei mõjutanud vanus, sugu ega rass. Kehamass oli statistiliselt oluline ühismuutuja. Kehamassi väikseim kvartiil (< 73 kg) oli seotud ligikaudu 30% suurema ekspositsiooniga. Ekspositsiooni suurenemine ei olnud kliiniliselt oluline ja kehamassi alusel ei soovitata annust kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Standardsed genotoksilisuse uuringud ei tuvastanud bempeedhappel mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Kogu eluea kartsinogeensuse uuringutes närilistel suurendas bempeedhape hepatotsellulaarsete ja kilpnäärme follikulaarsete kasvajate esinemissagedust isastel rottidel ja hepatotsellulaarsete kasvajate esinemissagedust isastel hiirtel. Et need on näriliste eluea bioanalüüsides sagedad kasvajad ja tuumori geneesi mehhanism on näriliste spetsiifilise peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptor (PPAR) alfa aktivatsioonile sekundaarne, ei peeta neid kasvajaid inimestele ohtlikuks.

Maksa massi suurenemine ja hepatotsellulaarne hüpertroofia esinesid rottidel üksnes annuste juures ≥ 30 mg/kg ööpäevas, mis vastab neli korda suuremale ekspositsioonile kui inimestel 180 mg annuse juures, ning need olid osaliselt pöörduvad pärast ühekuulist taastumist. Rottidel ja ahvidel täheldati talutavate annuste manustamisel neile maksatoimetele viitavaid pöörduvaid, soodsaid muutusi laboriparameetrites, erütrotsüütide ja koagulatsiooniparameetrite vähenemist ning jääklämmastiku- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Korduvannustega uuringutes oli täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldav tase (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 10 mg/kg ööpäevas ja 60 mg/kg ööpäevas vastavalt rottidel ja ahvidel ekspositsioonide juures, mis olid alla ja 15 korda üle ekspositsiooni inimestel 180 mg annusega.

Bempeedhape ei olnud teratogeenne ega toksiline tiinete küülikute loodetele annustes kuni 80 mg/kg ööpäevas ehk 12-kordse süsteemse ekspositsiooni juures inimestel 180 mg annusega. Tiinetel rottidel,

kellele anti organogeneesi ajal bempeedhapet annuses 10, 30 ja 60 mg/kg ööpäevas, esines väiksemal arvul eluvõimelisi looteid ja loote kehamassi vähenemist annuse juures ≥ 30 mg/kg ööpäevas ehk neljakordse süsteemse ekspositsiooni juures inimestel 180 mg annusega. Loodete skeletileidude (kõverad abaluu ja roided) suurenenud esinemissagedust esines kõigi annustega ekspositsioonide juures, mis jäävad allapoole süsteemset ekspositsiooni inimestel 180 mg annusega. Pre- ja postnataalse arengu uuringus esinesid tiinetel rottidel, kellele manustati bempeedhapet annuses 5, 10, 20 ja 30 mg/kg ööpäevas tiinuse ja laktatsiooni jooksul, kõrvaltoimed emasloomadel annustega ≥ 20 mg/kg ööpäevas ning elus poegade arvu ja poegade elumuse, poegade kasvu ja õppimisvõime ja mälu vähenemist annustega ≥ 10 mg/kg ööpäevas, kui emaslooma ekspositsioon oli 10 mg/kg ööpäevas, mis on väiksem kui ekspositsioon inimestel 180 mg annusega.

Andmed Nilemdo toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Bempeedhappe manustamine isastele ja emastele rottidele enne paaritumist ning emastele rottidele kuni seitsmenda gestatsioonipäevani põhjustas muutusi inna tsüklilisuses, kollaskehade ja implantaatide arvu vähenemist annustega ≥ 30 mg/kg ööpäevas, samas kui annusega 60 mg/kg ööpäevas ei esinenud toimeid isas- või emasloomade fertiilsusele ega sperma parameetritele (vastavalt nelja- ja üheksakordne süsteemne ekspositsioon inimestel 180 mg annusega).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Magneesiumstearaat (E470b) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Õhuke polümeerikate

Osaliselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkohol) (E1203) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Makrogool/PEG (E1521)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid- (PVC) / alumiiniumblistrid. Pakendis on 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Polüvinüülkloriidist (PVC) /alumiiniumist perforeeritud, üksikannusteks jaotatud blistrid. Pakendis on 10 x 1, 50 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1425/001 - 011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01. aprill 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nilemdo 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid bempeedhape

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 180 mg bempeedhapet.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 München, Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1425/001 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/007 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/008 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/004 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/005 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/006 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/009 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/010 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/20/1425/011 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nilemdo 180 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nilemdo 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid bempeedhape

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU